Клинико-иммунологические аспекты инсулинорезистентности во время беременности
На правах рукописи
ШИБАНОВА ЕКАТЕРИНА ИГОРЕВНА
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
14.00.01. – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи” в 1-ом акушерском отделении патологии беременных и в отделении клинической иммунологии
Научные руководители:
доктор медицинских наук, Мурашко Людмила Евгеньевна
профессор
доктор медицинских наук, Сухих Геннадий Тихонович
академик РАМН, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, Петрухин Василий Алексеевич
профессор (МОНИАГ)
доктор медицинских наук, Шалина Раиса Ивановна
профессор (ГОУ ВПО РГМУ)
Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов
Защита диссертации состоится « 8 » декабря 2009г в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий” по адресу 117997,
г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий”
Автореферат разослан « __ » _________ 2009г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук Е.А. Калинина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В последние годы большое внимание исследователей и клиницистов привлекает патофизиологический феномен, получивший название инсулинорезистентности (ИР). ИР определяется как нарушенный метабо-лический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин и является результатом взаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов. На чувстви-тельность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, артериальное давление, гипертензия, дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету [McFarlane S.I. 2001].
Своевременность изучения этой проблемы имеет ряд объективных предпосылок. Во-первых, многочисленные научные изыскания последних лет показывают, что моментом запуска синдрома ИР может являться период беременности [Ткачёва О.Н. 2007]. Во-вторых, ИР ответственна как за мани-фестацию СД 2 типа, так и за поддержание хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом патогенеза поздних сосудистых ослож-нений, способствуя их быстрому прогрессированию и приводя к инвалидизации и высокой летальности [Балаболкин М.М. 2001; Клебанова Е.М. 2005].
В ряде исследований показано, что с наступлением беременности, особенно во второй ее половине, у всех женщин развивается физиологическая ИР. Тем не менее данная физиологическая ИР под влиянием как эндогенных, так и экзогенных факторов посредством потери -клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от состояния физиологической ИР к состоянию «патологической инсулинорезистентности», включающих в себя нарушение толерантности к глюкозе, гестационный сахарный диабет.
Даже с учетом взаимосвязи глюкоза-инсулин, важно отметить, что концептуально ИР не ограничивается только параметрами метаболизма глюкозы. Концепция ИР распространяется на механизмы биологического действия инсулина и может включать возможность влияния на липидный и белковый обмен, сосудистую эндотелиальную функцию.
Беременность выявляет предрасположенность к артериальной гипер-тензии, демаскируя субклинические расстройства липидного и углеводного обменов. Компоненты синдрома ИР играют важную роль в развитии ослож-нений беременности, которые в свою очередь, могут оказывать воздействие на дальнейший прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [Irving R.J. 2002].
ИР и гиперинсулинемия сопутствуют избыточному накоплению жировой ткани. Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превы-шении индивидом идеального веса на 35-40%. Анализ течения беременности у женщин с ожирением выявил, что беременные с данной экстрагенитальной па-тологией входят в группу высокого перинатального риска. Течение беремен-ности у женщин с ожирением протекает с признаками угрозы прерывания в 3 раза чаще (80%) чем в контрольной группе–27% [Мальцева Н.А. 2007].
По данным Rivean (2002), ИР имеют также около 25% лиц без ожирения и с нормальной толерантностью к глюкозе, ведущих малоподвижный образ жизни. Состояние ИР у них сочетается с дислипидемией, идентичной той, которая имеется у больных с СД 2типа и с повышенным риском развития атеросклероза.
Таким образом, этиопатогенетические механизмы развития патологической ИР закладываются задолго до её клинических проявлений. Возможности борьбы с данным патологическим состоянием во время беременности во многом зависят от разработки новых и совершенствования существующих методов диагностики заболевания, профилактики и эффективности проводимого лечения в критические сроки.
Большую проблему вызывает высокая заболеваемость у детей от матерей с нарушенным углеводным обменом, с ожирением. В связи с этим углубленное изучение механизмов, влияющих на развитие перинатальных осложнений, их прогноз и профилактика приобретают важное не только медицинское, но и социальное значение.
Цель исследования
Оптимизация подходов к диагностике патологической инсулинорезистентности и связанных с ней осложнений гестационного процесса.
Задачи исследования
- Провести анализ течения беременности, родов и раннего неонатального периода в группе беременных с риском развития метаболических нарушений.
- Определить индекс инсулинорезистентности во время беременности у женщин с физиологической и патологической инсулинорезистентностью.
