Неоадъювантная химиотерапия в органосохран яющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
На правах рукописи
ВИНТИЗЕНКО СТАНИСЛАВ ИГОРЕВИЧ
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
14.00.14 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Томск – 2009
Работа выполнена в НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Слонимская Елена Михайловна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
Афанасьев Сергей Геннадьевич
доктор медицинских наук, профессор
Гудков Александр Владимирович
Ведущая научная организация: ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва
Защита диссертации состоится «___» _________ 2009г. в ____часов на заседании
диссертационного совета Д.001.032.01 при НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН
Автореферат разослан___________________________2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор Фролова И.Г.
АКТУАЛЬНОСТЬ
В структуре онкологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря составляют 2-5% от всех новообразований (Аксель Е.М., 2006). На долю инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) приходится около 60 % новообразований этой локализации и до сих пор лечение таких больных остается одной из наиболее сложных и не решенных задач онкоурологии (Давыдов М.И., 2006). Это касается, прежде всего, выбора объема оперативного вмешательства.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2007), стандартным методом лечения мышечно-инвазивного РМП считается радикальная цистэктомия с деривацией мочи в сегмент кишечного тракта. Несмотря на значительный объем оперативного вмешательства, в течение двух лет после радикальной цистэктомии у 50% больных появляются отдаленные метастазы, а у 25% местные рецидивы опухоли в полости малого таза (Sell A. at. al., 1991; Sternberg C.N., 1995). В связи с этим, в последнее время растет число сторонников органосохранного подхода в лечении инвазивного РМП с использованием химиолучевой терапии (Переверзев А.С. с соав., 2002; Микич Д.Х., 2005; Карякин О.Б. с соав., 2006). Считается, что органосохраняющее лечение может быть предложено пациентам с инвазивным раком, у которых размер солитарной опухоли составляет не более 5см, новообразование имеет папиллярное строение, отсутствуют регионарные и отдаленные метастазы, нет проявлений гидронефроза, предполагается «видимое» полное удаление новообразования с помощью трансуретральной резекции (ТУР), а также при полной регрессии опухоли после индукционной химиотерапии (Матвеев Б.П. с соав., 2002; Попов А.М. с соав., 2005). Для снижения риска развития местного рецидива опухоли и отдаленных метастазов, с целью увеличения показателей выживаемости применяют системную лекарственную терапию с использованием различных схем и режимов, как один из важнейших этапов комбинированного лечения (Матвеев Б.П. с соав, 2003; Фигурин К.М., 2003; Карякин О.Б. с соав., 2006).
На сегодняшний день хорошо изучено влияние адъювантной химиотерапии. Так, по мнению Русакова И.Г. с соав., 2003, почти у трети больных РМП она позволяет снизить частоту развития рецидивов, отодвинуть сроки их появления и увеличить продолжительность жизни. Основным преимуществом этого вида лечения является то, что химиотерапия выполняется после морфологического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяется распространенность процесса и возможный прогноз заболевания. К серьезному недостатку послеоперационной химиотерапии следует отнести отсутствие контроля за ее эффективностью, поскольку опухоль, по реакции которой можно было бы судить о действенности лечения, уже удалена.
В настоящее время интенсивно изучается роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в органосохраняющем лечении инвазивных форм РМП. Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ, которые заключаются в возможности уменьшения размеров опухоли, снижении способности опухолевой ткани к реимплантации во время ее фрагментации при ТУР мочевого пузыря, оценки чувствительности опухоли на проводимое лечение (можно добиться полной регрессии новообразования или прекратить лечение ввиду нечувствительности) (Матвеев Б.П., 2001; Hagan M.P. at. al., 2003). Однако, результаты НАХТ противоречивы. Некоторые авторы считают, что она улучшает показатели выживаемости на 10–15%, другие полагают, что результаты НАХТ позволяют только выделять группы больных с хорошим и плохим исходом заболевания и может трактоваться лишь как дополнительный фактор прогноза (Given R.W. at. al., 1995; Sternberg C.N., 2002). Изучение литературных данных показывает, что единой точки зрения в отношении целесообразности проведения НАХТ у больных инвазивным РМП до сих пор нет (Sternberg C.N., 2002; Sherif A. at. al., 2004; Микич Д.Х., 2005; Попов А.М. с соав., 2005; Карякин О.Б. с соав., 2006).
Для оценки эффективности НАХТ в мировой практике чаще всего используют светооптическую цистоскопию с множественной биопсией, ультрасонографию, спиральную и магниторезонансную компьютерную томографию (КТ). К особенностям проведения цистоскопии относиться то, что это операторзависимая методика при которой тяжело измерить размеры новообразования из-за отсутствия метрической шкалы в окуляре цистоскопа, а также сложно определить наличие и степень опухолевой инвазии. Кроме этого, исследование выполняется в водной среде, где ворсины опухоли находятся в постоянном движении и потому не всегда представляется возможным получение полноценного статического изображения новообразования для адекватного измерения его размеров.
При использовании компьютерной томографии визуализируется, преимущественно, солидный компонент опухоли без ворсинчатых структур, что нередко при интерпретации данных приводит к несоответствию линейных размеров новообразования по результатам цистоскопии и СКТ (Paik M.L. at. al., 2000).
