Клинические, лабораторные и морфологические особенности роста лейомиоматозных узлов у женщин перименопаузального возраста

На правах рукописи

Веселова Юлия Игоревна

КЛИНИЧЕСКИЕ, ЛАБОРАТОРНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РОСТА ЛЕЙОМИОМАТОЗНЫХ УЗЛОВ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Омск 2011

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Баринов Сергей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Рудакова Елена Борисовна

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия»

доктор медицинских наук,

профессор Соколова Татьяна Михайловна

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный университет»

Защита диссертации состоится 11 марта 2011 года в 10
часов на заседании диссертационного совета Д.208.065.01 при ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития по адресу: 644443, Омск, ул. Ленина,12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, Омск, ул.Ленина, 12, а с авторефератом на сайте академии www.omsk-omgma.ru

Автореферат разослан ____ ___________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.К.Федотов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Лейомиома матки является наиболее часто встречающейся опухолью женской репродуктивной системы, которой в мире страдает каждая 4-5-я женщина позднего репродуктивного и перименопаузального возраста. По данным различных авторов около 30% женщин подвергаются хирургическим вмешательствам на половых органах [Cheng M.H., Chao H.T., Wang P.H., 2008], причем первое место занимают операции по поводу лейомиомы матки [Сидорова И.С., 2003; Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., 2005; Aimovi M., Jeremi K.,  2008].

За последние годы эта проблема приобретает все большую значимость, так как до 95% всех оперативных вмешательств по поводу лейомиомы матки приходится на радикальные операции – надвлагалищную ампутацию и экстирпацию матки [Адамян Л.В., 2005; Осипов В.А., 2005], при этом нередко показанием для такой операции является быстрый рост опухоли. Накоплены данные о ряде отрицательных последствий удаления матки [Долецкая Д.В., 2006; R. Garry et al., 2004]. Так у 20 – 30% женщин появляются психо-эмоциональные расстройства, изменения нейроэндокринной системы, нарушения уродинамики, которые в значительной степени ухудшают качество жизни женщин [Гуриев Т. Д., 2005; Pauls R. N., 2010]. Все это требует разработки дифференцированного подхода к ведению пациенток с миомой матки, в частности в перименопаузальном периоде, с целью уменьшения радикальных хирургических вмешательств.

Принимая во внимание вышеизложенные факты, следует отметить, что подход к ведению женщин перименопаузального возраста с лейомиомами матки имеет большую научную и практическую значимость.

Цель исследования: улучшить результаты лечения пациенток перименопаузального возраста с лейомиомами матки с учетом клинических, лабораторных и морфологических особенностей течения данной патологии.

Задачи исследования.

1. Проанализировать клиническое течение лейомиом матки у женщин перименопаузального возраста в сравнении с аналогичной патологией пациенток репродуктивного возраста.

2. Оценить сонографические характеристики лейомиом матки и определить особенности кровотока в лейомиоматозных узлах у женщин перименопаузального и репродуктивного возраста.

3. Провести сравнительную характеристику концентрации половых гормонов (-эстрадиола, прогестерона) и глобулина, связывающего половые гормоны в периферической крови и в локальном кровотоке лейомиоматозных узлов при лейомиоме матки у больных перименопаузального и репродуктивного возраста.

4. Изучить индекс экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону в лейомиоматозных узлах у женщин с лейомиомами матки перименопаузального и репродуктивного возраста.

5. Разработать и внедрить дифференцированный подход к ведению пациенток перименопаузального возраста для улучшения результатов лечения.

Научная новизна работы.

На основе изучения сонографических исследований с применением допплерометрии в доминантных лейомиоматозных узлах у женщин перименопаузального возраста с лейомиомами матки средних и больших размеров выявлен точечный тип кровотока, который соответствует таковому пациенткам репродуктивного возраста с медленным ростом узлов.

Доказано, что рост лейомиоматозных узлов ассоциирован с высокими показателями глобулина, связывающего половые гормоны и -эстрадиола в периферической крови и в локальном кровотоке доминантных узлов при высокой концентрации -рецепторов к эстрогену.

Разработанный дифференцированный подход к ведению пациенток с лейомиомой матки на основе изучения типа кровотока, концентрации половых гормонов (-эстрадиола, прогестерона) и глобулина, связывающего половые гормоны в периферической крови и в локальном кровотоке доминантных узлов позволяет улучшить результаты лечения.

Практическая значимость.

Предложенный дифференцированный подход с учетом клинико-лабораторных, ультразвуковых, иммуногистохимических исследований ткани лейомиоматозных узлов у женщин перименопаузального возраста позволил определить тактику ведения пациенток, уменьшить число радиальных операций.

