Оптимизация лечения хронического гепатита, ассоциированного с ttv-инфекцией
На правах рукописи
Колтунов Андрей Сергеевич
ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С TTV-ИНФЕКЦИЕЙ
14.01.04 — внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Хабаровск — 2013
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России (ректор д.м.н., проф. В.П. Молочный), на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД» (директор к.м.н., доцент С.Н. Качалов).
Научный руководитель:
Алексеенко Сергей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России.
Официальные оппоненты:
Давидович Илья Михайлович, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России.
Рогачиков Юрий Евгеньевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней КГБОУ ДПО ИПКСЗ Минздрава Хабаровского края.
Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России.
Защита состоится «___» ____________ 2013 года, на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России (680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35, конференц-зал).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России (г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35).
Автореферат разослан «___» ____________ 2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.026.01,
доктор медицинских наук ___________ Сенькевич Ольга Александровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Torque teno virus (TTV) был открыт в 1997 году (T. Nishizawa et al., 1997). В настоящее время установлена его широкая распространенность в человеческой популяции. На территории России инфицированность вирусом ТТ была зарегистрирована у 44,6—55,0% доноров крови (К.К. Кюрегян, 2001).
Гепатотропность этого вируса подтверждается тем, что в гепатоцитах определяются репликативные формы ДНК TTV (H. Okamoto et al., 2000), в биоптатах печени концентрация вируса превышает концентрацию в плазме, фекалиях и желчи в 10—100 раз (H. Okamoto et al., 1998).
Изучается роль TTV-инфекции как этиологического фактора развития острого и хронического гепатита (T. Nishizawa et al., 1997; M.P. Foschini et al., 2001; H. Ikeda et al., 1999; Т.И. Шарафанова, 2001). Установлено, что наличие сопутствующей TTV-инфекции у больных хроническим вирусным гепатитом С сопровождается более частым развитием гепатоцеллюлярной карциномы и более быстрым прогрессированием в цирроз печени (H. Tokita et al., 2002; M. Moriyama et al., 2001).
В настоящее время лечение TTV-инфекции не разработано (Ю.Я. Ющук и соавт., 2009). Имеются немногочисленные данные об эффективности интерферонотерапии TTV-инфекции у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с вирусом ТТ (Y. Akahane et al., 1999; Н. Hagiwara et al., 1999; M. Kawanaka et al., 2002; J. Moreno et al., 2004).
Разработка и оценка эффективности схем противовирусной терапии хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией, представляет собой не только научный интерес, но и имеет большое практическое значение.
Цель исследования
Оптимизация лечения хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией.
Задачи исследования
- Провести комплексную оценку (клиническую, качества жизни больных, инструментальную, лабораторную, морфологическую) хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с TTV-инфекцией.
- Провести оценку эффективности и безопасности противовирусной терапии TTV-инфекции тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой у больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией.
- Изучить влияние эрадикации TTV-инфекции на течение хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с TTV-инфекцией.
- Провести оценку эффективности и безопасности противовирусной терапии TTV-инфекции пегилированным интерфероном и рибавирином у больных хроническим гепатитом С (2, 3 генотип), ассоциированным с TTV-инфекцией.
- Оценить возможность спонтанной элиминации TTV-инфекции у бессимптомных носителей вируса.
- Дать практические рекомендации по оптимизации лечения хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией.
Научная новизна
1. Впервые проведено комплексное изучение хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с TTV-инфекцией, с оценкой качества жизни больных, данных клинического, лабораторного, инструментального и морфологического исследований.
2. Впервые показана эффективность комбинированной противовирусной терапии тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой у пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией.
3. Впервые показано повышение эффективности противовирусной терапии TTV-инфекции при одновременном лечении пациентов и их половых партнеров, инфицированных вирусом ТТ.
Практическая значимость работы
- Обоснована необходимость обследования больных хроническим гепатитом неустановленного генеза на наличие TTV-инфекции.
- Разработана противовирусная терапия с применением тилорона и комбинированного препарата фосфолипидов с глицирризиновой кислотой и подтверждена целесообразность проведения данной схемы лечения у пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией.
- Аргументировано проведение противовирусной терапии тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой одновременно у больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированного с TTV-инфекцией, и их половых партнеров, инфицированных TTV, с целью повышения эффективности лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Хронический гепатит неустановленного генеза, ассоциированный с TTV-инфекцией, характеризуется малосимптомным течением, преимущественно I степенью активности заболевания и 1—2 стадией фиброза по Metavir.
