Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью

На правах рукописи

СОКОЛЯН АНЖЕЛА ВЛАДИМИРОВНА

Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью

14.00.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и в Федеральном Государственном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Научные руководители:

доктор медицинских наук Андрей Владимирович Мурашко

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Геннадий Тихонович Сухих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Шалина Раиса Ивановна

(ГОУ ВПО РГМУ)

доктор медицинских наук,

профессор Александр Александрович Ярилин

(ГНЦ РФ Институт иммунологии)

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии

Защита состоится «21» апреля 2009г. в 14.00 ч. на заседании диссертационного совета Д.208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологии» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «19» марта 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является одной из самых распространенных экстрагенитальных патологий, встречающихся во время беременности. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний у беременных ХВН занимает одно из ведущих мест и составляет 45 - 65%.

Клинические проявления варикозной болезни в 70- 90% случаев впервые проявляются у женщин во время беременности (Мурашко А.В., 2004; Золотухин И.А., 2007; Dindelli M., 1993; Kaaja R.J., 2005). Это объясняется одновременным действием нескольких провоцирующих факторов, возникающих в период гестации: увеличением объема циркулирующей крови; гормональной перестройкой организма, компрессией нижней полой и подвздошных вен, что приводит к повышению давления в венах нижних конечностей и нарушению микроциркуляции и гемодинамики в целом.

В последние годы многочисленные исследования мировой литературы посвящены изучению факторов роста, являющимся ранним маркерам антенатальной патологии плода (Бурлев В.А., 2001; Ferrara N., 1996; Chark D. E., 1999; Cannigia I., 2000; Bujold E., 2005).

В основе патогенеза различных патологических процессов беременности, а так же ХВН лежит дисбаланс продукции факторов роста, ответственных как за состояние сосудистой стенки, так и за ангиогенез плаценты, за ее правильное формирование и развитие.

В настоящее время описаны несколько десятков факторов роста, многие из которых оказывают влияние на функцию репродуктивной системы женщины. Особое внимание заслуживают: плацентарный фактор роста (PLGF), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и растворимый рецептор -1 сосудисто-эндотелиального фактора роста (sVEGFR-1), которые относятся к семейству сосудистых факторов роста и являются ключевыми маркерами ангиогенеза (Бурлев В.А., 1999; Chark D. E., 1999; Charnock-Jones D.S., 2000; Espinoza J., 2007; Romero R., 2008).

Таким образом, ранняя диагностика и прогнозирование осложнений беременности, основанная на определении сосудистых факторов роста и своевременная диагностика тромботических осложнений у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей, является одним из важных направлений современного акушерства, что определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Совершенствование прогнозирования и профилактики акушерских осложнений на основе изменений продукции ангиогенных факторов роста у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей.

Задачи исследования

1. Выявить особенности течения беременности и послеродового периода у беременных с хронической венозной недостаточностью.
2. Определить уровни VEGF, sVEGFR-1 и PLGF в сыворотке крови при физиологическом течении беременности и в послеродовом периоде.
3. Изучить динамику ангиогенных факторов роста у пациенток с ХВН в течение беременности в сравнении со здоровыми пациентками и выявить взаимосвязь между уровнем ангиогенных факторов роста и клинической стадией хронической венозной недостаточности.
4. Провести сравнительный анализ динамики ангиогенных факторов роста у беременных с хронической венозной недостаточностью при акушерских осложнениях: плацентарной недостаточности, синдроме внутриутробной задержки развития плода и преэклампсии.
5. Разработать критерии ранней диагностики осложнений беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью.

Научная новизна

Определены факторы риска развития тромботических осложнений у беременных и родильниц с ХВН и на основе полученных данных выделены показания для проведения динамического ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести плацентарной недостаточности с клинической стадией ХВН.

Впервые изучена динамика ангиогенных факторов роста у беременных в зависимости от клинической стадии ХВН, выявлено отсутствие значимых изменений данных факторов на системном уровне при исследуемых стадиях ХВН С1 – С3.

Впервые проведен анализ изменений уровня ангиогенных факторов роста при физиологическом и осложненном течении беременности, а так же в послеродовом периоде у женщин с ХВН. Выявлена закономерность изменения уровня VEGFR-1 и PLGF в зависимости от срока гестации и уровня VEGF и VEGFR-1 в послеродовом периоде. Оценен относительный риск развития СЗРП и преэклампсии у беременных с ХВН по уровню содержания в плазме крови VEGFR-1 и PLGF на ранних сроках гестации.