- Изучить изменения уровней маркеров инсулинорезистентности лептина, ФНО-, БСИФР-1 и уровней аутоиммунных антител к инсулину у беременных с риском развития метаболических нарушений и их взаимосвязь с особенностями течения беременности.
- Разработать алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений.
Научная новизна
Впервые изучена роль молекулярно-биологических факторов, таких как антитела к инсулину; белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста; лептин; фактор некроза опухолей- в генезе метаболических нарушений, влия-ющих на перинатальные исходы, и их взаимосвязь с осложнениями гестаци-онного процесса. Впервые определен индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) во время физиологически протекающей беременности во II и III триместрах беременности у женщин без заболеваний, предрасполагающих к развитию ме-таболических нарушений. Определены нормативы индекса инсулиноре-зистентности у беременных с нарушением толерантности к глюкозе и с ГСД.
Практическая значимость
На основании полученных данных разработан алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений, который позволил найти рациональный подход к ранним маркерам метаболических нарушений во время беременности и предикторов осложнений гестационного процесса у па-циенток с патологической ИР. Предложенный ИИР позволяет прогнозировать развитие патологической ИР и, следовательно, осложненного течения геста-ционного и неонатального периодов. Снижение значения БСИФР-1 в III три-местре беременности ниже 34,7 нг/мл свидетельствует о развитии гестаци-онного сахарного диабета и является маркером развития макросомии у плода.
Предложенные методы ранней диагностики должны найти широкое при-менение в практическом акушерстве, что позволит снизить частоту осложнений беременности, перинатальную и детскую заболеваемость и смертность.
Положения, выносимые на защиту:
- Беременные с патологической инсулинорезистентностью относятся к группе риска по развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы и ослож-ненного течения беременности: угрожающий выкидыш I и II триместров, пре-эклампсия, плацентарная недостаточность. Во II триместре беременности при развитии плацентарной недостаточности имеет место гиперпродукция антител к инсулину.
- У новорожденных от матерей с патологической инсулино-резистентностью наблюдается высокая частота перинатальных осложнений (поражения ЦНС с различной синдромной характеристикой, асфиксия, общий отечный синдром, гипотрофия, незрелость). Снижение уровней БСИФР-1 в III триместре беременности свидетельствует о развитии макросомии плода.
- Для ранней диагностики и своевременной коррекции нарушений угле-водного обмена необходимо определение индекса инсулинорезистентности (НОМА-IR) во II триместре у всех беременных группы риска. Показатели ИИР во II триместре выше 3 свидетельствуют о выраженных нарушениях углеводного обмена и развитии ГСД.
- Маркером тяжести нарушений углеводного обмена у пациенток группы риска развития метаболических нарушений является БСИФР-1. Снижение уровня БСИФР-1 ниже 34 нг/мл свидетельствует о высоком риске развития гестационного сахарного диабета и необходимости тщательного контроля за уровнем гликемии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции 1-го акушерского отделения патологии беременных совместно с лабораторией клинической иммунологии 15.04.2009г и на заседании апробационной комиссии ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” 18.05.2009г.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в 1-м акушерском отделении патологии беременных ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” при обследовании и лечении беременных с риском разви-тия метаболических нарушений, использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам патологии беременности. По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами, 30 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Библиографический указатель содержит перечень 133 работ: 48 отечественных и 85 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
В 1-м отделении патологии беременных ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова «Росмедтехнологий» в соответствии с целью исследования был проведен клинический анализ течения и исходы беременностей у 85 пациенток в различные сроки гестации.
Распределение обследуемых беременных на группы было следующим:
I - основная группа - 61 пациентка с факторами риска развития мета-болических нарушений во время данной беременности. Критериями отбора в основную группу явились: крупный плод в анамнезе, наличие ГСД в преды-дущие беременности, ожирение, патологическая прибавка массы тела во время данной беременности, тенденция к развитию крупного плода, наличие синд-рома поликистозных яичников, отягощенная наследственность (наличие сахар-ного диабета у родственников 1-й и 2-й степени родства). Критерием исклю-чения являлось наличие СД 1-го и 2-го типа, многоплодие. В данной группе пациенток проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) со 100 граммами глюкозы во II (в 24-27 недель) и в III (в 35-38 недель) триместрах беременности - уровень гликемии в крови определяется натощак, затем в тече-ние 5-10 мин пациентка выпивала 100 г глюкозы, растворенной в 500 мл воды. Повторное определение уровня глюкозы в крови проводилось через 1, 2 и 3 ча-са после нагрузки. Уровень гликемии определялся лабораторным (глюко-зооксидантным) методом. Диагноз ГСД (гестационный сахарный диабет) уста-навливался на основании двух или более показателей, равных или превы-шающих значения, указанные в таблице 1. Диагноз НТГ (нарушение толеран-тности к глюкозе) устанавливался на основании одного показателя, равного или превышающего значения, указанные в таблице 1.:
Таблица 1
Критерии ПГТТ ( 100 грамм глюкозы)
натощак | 1 час | 2 часа | 3 часа | |
Глюкоза цельной капиллярной крови (ммоль/л) | 5,2 | 10,0 | 8,6 | 7,8 |
В зависимости от результатов ПГТТ основная группа была разделена на три подгруппы:
1 – беременные с гестационным сахарным диабетом - 16 (26%);
2 - беременные с нарушением толерантности к глюкозе - 21 (34%);
3 – беременные с ожирением и нормальными значениями ПГТТ 24 (40%).
