Клинико-эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин с акушерско-гинекологической патологией

На правах рукописи

Даниленко Елена Дмитриевна

Клинико-эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин с акушерско-гинекологической патологией

14.00.30 – эпидемиология

14.00.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН г.Москва и на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашской Республики»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Асратян Арпик Ашотовна

Кандидат медицинских наук Казарян Серине Мишиковна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кузин Станислав Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Демидова Елена Михайловна

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская Медицинская Академия последипломного образования Роспотребнадзора

Защита диссертации состоится «_____»____________2008 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 001.007.02 в ГУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН (г. Москва, 123098, ул. Гамалеи, д. 18).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН.

Автореферат разослан «_____»___________2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е. В. Русакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Распространение инфекций, возбудители которых передаются половым путем (ИППП), в России и во всем мире принимает значительные масштабы, что обосновывает их серьезную медицинскую, социальную и демографическую значимость. Вирусные инфекции играют значительную роль в перинатальной патологии человека и могут являться причинами развития акушерско-гинекологической патологии, перинатальной смертности, бесплодия (Владимирова Н.Ю.,2001).

Среди всей обширной группы ИППП высокую актуальность сохраняют парентеральные гепатиты – ГВ и ГС, герпесвирусные инфекции, в том числе цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), а также токсоплазмоз, что связано с их широким распространением, разнообразными клиническими проявлениями, наличием осложнений, трудностями диагностики (Исаков В.А., 2000г, Асратян А.А.,2002г, 2006г, Блюм Х.Е., 2005г.). Упомянутые инфекции значительно отличаются друг от друга и имеют характерные эпидемиологические особенности, однако их значение для женщин с акушерской и гинекологической патологии и меры их профилактики пока изучены недостаточно. Группами риска для этих ИППП являются преимущественно молодые взрослые, в том числе женщины репродуктивного возраста.

Парентеральные вирусные гепатиты В и С (ГВ и ГС) представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему ввиду наличия тяжелого клинического течения, формирования хронических форм с развитием цирроза и рака печени, множественных естественных и артифициальных механизмов и путей передачи возбудителей, трудностей диагностики и профилактики. Помимо клинически манифестных форм часто встречаются скрытые безжелтушные формы этих гепатитов, а также имеется большое число носителей вирусов, которые часто остаются нераспознанными. В настоящее время в мире насчитывается около 350 млн. носителей вируса ГВ и около 200 млн. носителей вируса ГС (Онищенко Г.Г., 2001г Баранов А.А. 2004г, Михайлов М.И.,2004г.).

В России уровень носительства вируса ГВ среди практически здорового взрослого населения колеблется от 1,5% до 10%, что составляет не менее 5 млн. человек; носителей вируса ГС насчитывается не менее 2 млн. человек (Онищенко Г.Г., 2001г ).

Другая группа инфекций - герпесвирусные инфекции, которые являются наиболее распространенными практически повсеместно среди разных возрастных групп населения, с многообразием клинических проявлений и путей передачи возбудителей. Их отличает выраженная способность к длительной персистенции возбудителей в организме, скрытому или латентному течению инфекции, внезапным обострениям при развитии иммунодефицитных состояний (Каражас Н.В., 2005), что характерно как для ЦМВИ, так и других герпесвирусных инфекций. В результате благодаря этим особенностям о наличии герпесвирусных инфекций у женщин можно заподозрить лишь после обнаружения перинатальной патологии у новорожденных.. Частота инфицирование вирусами простого герпеса и цитомегаловирусом по данным разных авторов достигает 65-90% (Шинкаренко Н.Н., 2006г, …….

Поскольку герпесвирусная инфекция в большинстве случаев (около 80%) протекает атипично или бессимптомно (Асратян А.А.,2002г….), то только выявление ее маркеров с помощью лабораторных методов диагностики позволяет в ранние сроки определять у беременных и женщин с акушерско-гинекологической патологией признаки первичной инфекции или ее реактивации, что позволяет рекомендовать адекватную тактику профилактических мероприятий.

В последние годы важная роль среди оппортунистических инфекций отводится токсоплазмозу, который по своим этиологическим, патогенетическим, клиническим, эпидемиологическим особенностям существенно отличается от двух упомянутых групп вирусных инфекций. Известна роль данной инфекции в перинатальной патологии и нарушении репродуктивной функции у женщин, что является серьёзной медико-социальной проблемой (Васильев В.В.,2001г, Барычев Л.Ю.,2004г.). До 90% случаев инфицирования людей Toxoplasma gondii (T.gondii) составляют латентные формы (Васильев В.В.,2001г, Гончаров Д.Б, 2006г). Скрыто протекающая у детей и взрослых эта инфекция при иммунодефицитах любой этиологии может активизироваться. Ведущим путем передачи возбудителя токсоплазмоза является геооральный путь передачи возбудителя посредством попадания ооцист с почвой, растительностью и сырой водой в организм человека ( Гончаров Д.Б.2005г; Гончаров Д.Б., Васильев С.Г., 2006г).