Внедрение результатов исследования.

Теоретические и клинические положения диссертационного исследования внедрены в работу женских консультаций и гинекологических отделений стационаров г. Омска, г.о. Самары.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Лейомиома матки у женщин перименопаузального возраста в отличие от пациенток репродуктивного возраста характеризуется наличием медленного роста лейомиоматозных узлов с тенденцией к субмукозному и точечным типом кровотока в опухоли.

2. Предложенный дифференцированный подход к ведению пациенток с лейомиомой матки в перименопазальном возрасте с учетом кровотока в опухоли, концентрации половых гормонов в периферической крови и лейомиоматозных узлах позволяет улучшить результаты лечения (уменьшить число радикальных операций и стабилизировать размеры лейомиматозных узлов).

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты исследования представлены на межрегиональной научно-практической конференции «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты», Омск, 2010; на заседаниях ассоциации акушеров-гинекологов Омской области.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 28 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает 231 источник, из них 119 отечественных и 112 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена на базе гинекологического отделения ОКБ на станции Омск ОАО «РЖД», второго гинекологического отделения МУЗ МСЧ № 9, клинико-диагностической лаборатории «Омтест», Академическом центре лабораторной диагностики при ОмГМА, кафедре патологической анатомии с курсом клинической патологии ОмГМА (консультирование патоморфологического материала проводилось доцентом Мозговым С.И.), женской консультации ММУ ГБ №10 г.о. Самара.

Для решения поставленных задач обследованы 137 больных с лейомиомами матки больших и средних размеров. Основную группу (А) составили 47 женщин перименопаузального периода с лейомиомами матки больших и средних размеров и были разделены на две подгруппы: А1 – быстрым ростом лейомиоматозных узлов и А2 – медленным ростом. В качестве группы сравнения (Б) были выбраны 36 пациенток репродуктивного возраста с аналогичной патологией и также были распределены на две подгруппы – Б1 и Б2. Для оценки эффективности предложенного дифференцированного подхода в процессе исследования была введена группа контроля (В): 39 пациенток с лейомиомой матки средних и малых размеров, которым проводилась патогенетическая терапия, и 15 пациенток, которым в послеоперационном периоде определялся менопаузальный индекс и проводили терапию,направленную на снижение данного показателя. Исследование было проведено в дизайне рандомизированного когортного открытого контролируемого, рис.1.

Критериями включения в основную явились: перименопаузальный возраст женщин (46-55 лет), лейомиома матки больших и средних размеров, отсутствие сопутствующей гормоноактивной гинекологической патологии, диаметр доминантного узла более 3 см.

Критерии исключения из основной группы: возраст пациенток младше 45 лет, наличие сопутствующей гормоноактивной патологии (опухоли яичников), диффузный вариант лейомиомы матки, диаметр доминантного узла менее 1см и и более 20 см.

Критериями включения в группу сравнения были: репродуктивный возраст женщин (до 45 лет), отсутствие сопутствующей гормонактивной гинекологической патологии, диаметр доминантного узла более 3 см.

Критериями исключения из группы сравнения были: возраст пациенток старше 45 лет, наличие сопутствующей гормоноактивной патологии (опухоли яичников, генитального эндометриоза), диффузный вариант лейомиомы матки, диаметр доминантного узла менее 1см и и более 20 см.

Критериями включения в группу контроля были: возраст пациенток старше 45 лет, размеры миоматозных узлов от 3 до 5 см, послеоперационный период 14 суток после гистерэктомии.

Критериями исключения из группы контроля были: возраст пациенток до 45 лет, наличие сопутствующей гормоноактивной патологии, диффузный вариант лейомиомы матки, диаметр доминантного узла менее 1см, отсутствие климактерических симптомов.

Методы исследования:

1. Клинико-анамнестический метод: собрана информация о семейном, наследственном анамнезе, трудовой деятельности, образовании, перенесенных заболеваниях, менструальной функции.
2. Инструментальные методы: ультразвуковое исследование органов малого таза выполнено с использованием импульсно-волновой допплерометрии сосудов матки и миоматозных узлов в режимах 3D и 4D на аппарате Volusson 730 – Эксперт на базе отделения ультразвуковой диагностики клиники «Ультрамед».
3. Половые гормоны в периферической крови и в крови лейомиоматозных узлов определялись методом иммохемилюминесцентного анализа на реактивах производства компании DPC на автоматическом анализаторе IMMULITE-2000 в клинико-диагностической лаборатории «Омтест», Академическом центре лабораторной диагностики при ОмГМА.
4. Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии c курсом клинической патологии ОмГМА (зав. – доктор медицинских наук, профессор Кононов А.В.) при участии к.м.н., доц. Мозгового С.И.