II – группа сравнения - 24 практически здоровых беременных без заболеваний, предрасполагающих к развитию метаболических нарушений. Данной группе беременных для сравнения также был проведен ПГТТ со 100 граммами глюкозы. Все значения ПГТТ были в пределах нормы.
Для достижения поставленных задач были использованы следующие методы исследования:
клинико-анамнестический (при первичном обращении в ФГУ НЦ АГ и П им.В.И.Кулакова у беременных изучали акушерско-гинекологический анамнез, включая соматические и гинекологические заболевания, особенности менструальной функции, течение предшествующей беременности и родов);
клинико-инструментальное обследование по специально разработанной исследовательской карте;
общеклинические и акушерские методы (биохимический анализ крови, показатели липидограммы, ультразвуковая биометрия плода, допплерометрия сосудов матки и плода, кардиомониторное наблюдение за состоянием плода).
Специальные методы исследования:
определение иммунологических факторов ФНО- и антител к инсулину
анализ уровней лептина, БСИФР-1 в венозной крови;
ПГТТ со 100 гр. глюкозной нагрузкой;
определение иммунореактивного инсулина и вычисление индекса инсулинорезистентности (критерий инсулинорезистентности Ноmа - [инсулин натощак (мЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5]).
На каждого пациента заполнялась специально разработанная исследовательская карта, включающая в себя данные анамнеза, объективного обследования, результаты общеклинических акушерских методов обследования, ультразвуковых, гормональных исследований, течение данной беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденного в период пребывания в условиях ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова.
Лептин, иммунореактивный инсулин, ФНО-а, БСИФР-1, антитела к инсулину определяли в сыворотке крови беременных во II и III триместрах с помощью метода иммуноферментного анализа. Взятие крови производили следующим образом: у пациенток из локтевой вены натощак брали 5,0 мл крови. Кровь центрифугировали в течение 10 минут при 3200 оборотах в минуту. Отбирали сыворотку крови в пластиковые пробирки объемом 1,5 мл и хранили до проведения исследования при температуре -70° С.
Уровни лептина и БСИФР-1 определяли с помощью наборов реактивов фирмы DSL (USA). Содержание ФНО-а определяли с использованием наборов фирмы Biosource (USA). Уровни антител к инсулину определяли с помощью наборов реактивов фирмы Orgent (USA).
Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США).
Ультразвуковое исследование, допплерометрия выполнялись с исполь-зованием трансабдоминальных и трансвагинальных мультичастотных датчиков с частотой 8-6-4 МГц.
Результаты исследования и их обсуждение
В соответствии с поставленными задачами нами был проведен анализ анамнестических данных, результатов клинического, лабораторно-инструментального обследования, течения и исходов беременностей у 85 бере-менных с риском развития метаболических нарушений. При целенаправленном сборе анамнеза у исследуемых женщин был выявлен высокий процент экстра-генитальной патологии у беременных основной группы. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как НЦД по гипо- и гипертоническому типам, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен нижних конечностей, были выявлены у 57,4% беременных с риском развития метаболических нарушений, что в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05). Такой же процент ССЗ, сопряженных с ИР, приводит в своих исследованиях Prasad (110). В настоящее время появля-ется все больше доказательств, что гиперинсулинемия может играть ключевую роль в патогенезе артериальной гипертензии и связанных с ней расстройств.
Выраженные патологические сдвиги в организме отрицательно влияют на течение беременности и родов у больных с патологической ИР, которые характеризуются большим числом акушерских осложнений. По данным Аметова А.С.(1995), их частота достигает 80 %.
