Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности

На правах рукописи

СЛЕСАРЕНКО ОЛЬГА ЮРЬЕВНА

Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности

14.01.01 –Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА – 2011

Работа выполнена в отделении репродукции ГУЗ «Московский областной

научно- исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Краснопольская Ксения Владиславовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Игорь Олегович Макаров

Доктор медицинских наук Нина Викторовна Зароченцева

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится «____»__________2011 года в _____ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский

областной научно- исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д.22А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.

Автореферат разослан «____»___________2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Я.З.Зайдиева

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. По данным официальной отечественной статистики на рубеже XX-XXI веков частота бесплодных браков в России составляла примерно 12-15% и имела устойчивую тенденцию к дальнейшему росту [Кулаков В.И. и др., 2006]. В абсолютных цифрах это означает наличие в настоящее время в нашей стране не менее 3-4 миллионов инфертильных пациенток репродуктивного возраста. Очевидно, что сложившаяся ситуация с состоянием репродуктивного здоровья населения диктует необходимость проведения исследований, направленных на совершенствование терапевтических мероприятий, обеспечивающих возможность реализации репродуктивной функции при самых разных формах бесплодия.

Современные программы лечения, рассчитанные на восстановление естественной фертильности (ВЕФ), включают различные консервативные и хирургические средства, что определяется многообразием причинных факторов бесплодия [Корнеева В.А., 2003; Краснопольский В.И. и др., 2007]. Значимость программ ВЕФ состоит в том, что при их успешном выполнении предоставляется возможность не прибегать к использованию методов ВРТ (ЭКО), которые по причине их достаточно высокой стоимости оказываются попросту недоступными для основной массы инфертильных пациенток. Именно поэтому во всем мире продолжаются исследования, ставящие целью повышение как терапевтической, так и экономической эффективности программ ВЕФ.

Важным подходом к уменьшению материальных затрат при реализации программ ВЕФ является разработка универсального и при этом достаточно простого диагностического и лечебного алгоритма, не включающего те процедуры, которые с позиции сегодняшних знаний представляются весьма «сомнительными» по критерию их значимости для результатов лечения. Здесь следует указать, что к настоящему времени накоплено много фактического материала, который позволяет поставить под сомнение целесообразность применения в рамках программ ВЕФ целого ряда диагностических и лечебных процедур, например: гистеросальпингографии [Дубницкая Л.В. и др, 2006; Краснопольская К.В., 2003], посткоитального теста, определения женских антиспермальных антител [Перминова С.Г. и др., 2006] или назначение эстрогенсупрессивной терапии после хирургического лечения эндометриоза [Горский С.Л., 2009; Kennedy S., 2005; Lin K.C. et al. 2001; Loverro G. et al, 2001].

Весьма актуальным представляется и совершенствование тактики контролируемой стимуляции овуляции при преодолении эндокринного бесплодия, составляющего значительную долю (от 20 до 40%) в структуре причинных факторов инфертильности у женщин, включаемых в программу ВЕФ [Корнеева И.Е. и др., 2006; Назаренко Т.А. и др., 2006; Яворовская К.А. и др., 2005]. Предложенные для этого контингента больных новые протоколы индукции овуляции с шаговым повышением (“step up”) низкой стартовой дозы гонадотропинов или их комбинации с кломифенцитратом рассматриваются сегодня как перспективный подход к уменьшению в стимулируемых циклах курсовой дозы препаратов ФСГ [Christin-Maitre S. et al, 2003; Homburg R., 2010; Niboe-Andersen A. et al, 2008]. Не вызывает сомнения, что обеспечиваемое таким путем снижение расходуемого количества гонадотропинов является наилучшей профилактикой осложнений, наблюдаемых при применении более высоких доз любых ФСГ-содержащих препаратов, в частности СГЯ. На фоне применения таких протоколов можно ожидать и уменьшения общих затрат на лечение как за счет использования относительно небольшого количества гонадотропинов (обладающих, как известно, достаточно высокой стоимостью), так и за счет предупреждения расходов, которые неизбежны при лечении всех случаев среднетяжелого и тяжелого СГЯ.

Решение обозначенных вопросов вполне очевидно могло бы способствовать повышению реального терапевтического потенциала и экономической эффективности программ ВЕФ, что предопределило необходимость выполнения настоящего исследования.

Цель исследования: Повышение эффективности и снижение затратности при лечении бесплодия методами восстановления естественной фертильности.