С этих позиций становится очевидным, что цистоскопия и СКТ не всегда позволяют оценить истинные размеры новообразования и эффективность проведенного лечения, а потому необходим поиск дополнительных диагностических критериев. К таким методам можно отнести локальную аутофлюоресцентную (АФ) спектроскопию и определение уровня UBC в моче.
Благодаря развитию оптико-волоконной и лазерной техники, АФ измерения с поверхности слизистой оболочки мочевого пузыря in vivo стали возможны с 80-х годов прошлого века. Основным достоинством этого метода является возможность в реальном времени in vivo получить информацию о состоянии уротелия в той точке, где неинвазивным способом производится измерение спектров. В основе метода лежат различия в интенсивности и спектральном составе собственной эндогенной флюоресценции здоровой и опухолевой ткани при их возбуждении лазерным излучением в ультрафиолетовом (УФ) и видимом диапазонах спектра (Чиссов В.И. с соав., 2003; Georgakoudi I. at. al., 2002; Wong Kee Song L.M. at. al., 2001). В зарубежных исследованиях для возбуждения АФ преимущественно используют лазерные источники с длиной волны генерации в УФ-области спектра (308, 337, 355 и 365 нм), где эффективно возбуждается большинство эндогенных флюорофоров. В то же время практически не изучались возможности АФ диагностики при возбуждении лазерным излучением в видимой области спектра, которое проникает в уротелий значительно глубже, чем УФ-излучение.
В России такие исследования впервые были проведены с использованием лазерных источников для возбуждения АФ с длиной волны 442 нм и 532 нм. Получены выраженные различия в интенсивности АФ между нормальным и неоплазированным уротелием. В 77% очагов переходно-клеточного РМП регистрировались резкие (в 5—20 раз) падения интенсивности АФ в спектральном диапазоне 450—800 нм (Чиссов В.И. с соав., 2007).
Опубликованные результаты свидетельствуют о значительном потенциале АФ методов в диагностике переходно-клеточного РМП и это направление требует дальнейшего развития.
В последние годы в качестве одного из перспективных направлений в диагностике рака мочевого пузыря рассматривается использование опухолевых маркеров. Повышение информативности маркерных исследований при РМП стало возможным, благодаря выявлению в моче растворимых фрагментов цитокератинов и созданию ряда новых тест-систем: ТПА (тканевой полипептидный антиген), CYFRA21.1 (цитокератин 19), UBC (цитокератин 8 и 18) и других. По данным ряда зарубежных авторов эти маркеры продемонстрировали не только достаточно высокую чувствительность - 67-81%, но, что более значимо, и специфичность - 78-90% в отношении диагностики РМП (Mungan N.A. at. al., 2000; Cергеева Н.С. с соав., 2004; Кадакидзе З.Г. c соав., 2007). Цитокератины представляют собой белки промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток, количество которых повышается при злокачественной трансформации клеток (Маршутина Н.В. с соав., 2000). Особый интерес представляет опухолевый маркер UBC (urinary bladder cancer). В исследованиях, проведенными Cергеевой Н.С. с соав., 2004, было показано, что чувствительность UBC для выявления РМП составила 72%, а специфичность - 91%. Большинство онкоурологов рекомендуют использовать онкомаркер UBC для выявления первичного РМП, поверхностных и инвазивных рецидивов (Маршутина Н.В. с соав., 2000; Babjuk M. at. al., 2002; Шелепова В.М., 2004; Кадакидзе З.Г. с соав., 2007). При этом единой точки зрения в отношении применения этого онкомаркера для оценки эффективности и контроля за проведенным лечением на сегодняшний день нет.
Все вышесказанное и определяет актуальность планируемого исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить влияние неоадъювантной полихимиотерапии на эффективность органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Оценить возможность использования дополнительных диагностических критериев.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной химиотерапии. Провести сопоставление клинических результатов с выраженностью лекарственного патоморфоза в опухоли.
- Проанализировать частоту, сроки появления и клинические особенности рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от использования различных режимов системной химиотерапии. Оценить 2-летние результаты лечения - общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость.
- Определить возможность применения опухолевого маркера UBC в качестве дополнительного критерия оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии.
- Изучить изменения спектральных характеристик в центральных и периферических отделах опухоли на фоне проведения цитостатической терапии. Сопоставить полученные результаты с клинической эффективностью лечения.
- Разработать комплексный метод оценки непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Установлено, что у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря проведение неоадъювантной химиотерапии по сравнению с адъювантным режимом, способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли, увеличению сроков до их появления и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания.
Отмечено, что показатели непосредственной эффективности соотносятся со степенью выраженности терапевтического патоморфоза в опухоли. При достижении частичной регрессии у 63,6 % пациентов наблюдался лекарственный патоморфоз II степени.
Выявлено, что предоперационная цитостатическая терапия позволяет в 2 раза уменьшить количество органоуносящих операций.
Показана возможность использования UBC-теста и локальной аутофлюоресцентной спектроскопии в качестве дополнительных критериев, позволяющих оценить эффективность предоперационной цитостатической терапии.