Течение настоящей беременности по нашим данным в основной группе было осложненным у 58 женщин, причем во всех случаях они были сочетанными. Течение данной беременности осложнилось ранним токсикозом у 36% женщин основной группы, угроза выкидыша в I триместре была выявлена у 65,5% (р<0,01) и во II-ом триместре – у 54% (р<0,01).
Беременность, отягощенная избытком веса, приводит к более быстрому и значительному срыву компенсаторно - приспособительных реакций в сис-теме мать-плацента-плод, поэтому ПН носит характер суб- и деком-пенсации [Howard J.K. 2007; Hotamisligil G.S. 2006]. В нашем исследовании ПН в основной группе встречалась в 7,7 раз чаще, чем в группе сравнения р<0,01. При анализе частоты возникновения ПН у пациенток основной группы были выявлены следующие результаты: ПН в группе с ГСД определялась в 2 раза чаще, нежели в других двух подгруппах, что соответствует данным мировой литературы. ПН в группе с ГСД наблюдалась у 50% беременных, в группе с НТГ у 28,5% и в группе с ожирением у 21%.
Согласно данным зарубежных ученых, длительная ишемизация плаценты играет важную роль в развитии ПЭ [Hietala R. 2000]. В нашем иссле-довании среди женщин основной группы ПЭ умеренная была выявлена у 29,5% беременных, тяжелая ПЭ - у 2%. ПЭ тяжелая в основной группе пациенток наблюдалась у одной пациентки – 2%, в группе сравнения она не встречалась.
Нарушения углеводного и жирового обменов, наличие сопутству-ющей патологии, длительнотекущая преэклампсия, крупный плод, хрониче-ская гипоксия плода или аномалии родовой деятельности нередко являются причиной оперативного родоразрешения женщин с метаболическими нару-шениями. Частота оперативного родоразрешения, согласно данным одних авторов не превышает 17% [Эванс А. 2009], в то время как, по мнению других, достигает 28-35% [Forest J.C. 2005]. Это не согласуется с результатами наших исследований (рисунок 1).
Рисунок 1
Соотношение частоты оперативных и самопроизвольных родов в исследуемых группах
Следует отметить, что показаниями к оперативному родоразрешению у беременных группы сравнения послужили: осложненная миопия, анато-мические особенности таза, снижение генеративной функции. При анализе час-тоты индуцированных преждевременных родов у пациенток исследуемых групп мы отметили, что в основной группе данный показатель равнялся 23%, в то время как в группе сравнения преждевременных родов отмечено не было. Это согласуется с данными А.С.Аметова (1995), который установил, что частота преждевременных родов у женщин с метаболическими нарушениями достигает 30% случаев (р<0,05).
Анализ течения родов выявил значимые отличия в обеих исследуемых группах (Таблица №2).
Таблица №2
Особенности течения родов у обследуемых пациенток
Осложнения во время родов | Основная группа | Группа сравнения | ||
Абс | % | Абс | % | |
Преждевременное излитие околоплодных вод | 19 | 31 | 4 | 16 |
Острая гипоксия плода | 6 | 10 | 2 | 8 |
Слабость родовой деятельности | 23 | 38 | 6 | 25 |
В значительной мере актуальность проблемы патологической ИР во время беременности обуславливается неблагоприятным влиянием этого состоя-ния на плод. Известно, что своевременно не выявленный и неадекватно лечен-ный ГСД является фактором повышенного риска перинатальной заболеваемости и смертности. Наличие метаболических нарушений у матери также повышает частоту неонатальной заболеваемости. У таких детей выше вероятность развития гиперинсулинизма и постнатальной гипогликемии, макросомии, поли-цитемии и гипербилирубинемии, а также респираторного дистресс-синдрома.
Учитывая трансплацентарный переход глюкозы и патологическую выра-ботку плодом эндогенного инсулина, одной из задач нашего исследования было изучение особенностей течения раннего неонатального периода у ново-рожденных. В связи с этим, мы провели оценку наиболее важных критериев нейро-физического развития новорожденных у женщин проспективных групп.
Рисунок 2
Ранний неонатальный период у новорожденных основной группы протекал с большим числом патологических состояний (рис.2), что отражает нарушение процессов адаптации. Среди них чаще всего встречались: асфиксия, гипотрофия, незрелость, общий отечный синдром, синдром гипервозбудимости ЦНС, конъюгационная желтуха. Высокий “удельный вес” патологических сос-тояний в данной группе можно объяснить осложненным течением беремен-ности и родов у их матерей.
Определение индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) у исследу-емых подгруппах пациентов в разные сроки гестации (II и III триместры беременности) представляет особый интерес. Критерий инсулинорезис-тентности Ноmа (Hоmeostasis Model Assessment)-[инсулин натощак (мЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5] в норме вне беременности не превышает 2,77.