Практическая значимость

Применение в акушерской практике метода ультразвукового ангиосканирования позволит своевременно диагностировать тромботические осложнения у беременных и родильниц с хронической венозной недостаточностью, проводить динамическое наблюдение за ними, оценивать эффективность проводимой терапии и определять тактику лечения, ведения беременности и родов.

Предложены ранние маркеры для прогнозирования таких осложнений беременности как плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода и преэклампсия. Определение уровня ангиогенных маркеров может быть внедрено в практику, с целью формирования группы риска по развитию акушерской патологии у пациенток с хронической венозной недостаточностью и своевременного начала лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту:

1. В течение беременности происходит прогрессирование клинической симптоматики хронической венозной недостаточности в 97,3% случаев, что сопровождается нарушением гемодинамики и развитием тромботических осложнений в 12% случаев и акушерских осложнений в 44%.

Между плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода и клинической стадией ХВН выявлена прямая корреляционная зависимость.

2. В течение беременности происходит постепенный рост показателей ангиогенного (PLGF) и антиангиогенного факторов роста (VEGFR-1) в сыворотке крови. Сохранение постоянного баланса между уровнями данных факторов является необходимым условием для нормального течения беременности и развития плода. В послеродовом периоде происходит изменение данного баланса в сторону активации процессов ангиогенеза.

3. Патологическое течение беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью сопровождается нарушением соотношения между про- и антиангиогенными факторами роста с ранних сроков гестации, что лежит в основе прогнозирования развития акушерских осложнений.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова и Апробационной комиссии ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» 14 ноября 2008 г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения профилактики и лечения патологии беременности ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Росмедтехнологии. Материалы диссертации доложены на XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 151 страницах компьютерного текста, содержит 13 рисунков, 24 таблицы. Библиографический указатель включает в себя 144 источника, из них 36 отечественных и 108 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами проведено проспективное исследование течения беременности и ее исходов у 102 пациенток, которые наблюдались в Научно - поликлиническом отделении и отделении профилактики и лечения патологии беременности ФГУ «НЦАГиП им. В. И. Кулакова Росмедтехнологий». Все пациентки были разделены на три группы:

I группа – 42 беременные с ХВН и нормальным течением беременности;

II группа – 33 беременные с ХВН и осложненным течением беременности;

III группа (сравнения) – 27 практически здоровых беременных без заболеваний вен нижних конечностей и с физиологическим течением беременности.

Критериями включения в I и II группы явились: наличие одноплодной самопроизвольно наступившей беременности; наличие хронической венозной недостаточности.

Критериями исключения из исследования явились: многоплодная беременность; индуцированная беременность; наличие миомы матки; наличие опухолевидных образований яичников.

Программа обследования пациенток включала:

1. Общеклинические методы обследования: сбор анамнеза, общий и акушерский осмотры. Всем пациенткам проводили осмотр и пальпацию варикозных, магистральных подкожных и глубоких вен нижних конечностей с последующей оценкой состояния венозной системы по шкале СЕАР (1994г).
2. Комплексное клинико - лабораторное исследование биохимических, гемостазиологических параметров у пациенток всех обследуемых групп.
3. Анализ состояния плода при помощи функциональных методов исследования (ультразвуковое, допплерометрическое исследования, кардиотокография).
4. Ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен нижних конечностей в I, II, III триместрах беременности и в послеродовом периоде.
5. Исследование уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови - VEGF, sVEGFR-1, PLGF в I, II, III триместрах и на 3-5 сутки после родов. Количественное определение ангиогенных маркеров VEGF и PLGF (в пг/мл), осуществляли с помощью иммуноферментного анализа ELISA с использованием тест – систем/наборов фирмы “R&D Systems Quntikine”; (США) и «Biosource» (США), согласно стандартному протоколу, в соответствии с рекомендациями производителя.
6. Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием статистического пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc (США). Сравнительный анализ переменных осуществлялся с помощью критерия Вилкоксона для связанных совокупностей и критерия Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Оценка меры связи переменных производилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Относительный риск (relative risk, RR) заболеваемости вычисляли по методу Woolf. Статистически значимыми считались отличия при р< 0,05 (95%-й уровень значимости) и при р <0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика групп

Согласно полученным данным, средний возраст всех беременных составил 32,1 ± 6,3 лет. В I группе средний возраст пациенток составил 31,5 ± 5,6 лет; во II группе – 33,6 ± 7,6 лет, а в III группе - 29,2 ± 4,7 лет. Статистически значимые различия были выявлены между пациентками I и III групп (р<0,05).