Представлено обоснование целесообразности комплексного метода оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, включающего проведение цистоскопического исследования, аутофлюоресцентной спектроскопии опухоли и определение маркера UBC для выбора наиболее адекватной тактики лечения.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Проведение неоадъювнтной химиотерапии в комбинированном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря способствует улучшению качества жизни этого контингента пациентов, поскольку расширяет показания к выполнению органосохраняющих операций и снижает количество органоуносящих хирургических вмешательств.
Предложенный комбинированный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии позволяет более достоверно характеризовать изменения, происходящие в опухоли, и дифференцированно подходить к выбору тактики лечения.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
- Проведение системной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в предоперационном режиме способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления заболевания и уменьшить количество органоуносящих операций.
- Определение уровня онкомаркера UBC и выполнение локальной аутофлюоресцентной спектроскопии опухолевой ткани на этапах лечения можно использовать в качестве дополнительных диагностических критериев эффективности неоадъювантной химиотерапии.
- Разработанный комплексный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволяет более полно охарактеризовать изменения, происходящие в опухолевой ткани, и определить адекватную тактику лечения.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены: на шестой Всероссийской научно-практической конференции “Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний (Москва, 2005), первой региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии” (Томск, 2006), заседании областного общества онкологов (Томск, 2007), второй региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии” (Томск, 2007), втором конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2007), научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Инноватика 2008” (Томск, 2008), третьей региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии” (Томск, 2008 г.), двенадцатом Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), четвертой региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии” (Томск, 2009).
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержит 23 таблицы и 20 рисунков. Список литературы включает 139 источников, из них 43 отечественных и 96 зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 60 больных с мышечно-инвазивным РМП T2а-3bNоMо G1-3 и 28 пациентов с поверхностным РМП Tа-1NоMо G1-3 без признаков регионального и отдаленного метастазирования, находившихся на обследовании и лечении в НИИ онкологии СО РАМН с 2005 по 2009 год. Средний возраст составил 54,5 ± 0,5 года.
В зависимости от варианта проведения химиотерапии, больные с мышечно-инвазивным РМП были разделены на две группы. В первую (I) вошли 26 больных, которым проводилось 2 курса системной полихимиотерапии в неоадъювантном режиме по стандартной схеме MVAC (метотрексат - 30 мг/м2 в 1-й, 15-й и 22-й день, винбластин - 4 мг/м2 в 1-й, 15-й и 22-й день, цисплатин - 70 мг/м2 во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м2 во 2-й день), перерыв между курсами составил 4-6 недель. В последующем этим пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря и еще 2 курса адъювантной химиотерапии по вышеуказанной схеме. Во II группу были включены 34 пациента, у которых лечение начиналось с выполнения ТУР мочевого пузыря с последующим проведением 2-х курсов системной полихимиотерапии в адъювантном режиме по схеме MVAC. У всех больных морфологически установлен переходно-клеточный рак с разной степенью дифференцировки опухоли. В обеих группах чаще определялись новообразования высокой (I группа - 53,8%, II группа - 52,9%) и умеренной степени дифференцировки (I группа – 34,6%, II группа – 29,4%).
Стадия заболевания устанавливалась согласно международной классификации опухолей мочевого пузыря по системе TNM 6-го пересмотра (2002). Большинство пациентов имели местную распространенность процесса, оцениваемую как pT2bNоMо (I группа – 65%, II группа – 56%).
При проведении цистоскопического исследования наиболее часто визуализировались новообразования размерами от 2см до 5см. Опухолевое поражение мочевого пузыря более чем у 50% пациентов было представлено единичными узловыми образованиями.
Анализируемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, стадии заболевания, характеру роста и степени дифференцировки опухоли.
Для диагностики и оценки местной распространенности РМП выполнялась светооптическая цистоскопия по стандартной методике с измерением двух максимальных размеров опухоли. Учитывались количество новообразований, характер их роста с обязательным забором биопсийного материала. Исследование биопсийного и операционного материала включало определение гистотипа опухоли, степени ее дифференцировки и инвазии, оценку терапевтического патоморфоза после цитостатической терапии.
Дополнительно с целью определения наличия инвазии опухоли мочевого пузыря выполнялась СКТ. Для исключения диссеминации опухолевого процесса проводилось ультразвуковое исследование регионарных лимфоузлов, органов брюшной полости, рентгенологическое исследование легких, сцинтиграфия костей скелета.
Объективная оценка эффекта предоперационного лечения проводилась по окончании 2-х курсов химиотерапии по шкале RECIST и основывалась на данных УЗИ, СКТ и цистоскопии. В качестве дополнительных диагностических критериев использовалась локальная АФ спектроскопия и определение уровня онкомаркера UBC в моче.