2. У больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией, отмечается статистически значимое снижение качества жизни. Эффективная противовирусная терапия улучшает качество жизни этой группы больных.
3. Противовирусная терапия тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа у 41,2% больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией.
4. При одновременном лечении тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТV-инфекцией, и их половых партнеров, инфицированных TTV, устойчивый вирусологический ответ отмечается у 68,8% пациентов.
5. Спонтанной элиминации вируса TT у бессимптомных носителей не наблюдается.
Внедрение результатов
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей-терапевтов и гастроэнтерологов НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД». Результаты проведенной работы, выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на практических занятиях с клиническими интернами, ординаторами и курсантами на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России. Издано и утверждено начальником службы медицинского обеспечения на ДВЖД филиала ОАО «РЖД» учебно-методическое пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов и патоморфологов «Хронические гепатиты».
Апробация материалов диссертации
Результаты исследования представлены на XVII, XVIII Российской гастроэнтерологической неделе, г. Москва (2011, 2012 гг.); на всероссийском конкурсе молодых ученых в рамках XVII Российского конгресса «Гепатология сегодня», г. Москва (2012 г.); на XV краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в области медицинских наук, г. Хабаровск (2012 г.), работа заняла призовое место. Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании с участием сотрудников кафедры госпитальной терапии, кафедры факультетской терапии, кафедры терапии стоматологического и педиатрического факультетов ДВГМУ Министерства здравоохранения России, кафедры внутренних болезней ИПКСЗ Минздрава Хабаровского края.
Публикации по теме
По результатам проведенного исследования опубликовано 9 печатных работ, 3 из которых — статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент на изобретение № 2414216 от 20 марта 2011 года.
Личный вклад автора в разработку темы
Автором лично осуществлен подбор больных в соответствии с дизайном исследования. Автор осуществлял осмотр и курацию больных, а также оценивал качество жизни пациентов. Автором проанализированы клинические и инструментальные исследования, а также разработана схема лечения с применением тилорона и комбинированного препарата фосфолипидов с глицирризиновой кислотой. На каждом этапе исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов) вклад автора является определяющим. Самостоятельно сформированы компьютерные базы первичных материалов, проведены статистическая обработка данных, их анализ и обобщение. Автором написаны и оформлены все разделы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации; подготовлены научные публикации, сообщения и доклады на научных конференциях.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 136 страницах машинописного текста на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Содержит 34 таблицы, 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 202 источника литературы, из них 25 отечественных и 177 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Нами было проведено обследование 89 пациентов, инфицированных TTV. Наше исследование проводились на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД» (директор — к.м.н, доцент С.Н. Качалов) в течение 2009—2013 гг. На проведение исследования получено согласие этического комитета ДКБ, всеми пациентами подписаны добровольные информированные согласия об участии в исследовании.
Согласно дизайну исследования 89 пациентов, инфицированных TTV, были разделены на 3 группы.
В состав первой группы были включены 20 бессимптомных носителей TTV-инфекции (9 женщин, 11 мужчин, средний возраст — 35,9±4,5 года).
Критерии включения: инфицирование вирусом ТТ, отсутствие жалоб, отсутствие лабораторных и ультразвуковых признаков гепатита (АЛТ: для мужчин 40 Е/л, для женщин 31 Е/л; АСТ: для мужчин 38 Е/л, для женщин 31 Е/л; ГГТП: для мужчин 50 Е/л, для женщин 32 Е/л; ЩФ: 270 Е/л; косой вертикальный размер правой доли печени < 15 см), показатель эластичности печени < 5,9 кПа.
Критерии исключения: инфицирование вирусами HBV, HCV, наличие тяжелой сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, легких, почек и других болезней, способных повлиять на качество жизни пациентов, индекс массы тела более 30 кг/м2, злоупотребление алкоголем.
Пациенты в течение 9 месяцев находились под динамическим наблюдением без лечения. У бессимптомных вирусоносителей проводилась оценка показателей качества жизни, биохимических параметров крови (АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, ГГТП), данных ультразвукового исследования печени, возможности спонтанной элиминации вируса (спонтанное снижение уровня виремии TTV ниже порогового значения аналитической чувствительности используемого метода полимеразной цепной реакции).