Задачи исследования:

1. Провести анализ эффективности упрощенного алгоритма обследования и лечения в программах ВЕФ у инфертильных пациенток с учетом наличия или отсутствия эндокринного бесплодия.

2. Уточнить целесообразность дополнительного использования индукторов овуляции после подтверждения неэффективности попытки преодоления бесплодия с помощью эндохирургических методов у пациенток с неэндокринными факторами бесплодия.

3. Изучить параметры стимулированных циклов при использовании комбинации КЦ+рФСГ и низкодозового повышающего “step up” протокола с рФСГ, у кломифенрезистентных пациенток при лечении ановуляторного бесплодия.

4. Оценить кумулятивную эффективность (по критерию ЧНБ) алгоритма индукции овуляции с последовательным применением комбинации КЦ+рФСГ и низкодозового повышающего “step up” протокола с рФСГ у кломифенрезистентных пациенток на этапах до и после использования эндохирургических методов лечения.

5. Уточнить востребованность метода ЭКО в общем контингенте инфертильных пациенток по данным исходного обследования и по результатам использования программ, ставивших целью восстановление естественной фертильности.

6. Проанализировать распространенность причинных факторов, предопределяющих исходное показание к безальтернативному использованию ЭКО в общем контингенте больных, обращающихся по поводу бесплодия.

Научная новизна

На достаточно большом материале продемонстрированы преимущества использования упрощенного алгоритма обследования и лечения в программах ВЕФ инфертильных пациенток с наличием и отсутствием признаков ановуляторного бесплодия.

Впервые предложено использование в программах ВЕФ у больных с ановуляторным бесплодием комбинации КЦ+рФСГ для обеспечения адекватного фолликулогенеза в «стартовой» попытке индукции овуляции при раннем выявлении признаков кломифенрезистентности.

Получены новые данные об эффективности последовательного использования комбинации рФСГ+КЦ и низкодозового повышающего протокола с рФСГ, позволяющие рассматривать эти две схемы как оправданную альтернативу протоколу с традиционной дозировкой гонадотропинов, назначаемому кломифенрезистентным пациенткам в повторных циклах индукции овуляции.

В приложении к контингенту пациенток с исходным показанием к безальтернативному применению ЭКО получены новые данные, подтверждающие значимость подготовительного лечения как фактора, обеспечивающего возможность «непрогнозируемой» спонтанной реализации репродуктивной функции в периоде ожидания выполнения процедуры ЭКО.

Практическая значимость

Разработан, проверен на практике и предложен к широкому клиническому применению оптимизированный упрощенный алгоритм ведения пациенток с бесплодием при реализации программ ВЕФ, обеспечивающий снижение экономических затрат при сохранении терапевтической эффективности комплекса мероприятий, ставящих целью возможность естественной реализации репродуктивной функции.

Предложены к практическому использованию новые схемы индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с применением препаратов рФСГ, используемых в комбинации с КЦ и в низкодозовом повышающем режиме. Применение этих протоколов индуцируемого фолликулогенеза обеспечивает снижение риска СГЯ и многоплодной беременности (и связанных с ними дополнительных материальных затрат), а также способствует снижению общих расходов на лечение за счет сокращения курсовой дозы гонадотропинов в стимулируемых циклах у кломифенрезистентных пациенток.

Уточненные показания к применению гистеро- и лапароскопии у пациенток с эндокринным бесплодием позволяют сократить потребность в дорогостоящих инвазивных эндоскопических процедурах до действительно необходимого уровня, что также вносит свой вклад в сокращение общих материальных затрат при реализации программ ВЕФ.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Результаты исследования были доложены на семинарах и научно-практических конференциях МОНИИАГ, IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (2010., г.Екатеринбург), внедрены в работу кафедры акушерства и гинекологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского и женской консультации Городской больницы №3 г.Красногорска Московской области.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета МОНИИАГ 18 ноября 2010 года.

Положения, выносимые на защиту.

1. Назначение индукторов овуляции пациенткам без признаков эндокринного бесплодия с констатированной неэффективностью эндохирургических методов лечения обеспечивает увеличение вероятности наступления спонтанной беременности.

2. Использованный в выполненной работе упрощенной алгоритм обследования и лечения больных с бесплодием обеспечивает сокращение затрат на восстановление естественной фертильности при полном сохранении их терапевтического потенциала.