Локальная АФ спектроскопия выполнялась на компьютеризованной спектрально-аутофлюоресцентной диагностической установке "Спектр-Кластер". Данное устройство включает в себя лазерный источник излучения мощностью 5 мВт с длиной волны 532 нм для возбуждения флюоресценции, передаваемое по оптоволокну; спектрометр; персональный компьютер с установленным специализированным программным обеспечением. При обнаружении новообразований на слизистой оболочки мочевого пузыря во время проведения цистоскопии в белом свете в указанных участках осуществляли регистрацию максимальной интенсивности АФ в области основания, центре, по периферии опухоли и с визуально неизмененного уротелия. Регистрация спектров отражения производилась на этапе первичной диагностики, и после проведения предоперационной химиотерапии
Определение уровня онкомаркера UBC в моче выполнено у 54 пациентов (28 с поверхностным РМП Tа-1NоMо G1-3, 26 с первичным мышечно-инвазивным РМП T2а-3bNоMо G1-3). Забор мочи осуществлялся до проведения инвазивных процедур. Принцип метода основан на количественном радиометрическом выявлении цитокератинов 8 и 18 в моче с помощью тест-ситемы UBC, иммуноферментного анализатора методом сэндвича в твердой фазе и иммунохимической реакции с эталоном, контролем и опытной пробами, реагирующими одновременно с антителами, связанными в твердой фазе фрагментами 6D7 и 3F3 и антителами, меченными J 125 во время инкубации в пробирках. За норму было принято считать показатель UBC от (0 до 12) · 10-4 мкг/мкмоль. Исследование проводилось на этапе первичной диагностики, после проведения предоперационной химиотерапии, а также после окончания лечения один раз в 3 месяца перед контрольными цистоскопическими исследованиями на протяжении 2-х лет наблюдения.
Выживаемость рассчитывалась по методу Каплан-Майера. Статистический анализ результатов проводился с использованием программы «Statistica 6.0» (StatSoft Inc.).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Оценка непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных инвазивным раком мочевого пузыря
Анализ непосредственной эффективности НАХТ у 26 больных I группы показал, что ни в одном наблюдении не было получено полной регрессии опухоли. У 11 (42,3%) пациентов отмечена частичная регрессия злокачественного процесса с уменьшением размеров опухоли на 30 - 70% от исходных. У 13 (50%) больных после 2-х курсов лечения новообразования уменьшились менее чем на 20%, что соответствовало стабилизации процесса. Лишь у 2 (7,7%) пациентов, несмотря на проведение цитостатической терапии, отмечалось прогрессирование заболевания за счет увеличения размеров опухолевых очагов и их слияния. При изучении зависимости эффективности НАХТ от степени дифференцировки опухоли достоверных различий отмечено не было. Ответ на предоперационное лечение наблюдался у больных с опухолями разной степени злокачественности.
У всех пациентов, получавших НАХТ, при морфологическом исследовании операционного материала после выполнения ТУР, в опухолевой ткани определялась выраженность лекарственного патоморфоза. Было отмечено, что из 13 больных, у которых эффект от проведенного лечения был оценен как стабилизация процесса, у 8 (61,5%) пациентов повреждения злокачественных клеток носили незначительный характер и соответствовали I степени патоморфоза. В то время как II степень патоморфоза достоверно чаще наблюдалась при наличии частичной регрессии опухоли: у 7 (63,6%) из 11 пациентов. Эти данные дают основание полагать, что при достижении частичной регрессии опухоли после 2-х курсов лечения, целесообразно продолжить проведение химиотерапии и в этом случае можно ожидать увеличение степени повреждения опухолевых клеток.
Анализ частоты, сроков появления и клинических особенностей рецидивов опухоли в зависимости от вида лечения у больных инвазивным раком мочевого пузыря
При анализе результатов лечения у больных мышечно-инвазивным РМП одним из наиболее значимых моментов является оценка частоты и сроков появления местных рецидивов опухоли. По нашим данным, всего за 2-летний период наблюдения рецидивы РМП были диагностированы у 53,8% пациентов, получавших химиотерапию в предоперационном режиме, в контрольной группе этот показатель был выше и составил 61,8% (p<0,05) (таб. 1).
Таблица 1
Частота и сроки появления рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от режима проведения химиотерапии
| Группы | Сроки выявления рецидивов опухоли | ||||||
| 0-3мес | 3-6мес | 6-9мес | 9-12мес | 12-18мес | 18-24мес | Всего | |
| Количество рецидивов, абс.ч., (%) | |||||||
| I группа (НАХТ) n=26 | 2 (7,8) | 3 (11,5) | 1 (3,8) | 4 (15,4) | 1 (3,8) | 3 (11,5) | 14 (53,8) |
| 10 (38,5) | 4 (15,3) | ||||||
| II группа (АХТ) n=34 | 3 (8,8) | 5 (14,7) | 3 (8,8) | 5 (14,7) | 2 (5,9) | 3 (8,8) | 21 (61,8)* |
| 16 (47)* | 5 (14,7) | ||||||
* - различия между группами достоверны (p<0,05)
В обеих группах пациентов, независимо от режима проведения химиотерапии, большая часть рецидивов опухоли определялась уже на первом году наблюдения. Тем не менее, у больных, получивших НАХТ, местные рецидивы выявлялись реже по сравнению с пациентами, которым проводилась АХТ - в 38,5% и 47% наблюдений соответственно (p<0,05).