В состав второй группы были включены 49 пациентов с диагнозом «хронический гепатит неустановленного генеза, ассоциированный с TTV-инфекцией» (21 женщина, 28 мужчин, средний возраст — 33,9±1,6 года).
Критерии включения: инфицирование вирусом ТТ, наличие лабораторных и ультразвуковых признаков гепатита (АЛТ: для мужчин > 40 Е/л, для женщин > 31 Е/л; АСТ: для мужчин > 38 Е/л, для женщин > 31 Е/л; ГГТП: для мужчин > 50 Е/л, для женщин > 32 Е/л; ЩФ: > 270 Е/л; косой вертикальный размер правой доли печени 15 см), показатель эластичности печени > 5,9 кПа, наличие вышеописанных признаков более 6 месяцев, наличие полового партнера инфицированного вирусом ТТ.
Критерии исключения: наличие известных этиологических причин хронического гепатита (хронические вирусные гепатиты В, С, G, алкогольный гепатит, лекарственный гепатит, аутоиммунный гепатит, билиарный цирроз печени, альфа-1-антитрипсиновая недостаточность, болезнь Вильсона, гемохроматоз), сахарного диабета, индекс массы тела более 30 кг/м2, противопоказания к противовирусной терапии тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой, отсутствие полового партнера.
Пациенты второй группы с учетом режимов противовирусной терапии были разделены на 2 подгруппы, рандомизированные по полу и возрасту методом случайной выборки. В подгруппе 2А 17 человек в течение трех месяцев получали противовирусную терапию: тилорон (амиксин, «Фармстандарт») 0,125 г по 1 таблетке через день + комбинированный препарат фосфолипидов с глицирризиновой кислотой (фосфоглив, «Фармстандарт») 100 мг по 2 капсулы 3 раза в день. В подгруппе 2Б 32 человека в течение трех месяцев получали аналогичную противовирусную терапию с одновременным лечением их половых партнеров, инфицированных вирусом ТТ.
Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированного с TTV-инфекцией, оценивалась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови после завершения курса лечения и через 6 месяцев наблюдения с оценкой непосредственного вирусологического ответа и устойчивого вирусологического ответа. До начала лечения, после завершения курса лечения и через 6 месяцев наблюдения проводилась комплексная оценка (клиническая, качества жизни, инструментальная, лабораторная) хронического гепатита, а также анализировалось наличие нежелательных явлений на фоне проводимого лечения (ГОСТ Р 52379—2005).
Десяти пациентам второй группы до лечения выполнена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием полученного материала.
В состав третьей группы были включены пациенты с диагнозом «хронический вирусный гепатит С (2, 3 генотип), ассоциированный с TTV-инфекцией» (10 женщин, 10 мужчин, средний возраст — 32,4±4,3 года).
Критерии включения: инфицирование вирусом ТТ, инфицирование вирусом HCV (ПЦР РНК HCV — положительная, генотип 2, 3), наличие лабораторных и ультразвуковых признаков гепатита (АЛТ: для мужчин > 40 Е/л, для женщин > 31 Е/л; АСТ: для мужчин > 38 Е/л, для женщин > 31 Е/л; ГГТП: для мужчин > 50 Е/л, для женщин > 32 Е/л; ЩФ: > 270 Е/л; косой вертикальный размер правой доли печени 15 см), показатель эластичности печени > 5,9 кПа, наличие вышеописанных признаков более 6 месяцев.
Критерий исключения — противопоказания к комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином.
Пациенты третьей группы в течение шести месяцев получали комбинированную противовирусную терапию: пегилированный интерферон альфа-2а (пегасис, Hoffmann–La Roche) 180 мкг/неделю + рибавирин (ребетол, Merck & Co., Inc.) 800 мг/день.
Эффективность противовирусной терапии TTV-инфекции оценивалась методом ПЦР крови после завершения курса лечения и через 6 месяцев наблюдения с оценкой непосредственного вирусологического ответа и устойчивого вирусологического ответа. Анализировалось наличие нежелательных явлений на фоне проводимого лечения.
Клиническое обследование включало опрос и осмотр больных. Особое внимание уделяли наличию клинических проявлений поражения печени: желтушность кожи и слизистых оболочек, печеночные знаки (сосудистые звездочки, пальмарная эритема), увеличение печени и селезенки.
Качество жизни пациентов оценивали с помощью опросника SF-36 Health Status Survey (J.E. Ware et al., 1993; А.А. Новик, Т.И. Ионова, 2007; С.А. Алексеенко и соавт., 2000).