При изучении структуры экстрагенитальной патологии было выявлено, что у беременных с ХВН превалировала патология со стороны сердечно-сосудистой системы: в I группе – 31%, во II – 51,5%, а в III – 11,1%, что, возможно, было обусловлено частым сочетанием ХВН с синдромом дисплазии соединительной ткани у данного контингента пациенток.

По структуре и частоте встречаемости гинекологических заболеваний в анамнезе статистически значимой разницы между группами выявлено не было.

При анализе анамнестических данных было отмечено, что заболевания вен у близких родственников отмечали 78% беременных в I группе и 71% во II группе, в то время как в группе сравнения только 22,2% пациенток.

Количество повторнобеременных в I группе составило 83 % (35), во II группе - 79 % (26), а в III группе - 70 % (19), из них первородящих в I группе было 35,7%, во II -54,5%, а в III – 70,4%. Частота абортов в I группе составила 35,7%, во II группе - 42,7%, в III группе - 29,6%, статистически значимой разницы по данному показателю между группами выявлено не было (р>0,05).

Количество беременностей у пациенток с ХВН в I группе составило 55, во II группе 41, что почти в 2 раза превышало число беременностей в III группе, которое составило 18.

Таким образом, данные анамнеза пациенток с ХВН указывают на то, что количество беременностей и наследственный фактор являются предрасполагающими для развития заболеваний вен, что согласуется с данными литературы (Carpentier P.H., 1996; Beebe-Dimmer J.L., 2005; Robertson L., 2008).

Течение и осложнения данной беременности. Течение гестации осложнялось явлениями раннего токсикоза у каждой второй женщины I группы (в 57% случаев) и у каждой третьей во II группе (в 33,3% случаев). Во всех группах беременность осложнялась угрозой прерывания, как в первой, так и во второй половине беременности. В группе с ХВН и акушерской патологией (II группа) угроза преждевременных родов встречалась в три раза (54,5%), а в группе с ХВН (I группа) в два раза чаще (35,7%), по сравнению со здоровыми (14,8%).

По данным допплерометрии нарушение кровотока в фето-плацентарном комплексе было выявлено у 29 пациенток с ХВН (II группы), что составило 38,7% от всех беременных с ХВН. При этом снижение фето- плацентарного кровотока отмечалось у 12 пациенток (16%), маточно – плацентарного – у 5 женщин (6,7%), повышение кровотока в средне-мозговой артерии плода – у 1 пациентки (1,3%). Сочетанные нарушения кровотока были выявлены у 11 беременных (14,7%).

С целью определения влияния степени тяжести ХВН на развитие акушерской патологии, мы распределили пациенток II группы по нозологиям в зависимости от клинической стадии ХВН. Полученные данные представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Частота встречаемости клинической стадии ХВН С1-С3 при гестационных осложнениях

Было выявлено, что у 50% пациенток с СЗРП отмечалась ХВН С3 степени тяжести, у 30% - ХВН С2 и лишь у 20% ХВН С1. У беременных с плацентарной недостаточностью ХВН С3 встречалась в 15,4% случаев, ХВН С2 в 46,1 % случаев. У пациенток с преэклампсией ХВН С3 степени была выявлена в 10% случаев, ХВН С2 - в 40% случаев и ХВН С1 – в 50% случаев.

С целью определения зависимости между плацентарной недостаточностью и СЗРП, являющимся результатом осложненного течения ПН с клинической стадией ХВН, нами был проведен корреляционный анализ. В результате была выявлена прямая умеренная корреляционная связь между степенью тяжести плацентарной недостаточности и ХВН (R=0,42, при р<0,05), что указывает на значимость венозной патологии в прогрессировании плацентарной недостаточности.

Исходы настоящей беременности. Сравнительный анализ исходов беременностей и родов в исследуемых группах показал, что во II группе отмечался статистически значимый высокий процент преждевременных родов 36,4%, по сравнению с таковым в I группе - 4,8% (р<0,05), а также процент операций кесарева сечения 69,7%, по сравнению с I и II группами - 40,5% и 37,0%, соответственно (р<0,05).

Для сравнения состояния новорожденных мы использовали оценку по шкале Апгар (на 1 и 5 минутах жизни) и массо-ростовой показатель. Было выявлено, что у пациенток II группы отмечались достоверно более низкие массо-ростовые показатели по сравнению с таковыми в I и III группах. Средняя масса детей в I группе составила 3299±431г, длина – 50,6±2,1см; в III группе 3366±461,1г, длина - 50±3,4 см, в то время как во II группе - 2634±716,3г, а длина 45,7±4,9 см, что было обусловлено малым гестационным возрастом детей этой группы и осложненным течением беременности. Средняя масса недоношенных детей в I группе составила - 2642±95,5 г, во II - 2015±564г.