Среднее время появления рецидивов в исследуемой группе составило 10,5 ± 0,5 мес., тогда как в контрольной группе 7,8 ± 0,5 мес. (p<0,05). При изучении клинических особенностей роста рецидивных опухолей в зависимости от вида лечения, каких-либо значимых различий отмечено не было. Так, у больных обеих групп преимущественно выявлялись единичные опухолевые узлы, которые характеризовались поверхностным характером роста новообразования (таб. 2).
Таблица 2
Характеристика рецидивов рака мочевого пузыря у больных исследуемых групп
| Характеристика рецидивов | Количество больных абс.ч, (%) | |
| I группа (НАХТ) | II группа (АХТ) | |
| Всего рецидивов | 14 (53,8) | 21 (61,7) * |
| Продолженный рост опухоли | 1 (7,1) | 2 (9,5) |
| Единичный рецидив | 10 (71,4) | 14 (66,7) |
| Множественный рецидив | 4 (28,6) | 7 (33,3) |
| Поверхностный рецидив | 9 (64,3) | 13 (61,9) |
| Инвазивный рецидив | 5 (35,7) | 8 (38,1) |
| Среднее время появления рецидивов (мес.) | 10,5 ± 0,5 | 7,8 ± 0,5 * |
* - различия между группами достоверны (p<0,05)
Отдаленные 2-летние результаты проведенного органосохранного лечения у больных инвазивным раком мочевого пузыря
Анализ отдаленных результатов лечения показал, что 2-летняя безрецидивная выживаемость у больных с предоперационной химиотерапией составила 46,2%, тогда, как в группе с АХТ она была достоверно ниже - 38,2% (p<0,05) (рис. 1).
Рис. 1 Показатели 2-летней безрецидивной выживаемости у больных исследуемых групп
Поскольку все пациенты после проведенного лечения были живы, и ни в одном клиническом наблюдении не было выявлено отдаленных метастазов, общая и безметастатическая 2-летняя выживаемость составили 100%.
Больным с рецидивирующим течением заболевания проводились повторные трансуретральные резекции с последующими курсами внутрипузырной или системной (в зависимости от степени инвазии опухоли) химиотерапии. Однако, у ряда пациентов в связи с частым возникновением повторных рецидивов и значительным укорочением сроков между их выявлением, были определены показания к выполнению радикальной цистэктомии. Так, органоуносящей операции подверглись 5 (14,7%) больных II группы, что более чем в 2 раза превысило количество прооперированных пациентов I группы - 2 (7,7%) (р<0,05).
Таким образом, проведение системной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в предоперационном режиме способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, соответственно, увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления опухолевого роста и уменьшить количество выполняемых органоуносящих операций.
Исследование UBC-теста в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря
В качестве дополнительного метода диагностики первичного и рецидивного РМП, а также для оценки эффективности предоперационной цитостатической терапии нами были исследованы показатели уровня опухолевого маркера UBC. Следует отметить, что у всех 54 пациентов (26 с поверхностным и 28 с мышечно-инвазивным РМП) исходно до проведения диагностических процедур было зарегистрировано стойкое повышение уровня онкомаркера UBC в моче от 20,1 ·10-4 мкг/мкмоль до 110,5 · 10-4 мкг/мкмоль (сред. уровень (41,3 ± 16,2) ·10-4 мкг/мкмоль)) по сравнению с нормальными значениями. При этом наиболее высокий средний показатель исследуемого онкомаркера (61,1 ± 14,9) ·10-4 мкг/мкмоль наблюдался у больных с мышечно-инвазивным РМП, а у пациентов с поверхностными новообразованиями, он был значимо ниже - (39,4 ± 13,7) ·10-4 мкг/мкмоль (p<0,05). При этом у 50% больных с поверхностными формами заболевания уровень UBC не превышал 40 мкг/мкмоль, тогда как при инвазивном РМП у 89,5% эти значения были выше (таб. 3).
Таблица 3
Распределение первичных больных раком мочевого пузыря в зависимости от характера роста опухоли и уровня UBC
| Группы больных | Количество больных, абс.ч., (%) | |||
| Уровень UBC, 10-4 мкг/мкмоль | ||||
| 20 - 40 | 40 - 60 | 60 - 80 | >80 | |
| Поверхностный, n = 28 | 14 (50) * | 8 (28,6) * | 5 (17,9) * | 1 (3,5) * |
| Инвазивный, n = 26 | 3 (11,5) | 9 (34,7) | 11 (42,3) | 3 (11,5) |
* - различия достоверны между сравниваемыми группами (p<0,05)
Полученные данные свидетельствуют о том, что маркер может рассматриваться в качестве дополнительного критерия, характеризующего наличие опухолевой инвазии в стенку мочевого пузыря.
При анализе уровня онкомаркера UBC в зависимости от клинической эффективности проведенного лечения было выявлено, что максимальное снижение его значений после проведения 2-х курсов НАХТ наблюдалось у больных с частичной регрессией опухоли и составило (24,6 ± 12,5) ·10-4 мкг/мкмоль. У пациентов со стабилизацией процесса этот показатель был несколько выше - (35,1 ± 14,1) ·10-4 мкг/мкмоль. При прогрессировании заболевания уровень UBC, напротив, существенно повышался по сравнению с первоначальными значениями и составил (81,5 ± 17,3) ·10-4 мкг/мкмоль (p<0,05) (таб. 4).