Функциональное состояние печени пациентов оценивалось нами по биохимическим показателям крови. Цитолитический синдром оценивали по уровню аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз. Холестатический синдром оценивали по уровню щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Пигментный обмен оценивали по уровню общего билирубина в плазме. Биохимические показатели сыворотки крови определяли на анализаторах: Sapphire 400 (Niigata mechatronics Co.), Architect CI8200 (Abbott Diagnostics).
В крови пациентов методом иммунотурбидиметрии определяли уровень церрулоплазмина и альфа-1-антитрипсина. Методом иммуноферментного анализа определяли наличие HBsAg, анти-HCV и IgG к HBcorAg, а также уровень ферритина. Методом непрямой иммунофлюоресценции определяли М2- антитела к митохондриям (АМА-М2) и антинуклеарные антитела (АНА).
Методом ПЦР определяли наличие РНК HCV, РНК HGV, ДНК TTV. Для определения генома TTV в крови пациентов и их половых партнеров использовали методику полимеразной цепной реакции, которая проводилась на базе лаборатории ООО «ТАФИ-Диагностика». Диагностика проводилась с применением набора ПОЛИГЕП-TTV формата ФЛУОРОПОЛ-КТ, ООО НПФ «Литех». Аналитическая чувствительность ПЦР диагностикума составляет 104 геном-эквивалентов вируса TT в 1 мл плазмы.
Все исследования крови пациентов проводились на базе диагностических лабораторий НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД», ООО «ИНВИТРО» и ООО «ТАФИ-Диагностика».
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости пациентов проводилось на аппарате ACUSON X300™ (Siemens Corporation) с применением конвексного мультигерцного датчика с интервалом частот 2,5—5 МГц. При ультразвуковом исследовании гепатобилиарной зоны пациентов в исследовании нами использовались два параметра: косой вертикальный размер правой доли печени (КВР) и диаметр воротной вены.
Стадию фиброза у пациентов определяли методом эластометрии печени, которая проводилась на базе КГБУЗ «Клинико-диагностический центр «Вивея» на аппарате FibroScan® (Echosens).
Для оценки степени поражения печени и активности патологического процесса выполнялась полуавтоматическая трепан-биопсия с применением ультразвукового пункционного датчика и биопсийного пистолета Bard Magnum Pro (C.R. BARD, INC.) с иглой Tru-Cut (Care Express Products, Inc.) размером 16G, при пункции которой получали столбик ткани диаметром от 0,8 до 2,5 мм, длиной от 11 до 23 мм. Ультразвуковой контроль процесса пункционного вмешательства проводился на аппарате ACUSON X300™ (Siemens Corporation).
Морфологическое исследование биоптата печени с определением степени активности воспаления и стадии хронизации воспалительного процесса в печени проводилось заведующим кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России к.м.н., доцентом А.Н. Евсеевым на базе патологоанатомического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД». Гистологическую степень активности воспаления в печени и стадию фиброза определяли по Metavir (P. Bedossa et al., 1996; Z.D. Goodman, 2007).
При статистической обработке результатов исследования определяли параметры распределения выборок: среднее, стандартная ошибка среднего, доверительный интервал, медиана, 25 процентиль, 75 процентиль, стандартное отклонение. Для внутригруппового сравнения динамики показателей использовали критерии Уилкоксона, для межгруппового сравнения полученных результатов использовали критерии Манна-Уитни и угловой критерий Фишера.
Для оценки корреляционной зависимости между полученными данными использовали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при уровне вероятности р<0,05.
Все расчеты осуществлялись с помощью программного пакета StatSoft Statistica 6.1.478.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
За 9 месяцев наблюдения у 20-ти бессимптомных носителей TTV-инфекции спонтанной элиминации вируса не произошло. В течение периода наблюдения у бессимптомных носителей TTV-инфекции отсутствовали жалобы, сохранялись нормальные значения биохимических и инструментальных исследований. К концу периода наблюдения статистически значимых изменений показателей качества жизни пациентов не выявлено.
Для изучения возможной взаимосвязи между TTV-инфекцией и хроническим прогрессирующим воспалением в печени мы провели комплексное изучение хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с TTV-инфекцией, с оценкой качества жизни больных, данных клинического, лабораторного, инструментального обследований до и после противовирусной терапии.
Нами использованы два препарата с минимальным профилем нежелательных явлений и показавших свою эффективность в лечении HCV- и HBV-инфекции.