3. Применение у кломифенрезистентных пациенток с ановуляторным бесплодием для стимуляции овуляции комбинации КЦ+рФСГ обладает несомненным преимуществом перед протоколом с традиционной дозировкой гонадотропинов по критериям безопасности (снижение риска СГЯ), физиологичности (увеличение частоты монофолликулярного ответа, предупреждающего возможность многоплодной беременности) и себестоимости (уменьшение расходуемой курсовой дозы дорогостоящих препаратов гонадотропинов).

4. Тщательно проводимое подготовительное лечение инфертильных пациенток с исходным показанием к безальтернативному применению ЭКО обеспечивает не только возможность для более эффективной реализации его терапевтического потенциала, но и уменьшает число нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет возможности наступления спонтанной беременности.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Клиническая характеристика обследованных больных», двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 24 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 164 литературных источника, в том числе 82 на русском и 82 на английском языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящая работа была выполнена на базе городской больницы №3 г.Красногорска Московской области в 2007-2009 годах. Проведенные исследования предусматривали оценку результатов лечения бесплодия с использованием методов ВЕФ у 173 женщин (группа А) и выполнение необходимой подготовительной терапии к ЭКО у 56 женщин, исходно не отвечавших критериям включения в программу ВЕФ (группа Б). Отбор «профильных» пациенток для включения в группы А и Б был произведен из общего числа 229 женщин, обратившихся с жалобой на бесплодие в указанный период времени.

При лечении бесплодия в группе А оценивали эффективность использованных нами алгоритмов ведения пациенток с учетом наличия/отсутствия признаков эндокринного (ановуляторного) бесплодия. С этой целью 173 пациентки группы А были распределены в две отдельные группы: 1) группа А1 – 109 женщин без признаков ановуляторного бесплодия; 2) группа А2 - 64 женщины с признаками ановуляторного бесплодия.

У пациенток группы Б проводившееся обследование и лечение ставило задачей выявление и устранение причинных факторов, способных оказывать негативный эффект на терапевтический потенциал ЭКО.

Клиническое обследование пациенток включало сбор анамнеза по схеме, рекомендуемой ВОЗ для пациенток с бесплодием, первичный осмотр, стандартные гинекологическое и терапевтическое обследования, инфекционный скрининг и УЗ-исследование органов малого таза. Подтверждение овуляции проводили с использованием теста «Клиаплан», в стимулируемых циклах – по данным УЗИ.

Обследование мужчины предусматривало 2-кратный (с интервалом в 2-3 недели) анализ спермограммы и постановку MAR-теста.

Гормональные исследования. У больных с нормальным 2-фазным циклом и подтвержденной овуляцией определяли уровень прогестерона на 20-22 день цикла. При отсутствии данных, свидетельствующих о НЛФ, пациентки включались в группу А1, при наличии НЛФ – в группу А2. В последующем у пациенток группы А1 определяли только ФСГ и Е2 для выбора типа индуктора овуляции в случаях сохранения инфертильности после эндохирургического лечения. В группах А2 и Б исходно проводили полный гормональный скрининг, предусматривавший определение уровней ФСГ, ЛГ, Е2 пролактина, ДЭА-С, тестостерона и гормонов тиреоидной системы ( Т4 свободный, ТТГ). В группе Б при подготовке к ЭКО, помимо стандартного гормонального обследования, исследовались маркеры овариального резерва – АМГ и ингибин В.

Методы лечения (табл.1):

На этапе до применения эндоскопических процедур и индукторов овуляции по показаниям проводили терапию, направленную на: 1) редукцию избыточной массы (при ИМТ>30); 2) коррекцию гормональных нарушений (повышения пролактина, гиперандрогении, гипотиреоза, прогестероновой недостаточности); 3) устранение цервикальных факторов бесплодия; 4) восстановление нормального биоценоза влагалища.

Эндоскопические методы обследования и лечения являлись основными при реализации программы ВЕФ в группе А1 и при подготовительной терапии к ЭКО в группе Б. Пациенткам группы А2 гистеро- и лапароскопию назначали только после констатации неэффективности преодоления бесплодия с помощью индукторов овуляции.