Таблица 4
Зависимость уровня UBC от эффективности лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря
| Эффективность неоадъювантной химиотерпии | Количество больных, абс.ч., (%) | Средний уровень UBC · 10-4 мкг/мкмоль | |
| До лечения | После 2-х курсов НАХТ | ||
| Частичная регрессия | 11 (42,3) | 60,4 ± 14,1 | 24,6 ± 12,5 * |
| Стабилизация процесса | 13 (50) | 68,1 ± 15,4 | 35,1 ± 14,1 * |
| Прогрессирование | 2 (7,7) | 63,7 ± 12,9 | 81,5 ± 17,3 * |
* - различия достоверны сравнительно с исходными значениями (p<0,05).
Следует отметить, что после завершения органосохраняющего лечения у всех пациентов уровень маркера UBC приходил к нормальным значениям.
За 2-летний период динамического наблюдения рецидивы РМП были диагностированы у 19 (67,9 %) пациентов с поверхностным и у 14 (53,8 %) больных с инвазивным РМП. У всех этих больных показатель UBC был выше нормы и зависел, как и у первичных пациентов, от характера поражения стенки мочевого пузыря. Наиболее высокие средние значения онкомаркера ((53,8 и 57,1) ·10-4 мкг/мкмоль) наблюдались у больных с мышечно-инвазивным рецидивом РМП, а наиболее низкие у пациентов с поверхностными формами новообразования - (22,3 и 24,1) ·10-4 мкг/мкмоль (p<0,05). В то же время средний уровень UBC как поверхностных, так и инвазивных рецидивов опухоли был ниже показателей маркера у первичных больных с соответствующим характером поражения стенки мочевого пузыря (таб. 5)
Таблица 5
Зависимость уровня UBC от характера поражения стенки мочевого пузыря рецидивной опухолью
| Показатель | Первичный рак мочевого пузыря, поверхностная форма | ||
| Исходные значения | Поверхностный рецидив, n=12 | Инвазивный рецидив, n=7 | |
| Пределы колебаний UBC, ·10-4 мкг/мкмоль | 2,4 - 10,1 | 20,1 – 86,3 | 22,3 – 106,1 |
| Средний уровень UBC, ·10-4 мкг/мкмоль | 6,3 ± 2,2 | 22,3 ± 12,1* | 57,1 ± 16,4* |
| Показатель | Первичный рак мочевого пузыря, инвазивная форма | ||
| Исходные значения | Поверхностный рецидив, n=8 | Инвазивный рецидив, n=6 | |
| Пределы колебаний UBC, ·10-4 мкг/мкмоль | 2,9 – 11,3 | 23,6 – 91,4 | 20,5 – 101,2 |
| Средний уровень UBC, ·10-4 мкг/мкмоль | 7,5 ± 2,6 | 24,1 ± 13,2* | 53,8 ± 15,1* |
* - различия при сравнении групп больных с поверхностными и инвазивными рецидивами опухоли достоверны (p<0,05)
Выявлено, что также как и при первичном процессе, наличие инвазии в стенку мочевого пузыря характеризовались более высокими показателями UBC. У 60% больных с поверхностными формами заболевания уровень UBC не превышал 40 мкг/мкмоль, тогда как при инвазивном РМП у 92,3% пациентов эти значения были выше (таб. 6). Эти данные подтверждают наши предположения о том, что маркер может служить дополнительным диагностическим критерием, свидетельствующим о наличии опухолевой инвазии в стенку мочевого пузыря.
Таблица 6
Зависимость уровня UBC от характера рецидива опухоли мочевого пузыря
| Характер рецидива | Количество больных, абс.ч., (%) | |||
| Уровень UBC, 10-4 мкг/мкмоль | ||||
| 20 - 40 | 40 - 60 | 60 - 80 | >80 | |
| Поверхностный рецидив, n = 20 | 12 (60) * | 5 (25) * | 3 (15) | - |
| Инвазивный рецидив, n = 13 | 1 (7,7%) | 6 (46,1) * | 4 (30,8) * | 2 (15,4) |
* - различия между группами больных в рамках одного интервала UBC достоверны (p<0,05).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о возможности использования UBC-теста для определения характера роста как первичной, так и рецидивной опухоли, а также для оценки эффективности НАХТ.
Динамика спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе проводимого лечения
В исследовании, в качестве дополнительного диагностического метода РМП и оценки эффективности предоперационной цитостатической терапии, была использована локальная АФ спектроскопия. В ходе ее проведения у 26 больных мышечно-инвазивным РМП регистрируемые спектры АФ видимого нормального уротелия в разных точках мочевого пузыря располагались в области 550—800 нм и имели максимальную интенсивность от 500 до 980 отн.ед. (в среднем 730±15,1 отн.ед.) (таб. 7).