Средняя оценка по шкале Апгар в I и III группах составила на 1 минуте 7,4±1,3 и 7,7±0,9 баллов, соответственно, а на 5 минуте - 8,6±0,7 и 8,7±0,6, соответственно. Во II группе средняя оценка по шкале Апгар составила на 1 минуте 6,6±1,8, на 5 минуте - 7,9±1,4.

Показатели состояния новорожденных у беременных с ХВН и неосложненным течением гестации достоверно не отличались от таковых в группе сравнения (р>0,05), что указывает на важность и необходимость ранней диагностики осложнений беременности у пациенток с ХВН.

Характеристика венозной системы у обследуемых пациенток

При анализе частоты развития венозной патологии при беременности, было выявлено, что у 42,7% (32) пациенток заболевание вен впервые развилось во время данной беременности, при этом остальные 45,3% (34) женщин также связывали развитие заболевания вен с предыдущей беременностью и только у 12% (9) пациенток развитие данного заболевания не было связано с беременностью. Таким образом, у 88% женщин первые симптомы ХВН проявлялись во время беременности.

Прогрессирование заболевания в течение беременности отмечалось в 97,3% случаев, причем у большинства пациенток (63%) нарастание клинической симптоматики отмечалось со второй половины беременности.

В современной флебологии ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен нижних конечностей является одним из самых информативных и безопасных методов исследования. С целью контроля и оценки состояния венозной системы нижних конечностей в течение беременности и в послеродовом периоде, мы проводили данное исследование всем пациенткам.

По данным ультразвукового ангиосканирования отмечалось увеличение диаметров венозных сосудов пропорционально сроку беременности, причем как у беременных с ХВН, так у здоровых. Однако у пациенток с варикозной болезнью диаметр вен в течение беременности увеличивался в 1,3 раз больше по сравнению со здоровыми пациентками. Учитывая, что достоверных различий между показателями диаметров вен I и II групп выявлено не было, в таблице приведены данные сравнения этих параметров всех пациенток с ХВН с III группой (без ХВН).

Таблица 1.

	1половина беременности (<20 недель)		2 половина беременности (>20 недель)		5-7 день после родов
	I + II группы (n=75)	III группа (n=27)	I + II группы (n=75)	III группа (n=27)	I + II группы (n=75)	III группа (n=27)
ОБВ	9,6 ± 1,2*	7,1±0,5	13,2 ± 1,2* **	10,2±0,7	10,6 ± 0,8 *	8,6±0,8
ПВ	5,6 ± 0,5*	3,2±0,4	9,6 ± 0,6* **	6,7±1,2	6,9 ± 0,5 *	4,5±0,4
БПВ	4,2 ± 0,8*	2,9±0,6	6,5 ± 1,5* **	4,2±0,9	5,3 ± 1,1*	3,4±0,3

Изменение диаметра вен (мм) нижних конечностей во время беременности и после родов в исследуемых группах

Примечания: * - достоверные различия по сравнению с III группой р<0,05;

** - достоверные различия по сравнению с 1 половиной беременности p<0,05.

ОБВ – общая бедренная вена;

ПВ – подколенная вена;

БПВ – большая подкожная вена.

В послеродовом периоде отмечалось уменьшение диаметров вен как в группе с ХВН, так и в группе сравнения. Однако у здоровых женщин на 5-7 сутки после родов диаметр вен в 80% случаев возвращался к исходному, в то время как у родильниц с ХВН к исходным значениям данный показатель приближался лишь в 36% случаев, что указывало на повышенную ригидность сосудистой стенки у данных пациенток.

Таким образом, по данным ангиосканирования беременность способствует дилатации венозных магистралей нижних конечностей, что c одной стороны провоцирует появление или прогрессирование симптомов ХВН со сроком гестации, с другой – повышается риск развития тромботических осложнений. Полученные результаты согласуются с исследованиями, проведенными Dindelli M. и cоавт. (1993), Fowkes F.G. и cоавт. (2001), Kaaja R.J. и cоавт. (2005).

По данным нашего исследования, у пациенток с ХВН отмечался довольно высокий процент тромботических осложнений, который составил 12%, при этом у 2-х пациенток тромбофлебитом осложнилось течение беременности и у 7 женщин – послеродовый период, что указывает на высокий тромботический риск у пациенток с ХВН.

Особенности системы гемостаза у беременных с ХВН. При анализе данных гемостазиограммы нарушения в системе гемостаза в течение беременности было выявлено у 32 (42,6%) пациенток с ХВН, из них у 22 (66,7%) пациенток II группы и у 10 (23,8%) пациенток I группы. У пациенток группы сравнения параметры гемостазиограммы соответствовали нормативным показателям как в течение беременности, так и в послеродовом периоде.