Терапия с использованием индукторов овуляции являлась основой лечения при реализации программы ВЕФ в группе А2, т.е. у больных с эндокринным бесплодием. Группа А2 нами была разделена на пациенток без гипоталамо-гипофизарной недостаточности (n=52) и с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью (n =12). В указанной группе стимуляторы фолликулогенеза (КЦ или гонадотропины) применяли в трех последовательных циклах в периодах до и (при сохранении бесплодия) после использования эндоскопических лечебно-диагностических процедур. При этом проводили «прицельное» изучение терапевтической эффективности двух новых экономичных протоколов контролируемой стимуляции:

1) комбинации кломифенцитрата с препаратами рФСГ; 2) схемы с низкодозовым применением рФСГ в повышающем шаговом (“step up”) режиме. Данные протоколы были использованы в качестве альтернативы «традиционной» схеме с гонадотропинами, назначаемой при повторной индукции овуляции кломифенрезистентным пациенткам. В группе А1 индукторы фолликулогенеза (КЦ в трех последовательных циклах) использовали только в случаях сохранения бесплодия в течение 6 месяцев после эндоскопического лечения. Препараты чМГ, в которых помимо ФСГ содержался ЛГ, назначали для стимуляции овуляции пациенткам с ановуляторным (эндокринным) бесплодием с признаками гипоталамо-гипофизарной недостаточности.

Методы статистического анализа

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики, применяя компьютерную программу «Биостат». Количественные показатели представляли в форме средних величин с их стандартной ошибкой (М±m). При сравнительном анализе достоверность различий между сопоставляемыми средними значениями подтверждали при критических значениях р < 0,05.

Таблица 1

Характер и частота использованных методов лечения при реализации программ ВЕФ (группы А1 и А2) и при исходной подготовке к процедуре ЭКО (группа Б).

Методы лечения		Группа А1 n=109	Группа А2 n=64	Группа Б n=56
Нормализация вагинального биоценоза		31,2%	29,7%	28,6%
Коррекция цервикальных факторов		4,6%	7,8%	8,9%
Коррекция массы тела		8,4%	17,2%	14,3%
Коррекция гормональных отклонений		-	81,3%	39,3%
Оперативная лапароскопия		95,4%	65,2%	85,7%
Оперативная гистероскопия		31,2%	37,5%	42,9%
Применение индукторов овуляции	до использования эндоскопических процедур	-	93,8%	-
	после использования эндоскопических процедур	55%	59,4%	-

Характеризуя использованный в нашей работе «упрощенный» алгоритм реализации программ ВЕФ, необходимо отметить, что его главной отличительной особенностью, определявшей подбор и последовательность применения необходимых терапевтических процедур, был учет наличия или отсутствия у инфертильных пациенток признаков эндокринного (ановуляторного) бесплодия.

Для женщин без признаков эндокринного бесплодия (группа А1) ведущим методом диагностики и лечения при реализации программы ВЕФ были лапаро- и гистероскопия. Применению эндоскопических методов при необходимости предшествовала подготовительная терапия, включавшая терапию ожирения, коррекцию вагинального дисбиоза и цервикальных факторов бесплодия в случаях выявления такого рода нарушений при исходном стандартном обследовании. Использованные после этого эндоскопические процедуры позволяли проводить коррекцию трубно-перитонеальных и внутриматочных факторов бесплодия, связанных с последствиями воспалительного процесса и/или с гинекологическими заболеваниями (эндометриозом, миомой, врожденными аномалиями матки, патологией яичников).

Важно отметить, что в случаях сохранения инфертильности в 6-месячном периоде после эндохирургического лечения мы назначали индукторы овуляции (КЦ). Использование КЦ у пациенток без признаков эндокринного бесплодия служило повышению фертильности овуляторных циклов и обеспечению гарантированной овуляции. Наши наблюдения показали, что если применение только эндоскопических методов привело к наступлению беременности у 25,7% больных, то после использования в послеоперационном периоде индукторов овуляции показатель ЧНБ в группе А1 возрос до 32,1%. Полученные результаты подтверждают мнение специалистов, считающих целесообразным обязательное применение контролируемой стимуляции яичников после констатации неэффективности попытки преодоления бесплодия с помощью эндохирургического лечения у пациенток без признаков ановуляторного бесплодия [Корнеева И.Е., 2003; Кулаков В.И. и др., 2001].

У пациенток с эндокринным бесплодием (группа А2), центральным методом лечения в программе ВЕФ было применение индукторов фолликулогенеза, которые использовали как до, так и после эндоскопических методов (соответственно первая и вторая серия контролируемой стимуляции овуляции – КСО). Перед проведением первой серии КСО, включавшей максимум 3 цикла, при необходимости предусматривалась подготовительная терапия, включавшая коррекцию вагинального биоценоза, ожирения, цервикальных факторов и выявленных гормональных нарушений. Уже на этом этапе лечения спонтанная беременность наступила у 6,3% пациенток. После первой серии КСО показатель ЧНБ возрос до 32,9%. Далее у всех женщин с сохранявшейся инфертильностью было проведено исследование с применением лапаро- и гистероскопии, сопровождавшееся коррекцией выявленной патологии, после чего в послеоперационном периоде (через 1-2 цикла после эндохирургического лечения) была использована вторая серия КСО, также включавшая 3 цикла. Проведение повторной серии КСО сопровождалось возрастанием показателя ЧНБ до 40,6%.