Таблица 7
Показатели локальной спектроскопии при аутофлюоресцентном исследовании нормального уротелия и очагов рака мочевого пузыря
| Показатели | Спектральные характеристики | |||
| Нормальный уротелий | Переходно-клеточный рак | |||
| Диапазон значений | Среднее значение | Диапазон значений | Среднее значение | |
| Интенсивность АФ, отн.ед. | 500 - 980 | 730 ± 15,1 | 50 - 300 | 180 ± 12,6 |
При цистоскопическом обследовании очагов РМП регистрировались спектры с уровнем интенсивности АФ от 50 до 300 отн.ед (в среднем 180±12,6 отн.ед). Показатели максимальной интенсивности АФ, снятые с опухолевого узла в основании, центре и по периферии, были одинаковыми. А при сравнении спектральных характеристик нормального уротелия выявлены различия, которые заключались в 4-х кратном уменьшении средних показателей интенсивности АФ опухоли (рис. 2).
Рис. 2 Спектры аутофлюоресценции in vivo в различных точках нормального уротелия (1) и переходно-клеточного рака (2)
Анализ результатов показал, что изменение спектральных характеристик сопряжены с клинической эффективностью проведенного лечения. Выраженность этих изменений преимущественно отмечалась в периферических отделах новообразований, тогда как в центральных отделах опухоли, АФ существенно не менялась. Так, у всех больных с частичной регрессией опухоли было отмечено повышение максимальной интенсивности АФ опухолевой ткани на 10-15% от исходных, которая находилась в диапазоне от 60 до 350 отн.ед. (в среднем 210±9,1 отн.ед.) (рис. 3).
Рис. 3 Спектры аутофлюоресценции in vivo переходно-клеточного рака мочевого пузыря на этапах лечения при достижении частичной регрессии опухоли
У пациентов со стабилизацией опухолевого процесса после НАХТ этот показатель не отличался от исходного и наблюдался в диапазоне 50—300 отн.ед. (в среднем 180±8,4 отн.ед.) (рис. 4). Наряду с этим, у 2 больных с прогрессированием РМП на фоне проводимого лечения заболевания уровень максимальной интенсивности АФ снизился по сравнению с первоначальными значениями на 20% (рис. 5). Среднее значение показателя составило130±6,8 отн.ед. (таб. 8).
Рис. 4 Спектры аутофлюоресценции in vivo переходно-клеточного рака мочевого пузыря на этапах лечения при стабилизации процесса
Рис. 5 Спектры аутофлюоресценции in vivo переходно-клеточного рака мочевого пузыря на этапах лечения при прогрессировании опухолевого процесса
Таблица 8
Динамика локальных спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в зависимости от эффективности неоадъювантной химиотеарпии
| Показатели интенсивности АФ | Эффект от лечения | ||
| Частичная регрессия | Стабилизация процесса | Прогрессирование | |
| Диапазон значений, отн.ед. | 60 - 350 | 50 - 300 | 30 - 250 |
| Среднее значение, отн.ед. | 210 ± 9,1 | 180 ± 8,4 | 130 ± 6,8 |
Таким образом, полученные данные позволяют считать возможным использование спектрального метода в качестве дополнительного критерия при оценке непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии.
Разработка алгоритма оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных инвазивным раком мочевого пузыря
Для осуществления комплексного подхода к оценке эффективности НАХТ был разработан диагностический алгоритм, позволяющий не только достоверно оценивать эффективность проведенного лечения, но и определять наиболее адекватную терапевтическую тактику (рис. 6).
Рис. 6 Алгоритм оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии и тактики лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря
Очевидно, что стандартные методы диагностики, такие как цистоскопия, УЗИ, СКТ не всегда позволяют оценить истинную эффективность проведенного лечения. В этих случаях в качестве дополнительных диагностических критериев целесообразно применение локальной АФ спектроскопии и определение уровня UBC в моче.
Так, повышение АФ опухолевой ткани на 15-20% по сравнению с исходными параметрами и снижении уровня UBC в моче в 1,5-2 раза от первоначальных показателей после проведения неоадъювантной химиотерапии, следует рассматривать как факторы, подтверждающие наличие частичной регрессии опухоли. Клинически определяемая стабилизация процесса сопряжена с отсутствием каких либо значительных изменений спектральных характеристик опухоли и уровня UBC в моче по сравнению с первоначальными значениями. Больным, ответившим на лечение в виде частичной регрессии и стабилизации процесса, показана органосохраняющая операция в объеме ТУР мочевого пузыря. В случаях снижения интенсивности АФ новообразования и повышения уровня UBC в моче после предоперационного цитостатического воздействия, эффективность проведенного лечения следует расценивать как прогрессирование основного процесса. Таким больным целесообразно выполнение радикального хирургического вмешательства.
Разработанный алгоритм оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии позволяет индивидуально подходить к выбору дальнейшей тактики лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
ВЫВОДЫ
1. Проведение неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволило получить частичную регрессию опухоли у 42,3% пациентов, стабилизация процесса выявлена в 50% наблюдений. Показатели непосредственной эффективности соотносятся со степенью выраженности терапевтического патоморфоза в опухоли. При достижении частичной регрессии у 63,6% пациентов наблюдался лекарственный патоморфоз II степени.
2. Использование системной химиотерапии в предоперационном периоде по сравнению с адъювантным режимом, способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли (53,8% и 61,8% соответственно), увеличению времени до их появления (10,5±0,5 мес. и 7,8±0,5 мес.) и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания. Количество органоуносящих операций уменьшилось в 2 раза (7,7% и 14,7% соответственно).