Тилорон, являясь противовирусным препаратом широкого спектра действия, индуктором интерферона, имеет показание к применению при хронических вирусных гепатитах В и С. Эффективность тилорона в отношении этих вирусов была показана в ряде исследований (В.Д. Бакеев, А.С. Созинов, 2002; М.Х. Турьянов и соавт., 1999). Тилорон имеет значимо меньше нежелательных побочных явлений в сравнении с препаратами интерферонов.
Выбор второго препарата обусловлен наличием в его составе глицирризиновой кислоты, которая обладает противовоспалительным, антифибротическим и противовирусным эффектами (T. Takahara et al., 1994; H. Sato et al., 1996).
При первичном обследовании пациентов второй группы выявлено, что особенностью течения хронического гепатита неустановленного генеза, ассоциированного с TTV-инфекцией, была малосимптомность, что согласуется с данными других авторов (A. Tsubota, 1999; К. Konishi, T. Ueyama, 1999; Т.И. Шарафанова, 2001).
Субиктеричность склер выявлена у 14 (28,6%) пациентов. Чувство дискомфорта в правом подреберье отмечали 8 (16,3%) пациентов. Из всех клинических проявлений наиболее значимым был астенический синдром. В подавляющем большинстве случаев именно длительно сохраняющаяся слабость и снижение работоспособности мотивировали пациентов на обследование, в результате которого выявлялись признаки хронического гепатита и инфицирование TTV.
Во второй группе незначительный астенический синдром отмечался у 29 пациентов (59,2%), умеренный астенический синдром наблюдался у 15 пациентов (30,6%), выраженный астенический синдром выявлен у 5 пациентов (10,2%).
Степень выраженности астенического синдрома была в прямой корреляционной зависимости средней силы с биохимическими показателями: АЛТ (rs=0,60, p<0,05), АСТ (rs=0,58, p<0,05), билирубин (rs=0,57, p<0,05), а также выявлена обратная корреляционная зависимость средней силы с показателем качества жизни «общее здоровье» (rs=-0,67, p<0,05) (рисунок 1, 2).
Рисунок 1 — Распределение показателей АЛТ, АСТ у пациентов во 2-й группе (n=49) в зависимости от выраженности астенического синдрома.
Рисунок 2 — Распределение показателя качества жизни «общее здоровье» у пациентов во 2-й группе (n=49) в зависимости от выраженности астенического синдрома.
По данным опросника SF-36 выявлено снижение показателей качества жизни у больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией, в сравнении с показателями качества жизни бессимптомных носителей вируса (таблица 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика показателей качества жизни пациентов 1-й и 2-й групп при первичном обследовании
| Показатели качества жизни | Среднее ± стандартная ошибка среднего (X±sx) | Уровень вероятности, p | |
| первая группа (n=20) | вторая группа (n=49) | ||
| Общее здоровье | 79,2±1,7 | 53,8±3,0 | <0,05 |
| Жизнеспособность | 75,3±3,5 | 57,3±1,6 | <0,05 |
| Психологическое здоровье | 72,8±2,2 | 65,5±0,9 | <0,05 |
По данным лабораторного исследования гипербилирубинемия выявлена у 23 человек (46,9%).
Повышение уровня трансаминаз (АЛТ 31—89 Е/л, АСТ 35—95 Е/л), свидетельствующее о низкой степени активности воспалительного процесса, наблюдалось у 36 человек (73,5%).
Умеренная степень активности (АЛТ 90—145 Е/л, АСТ 96—135 Е/л) зарегистрирована у 13 человек (26,5%).
Высокой степени активности (АЛТ более 145 Е/л, АСТ более 135 Е/л) у пациентов второй группы выявлено не было. Умеренное повышение щелочной фосфатазы (270—293 Е/л) выявлено у 7 человек (14,3%), гамма-глутамилтранспептидазы (52—86,5 Е/л) — у 26 человек (53,1%).
По данным ультразвукового исследования у 57,1% больных хроническим гепатитом, ассоциированным с TTV-инфекцией, выявлена гепатомегалия. Косой вертикальный размер правой доли печени находился в сильной прямой корреляционной зависимости с биохимическими параметрами: АЛТ (rs=0,72, p<0,05), АСТ (rs=0,71, p<0,05), билирубин (rs=0,64, p<0,05) и ГГТП (rs=0,63, p<0,05).