Как видно из описания примененного нами алгоритма реализации программ ВЕФ у больных с отсутствием и наличием признаков эндокринного бесплодия, на диагностическом этапе мы обходились без использования методов подтверждения женского иммунологического бесплодия, оценок иммунологического статуса и ГСГ. После эндохирургичеких операций мы не использовали каких-либо «ранних» и «поздних» восстановительных методов (эфферентной терапии и разного рода физиотерапевтических процедур), применяя в раннем послеоперационном периоде лишь стандартное противовоспалительное (антибактериальное) лечение и анальгетики. Также в нашей работе не применяли гормональную эстрогенсупрессивную терапию после эндохирургического лечения эндометриоза и контрольные отсроченные лапароскопии.

Первой линией КИО была схема с кломифенцитратом (КЦ) (рис.1). В группе А1 КЦ использовали только в случаях сохранения бесплодия в течение 6 месяцев после выполнения эндоскопического лечения. В группе А2 в качестве первого этапа лечения бесплодия КЦ назначали пациенткам без признаков гипоталамо- гипофизарной недостаточности. В обеих группах КЦ назначали в трех последовательных циклах в течение 5 дней (со 2-3 по 6-7 д.м.ц.) в дозе 100 мг/сут., проводился УЗ-мониторинг, при котором оценивался диаметр лидирующего фолликула. При достижении лидирующим фолликулом диаметра > 18 мм вводили чХГ в дозе 5-10 тыс. МЕ.

В случае раннего выявления кломифенрезистентности нами использовалась комбинация КЦ+рФСГ (рис.2). При этом начало применения рФСГ приходилось либо на 1-е сутки после отмены приема КЦ – вариант А (при отсутствии хотя бы 1-го фолликула диаметром 9-10 мм), либо на 3-и сутки после отмены КЦ – вариант Б (при приросте в диаметре лидирующего фолликула на величину <2мм в периоде между 1-м и 3-м днями после прекращения приема КЦ).

Стартовыми дозами рФСГ были 50-75 МЕ/сут. После начала применения рФСГ при необходимости проводили коррекцию его суточной дозы с учетом результатов УЗ-мониторинга индуцируемого фолликулогенеза. Введение чХГ (5-10 тыс. МЕ) предусматривалось при достижении лидирующим фолликулом диаметра 18 мм.

Низкодозовый повышающий «step up» протокол с рФСГ назначали пациенткам с ановуляторным бесплодием (без признаков ГГН) в случаях подтверждения резистентности к стартовой стимуляции КЦ+рФСГ (рис. 3). При этом рФСГ в постоянной суточной дозе 50-75 МЕ/сут назначали со 2- 3-го дня цикла в течение 1 недели. При наличии к концу этого срока хотя бы 1-го фолликула диаметром >=10 мм суточную дозу препарата не меняли. В случаях отсутствия диаметра фолликула >=10 мм проводилось увеличение стартовой дозы в 1,5 или в 2 раза с недельным интервалом. При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18 мм вводили овуляторную дозу чХГ (5-10 тыс. МЕ).

Препараты чМГ назначали для стимуляции овуляции пациенткам с ановуляторным (эндокринным) бесплодием с признаками гипоталамо-гипофизарной недостаточности (рис. 4). Стартовая доза менотропинов подбиралась с учетом базального уровня эстрадиола и назначалась на неделю, затем на основании УЗ-мониторинга и оценки диаметра лидирующего фолликула проводилась (при необходимости ) коррекция суточной дозы. После достижения лидирующим фолликулом диаметра 18 мм вводили чХГ в дозе 5-10 тыс МЕ. Описанный протокол применяли не более 3 раз до эндоскопического и не более 3 раз после эндоскопического лечения.

Следует подчеркнуть, что примененный в нашей работе «упрощенный» алгоритм обследования и лечения при реализации программ ВЕФ обеспечил наступление беременности у 32,1% пациенток без признаков эндокринного бесплодия и 40,6% больных с эндокринным бесплодием, сочетавшимся или нет с другими причинными факторами инфертильности (рис.5).