3. UBC-тест может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического маркера, свидетельствующего о наличии инвазивного характера роста опухоли, а также для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. При достижении частичной регрессии отмечается снижение уровня опухолевого маркера по сравнению с исходными значениями с 60,4±14,1 до 24,6±12,5 мкг/мкмоль соответственно (р<0,05).
4. Предоперационная химиотерапия сопровождается изменениями показателей аутофлюоресценции, которые наиболее выражены в периферических отделах опухоли. При прогрессировании процесса отмечено снижение интенсивности свечения по сравнению с исходными значениями (с 180±12,6 до 130±6,8 отн. ед. соответственно), а при частичной регрессии эти показатели возрастают (180±12,6 и 210±9,1 отн. ед.), приближаясь к уровню, соответствующему нормальному уротелию.
5. Разработанный комплексный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволяет более полно охарактеризовать изменения, происходящие в опухолевой ткани, и определить адекватную тактику лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря целесообразно использовать неоадъювантную химиотерапию, которая способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, соответственно, увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления опухолевого роста, сократить число органоуносящих хирургических вмешательств и тем самым улучшить качество жизни этого контингента пациентов.
- Выполнение аутофлюоресцентной спектроскопии и определение UBC-теста могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических методов при оценке распространенности опухолевого процесса и эффективности химиотерапии у больных раком мочевого пузыря.
3. Для более объективной оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии и выбора адекватной тактики лечения следует использовать комплекс диагностических мероприятий, включающий проведение стандартных (цистоскопия + биопсия, УЗИ, СКТ) и дополнительных (АФ спектроскопия, UBC-тест) методов.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Винтизенко C.И. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.А. Усынин., Н.А. Хурсевич, В.Р. Латыпов, З.А. Юрмазов // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции “Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний”. – Москва, 2005. – С. 67.
2. Винтизенко C.И. UBC как опухолевый маркер рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, З.А. Юрмазов, Е.А. Усынин, C.Л. Стуканов, Н.А. Хурсевич // Материалы региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии”. – Томск, 2006. – С. 74 – 75.
3. Винтизенко C.И. Динамика спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе цитостатической терапии [текст] / C.И. Винтизенко // Материалы региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии”. – Томск, 2007. С. 25 – 26.
4. Винтизенко С.И. Применение локальной спектрофотометрии опухолей уротелия у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря на фоне цитостатической терапии [текст] / C.И. Винтизенко, М.В. Вусик, В.А. Евтушенко, Е.А. Усынин, З.А. Юрмазов // Материалы 8-ой международной конференции “Импульсные лазеры на переходах атомов и молекул”. – Томск, 2007. – С. 73.
5. Винтизенко С.И. Спектроскопический мониторинг как критерий эффективности цитостатической терапии [текст] / C.И. Винтизенко, Е.А. Усынин // Материалы II конгресса Российского общества онкоурологов. – Москва, 2007. – С. 107–108.
6. Винтизенко С.И. UBC как критерий эффективности цитостатической терапии рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.А. Усынин, З.А. Юрмазов, С.Л. Стуканов // Материалы II конгресса Российского общества онкоурологов. – Москва, 2007. – С. 108.
- Винтизенко С.И. Оценка спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе цитостатической терапии [текст] / С.И. Винтизенко // Материалы III региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии”. – Томск, 2008. – С. 28–29.
- Винтизенко С.И. Спектры аутофлюоресценции биологических тканей как критерий оценки эффективности лекарственного лечения уротелиальных опухолей мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.А. Усынин, М.В. Вусик, З.А. Юрмазов // Сборник IV научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Инноватика 2008”. – Томск, 2008. – С. 58.
- Винтизенко С.И. Оценка спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе цитостатической терапии [текст] / С.И. Винтизенко, Е.А. Усынин, З.А. Юрмазов, Н.А. Хурсевич // Сборник XII Российского онкологического конгресса. – Москва, 2008. – C. 204.
- Винтизенко С.И. Роль неоадъювантной полихимиотерапии в органосохранном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.А. Усынин // Материалы IV региональной конференции молодых ученых “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии”. – Томск, 2009. – С. 40–41.
- Винтизенко С.И. Неоадъювантная химиотерапия в органосохранном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.М. Слонимская, Е.А. Усынин, З.А. Юрмазов, Н.А. Хурсевич // Сибирский онкологический журнал – 2009. – Том 32 № 2. – С. 21-24.
- Винтизенко С.И. Использование UBC-теста в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.М. Слонимская, Е.А. Усынин, С.Л. Стуканов // Бюллетень сибирской медицины – 2009. – Том 8 № 2. – С. 113-117.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АФ – аутофлуоресценция
СКТ – спиральная компьютерная томография
НАДН – никотинамиддинуклеотид
НАХТ – неоадъювантная химиотерапия
нм – нанометры
РМП – рак мочевого пузыря
ТРУЗИ – трансректальное ультразвуковое исследование
ТУР – трансуретральная резекция
УФ – ультрафиолет
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФАД – флавинадениндинуклеотид
G – степень дифференцировки опухоли
Cis – carcinoma in situ
UBC – urinary bladder cancer