Операционный материал – удаленные миоматозные узлы, близлежащий миометрий в зоне миомэктомии перед помещением в фиксатор (10%-й нейтральный забуференный формалин на фосфатном буфере при рН=7,2-7,4) надрезали через каждые 4-5 мм для обеспечения адекватного проникновения в ткань формалина. Вырезку 2 кусочков из центра и из периферических отделов узла, близлежащего миометрия проводили через 5-8 часов после доставки материала в лабораторию. Толщина кусочков составляла 2-3 мм. Общая продолжительность фиксации составляла 18-24 часа. Перед проводкой материал помещали в гистологические кассеты Paraform (Sacura, Япония) и TurboFlow (Microm, Германия). Далее материал обезвоживали в абсолютном изопропиловом спирте и пропитывали парафином в гистологическом аппарате карусельного типа STP-120 (Microm, Германия). Приводим протокол обработки в таблице 1. Заливку ткани проводили с использованием модульной станции EC–350-1 (Microm, Германия). Для гистологической резки объектов применяли ротационные микротомы-полуавтоматы HM-335 и HM-340E, последний c системой водного переноса срезов STS (Microm, Германия).

С парафиновых блоков готовили серийные срезы толщиной 4 мкм. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей, приготовленные по общепринятым прописям [Пирс Э., 1962; Лили Р.Д., 1969; Сапожников А.Г., Доросевич А.Е., 2000]. С целью проведения обзорной микроскопии материала применяли окраску гематоксилином и эозином. Для определения соединительной ткани применяли окраску пикрофуксином по Ван Гизону.

Иммуногистохимические реакции проводили на парафиновых срезах с применением стрептавидин-биотинового метода. В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к -рецепторам эстрогена и прогестерона, применяли систему детекции LSAB2 (“DAKO”, Дания), хромогеном являлся диаминобензидин. Препараты докрашивали гематоксилином Майера в течение 30 секунд, дегидратировали в спиртах, осветляли в 2 объемах ксилола и заключали в монтирующую среду (Shandon Mount, США) под покровное стекло. Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой кон­трольных реакций на серийных срезах. Иммуноморфологическую оценку препарата начинали с просмотра негативного контроля. В случае отсутствия окрашивания, в том числе и фонового, приступали к анализу исследуемого материала.

При иммуногистохимическом исследовании для оценки экспрессии рецепторов определяли индекс экспрессии (ИЭ) – иммунореактивный счет (immunoreactiva score, IRS) согласно рекомендациям, уже устоявшимся в практике исследований (Remmele W. et al., 1986; Torgsten G. et al., 2009):

ИЭ= процент позитивных клеток х интенсивность реакции

Процент позитивных клеток для расчета индекса оценивали полуколичественно: нет метки – 0, 1-9% позитивных клеток – 1, 10-50% позитивных клеток – 2, 51-80% позитивных клеток – 3, более 80% позитивных клеток – 4.

Интенсивность окраски полуколичественно определяли следующим образом: 0- нет реакции, 1 – слабая (светло-коричневое окрашивание метки), 2 – умеренная (коричневое-окрашивание метки), 3 – выраженная (темно коричневое окрашивание метки).

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли с использованием микроскопа Axioskop 40, цифровой камеры AxioCam MRc5 c программой компьютерной обработки изображений AxioVision 4.6.3 (Carl Zeiss, Германия).

5. Статистические методы: математическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistcia 6,0. При анализе полученных данных были применены методы описательной статистики (среднее значение М, стандандартное отклонение, стандартная ошибка m). Учитывая альтернативный характер распределения, использованы медиана (Ме), 25 и 75 процентиль (нижний квартиль и верхний квартиль). Для расчета достоверности различий применялись непараметрические критерии (Манна-Уитни), корреляционно-регрессионный анализ Спирмена (коэффициент ранговой корреляции, r). При проведении статистического анализа из расчетов были исключены наблюдения с аномальными значениями показателей («правило трех сигм»). Расчет объема выборки произведен с использованием номограммы Альтмана. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем доверительной вероятности 0,95 (95%) [Петри А., Сэбин К., 2003].

Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов исследования в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденной Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской ассоциации (2000). От всех пациентов было получено информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под наблюдением находилось 137 женщин с лейомиомами матки больших и средних размеров перименопаузального и репродуктивного возраста. В основную группу были включены 47 женщин перименопаузального периода с лейомиомами матки больших и средних размеров, требующих оперативного лечения. В качестве группы сравнения были выбраны 36 пациенток репродуктивного возраста с аналогичной патологией. Проведена оценка возрастного аспекта данной группы больных, при которой было отмечено, что наиболее часто лейомиома матки больших и средних размеров встречалась у женщин в возрасте от 50 до 55 лет –70,3%, в возрасте 46 – 49 лет – в 29,7% случаев. Средний возраст больных с лейомиомой матки составил 51,01±3,3. Анализ социального статуса в исследуемой группе показал частоту данного заболевания у служащих в 55,3% случаев, домохозяйки составили 44,7%.

При сравнительном анализе менструального цикла в исследуемых группах было выявлено, что для женщин перименопаузального периода характерны длительные и болезненные месячные (у 74,5±6,3), в то время как у больных группы сравнения это нарушение менструальной функции было отмечено только у 11,1±5,2, р<0,01. Для данной группы более характерны частые, обильные месячные (у 66,7±7,8), р<0,01.

По нашим данным, у женщин основной группы преобладали гиперпластические процессы эндометрия (57,4%), в то время как в группе сравнения ведущее место занимали хронические воспалительные заболевания придатков (50,0%) матки. На втором месте в основной группе было сочетание с эндометриозом тела матки (25,5%), в группе сравнения – аномальные маточные кровотечения (33,5%).

Проведенный анализ экстрагенитальной патологии в сравниваемых группах показал, что в основной группе превалировали заболевания сердечно-сосудистой системы (36,1%) и желудочно-кишечного тракта (38,3%), заболевания опорно-двигательного аппарата были отмечены у 14,9% пациенток. У женщин группы сравнения преобладали инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (41,7%), заболевания желудочно-кишечного тракта составили 36,1%, заболевания мочевыделительной системы встречались у 13,9% больных.

В структуре жалоб у пациенток основной группы был отмечен высокий процент менометроррагий в 42,5 % случаев, второе место составил болевой синдром – в 31,9% и на третьем месте – нарушение функции соседних органов – у 12,8% наблюдаемых. У пациенток группы сравнения ведущими были жалобы на бесплодие, что составило 50,0% случаев, на втором месте менометроррагии - в 22,2% случаев, на третьем– болевой синдром - у 19,4% больных. Таким образом, для пациенток основной группы ведущим клиническим симптомом явилось нарушение менструальной функции в форме менометроррагии, что во многом было частой причиной их обращения за медицинской помощью.

Мы проанализировали длительность заболевания лейомиомами матки в сравниваемых группах. Для пациенток основной группы она составила от одного года до 26 лет. Так, до года у 13 (27,6%), от 2-5 лет – у 18 (38,3%), от 6-10 лет – у 6 (12,8%), более 10 лет у 10 (21,3%). Средняя длительность заболевания 84,7± 14,4 мес. В группе сравнения длительность заболевания лейомиомами матки исчислялась месяцами и в среднем составила 21,1±1,5 мес.

Таким образом, наше исследование показало, что сравниваемые группы отличаются по длительности заболевания и клиническому течению. Так, для женщин репродуктивного возраста характерным является бесплодие (в 50% случаев), в то время как для пациенток перименопаузального возраста – это менометроррагии (42,5%) в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия (57,4%), длительность заболевания в основной группе исчислялась годами, в группе сравнения - месяцами.

Для определения размеров, локализации и типа роста лейомиоматоэных узлов у женщин основной группы выполнялось ультразвуковое исследование с допплерометрией с целью уточнения интенсивности кровотока в опухолях.

По данным УЗИ, у пациенток основной группы наиболее частая локализация миоматозных узлов отмечалась в дне матки (у 42,5%), по передней стенке – у 34%, по задней стенке рост узлов наблюдался у 23,5% наблюдаемых. В то же время для больных группы сравнения был характерен рост лейомиоматозных узлов по передней стенке (52,7%).

При оценке диаметра доминантного узла (по данным УЗИ) в основной группе выявлено, что в 36,2% случаев диаметр доминатного узла составлял от 30 до 40 мм, 41-50 мм – в 23,4% случаев наблюдаемых. В группе сравнения был наиболее высокий процент (27,8%) доминантных узлов с размерами от 51до 61мм. По нашему мнению, определенный интерес представило изучение средних размеров доминантных узлов в изучаемых группах. Оказалось, что средний размер доминантного узла в перименопаузальном возрасте составил 48,5±3,2мм, в то время как у женщин репродуктивного возраста с быстрым ростом лейомиоматозных узлов - 60,5±4,7 (р<0,001).