Из этих данных можно заключить, что обеспеченная нами эффективность программ ВЕФ по критерию ЧНБ ничуть не уступала лучшим результатам, достигнутым другими специалистами [Корнеева И.Е., 2003; Крутова В.А. и др. 2009], применявшими программы ВЕФ, включавшие многочисленные дополнительные (в том числе весьма «спорные» по критерию их необходимости) диагностические и лечебные процедуры.

При этом следует принять во внимание, что предложенный нами «упрощенный» алгоритм ведения пациенток в программах ВЕФ явно обеспечивал снижение материальной затратности лечения, которое всегда находится в прямой зависимости от числа включаемых в него диагностических и терапевтических методик.

Не вызывает сомнения, что при сопоставлении программ ВЕФ, не имеющих очевидного преимущества друг перед другом по критерию терапевтической эффективности (по показателю ЧНБ), предпочтение всегда должно отдаваться той из них, которая характеризуется наименьшей материальной затратностью. Если исходить из этой точки зрения, то преимущество предложенного нами «упрощенного» алгоритма реализации программ ВЕФ является вполне очевидным.

Еще одним использованным в нашей работе подходом к снижению общей затратности программ ВЕФ было уменьшение расходов на этапе контролируемой стимуляции у пациенток с ановуляторным бесплодием. На практике, в случаях резистентности к кломифену (наиболее дешевому из индукторов фолликулогенеза), приходится применять дорогостоящие препараты гонадотропинов (ГТ), что приводит к резкому удорожанию лечения за счет высокой курсовой дозы расходуемых гонадотропинов (от 1,5 до 3 тыс. МЕ и более). При этом нередко отмечается множественный рост фолликулов, что имеет своим последствием возрастание частоты случаев среднего и тяжелого СГЯ (требующих дополнительных затрат на его купирование), а также многоплодной беременности (всегда увеличивающей перинатальные расходы) [Назаренко Т.А., 2001].

Для решения задачи снижения курсовой дозы гонадотропинов в стимулируемых циклах у кломифенрезистентных пациенток мы использовали две последовательно применявшиеся новые схемы индуцируемого фолликулогенеза.

Важно отметить, что применение модифицированных схем КСО обеспечивало более физиологичный ответ яичников, наступление беременности у 2/3 кломифенрезистентных пациенток, в сравнении с «традиционной» схемой с более высокой стартовой дозой гонадотропинов. Это проявлялось в 2-3 раза большей частоте монофолликулярного ответа (37-41,7% против 17,4%) и в 2-2,5 раза меньшем среднем числе созревших фолликулов к моменту введения триггера овуляции чХГ (1,9-2,3+0,5 против 3,5+0,6) (табл.2). Осложнения в виде среднетяжелого СГЯ и многоплодной беременности при применении всех вариантов схем индуцируемого фолликулогенеза имели место лишь в единичных случаях, но при этом чаще регистрировались при использовании «традиционного» протокола с чМГ. К этому необходимо добавить, что использование комбинации КЦ+рФСГ и схемы с рФСГ в режиме “step up” в сравнении с традиционным протоколом с чМГ обеспечило выраженное снижение расходуемой курсовой дозы ФСГ - соответственно 385+75 и 975+110 МЕ ФСГ против 1580+225 МЕ ФСГ (р<0,05).

Перечисленные факты позволяют заключить, что протоколы индукции овуляции с использованием комбинации КЦ+рФСГ и рФСГ в “step up”-режиме по критериям физиологичности и безопасности превосходят «традиционный» протокол с чМГ и при этом позволяют обеспечить существенное (2-3-кратное) снижение расходуемой курсовой дозы гонадотропинов в индуцируемых циклах у кломифенрезистентных больных.

Доля пациенток получивших рекомендацию к использованию ЭКО по данным исходного стандартного клинико-лабораторного обследования, обратившихся в период выполнения нашей работы, составила 24,5%.

Таблица 2

Результаты индукции овуляции у пациенток с эндокринным бесплодием

Определявшиеся показатели		Применявшиеся индукторы овуляции
		Только КЦ	КЦ+рФСГ	рФСГ в режиме “step up”	чМГ
Число СЦ		170	12	27	46
Курсовая доза ФСГ (M+m, МЕ)		-	385+75	975+110	1580+225
Число созревших фолликулов к моменту введения чХГ (M+m)		1,4+0,4	1,9+0,5	2,3+0,5	3,5+0,6
% монофолликулярного ответа в СЦ		51,8	41,7	37,0	17,4
CГЯ средней степени	абс.	1	-	-	2
	% от СЦ	0,6	-	-	4,3
Маточная беременность	абс.	10	4	4	5
	ЧНБ на СЦ,%	5,9	33,3	14,8	10,9
	ЧНБ на пациентку,%	27,7	33,3	50,0	41,7
Эктопическая беременность	абс.	1	-	-	1
	% от всех беременностей	9,1	-	-	16,7
Многоплодие	абс.	1	-	-	1
	% от числа маточных беременностей	10,0	-	-	20,0