По данным эластометрии плотность печени у 33 пациентов (67,3%) соответствовала первой стадии фиброза (F1) по шкале Metavir. У 14 пациентов (28,6%) плотность печени соответствовала второй стадии фиброза (F2). У одного пациента (2,05%) плотность печени соответствовала третьей стадии фиброза (F3), у одного пациента (2,05%) с хроническим гепатитом, ассоциированным с TTV-инфекцией, плотность печени соответствовала четвертой стадии фиброза (F4).
По данным гистологического исследования биоптатов печени у больных хроническим гепатитом, ассоциированным с TTV-инфекцией, структурные изменения характеризовались лимфоцитарно-макрофагальной клеточной инфильтрацией портальных трактов, портальным фиброзом, единичными некрозами и десквамацией эпителиоцитов в желчных протоках, вакуольной дистрофией различной степени выраженности. Наши данные согласуются с данными других исследователей (Т.И. Шарафанова, 2001; C. Hasebe et al., 1999; A. Tsubota, 1999).
Гистологическая степень активности по Metavir соответствовала А1 (низкая степень) у 7 пациентов (70%), А2 (умеренная степень) — у 2 человек (20%), высокая гистологическая степень активности воспалительного процесса в печени выявлена у одного пациента (10%).
По данным гистологического исследования у 3 пациентов (30%) стадия фиброза соответствовала F1 по Metavir, у 5 пациентов (50%) — F2, у 1 пациента (10%) выявлена стадия F3, у 1 пациента (10%) — стадия F4.
В результате лечения пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированного с TTV, тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой устойчивый вирусологический ответ получен у 7 пациентов подгруппы 2А (41,2%).
В связи с наличием полового пути передачи вируса ТТ (L. Changani et al., 2013; О.Н. Потятынник, 2005), нами проведено одновременное лечение пациентов подгруппы 2Б и их половых партнеров, инфицированных TTV, тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой.
В результате проведенного лечения устойчивый вирусологический ответ достигнут у 22 пациентов подгруппы 2Б (68,8%). При сравнении показателей эффективности противовирусной терапии TTV-инфекции в обеих подгруппах (рисунок 3) различия оказались статистически значимыми (=1,902, p=0,029). Нежелательных явлений лекарственной терапии у пациентов не наблюдали.
Рисунок 3 — Сравнительная эффективность противовирусной терапии по уровню устойчивого вирусологического ответа в подгруппах 2А (без одновременного лечения половых партнеров) и 2Б (одновременное лечение пациента и его полового партнера).
В обеих подгруппах в результате проведенного лечения у пациентов с эрадикацией TTV биохимические показатели нормализовались в 100% случаев. В отсутствии эрадикации вируса нормализация биохимических показателей в подгруппе 2А произошла у 30%, в подгруппе 2Б произошла у 40% пациентов.
В нашем исследовании отмечена зависимость между успешностью эрадикации вируса, биохимическим ответом и динамикой показателей качества жизни у пациентов с хроническим гепатитом неустановленной этиологии, ассоциированным с TTV-инфекцией (таблица 2, 3).
Таблица 2. Влияние устойчивого вирусологического ответа на динамику биохимических показателей у пациентов в подгруппах 2А и 2Б (по критерию Уилкоксона)
| Показатель | Подгруппа 2А (n=17) | Подгруппа 2Б (n=32) | ||||||
| Эрадикация «-» (n=10) | Эрадикация «+» (n=7) | Эрадикация «-» (n=10) | Эрадикация «+» (n=22) | |||||
| Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | |
| АЛТ | 2,8* | 0,005 | 2,4* | 0,018 | 2,8* | 0,005 | 4,1* | 0,00004 |
| АСТ | 2,8* | 0,005 | 2,4* | 0,018 | 2,8* | 0,005 | 4,1* | 0,00004 |
| Билирубин | 1,7 | 0,09 | 1,5 | 0,13 | 2,5* | 0,01 | 2,4* | 0,02 |
| ЩФ | 1,4 | 0,17 | 1,01 | 0,3 | 0,6 | 0,58 | 3,13* | 0,001 |
| ГГТП | 2,8* | 0,005 | 2,11* | 0,03 | 1,38 | 0,17 | 3,13* | 0,001 |
* — результат статистически значим при p<0,05
Таблица 3. Влияние устойчивого вирусологического ответа на динамику показателей качества жизни у пациентов в подгруппах 2А и 2Б (по критерию Уилкоксона)
| Показатель | Подгруппа 2А (n=17) | Подгруппа 2Б (n=32) | ||||||
| Эрадикация «-» (n=10) | Эрадикация «+» (n=7) | Эрадикация «-» (n=10) | Эрадикация «+» (n=22) | |||||
| Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | Критерий Уилкоксона | Уровень вероятности, p | |
| Общее здоровье | 1,6 | 0,1 | 2,02* | 0,04 | 1,6 | 0,1 | 3,7* | 0,0002 |
| Жизнеспо-собность | 1,8 | 0,07 | 2,4* | 0,02 | 1,6 | 0,1 | 3,6* | 0,0003 |
| Психоло-гическое здоровье | 0 | - | 1,8 | 0,07 | 1,6 | 0,1 | 2,9* | 0,003 |
* — результат статистически значим при p<0,05
Из таблицы 2 видно, что эрадикация TTV-инфекции приводит к значимому улучшению биохимических показателей (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП) в группе пациентов получавших лечение одновременно с их половыми партнерами. Из таблицы 3 видно, что эрадикация вируса ТТ приводит к статистически значимому повышению показателей качества жизни у пациентов обеих подгрупп второй группы (p<0,05).