Проведенная оценка типов роста миоматозных узлов показала, что при лейомиомах матки у женщин основной группы наиболее часто имела место тенденция к субмукозному росту опухолей матки (у 42,5% женщин), комбинированный – у 27,7%, субсерозный – у 21,3% и интерстициальные узлы встречались у 8,5% пациенток, в то время как для пациенток группы сравнения характерна субсерозная локализация лейомиоматозных узлов, р<0,01.

Мы провели исследование кровотока в доминантных миоматозных узлах у женщин с лейомиомами матки перименопаузального возраста. По данным УЗИ с применением допплерометрии в лейомиоматозных узлах был обнаружен точечный тип кровотока. Однако у пациенток группы сравнения с быстрым ростом было отмечено два типа кровотока в миоматозных узлах: у 61,2% пациенток - нодулярный (узловой) и у 38,8% - перинодулярный тип кровотока, с медленным ростом – точечный.

Для дальнейшего определения возможных патогенетических механизмов роста лейомиомы матки выполнено исследование индекса резистентности (ИР) в кровотоке доминантных узлов в обеих группах. Оказалось, что в группе сравнения ИР при лейомиоме с быстрым ростом составил 0,57±0,8, с медленным ростом – 0,53±0,1. В основной группе не обнаружено значимых различий в показателе ИР в подгруппах. Он равен 0,46±0,08 и 0,50±0,02 соответственно, р>0,05. Исследование кровотока в лейомиоматозных узлах у женщин перименопаузального возраста показало, что он соответствует аналогичным показателям у женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки с медленным ростом узлов. Таким образом, для пациентов группы сравнения характерны: перинодулярный и нодулярный типы кровотока, в то время как у пациентов основной группы отмечается точечный тип, соответствущий таковому у пациенток репродуктивного возраста с медленным ростом узлов. Достоверных различий между группами, методом Манна-Уитни, мы не определили.

В работе была проведена сравнительная оценка показателей половых гормонов (прогестерон, -эстрадиол) и глобулина, связывающего половые гормоны в периферической крови и сосудах лейомиоматозных узлов исследуемых групп больных. Для этой цели выполнено исследование данных показателей у 27 женщин перименопаузального возраста и 25 женщин с лейомиомами матки репродуктивного возраста. При определении уровня накопления тестостерона и кортизола в периферической крови в сравниваемых группах у 20 пациенток мы не нашли значимых различий, в связи с чем дальнейшее исследование этих гормонов было прекращено.

Мы выявили характерные изменения показателей глобулина, связывающего половые гормоны в периферической крови, уровни которого у женщин основной группы с медленным ростом узлов в 2,4 раза выше аналогичных показателей пациенток группы сравнения (p<0,001). В то же время обнаружено, что в группе А1 с быстрым ростом также отмечалось увеличение этого показателя в 1,9 раза в сравнении с группой Б1 (p<0,05).

Изучение показателей -эстрадиола в сравниваемых группах показало аналогичную тенденцию роста этого гормона в исследуемых группах. Так, в основной группе А2 в сравнении с группой Б2 он был выше в 1,6 раза (p<0,001). Однако при анализе изменений показателя -эстрадиола в основной группе у пациенток А1 с быстрым ростом узлов в сравнении группой Б1 он был выше в 1,3 раза (p<0,05). Значимых различий показателей прогестерона в периферической крови в исследуемых группах мы не обнаружили.

Для дальнейшего изучения изменений показателей половых гормонов и ГСПГ в исследуемых группах проведена сравнительная оценка гормональной насыщенности в лейомиоматозных узлах. Зарегистрирована тенденция к накоплению глобулина, связывающего половые гормоны в 3,1 раза в лейомиоматозных узлах у пациенток основной группы А1 в сравнении с аналогичной группой Б1 пациенток группы сравнения (p<0,05). Показатели этого глобулина у пациенток обеих групп с медленным ростом не имели достоверных различий.

Изучение изменений -эстрадиола в лейомиоматозных узлах в группах А2 и Б2 показало, что уровень насыщенности этим гормоном наиболее высоким был у пациенток основной группы с медленным ростом узлов, превышая аналогичный показатель в группе сравнения в 1,8 раза (p<0,001). Аналогичные изменения наблюдались при изучении этого показателя в группах А1 и Б1.

В то же время при сравнении показателей гормональной насыщенности прогестероном в лейомиоматозных узлах было выявлено, что наиболее высокие показатели этого гормона были у пациенток репродуктивного возраста с быстрым ростом узлов, превышая аналогичные показатели у пациенток основной группы в 4,8 раза (p<0,001).