В зависимости от локализации поражения были выделены следующие варианты нарушений: изолированная активация тромбоцитов отмечалась у 4 (9,5%) пациенток I группы и у 4 (12,1%) – II группы; изолированная активация плазменного звена отмечалась у 3 (7,1%) пациенток I группы и у 5 (15,5%) пациенток II группы; сочетанная активация плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза отмечалась у 3 (7,1%) пациенток I группы и у 12 (36,4%) пациенток II группы.

Таким образом, наиболее выраженные изменения в параметрах гемостазиограммы были выявлены у пациенток с ХВН и отягощенным течением беременности, что свидетельствует о том, что патологические состояния, характеризующиеся поражением сосудистой стенки, сопровождаются нарушениями в системе гемостаза.

По данным тромбоэластограммы у беременных с ХВН отмечался достоверно высокий уровень ИТП по сравнению с беременными группы сравнения и составил в 1 триместре 12,0±0,5 у.е., в III группе 10,6±0,7; во 2 триместре у пациенток с ХВН– 13,9±2,6 у.е., в группе сравнения 12,1± 1,1, а в 3 триместре - 16,8±4,7 у.е. и 13,4±3,2 у.е. соответственно (р<0,05).

Кроме того, у пациенток с ХВН отмечалось достоверное повышение агрегации тромбоцитов и уровня РКМФ и/или Д-димеров по сравнению с группой сравнения, как в течение беременности, так и в послеродовом периоде (р<0,05). В послеродовом периоде гиперкоагуляция отмечалась у 15 (20%) пациенток с ХВН, из них у 7 (9,3%), данные изменения сопутствовали развитию тромбофлебита.

Таким образом, учитывая высокий риск развития тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц с ХВН, важное значение приобретают современные методы диагностики функционального состояния венозной системы. Использование метода дуплексного ультразвукового сканирования вен нижних конечностей в акушерстве позволяет своевременно выявлять и дифференцировать патологию венозной системы, проводить функциональную оценку ее состояния у беременных и оказывает помощь в выборе тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с ХВН.

Динамика ангиогенных факторов роста в исследуемых группах

Ранняя диагностика различных осложнений беременности, возможность их прогнозирования с целью предупреждения их развития и профилактики по-прежнему являются актуальными в акушерстве. В этом аспекте особый интерес представляют исследования, проводимые на молекулярном уровне, посвященные изучению системы факторов роста.

С целью выяснения роли факторов роста в патогенезе акушерской патологии и варикозной трансформации вен, нами изучена динамика ангиогенных факторов: VEGF, sVEGFR-1, PLGF в сыворотке крови пациенток в процессе прогрессирования физиологической и осложненной беременности. Было выявлено, что с увеличением срока беременности наблюдался достоверный рост sVEGFR-1 и PLGF в плазме крови беременных во всех группах (рис. 2а и 2б). При этом отмечалось отсутствие значимых колебаний уровня VEGF как в течение беременности, так и между группами (рис.2в). Это объясняется результатами экспериментальных исследований, указывающих на то, что в течение беременности VEGF связывается со специфичным для беременности белком, который подавляет его иммунореактивность при проведении иммуноферментного анализа, в связи с чем невозможно произвести точный количественный подсчет его уровня при применении данного метода исследования (Vuorela P. et al., 1999).

Рис. 2а. Динамика sVEGFR-1 (пг/мл) Рис. 2б. Динамика PLGF (пг/мл) в в течение беременности и после родов течение беременности и после родов

Рис. 2в. Динамика VEGF (пг/мл) в течение беременности и после родов в группах

В послеродовом периоде отмечалось резкое снижение показателей sVEGFR -1 и PLGF и повышение уровня VEGF по сравнению с таковыми в III триместре беременности. При сравнении уровня VEGF в зависимости от способа родоразрешения, было выявлено, что после абдоминального родоразрешения средний уровень VEGF (477,6±237,8пг/мл) практически в 5 раз превышал таковой после самопроизвольных родов (87,17±48,5пг/мл; р=0,03).

Мы предположили, что данные изменения связаны с компенсаторной активацией в послеродовом периоде процесса ангиогенеза, с целью заживления и восстановления эндометрия и миометрия, а, учитывая, что после кесарева сечения «раневая поверхность», т.е. количество заживающих тканей больше, то с этим связана и большая экспрессия VEGF, играющего ключевую роль в процессе восстановления и репарации ткани.