Известно, что беременность сама по себе является состоянием физиологической ИР и, следовательно, и ИИР вероятнее всего может выходить из рамок референсных значений. В норме вне беременности данный индекс не должен превышать 2,77. В проведенных исследованиях в группе сравнения, у практически здоровых беременных без риска развития метаболических нарушений значения ИИР во II триместре (на сроках гестации 24-26 недель) не превышали нормативных значений и составили 2,21±0,64. С увеличением сро-ков гестации отмечалась тенденция к увеличению значений ИИР, и к III три-местру (36-38 недель) ИИР составил 2,84 ± 0,99, что превышает значения данного индекса в норме вне беременности (рис.3). В настоящее время не существует строго установленных нормативных значений ИИР во время беременности. Основываясь на данные настоящего исследования, можно предположить, что полученные значения ИИР можно рас-сматривать в качестве дополнительных критериев оценки углеводного обмена во время беременности.
Рисунок 3
Динамика значений ИИР (по НОМА) по триместрам
Значения ИИР в основной группе во II триместре составили в среднем 3,35 ± 1,34, что на 20% превышает нормативные значения ИИР. В III триместре величина данного индекса составила 4,67± 2,1, что на 68,5% выше по сравнению с его референсными значениями ( р<0,001).
При детальном анализе значений ИИР в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена, установлено, что у пациенток с ГСД ИИР в III триместре был наиболее высоким по сравнению с остальными подгруппами и составлял 6,07±2,61. Это объясняется наибольшей выраженностью гиперинсу-линемии, что в свою очередь характеризуется недостаточным биологическим ответом клеток и тканей на инсулин при его достаточной концентрации в кро-ви. В процессе проведенного исследования было установлено, что в основной группе в динамике значения ИИР значительно увеличиваются во всех под-группах по сравнению с группой сравнения (р< 0,01). Это подтверждает мнение о том, что ИИР может являться дополнительным маркером патологической ИР, который довольно чётко коррелирует с тяжестью нарушений углеводного об-мена. Следовательно, целесообразно применение данного лабораторного мето-да исследования в акушерской практике для своевременной диагностики пато-логической ИР и своевременной коррекции нарушений углеводного обмена.
Долгое время главными клеточными медиаторами ИР на поздних сроках беременности считались кортизол и плацентарные гормоны. Недавно ученые сфокусировали своё внимание на некоторых новых потенциальных медиаторах ИР, включая ФНО- [Kirwan J.P. 2002]. В наших исследованиях тенденция к увеличению уровней ФНО- в группе сравнения составила 13,5 ± 7,7 пг/мл во II триместре, до 18,7± 6,8 нг/мл в III триместре, а в основной группе данные показатели составили 16,5 ± 5,23 нг/мл и 21,7 ± 5,20 соответственно (р<0,01). По результатам исследования при анализе уровней ФНО- в основной группе отмечено, что наибольшее увеличение уровней данного фактора наблюдалось в подгруппе с ожирением (рис.4):15,1±4,9 нг/мл во II триместре и 23,5±5,7 нг/мл в III триместре беременности. Большое количество исследователей указали на прямую роль ФНО- в патофизиологии ИР [Rui L. 2001].
Рисунок 4
Динамика ФНО- в подгруппах основной группы
Ранее было показано in vivo, что ФНО- может стимулировать секрецию лептина [Бутрова С.А., 2007]. Лептин в свою очередь играет важную роль в развитии ИР, т.к. связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейро-эндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме [Mantzoros C.S. 2003]. Особое внимание уделяется влиянию инсулина на изменение уровня лептина. У пациентов с высоким содержанием инсулина в крови отмечены вы-сокие концентрации лептина в сыворотке [Стрижакова М.А. 2004]. Необходимо отметить, что уровень лептина у небеременных женщин без метаболических нарушений и с нормальными значениями ИМТ составляет 1,1-27,6 нг/мл. В группе сравнения значения лептина составили 35,6±17,6 нг/мл во II триместре (рис.5) (на 34% выше значений лептина вне беременности), что согласуется с утверждением о том, что уровень лептина может возрастать при физио-логически протекающей беременности на 30%. При изучении динамики уровней лептина в обеих группах беременных нами было установлено статистически значимое увеличение концентраций лептина к III триместру.