Наиболее часто (у 67,9% женщин) показание к безотлагательному использованию ЭКО было связано с возрастным фактором (возраст >38 лет). Другие причины для исходного направления на ЭКО были обусловлены абсолютным трубным бесплодием (у 32,1% женщин), синдромом истощения яичников в репродуктивном возрасте (у 21,4% женщин), мужским фактором (у 30,6% женщин) и переменопаузой (у 10,7% женщин) (рис.6).

Рис. 6. Причины исходного назначения методов ВРТ (группа Б: n=56).

В результате обследования женщин с исходным показанием к «безальтернативному использованию» ЭКО мы выявили, что (91,1% пациенток) нуждались в проведении подготовительной терапии включавшей коррекции: гормонального дисбаланса, ожирения, нарушений вагинального биоценоза, гинекологических заболеваний с поражением матки и яичников, что потребовало соответствующего лечения, в том числе с применением лапароскопии и гистероскопии.

Интересно отметить, что в процессе ожидания выполнения ЭКО у 4 из 56 (т.е. у 7,1%) пациенток с исходным «безальтернативным» показанием к этой процедуре наступила спонтанная беременность. При этом у трех на фоне проведения подготовительной терапии и у одной с мужским фактором бесплодия в процессе ожидания ЭКО. Поскольку группа женщин с чисто мужским фактором бесплодия состояла всего из 5 пациенток, нетрудно подсчитать, что возможность наступления «исходно не прогнозируемой» спонтанной беременности в периоде ожидания выполнения ЭКО реализовалась фактически у 20% больных с такой формой бесплодия в браке, причем без проведения какого-либо лечения.

Перечисленные наблюдения подтверждают мнение специалистов [Eijkemans M.J.C. et al, 2008], справедливо полагающих, что само по себе «безальтернативное» показание к ЭКО отнюдь не всегда требует безотлагательного выполнения данной процедуры, поскольку тщательно проводимая подготовительная терапия в отдельных случаях может сопровождаться возникновением спонтанной беременности. Полученные данные указывают на очевидную значимость подготовительного лечения у пациенток с исходно планируемым ЭКО, поскольку результаты такой терапии служат не только улучшению условий для последующего успешного использования ЭКО, но и обеспечивают сокращение числа нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет «исходно не прогнозировавшихся» случаев наступления спонтанной беременности.

Таким образом, представленные в работе результаты указывают вполне конкретные новые подходы, обеспечивающие дальнейший прогресс в решении проблемы снижения общей затратности программ ВЕФ и уменьшения потребности в выполнении дорогостоящей процедуры ЭКО до действительно оправданного уровня.

ВЫВОДЫ

1. Использование предложенного упрощенного алгоритма реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности, обеспечивает наступление маточной беременности у 40,6% пациенток с эндокринным бесплодием и 32,1% пациенток с неэндокринными причинными факторами инфертильности.

2. У пациенток с неэндокринным бесплодием использование только эндоскопических методов лечения (гистеро- и лапароскопии) сопровождается наступлением беременности у 25,7%. В случаях сохранения бесплодия после эндохирургического лечения в течение полугода последующее применение стимуляторов овуляции обеспечивает возрастание показателя ЧНБ в этой группе еще на 6,4%, что доказывает пользу назначения индукторов фолликулогенеза инфертильным пациенткам без признаков ановуляторного бесплодия в послеоперационном периоде.

3. В стартовом цикле индукции овуляции с применением КЦ назначение препаратов рФСГ с момента выявления ранних признаков кломифенрезистентности обеспечивает адекватный фолликулярный рост и овуляцию у 83,3% пациенток, наступление беременности у 33,3%.

4. Последовательное использование комбинации КЦ+рФСГ и рФСГ в низкодозовом повышающем «step-up» режиме обеспечивают наступление беременности у 2/3 кломифенрезистентных пациенток, что позволяет рассматривать эти схемы как оправданную альтернативу традиционному протоколу с «общепринятой» стартовой дозой гонадотропинов.