Полученные нами результаты находят свое подтверждение в экспериментальных исследованиях, проведенных Fan X. и соавт. (2008), которыми было выявлено, что при блокаде гена VEGF полностью прекращался процесс неоваскуляризации и регенерации в постменструальном эндометрии.

С целью выяснения взаимосвязи между факторами роста в течение беременности и в послеродовом периоде, нами был проведен корреляционный анализ методом подсчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Было выявлено, что в течение беременности наблюдалась значимая прямая связь между уровнем sVEGFR -1 и PLGF (R=0,45; при р=0,001), т.е. с увеличением срока беременности происходит рост уровня как ангиогенного фактора роста (PLGF), так и его антагониста (sVEGFR-1), что является необходимым условием для нормального течения беременности и развития плода. Любое отклонение от установленного равновесия может привести к развитию осложнений беременности.

При проведении корреляционного анализа в послеродовом периоде наблюдалась значимая обратная связь между уровнем VEGF и sVEGFR-1 (R= - 0,53; при р=0,01), что указывает на активацию процесса ангиогенеза, происходящего в послеродовом периоде.

При изучении уровня данных факторов роста в зависимости от клинической стадии ХВН мы сравнили показатели пациенток I группы с таковыми у пациенток без заболеваний вен нижних конечностей. Статистически значимой разницы выявлено не было как между степенями ХВН, так и при сравнении показателей I и III групп (р>0,05). Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Сравнение уровней факторов роста (пг/мл) в течение беременности при различной степени ХВН и со здоровыми пациентками

Факторы роста	Пациентки с ХВН (I группа)			III группа (сравнения)
	1степень	2 степень	3 степень
VEGF	18,4 ± 5,3	19,6 ± 5,8	21,6 ± 5,8	20,5 ± 5,2
sVEGFR-1	3535 ± 1385	3286 ± 1735	4083 ± 2291	3313 ± 1767
PLGF	364 ± 216	396,4 ± 223	403,2 ± 257	334 ± 273

В соответствии с поставленными задачами, нами был проведен сравнительный анализ динамики уровней sVEGFR-1 и PLGF в течение беременности среди пациенток II группы при осложнениях беременности: 1) плацентарной недостаточности; 2) синдроме задержки развития плода (СЗРП) и 3) преэклампсии.

По данным нашего исследования отмечался статистически достоверно высокий уровень sVEGFR-1 при всех изучаемых патологиях. Наиболее высокий уровень данного фактора отмечался при СЗРП, начиная с ранних сроков гестации, данные показатели практически в 2 раза превышали таковые у пациенток с нормальным течением беременности (р<0,05). Данные представлены на рис.3.

Рис.3. Сравнение среднего уровня sVEGFR-1 у пациенток с ХВН при плацентарной недостаточности, СЗРП и преэклампсии с группой сравнения

При оценке динамики уровня PLGF в течение осложненной беременности (рис.4) было выявлено, что средний уровень данного фактора роста при ПН и СЗРП был достоверно выше в 1 и 3 триместрах беременности, по сравнению с таковым у пациенток с неосложненным течением беременности. Статистически достоверной разницы между уровнем данного фактора при ПН и СЗРП выявлено не было (р>0,05).

У пациенток с ХВН и преэклампсией средний уровень PLGF был достоверно ниже по сравнению с таковым у беременных группы сравнения на протяжении всей беременности (р<0,05).

Рис.4. Сравнение среднего уровня PLGF у пациенток с ХВН при плацентарной недостаточности, СЗРП и преэклампсии с группой сравнения

С целью выяснения прогностической значимости колебаний ангиогенных факторов и определения относительного риска (RR) развития плацентарной недостаточности, СЗРП и преэклампсии, мы сравнили показатели sVEGFR -1 и PLGF при этих патологиях в 1 триместре со здоровыми беременными.

Было выявлено, что при повышении уровня sVEGFR -1 выше 3700 пг/мл, относительный риск развития СЗРП составил 1,97 ( 95% ДИ, 1,98-4,94, при р=0,043). При значениях PLGF в 1 триместре ниже 178 пг/мл, относительный риск развития преэклампсии составил 2.57, (95% ДИ, 1.21-5.46, при р=0,024).

Полученные результаты согласуются с результатами O. Erez и соавт. (2008), которые пришли к выводу, что повышенная концентрация sVEGFR-1 и низкий уровень PLGF (по сравнению со здоровыми беременными) в 1 и 2 триместрах беременности повышают риск развития преэклампсии у данных пациенток (RR 3.9, 95% CI 1.2-12.6 и RR 4.3, 95% CI 1.2-15.5 соответственно).