На основании полученных данных мы полагаем, что высокие показатели глобулина, связывающего половые гормоны в периферической крови у пациенток перименопаузального возраста с ростом лейомиоматозных узлов обусловлены тем, что данный белок, связываясь с -эстрадиолом выполняет транспортную функцию, доставляя его к женским половым органам (в наших случаях – лейомиоматозные узлы и матка), приводя к развитию гиперэстрогенемии. Данный факт подтвержден корреляционными взаимосвязями средней силы между показателями ГСПГ и -эстрадиола в периферической крови (корреляция Спирмена, r=0,61). В тоже время при определении корреляционных связей между этими показателями в лейомиоматозных узлах была выявлена слабая связь (корреляция Спирмена, r=0,25), что, по-видимому, обусловлено высвобождением -эстрадиола от ГСПГ в лейомиоматозных узлах.

а б

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи между показателями глобулина, связывающего половые гормоны и -эстрадиола.

а – в периферической крови, б – в локальном кровотоке опухоли

При морфологическом исследовании экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в лейомиоматозных узлах продукт реакции выявляли в ядрах немногочисленных клеток. Чаще метка выявлялась в гладких миоцитах узлов в группе с быстрым ростом. Однако при статистическом анализе достоверных различий от группы с медленным ростом выявлено не было (р=0,32). Экспрессирующие клетки преимущественно выявлялись среди перицитарных элементов сосудов и в прилежащих к ним гладкомышечных клетках. В окружающем миометрии экспрессия Ki-67 в большинстве случаев выявлена не была. В 2 случаях в группе с быстрым ростом лейомиомы экспрессию маркера пролиферации в окружающем миометрии определяли в ядрах единичных клетках – до 2 меток на 50 полей зрения при большом увеличении микроскопа (объектив х40).

При оценке экспрессии -рецепторов к эстрогену выявляли достоверно более высокий уровень экспрессии в ткани лейомиоматозных узлов, чем в окружающем миометрии в группе с быстрым и медленным ростом, рис. 3.

Рис. 3 Экспрессия -рецепторов к эстрогену в лейомиоматозных узлах и ок ружающем миометрии в исследованных группах.

1-2 – перименопаузальный возраст, 3 – группа сравнения (репродуктив ный возраст), а – индекс экспрессии в доминантном узле, б – индекс экспрессии в окружающем миометрии.

Позитивно меченые клетки были либо равномерно распределены во всех полях зрения, либо формировали участки скоплений, имевших ту же тенденцию к расположению вокруг сосудов, что и клетки с экспрессией Ki-67. Индекс экспрессии -рецепторов к эстрогену в группе лейомиомы с быстрым ростом был достоверно выше, чем в группе с медленным ростом, индекс экспрессии в окружающем миометрии был также выше по сравнению с группой с медленным ростом, р<0,001.

Индекс экспрессии рецепторов к прогестерону в лейомиоматозных узлах достоверно отличался от аналогичного показателя в окружающем миометрии. В группе с быстрым ростом экспрессия рецепторов к прогестерону в узлах была выше, чем в группе с медленным ростом (р=0,02), однако, и в том и в другом случае ниже, чем в группе сравнения – в лейомиоматозных узлах в репродуктивном возрасте.

Для решения вопроса о проведении оперативного лечения всем пациенткам проводилось УЗИ ( определение размеров и локализации лейомиоматозных узлов, типа кровотока и индекса резистентности в миоматозных узлах), определение уровня ГСПГ и -эстрадиола в периферической крови, гистероскопическая оценка полости матки с гистологическим исследованием эндометрия. Определенные трудности при хирургическом лечении представляло наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии, которая требовала специализированной предоперационной подготовки в условиях профильного терапевтического отделения. На нашем материале 36,1% пациенток проводилась предоперационная подготовка в условиях терапевтического стационара.

Пациентки с быстрым ростом лейомиоматозных узлов больших размеров были прооперированны. Объемы оперативных вмешательств были следующими: ампутация матки без придатков у 28% пациенток, ампутация матки с придатками – у 56%, экстирпация матки без придатков проведена у 8%, экстирпация матки с придатками – у 4%, консервативная миомэктомия у 4% больных. Так как эта группа пациенток в последующем относится к высокому риску по возникновению пролапса гениталий, у 28% больных с целью профилактики этих осложнений выполнялась операция по Рембезу. В послеоперационном периоде проводилась антибактериальная, инфузионная терапия. Осложнений не наблюдали. Выписка больных осуществлялась на 7-8 сутки послеоперационного периода.