Рисунок 5
Динамика значений лептина по триместрам (нг/мл)
Содержание лептина в крови у женщин положительно коррелирует с ИМТ [Пищулин, А.А. 2001]. По данным наших исследований, у женщин с ожирением уровни лептина выше, нежели у женщин с НТГ - 49,15нг/мл ± 21,3 и 9,9нг/мл ± 7,9 соответственно (рис.6).
Рисунок 6
Динамика лептина в подгруппах основной группы
Было также отмечено повышение значений лептина у женщин с ПЭ в подгруппе с ГСД относительно других женщин данной подгруппы, у которых беременность не осложнилась ПЭ. Максимальное значение лептина у данных женщин в III триместре составило 93,2 нг/мл. Данная женщина была родораз-решена на 35 неделе гестации путем операции кесарева сечения в связи с нарастанием ПЭ.
В ряде работ последних лет показано, что кроме лептина существуют другие не менее важные маркеры ИР во время беременности. К ним относится БСИФР-1 - белок-1, связывающий инсулиноподобные факторы роста. По мнению Daniela J. Jakubowicz, Paulina A. Essah (2004), взаимоотношения данного белка и ИР во время беременности, учитывая то, что состояние беременности само по себе относится к состоянию физиологической ИР, в настоящее время не изучены и требуют дальнейших углубленных исследований в целях выявления дополнительных предикторов различных осложнений беременности и улучшения перинатальных исходов. По данным наших исследований, в процессе гестации отмечалось снижение уровня БСИФР-1 в обеих группах: в основной – с 64,7 ± 10,6 нг/мл во II триместре до 34,7 ± 15,0 нг/мл в III триместре и в группе сравнения - с 74,3 ± 4,81 нг/мл до 55,2± 10,8 нг/мл соответственно (p<0,01). Вероятнее всего в патогенезе данных нару-шений лежит угнетающее действие инсулина в эндометрии на синтез БСИФР-1.
При более детальном анализе изменений уровней БСИФР-1 в под-группах основной группы было установлено, что наиболее низкие значения БСИФР-1 в III триместре отмечались в подгруппе с ГСД, на втором месте – в подгруппе с ожирением и на третьем – пациентки с НТГ (рис.7). Отмеченное наблюдение связано с отрицательной корреляцией БСИФР-1 с гиперинсулинемией.
Рисунок 7
Динамика БСИФР-1 в подгруппах основной группы
Следовательно, исходя из вышеизложенного, о БСИФР-1 может являться предиктором патологической ИР во время беременности. Снижение концентра-ции БСИФР-1 в сыворотке крови у пациенток во II триместре (24-26 недель) ниже 70 нг/мл может свидетельствовать о переходе физиологической ИР к патологической ИР и требует тщательного наблюдения и своевременной профилактики дальнейших нарушений углеводного и жирового обменов.
При анализе значений БСИФР-1 в подгруппе женщин с НТГ нами отмечено, что при беременности, осложненной ПН, уровни БСИФР-1 были выше, нежели при нормальном ее течении. Клинический пример: у пациентки Х. динамика уровней БСИФР-1 составила 73,3 нг/мл в 25 недель и 62,5 нг/мл в 35 недель беременности. Пациентка была родоразрешена в сроке 35 недель гес-тации путем операции кесарева сечения в связи с нарастанием симптомов ПН.
Наши данные согласуются с исследованиями других исследователей [John P. Miell, Katherine S. Langfordс, 2003], по мнению которых повышенные уровни БСИФР-1 в крови матери и плода свидетельствуют о задержке внутри-утробного развития плода во II и III триместрах беременности, что является ре-зультатом нарушенной плацентации. Таким образом, мы предполагаем, что БСИФР-1 может являться маркером плацентарной недостаточности.
Также была оценена взаимосвязь значений БСИФР-1 с массой плода. БСИФР-1 относительно выше в случае внутриутробной задержки развития плода и ниже при беременности крупным плодом. По результатам наших ис-следований в основной группе во II триместре беременности не отмечалось ста-тистически значимых различий уровней БСИФР-1 у матерей с крупными пло-дами и с СЗРП. Однако с увеличением сроков гестации в III триместре к 35-36 неделям беременности отмечалась тенденция к повышению уровней БСИФР-1 в случае внутриутробной задержки развития плода и снижение концентраций БСИФР-1 сыворотки крови матери при беременности крупным плодом. Таким образом, у матерей с массой плода более 4000 гр медиана значений БСИФР-1 в III триместре составила 22,8 ± 10,3 нг/мл, а у матерей с массой плода менее 3000 гр уровни БСИФР-1 были в пределах 53 ± 8 нг/мл, что в 2 раза выше данных показателей при беременности крупным плодом (р<0,05) (рис.8).