На основании результатов проведенного исследования эффективности и безопасности предложенной нами схемы противовирусной терапии тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой получен патент на изобретение (патент № 2414216, 2011).
На фоне противовирусной терапии TTV-инфекции пегилированным интерфероном и рибавирином непосредственный вирусологический ответ получен у 12-ти (60%) больных хроническим гепатитом С (2, 3 генотип), ассоциированным с TTV-инфекцией. Устойчивый вирусологический ответ получен у 10-ти (50%) пациентов. Лечение пегилированным интерфероном и рибавирином сопровождалось рядом серьезных нежелательных явлений у 30% пациентов (рисунок 4).
Рисунок 4 — Нежелательные явления ПВТ у пациентов 3-й группы (n=20).
Высокая частота развития и широкий спектр нежелательных явлений противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином требовали настоятельного поиска более безопасного способа лечения TTV-инфекции. Полученные нами результаты позволили предложить эффективный и безопасный метод лечения тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой больных хроническим гепатитом, ассоциированным с TTV-инфекцией. Мы надеемся, что полученные нами результаты будут полезны для теории и практики клинической гепатологии.
Выводы
1. Хронический гепатит неустановленного генеза, ассоциированный с TTV-инфекцией, характеризуется малосимптомным течением, преимущественно I степенью активности заболевания и 1—2 стадиями фиброза по Metavir.
2. Хронический гепатит неустановленного генеза, ассоциированный с TTV-инфекцией, статистически значимо снижает у больных показатели качества жизни: общее здоровье (GH), жизнеспособность (VT), психологическое здоровье (MH).
3. Противовирусная терапия тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа у 41,2% пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТV-инфекцией, и не сопровождается серьезными нежелательными явлениями.
4. При одновременном лечении тилороном и комбинированным препаратом фосфолипидов с глицирризиновой кислотой пациентов с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с ТТV-инфекцией, и их половых партнеров, инфицированных TTV, устойчивый вирусологический ответ отмечается у 68,8% пациентов.
5. Успешная противовирусная терапия статистически значимо улучшает качество жизни больных хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией, по показателям: общее здоровье (GH), жизнеспособность (VT).
6. Противовирусная терапия пегилированным интерфероном -2а и рибавирином позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа в отношении TTV у 50% пациентов с хроническим гепатитом С (2, 3 генотип), ассоциированным с TTV-инфекцией, и сопровождается рядом серьезных нежелательных явлений у 30% пациентов.
7. Спонтанной элиминации вируса TT у бессимптомных носителей не отмечается за период девятимесячного наблюдения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больных хроническим гепатитом неустановленного генеза необходимо обследовать на наличие ассоциированной TTV-инфекции.
2. Больным с хроническим гепатитом неустановленного генеза, ассоциированным с TTV-инфекцией, и их половым партнерам с наличием TTV-инфекции рекомендуется одновременное проведение противовирусной терапии с применением тилорона и комбинированного препарата фосфолипидов с глицирризиновой кислотой.
Список основных работ, опубликованных по теме диссертации
- Алексеенко, С.А. Хронические гепатиты [Текст] : учебно-методическое пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов и патоморфологов / С.А. Алексеенко, С.С. Колтунов, А.Н. Евсеев, А.С. Колтунов. — Хабаровск, 2010. — С. 168.