Рис.4 Сравнительная оценка менопаузального индекса у больных после гистерэктомии, баллы.

В основной группе у 15 пациенток, через 3 месяца после перенесенных оперативных вмешательств, проведена оценка менопаузального индекса, который показал, что он соответствовал у 20% легкой степени тяжести (12-34 баллов), у 33,3% средней степени тяжести (35-58 баллов), у 46,7% тяжелой степени тяжести (>58 балла). Мы полагаем, что данный факт связан с психоэмоциональным состоянием пациенток, травматичностью оперативных вмешательств, нарушением кровообращения в органах малого таза. В связи с этим у 15 больных на 14-е сутки послеоперационного периода назначали фитопрепараты. При контрольном обследовании, проводимом через 3-6 мес. после назначения, отмечено улучшение показателей менопаузального индекса: снижение на 28,8%, рис 4.

Учитывая отсутствие общепринятого мнения к проведению лечебно-профилактических мероприятий при данной патологии, нами был разработан дифференцированный подход к ведению пациенток перименопаузального возраста с лейомиомами матки средних размеров, направленный на сохранение органа (матки) и примененный у 39 больных, которые были разделены на три группы, рис.5.

1 группа - 12 пациенток с лейомиомами матки средних и малых размеров (3-5 см), из которых: в 9 случаях по данным УЗИ, гистероскопии диагностирована лейомиома матки с субмукозным ростом узла 0 типа. Им проводилась одномоментная резектоскопия с удалением миоматозного узла. В 3 случаях был диагностирован субмукозный рост узла I типа и выполнено удаление миоматозного узла в два этапа. Всем пациентам в послеоперационном периоде проводилась профилактика гнойно-септических осложнений и кровотечений. Осложнений при проведении данных операций не было. Для коррекции возможного рецидива опухоли назначалась гормональная терапия путем назначения гестагенов в течение 6 мес. в непрерывном режиме. При проведении контрольного УЗИ патологии матки выявлено не было.

2 группа – 15 пациенток с лейомиомами матки средних и малых размеров (3-5 см) с сопутствующей клинической симптоматикой (болевой синдром), которым по данным УЗИ, гистероскопии был исключен субмукозный рост узла 0,I типа. В этих случаях на I этапе лечения нами проводилось назначение агонистов ГнРГ 3,75 мг внутримышечно каждые 28 дней в течение 3 месяцев. Второй этап лечения заключался в назначении гестагенов в течение 3 мес. в непрервном режиме. При проведении контрольного УЗИ матки было отмечено уменьшение средних размеров лейомиоматозных узлов на 0,85мм (4,19±0,17 и 3,34±0,14 соответственно, p<0,001), отсутствие сопутствующей клинической симптоматики.

3 группа – 12 пациенток с лейомиомами матки средних и малых размеров (3-5 см) без сопутствующей клинической симптоматики, которым по данным УЗИ был обнаружен точечный тип кровотока, а при гистероскопии был исключен субмукозный рост узла, в периферической крови выявлены нормальные показатели ГСПГ и -эстрадиола. Данной группе пациенток проводилось динамическое наблюдение. Через 6 месяцев при проведении контрольного УЗИ роста лейомиоматозных не обнаружено.

Таким образом, наши исследования подтверждают данные литературы о развитии симптомов хирургической менопаузы у большинства (в нашем случае в 80,0% у основной группы) женщин, перенесших радикальную операцию, и подтверждают улучшение психоэмоционального состояния, нейро-вегетативных симптомов (снижение показателей ММИ на 28,8%) при назначении фитопрепаратов. Это обстоятельство свидетельствует о необходимости проведения не только комплексной программы, направленной на профилактику развития хирургической менопаузы, но и мероприятий, связанных с профилактикой роста опухоли, что позволило снизить процент радикальных операций.