Рисунок 8
Значения БСИФР-1 при СЗРП и при крупном плоде (нг/мл)
Таким образом, БСИФР-1 во время беременности может являться предиктором инсулинорезистентности, отражающим тяжесть нарушения углеводного обмена и являться маркером макросомии плода.
Были также проведены исследования значений антител (AT) к инсулину и их влияния на патологическое течение беременности у пациенток с риском развития метаболических нарушений. При этом было установлено, что максимальный пик уровней АТ к инсулину наблюдается у пациенток с 27 по 29 неделю гестации, что согласуется с данными российских ученых [Петрухин В.А., Куликов И.А., 2004]. Это подтверждает тот факт, что именно в этом сроке беременности отмечается наибольший риск развития ГСД.
При анализе АТ к инсулину в двух исследуемых группах, отмечены статистически значимые различия (р<0,05) между уровнями данных имму-нологических маркеров. В основной группе среднее значение АТ к инсулину составило 45,2 ± 8,76 Ед/мл; в группе сравнения - 40,1 ± 5,46 Ед/мл.
Следует отметить, что при анализе уровней АТ к инсулину в подгруппах основной группы не было выявлено статистически значимых различий (р>0,05) между подгруппами. Так же не установлена корреляция между содержанием АТ к инсулину в сыворотке крови матери и развитием ПЭ.
В то же время была выявлена довольно четкая взаимосвязь между уровнем АТ к инсулину и наличием ПН (рис.9).
Рисунок 9
Уровни АТ к инсулину в подгруппах основной группы с ПН и без ПН (Ед/мл)
Следует отметить, что в подгруппе с ГСД у 2 пациенток уровни АТ к инсулину в III триместре были значительно выше, нежели у остальных пациенток данной подгруппы, и составили 21,9 Ед/мл и 22,3 Ед/мл соответственно. Это, вероятнее всего, связано с тем, что данным двум пациенткам в сроке 32-33 недели беременности была назначена инсулинотерапия. Высокие значения АТ к инсулину у данных женщин указывают на высокий риск развития в будущем сахарного диабета 1-го типа.
Полученные данные свидетельствуют о том, что гиперпродукция АТ к инсулину неблагоприятно сказывается на функционировании ФПК у пациенток с ИР, что связано с повреждающим действием АТ к инсулину на синцитиотрофобласт. Таким образом, данные иммунологические АТ могут являться маркерами развития ПН у пациенток с патологической ИР.
Анализируя все вышесказанное, можно сделать вывод, что течение бере-менности, родов и раннего неонатального периода у беременных с патологиче-ской ИР является комплексным взаимодействием внешних и внутренних факторов, включающих изменения иммунологического статуса, биохимической природы беременной женщины и плода, генетических факторов, изменений эндокринологической системы организма. Новые диагностические критерии, такие как ИИР, БСИФР-1, АТ к инсулину, позволяют провести своевременную коррекцию метаболических нарушений и тем самым снизить частоту осложнений гестационного процесса, улучшить перинатальные исходы.
ВЫВОДЫ
- Патологическая инсулинорезистентность оказывает отрицательное влияние на течение гестационного процесса, вызывая высокую частоту осложнений : угрожающий выкидыш в I и во II триместрах - 65,5% и 54%, соответственно, преэклампсию – 30%, хроническую плацентарную недостаточность – 31%. У 57,4% беременных с риском развития метаболических нарушений наблюдались сердечно-сосудистые заболевания, что в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05).
- Осложненное течение раннего неонатального периода отмечалось у 81% доношенных новорожденных от пациенток с патологической ИР: поражения ЦНС– 28%, асфиксия – 24%, общий отечный синдром – 28%, гипотрофия – 9%.
- Частота рождения крупных плодов в группе с патологической ИР в 2 раза (31% и 17% соответственно), а детей с различной степенью гипотрофии - в 3 раза (38% и 12% соответственно) превышала данный показатель группы сравнения (р<0,05).
- Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) с увеличением срока гестации достоверно увеличивался у пациенток обеих групп (р <0,001). Тем не менее, у беременных с патологической инсулинорезистентностью ИИР превышал аналогичный показатель в группе беременных с физиологической ИР во II триместре беременности в 1,5 раза (3,3 и 2,2 соответственно), а в III триместре - в 1,7 раза (4,7 и 2,9 соответственно). Наибольший пик значений ИИР наблюдался в подгруппе с ГСД 6,07 ± 2,61, что подтверждает значимость ИИР как дополнительного маркера патологической ИР и положительно коррелирует с тяжестью нарушений углеводного обмена.