Для выяснения значимости изменения баланса между про- и антиангиогенными факторами роста, мы сравнили коэффициент соотношения ангиогенных факторов у здоровых пациенток и у женщин с осложненным течением беременности в 1 триместре гестации (табл.3).

Таблица 3.

Средний уровень ангиогенных маркеров (пг/мл) и коэффициент их соотношений при различных патологиях в 1 триместре беременности

Факторы роста	Здоровые (n=27)	ПН (n=13)	СЗРП (n=10)	Преэклампсия (n=10)
sVEGFR-1	2239 ±1279	5424 ±2403*	6203 ±2508*	4071 ± 1034*
PLGF	186 ±89	337,5 ±102*	341 ±123*	88,8 ± 34* **
sVEGFR-1/ PLGF	12,0±1,7	16,1 ±2,2 *	19,3 ± 3,8 *	45,8 ± 7,6* **

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению со здоровыми, р<0,05; ** - статистически значимое различие по сравнению с ПН и СЗРП, р<0,05.

Было выявлено, что уровень коэффициента sVEGFR-1/PLGF при нормальном течении беременности составил 12,0±1,7, при ПН -16,1 ±2,2, при СЗРП - 19,3 ± 3,8 и наибольшее значение было у пациенток с преэклампсией - 45,8 ± 7,6.

Таким образом, данный коэффициент был повышен в 1 триместре у тех пациенток, у которых в дальнейшем развивались осложнения беременности в виде ПН, СЗРП и преэклампсии. Наиболее выраженные изменения в соотношениях ангиогенных факторов приводили в дальнейшем к развитию преэклампсии у этих пациенток.

Таким образом, хроническая венозная недостаточность является значимой патологией в акушерстве, повышая риск развития как тромботических осложнений, так и осложнений беременности, в связи с чем возникает необходимость в ранней диагностике и профилактике данных осложнений у беременных с ХВН с целью снижения акушерской и перинатальной патологии.

ВЫВОДЫ

1. В течение беременности отмечается прогрессирование клинической симптоматики хронической венозной недостаточности в 97,3% случаев. По данным ультразвукового ангиосканирования, у пациенток с ХВН в течение беременности диаметр вен нижних конечностей увеличивается в 1,3 раз по сравнению со здоровыми пациентками.
2. Течение беременности у пациенток с ХВН осложняется: в 30,7% случаев - угрозой прерывания I половины беременности, и в 44% случаев угрозой прерывания II половины беременности. В 12% случаев развивались тромботические осложнения: в 2,7% случаев тромбофлебитом осложнилось течение беременности и в 9,3% – послеродовой период.
3. У беременных с ХВН в 38,7% случаев отмечается нарушение кровотока в маточно-плацентарном комплексе, что в 12,8% случаев сопровождалось развитием синдрома задержки развития плода. Степень тяжести плацентарной недостаточности находится в прямой корреляционной зависимости от степени тяжести ХВН (R=0,42, при p=0,04).
4. В течение беременности отмечается повышение уровней sVEGFR-1 и PLGF как у пациенток с ХВН, так и у здоровых беременных. Выявлена прямая корреляционная зависимость между sVEGFR-1 и PLGF со сроком беременности (R=0,45; при р<0,01).
5. В послеродовом периоде отмечается снижение уровней sVEGFR-1 и PLGF в сыворотке крови, и повышение уровня VEGF. Обратная корреляционная зависимость между VEGF и sVEGFR-1 (R=-0,53 при р=0,01), указывает на изменение в соотношении про- и антиангиогенных факторов роста в послеродовом периоде в сторону активации ангиогенеза. После абдоминального родоразрешения уровень VEGF в 5 раз превышал таковой после самопроизвольных родов (р< 0, 01).
6. При патологическом течении беременности у пациенток с ХВН отмечается выраженный дисбаланс между активаторами и ингибиторами ангиогенеза, начиная с 1 триместра. Уровень соотношения sVEGFR-1/PLGF составил: при физиологическом течении беременности - 12,0±1,7, при плацентарной недостаточности - 16,1 ±2,2, при СЗРП - 19,3 ± 3,8, а при преэклампсии– 45,8 ± 7,6.
7. При определении в 1 триместре беременности в сыворотке крови уровня PLGF <178 пг/мл риск развития преэклампсии у пациенток с ХВН повышается в 3 раза (RR - 2.57; 95% CI 1.21-5.46, при р<0,05). У пациенток с уровнем sVEGFR-1 > 3700 пг/мл риск развития внутриутробной задержки плода повышается в 2 раза (RR - 1.97; 95% CI 1.98-4.94, при р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по развитию акушерских и тромботических осложнений необходимо относить беременных с ХВН при наличии:

• клинической стадии ХВН С3;
• возраста старше 30 лет;
• количества родов больше 2х;
• наследственных и приобретенных тромбофилических мутаций;
• отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (привычное невынашивание, преэклампсия, эклампсия, отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода).