- Евсеев, А.Н. Актуальные вопросы патологической анатомии : Сборник материалов III научно-практической конференции патологоанатомов ДВФО, посвященной 100-летию со дня рождения А.И. Зеленского (28 сентября 2012) [Текст] : Морфологическая характеристика поражения печени при TTV-инфекции [Текст] / А.Н. Евсеев, А.С. Колтунов, И.В. Сидельникова, С.А. Алексеенко, С.С. Колтунов, Е.В. Карпенко; [под ред.] Ю.В. Каминского, А.Н. Евсеева. — Хабаровск: Омега-Пресс, 2012. — С. 205—210.
- Колтунов, А.С. Клинико-морфологические особенности хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией [Текст] / А.С. Колтунов, С.А. Алексеенко, А.Н. Евсеев, С.С. Колтунов // РЖГГК : Приложение № 40 : Материалы восемнадцатой Российской гастроэнтерологической недели : 8—10 октября 2012 г., Москва. — 2012. — № 5. — С. 83.
- Колтунов, А.С. Оценка эффективности комбинированной терапии амиксином и фосфогливом хронического гепатита, ассоциированного с TTV инфекцией [Текст] / А.С. Колтунов, С.А. Алексеенко, С.С. Колтунов // РЖГГК : Приложение № 38 : Материалы семнадцатой Российской гастроэнтерологической недели : 10—12 октября 2011 г., Москва. — 2011. — № 5. — С. 89.
- Колтунов, А.С. Оценка эффективности противовирусной терапии TTV-инфекции у больных хроническим гепатитом [Текст] / А.С. Колтунов, С.А. Алексеенко, С.С. Колтунов // РЖГГК : Приложение № 39 : Материалы семнадцатого Российского конгресса «Гепатология сегодня» : 19—21 марта 2012 г., Москва. — 2012. — № 2. — С. 20.
- Колтунов, А.С. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией [Текст] / А.С. Колтунов, С.А. Алексеенко, А.Н. Евсеев, С.С. Колтунов // Дальневосточный медицинский журнал. — 2013. — № 3. — С. 12—14.
- Колтунов, А.С. Оценка эффективности различных видов противовирусного лечения хронического гепатита, ассоциированного с TTV-инфекцией [Текст] / А.С. Колтунов, С.А. Алексеенко, С.С. Колтунов // Дальневосточный медицинский журнал. — 2013. — № 1. — С. 21—24.
- Колтунов, А.С. Влияние противовирусной терапии тилороном и глицирризиновой кислотой на качество жизни больных с хроническим гепатитом, ассоциированным с TTV-инфекцией [Текст] / А.С. Колтунов, С.А. Алексеенко, С.С. Колтунов // Терапевт. — 2013. — № 3. — С. 38—41.
- Способ лечения хронического гепатита, ассоциированного с посттрансфузионной вирусной (TTV) инфекцией [Текст] : пат. 2414216 Рос. Федерация : А61К 31/135, А61К 31/685, А61Р 1/16 / авторы, заявители и патентообладатели Алексеенко С.А., Колтунов С.С., Колтунов А.С. — 2009141055/15 ; заявл. 05.11.09 ; опубл. 20.03.11, Бюл. № 8.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
TTV — torque teno virus
TT — torque teno
АЛТ — аланиновая трансаминаза
АМА — антимитохондриальные антитела
АНА — антинуклеарные антитела
АСТ — аспарагиновая трансаминаза
ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза
ДКБ — Дорожная клиническая больница
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
КВР — косой вертикальный размер
ЛН — лобулярный некроз
НВО — непосредственный вирусологический ответ
ПВТ — противовирусная терапия
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНК — рибонуклеиновая кислота
СДА — стандартная доза алкоголя
СН — ступенчатый некроз
УВО — устойчивый вирусологический ответ
УЗИ — ультразвуковое исследование
ЩФ — щелочная фосфатаза
ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота
Диссертант выражает искреннюю благодарность и признательность своему научному руководителю — заведующему кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России, доктору медицинских наук, профессору Сергею Алексеевичу Алексеенко; заведующему кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России, кандидату медицинских наук, доценту Алексею Николаевичу Евсееву, врачу ультразвуковой диагностики НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск-1 ОАО «РЖД», кандидату медицинских наук Евгению Валерьевичу Карпенко.