- Показатели БСИФР-1 с увеличением срока гестации достоверно снижались у всех беременных. Однако у беременных с риском развития метаболических нарушений показатели БСИФР-1 были в 2 раза ниже, чем в группе сравнения ( 64,7 ± 10,6 нг/мл во II триместре и 34,7 ± 15,0 нг/мл в III триместре соответственно). Кроме того, отмечалась положительная корреляция уровней БСИФР-1 с тяжестью метаболических нарушений: с увеличением тяжести нарушений углеводного обмена отмечалось большее снижение показателей БСИФР-1. Так же уровни БСИФР-1 положительно коррелировали с массой плода: чем ниже БСИФР-1, тем выше масса плода.
- У беременных с патологической ИР отмечается увеличение концентрации ФНО- и лептина на всем сроке гестации в 1,5 раза, чем в группе сравнения. Таким образом, ФНО- и лептин являются дополнительными маркерами патологической инсулинорезистентности.
- Уровни АТ к инсулину у беременных зависели от срока беременности (наибольший пик отмечался в 27-29 недель) и от тяжести нарушений углеводного обмена. У беременных с патологической ИР отмечалась положительная корреляция АТ к инсулину с частотой развития плацентарной недостаточности ( при ГСД и ПН уровень АТ к инсулину составлял 52,92 ± 1,98 Ед/мл, при отсутствии ПН - 36,9 ± 7,02 Ед/мл (p<0,001); при НТГ - 56,75 ± 3,39 Ед/мл и 40,9 ± 8,34 Ед/мл соответственно).
- Разработанный алгоритм диагностики патологической инсулинорезистентности во время беременности позволяет осуществить своевременную раннюю коррекцию метаболических нарушений, что позволяет снизить частоту осложнений гестационного процесса, неонатальную заболеваемость (см. приложение №1).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Для своевременной диагностики нарушений углеводного обмена и оценки эффективности корригирующих мероприятий (диетотерапия) у беременных группы риска развития метаболических нарушений целесообразно двукратное проведение ПГТТ (во II и в III триместрах беременности).
- О патологической ИР у беременных группы риска развития метаболических нарушений свидетельствует повышение индекса инсулинорезистентности (НОМА-IR): во II триместре более 2,21 ± 0,64 и в III - более 2,84 ± 0,99. ИИР позволяет прогнозировать развитие патологической инсулинорезистентности и, следовательно, осложненного течения гестационного и неонатального периодов.
- У беременных с риском развития метаболических нарушений снижение уровня БСИФР-1 (менее – 74,3±4,81 нг\мл) в сроки 24-28 недель может использоваться как дополнительный критерий патологической ИР. Снижение значения БСИФР-1 в III триместре беременности ниже 34,7 нг/мл свидетельствует о развитии гестационного сахарного диабета и является маркером развития макросомии у плода.
- У беременных группы риска развития метаболических нарушений в 27-29 недель беременности показано определение уровня антител к инсулину. Повышение уровня АТ к инсулину выше 52,92 ± 1,98 Ед/мл в данном сроке беременности свидетельствует о высоком риске развития плацентарной недостаточности и является показанием к тщательному контролю за состоянием фето-плацентарного комплекса.
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АТ к инсулину – антитела к инсулину
БСИФР-1 - белок-1, связывающий инсулиноподобные факторы роста
ГАГ – гестационная артериальная гипертензия
ГСД - гестационный сахарный диабет
ЖКТ - желудочно- кишечный тракт
ИИР – индекс инсулинорезистентности
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
НТГ – нарушение толерантности к глюкозе
ПГТТ – пероральный глюкозо-толерантный тест
ПН – плацентарная недостаточность
ПЭ - преэклампсия
СЗРП – синдром задержки развития плода
СД – сахарный диабет
ССС - сердечно-сосудистая система
ФНО- - фактор некроза опухолей-
ФПН - фето-плацентарная недостаточность
ФПК – фето-плацентарный комплекс
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Шибанова, Е.И. Индекс инсулинорезистентности у беременных с риском развития метаболических нарушений в процессе гестации [Текст] / Е.И. Шибанова, Л.Е. Мурашко, Г.Т.Сухих // ХХII Международный конгресс с курсом эндоскопии и роботохирургии – 2009.
2. Шибанова, Е.И. Современные представления об инсулинорезистентности вне- и во время беременности [Текст] / Е.И. Шибанова, Л.Е. Мурашко // Акушерство и гинекология. – 2009. – №6. – стр. 6-8.
Алгоритм диагностики и тактики ведения беременных с риском развития метаболических нарушений