2. В обследование беременных с ХВН необходимо включать:

- тщательный сбор и анализ анамнестических данных;

- ультразвуковое исследование матки и плода;

- допплерометрию с 24 недель беременности;

- кардиотокографию с 32 недель беременности;

- обследование на наличие маркеров тромбофилии (наследственные и приобретенные);

- динамический контроль за параметрами гемостазиограммы: в 1 триместре беременности каждые 3 недели, во 2 и 3 триместрах – каждые 2 недели; в послеродовом периоде на 3-4 сутки после родов;

- ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей в течение беременности и в послеродовом периоде.

В течение беременности целесообразно проведение трехкратного исследования: 1 - на сроке 8-10 недель; 2 – на сроке 20-24 недель и 3 - на сроке 32-36 недели беременности. В послеродовом периоде УЗ ангиосканирование необходимо проводить на 4-5 сутки, причем после абдоминального родоразрешения данное исследование показано всем пациенткам с ХВН, а после самопроизвольных родов - пациенткам с ХВН, относящимся к группе повышенного риска по развитию тромботических осложнений.

3. Тщательный контроль за состоянием венозной системы беременных с ХВН, с повышенным риском развития тромботических осложнений, с помощью УЗ ангиосканирования, позволит своевременно выявить данные осложнения и снизить риск развития тромбоэмболии (ТЭ) у данного контингента пациенток.

4. С целью раннего прогнозирования и профилактики плацентарной недостаточности, cиндрома задержки развития плода и преэклампсии у беременных с ХВН, относящихся к группе риска, целесообразно проводить обследование на определение в сыворотке крови маркеров ангиогенеза - sVEGFR-1 и PLGF на ранних сроках гестации (1 триместр). Беременных с ХВН с исходно высоким уровнем sVEGFR-1 в сыворотке крови (>3700 пг/мл) необходимо выделять в группу риска по развитию cиндрома задержки развития плода, а с низким уровнем PLGF в сыворотке крови в I три­местре (<178 пг/мл) – в группу риска по развитию преэклампсии.

Список сокращений

АД - артериальное давление

БПВ – большая подкожная вена

ВБ - варикозная болезнь

ВЦТ - вневорсинчатый цитотрофобласт

ОБВ – общая бедренная вена

ПВ – подколенная вена

ПН - плацентарная недостаточность

ПЭ - преэклампсия

СЗРП - синдром задержки роста плода

ТО – тромботические осложнения

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ХЗВ - хронические заболевания вен

PLGF – плацентарный фактор роста

VEGF – сосудисто-эндотелиальный фактор роста

VEGFR-1 – рецептор -1 сосудисто-эндотелиального фактора роста

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Роль ангиогенных факторов роста при нормальной и осложненной беременности / А.В. Соколян, А.В. Мурашко // Проблемы беременности.- 2007. -№13. –С. 7-12.
2. Профилактическое применение компрессионного трикотажа у беременных с варикозным расширением вен нижних конечностей/ А.В. Мурашко, А.В. Соколян // Проблемы беременности.- 2007. -№13. – С. 42-45.
3. Ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей у беременных и родильниц с хронической венозной недостаточностью / А.В. Соколян, А.В. Мурашко, А.И. Гус, В.Ю. Богачев, И.А. Золотухин //Уральский Медицинский Журнал.- 2007.- №7.- С. 113-116.
4. Содержание сосудисто – эндотелиального фактора роста у беременных с гестозом и варикозной болезнью / А.В. Соколян, А.В. Мурашко, Л.В. Кречетова, М.М. Зиганшина // Материалы IX Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя». - Москва, 2007. – с. 243.
5. Оценка состояния венозной системы у беременных с хронической венозной недостаточностью с помощью ультразвукого ангиосканирования / А.В. Соколян, А.В. Мурашко, А.И. Гус, В.Ю. Богачев, И.А. Золотухин // Материалы IX Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя». – Москва, 2007. – с. 243.
6. Значение ангиогенного фактора роста в патогенезе гестоза у беременных с варикозной болезнью / А.В. Соколян, А.В. Мурашко, Л.В. Кречетова, М.М. Зиганшина, Г.Т. Сухих // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2008.- Т. 145; №4.- С. 464-466.

Для заметок