ВЫВОДЫ

1. У женщин перименопаузального возраста с лейомиомами матки в общем симптомокомплексе жалоб доминируют менометроррагии и болевой синдром (в 42,5% и в 31,9% соответственно), в отличие от группы сравнения, в которой ведущей жалобой является бесплодие – у 50,0% наблюдаемых.
2. У 42,5% женщин перименопаузального возраста характерна тенденция к субмукозному типу роста опухолей матки. В доминантных лейомиоматозных узлах средних и больших размеров у данной группы пациенток при сонографическом исследовании определяется точечный тип кровотока, который соответствует таковому у пациенток репродуктивного возраста с медленным ростом узлов. Для быстрого роста лейомиоматозных узлов у женщин репродуктивного возраста характерны перинодулярный и нодулярный типы кровотока.
3. В периферической крови у пациенток перименопаузального возраста с ростом лейомиоматозных узлов отмечены высокие показатели глобулина, связывающего половые гормоны в ассоциации с -эстрадиолом в сравнении с группой женщин репродуктивного возраста, которые подтверждены корреляционными взаимосвязями средней силы (r=0,61; р<0,01). В тоже время при определении корреляционных связей между этими показателями в лейомиоматозных узлах была выявлена слабая связь (r=0,25; p<0,05). У пациенток репродуктивного возраста с быстрым ростом узлов выявлена гормональная насыщенность прогестероном в лейомиоматозных узлах, в 4,8 раза превышая аналогичные показатели пациенток перименопаузального возраста (p<0,001).
4. У женщин перименопаузального возраста выявлен достоверно более высокий уровень экспрессии в ткани лейомиоматозных узлов, чем в окружающем миометрии (р<0,001). В группе с быстрым ростом экспрессия рецепторов к прогестерону в узлах была выше, чем в группе с медленным ростом (р=0,02), однако, и в том и в другом случае ниже, чем в группе сравнения – в лейомиоматозных узлах в репродуктивном возрасте, р<0,001.
5. Дифференцированный подход к ведению пациенток перименопаузального возраста с лейомиомами матки с учетом клинических, лабораторных и морфологических особенностей данной патологии позволил стабилизировать размеры опухоли (р<0,001), уменьшить число радикальных оперативных вмешательств и снизить показатели менопаузального индекса на 28,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенткам перименопаузального возраста с лейомиомами матки необходимо проведение ультразвукового исследования с допплерометрией для оценки типа кровотока в опухолях.
2. Перед назначением гормональной коррекции провести изучение биоптатов эндометрия и определение показателей глобулина, связывающего половые гормоны и -эстрадиола в периферической крови.
3. Женщинам перименопаузального возраста, у которых по данным УЗИ, гистероскопии диагностирована лейомиома матки с субмукозным ростом узла 0 типа проводить одномоментную резектоскопию с удалением миоматозного узла. При диагностировании субмукозного роста узла I типа выполнять удаление миоматозного узла в два этапа. Для коррекции возможного рецидива опухоли назначать гормональную терапию путем назначения гестагенов в течение 6 мес. в непрерывном режиме. Контроль УЗИ проводить через 3-6 мес.
4. Пациенткам перименопаузального возраста с лейомиомами матки средних размеров и сопутствующей клинической симптоматикой (кровотечение, болевой синдром), которым по данным УЗИ, гистероскопии был исключен субмукозный рост узла 0,I типа на I этапе лечения проводить лечение агонистами ГнРГ 3,75 мг внутримышечно каждые 28 дней в течение 3 месяцев.На втором этапе - назначение гестагенов в течение 3 мес. в непрервном режиме. Контроль УЗИ проводить через 6 мес. от начала лечения.
5. Пациенткам перименопаузального возраста с лейомиомами матки средних размеров без сопутствующей клинической симптоматики, которым по данным УЗИ был обнаружен точечный тип кровотока, а при гистероскопии был исключен субмукозный рост узла, при исследовании периферической крови выявлены нормальные показатели ГСПГ и -эстрадиола проводить динамическое наблюдение. Через 6 месяцев - контрольное УЗИ.
6. Для улучшения психоэмоционального состояния, снижения нейровегетативных расстройств после перенесенной гистерэктомии - раннее назначение фитопрепаратов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Веселова Ю.И. Тактика ведения женщин перименопаузального периода с лейомиомами матки / Веселова Ю.И. // Молодой ученый. – 2011. - №1 - С. 244-247.
2. Веселова Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика лейомиомы матки у женщин перименопаузального возраста / Веселова Ю.И., Баринов С.В., Мозговой С.И., Василенко Л.Н. // Омский научный вестник. - №1 (94). – 2010. – С. 176-179.
3. Василенко Л.Н. Ультразвуковые особенности лейомиом матки с быстрым ростом узлов у женщин репродуктивного возраста / Василенко Л.Н., Баринов С.В., Новикова Е.И., Веселова Ю.И. // Вестник НГУ, Cерия биология, клиническая медицина. - №4. – Т.8., 2010. – С. 95-99.

Список сокращений

аГнРГ – агонисты гонадотропных релизинг гормонов

ГСПГ – глобулин, связывающий половые гормоны

ММИ – модифицированный менопаузальный индекс

ИЭ – индекс экспрессии

ИР – индекс резистентности

УЗИ – ультразвуковое исследование