5. Применение для индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток вместо «традиционного» протокола с гонадотропинами новых схем, предусматривающих комбинирование КЦ с рФСГ и назначение рФСГ в повышающим режимe, обеспечивает достоверное снижение необходимой курсовой дозы ФСГ и увеличение частоты монофолликулярного ответа, что способствует снижению затратности этапа контролируемой стимуляции и уменьшает риск осложнений (СГЯ и многоплодной беременности).

6. В общем контингенте пациенток с бесплодием доля больных с исходным показанием к использованию ЭКО составляет 24,5%. Наиболее часто (в 67,9%) исходное решение о целесообразности безальтернативного применения ЭКО принимается по причине возрастного фактора, трубно-перитонеального бесплодия, мужского фактора.

7. Необходимое подготовительное лечение у женщин с исходным показанием к ЭКО служит не только улучшению условий для его последующего успешного использования, но и обеспечивает сокращение на 5,9% числа нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет наступления спонтанной беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для инфертильных пациенток без признаков эндокринного бесплодия первую линию лечения при реализации программы ВЕФ должны составлять эндоскопические методы. Пациенткам с эндокринным бесплодием гистеро- и лапароскопию необходимо назначать только в случаях подтверждения неэффективности преодоления бесплодия с помощью индукторов овуляции. Следование этому принципу позволяет сократить потребность в дорогостоящих инвазивных эндоскопических процедурах в общем контингенте больных с бесплодием.

2. У больных без признаков эндокринного бесплодия сохранение инфертильности в течение 6 месяцев после выполненного эндохирургического лечения следует рассматривать как показание к применению индукторов овуляции (в течение 3 последовательных циклах). Всем пациенткам с ФСГ в интервале от 3 до 12 МЕ и Е2 > 100 пмоль/л вполне оправдано назначение только КЦ по общепринятой схеме.

3. При проведении индукции овуляции с использованием КЦ целесообразно проводить УЗ-мониторинг ответа яичников на первый и третий день после последнего приема КЦ. В случаях констатации ослабленной реакции на КЦ (отсутствие хотя бы одного фолликула >9 мм на первый день после отмены КЦ или прирост диаметра лидирующего фолликула на величину менее 2 мм в периоде между 1-м и 3-м днями после отмены КЦ) рекомендуется продолжить стимуляцию с применением рФСГ (стартовая доза рФСГ – 50-75 МЕ/сут с ее последующей корректировкой в зависимости от активности фолликулярного роста, продолжительность стимуляции – 5-7 дней).

4. У пациенток с подтвержденной ослабленной реакцией на КЦ в «стартовой» попытке индукции овуляции при проведении повторных стимулируемых циклов целесообразно использовать низкодозовый повышающий “step up” протокол с рФСГ, характеризующийся следующими параметрами: начальная доза рФСГ – 50-75 МЕ; продолжительность одного «шага» - 7 суток; количество «шагов» - не более трех; «шаговые подъемы» суточной дозы рФСГ – сначала 1,5- и затем 2-кратное увеличение стартовой дозы.

«Шаговые подъемы» применяемой дозы рФСГ следует проводить только в случаях констатации недостаточного стимулирующего эффекта исходной дозы препарата (суточный прирост диаметра лидирующего фолликула на величину менее 2 мм), применявшейся не менее одной недели (продолжительность одного «шага»).

5. У всех пациенток с исходным показанием к безальтернативному использованию ЭКО в случаях наличия эндокринно-метаболических нарушений и/или гинекологической патологии, потенциально препятствующей успешному использованию ЭКО и последующему нормальному течению беременности, необходимо обязательное подготовительное лечение, направленное на полное устранение такого рода факторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Панков А.В., Н.Г.Митюшина, Слесаренко О.Ю. Первый опыт применения препарата рекомбинантного хорионического гонадотропина овитрель в качестве триггера овуляции в программе ЭКО. //Проблемы репродукции.- 2008-Т14.- №2.-С33-35.
2. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Слесаренко О.Ю. Эффективность комбинированного использования кломифенцитрата и рФСГ, назначаемых для восстановления естественной фертильности при ановуляторном бесплодии. // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя.-Екатеринбург - 2010.-С 161-162.
3. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Слесаренко О.Ю. Новые подходы к индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток при реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности. // Российский вестник акушера-гинеколога.-2010.-Т10.- №6.-С 45-50.
4. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Слесаренко О.Ю. Эффективность упрощенного алгоритма реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности.-// Российский вестник акушера-гинеколога.-2011.-Т11.-№1.-С48-51.