У женщин с акушерско-гинекологической патологией, в том числе и с патологией беременности (невынашивание беременности, привычные выкидыши, бесплодие) часто имеются признаки снижения показателей иммунитета с формированием временных иммунодефицитов (Ройт 1991, Демидова Е.М., 1993,1996, Mauzi M., 1996г, Казарян С.М.,2003).

При этом если острые вирусные инфекции могут приводить как к невынашиванию беременности, так и к рождению детей с различными нарушениями в развитии, то хронические инфекции, которые часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии, редко приводят к порокам развития плода, однако достаточно часто сопровождаются различными формами патологии беременности (…..!).

В то же время, значение инфицирования вирусами парентеральных гепатитов, герпесвирусами, а также возбудителями других оппортунистических инфекций в генезе патологии и исходов беременности для матери и плода изучено пока недостаточно.

В условиях эпидемиологического неблагополучия, когда наблюдается значительный рост хронических форм парентеральных вирусных гепатитов, широкое распространение герпесвирусных инфекций (большинство из которых до сих пор недостаточно полно учитываются), рост заболеваемости токсоплазмозом (сведения о которой также недостоверны) опасность вовлечения женщин фертильного возраста в эпидемический процесс этих инфекций весьма высока, а последствия инфицирования беременных женщин известны пока недостаточно.

Оценка истинных масштабов распространения ИППП, определение уровня и тенденций заболеваемости в различных регионах и популяционных группах возможны в рамках системы эпидемиологического надзора за ИППП, однако для большинства ИППП эта система находится в стадии становления и нуждается в усовершенствовании (Кубанова А.А., 2001, Алешина. Е.Н., 2006, Шинкаренко Н.Н., 2006).

Цель работы: характеристика клинико-эпидемиологических особенностей парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин с акушерско-гинекологической патологией и обоснование тактики их профилактики.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ динамики и тенденций заболеваемости ГВ и ГС, оппортунистическими инфекциями (ГВИ, ЦМВИ, токсоплазмоза) на территориях Республики Чувашии и Российской Федерации за период с 1999 г. по 2006 г.

2. Определить частоту выявления маркеров изучаемых инфекций у женщин с акушерско-гинекологической патологией и в группах сравнения.

3. Выявить особенности диагностики и клинического течения изучаемых инфекций у женщин на основе данных клинико-лабораторных и инструментальных (ультразвуковая диагностика) методов исследования.

4. Разработать алгоритм лабораторной диагностики парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций и обосновать тактику мероприятий для профилактики этих инфекций у женщин фертильного возраста для предупреждения осложнений беременности, акушерско-гинекологической и перинатальной патологии.

Научная новизна исследований.

- Впервые дана комплексная характеристика современной эпидемиологической ситуации в отношении гепатитов В и С, оппортунистических инфекций (ГВИ, ЦМВИ и токсоплазмоза) в Республике Чувашия. – установлено, что проблема парентеральных гепатитов остается актуальной в регионе учитывая высокие показатели хронизации инфекций, особенно при ГС; установлено уменьшение числа случаев передачи вируса гепатита В в стационарах и при внутривенном введении наркотиков в то же время возросло значение сексуального пути передачи; отмечается появление нового пути передачи вирусов гепатитов В и С - при нанесении татуировок и пирсингов; показано, что статистические данные не полностью отражают реальную ситуацию в регионе в отношении оппортунистических инфекций –

в динамике заболеваемости населения цитомегаловирусной инфекцией России в целом прослеживается рост этой инфекции, в то время как аналогичные показатели заболеваемости по РЧ значительно ниже, а в отдельные годы эти показатели составляют «0»; отсутствует регистрация герпесвирусной и токсоплазменной инфекций.

Выявлены клинико-эпидемиологические особенности парентеральных гепатитов В и С и оппортунистических инфекций (ГВИ, ЦМВИ и токсоплазмоза) на основе данных комплексных эпидемиологического, серологического, клинико-лабораторного и инструментального (ультразвуковая диагностика) методов исследований, выражающиеся в отсутствии типичной клинической картины заболеваний при наличии множественных серологических маркеров этих инфекций и патологических изменений внутренних органов.

Установлено значение гепатита С и оппортунистических инфекций (ВПГ, ЦМВИ и токсоплазмоза) в формировании бесплодия и невынашивания беременности у женщин с акушерско-гинекологической патологией на основании наличия специфических маркеров острой инфекции, анализа течения и исходов беременности при наличии маркеров этих инфекций, а также патологии внутренних органов, выявленной методом ультразвуковой диагностики.

Определены группы риска среди беременных по формированию угрозы невынашивания беременности, развитию воспалительных процессов в плаценте и околоплодных оболочках, внутриутробной инфекции плода, задержке внутриутробного развития плода беременности и бесплодия на основании выявления серологических маркеров исследуемых инфекций.

Впервые проведенный скрининг с помощью метода ультразвуковой диагностики показал различную частоту изменений во внутренних органах, выявляемых методом ультразвуковой диагностики, в группах сравнения и женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом при наличии маркеров вирусных гепатитов В и С, оппортунистических инфекций ВПГ, ЦМВ, токсоплазмоза (от 29,0% до 33% против 81-100% соответственно).

Практическая значимость и внедрение результатов. Разработан алгоритм обследования женщин с отягощенным акушерским анамнезом и беременных для диагностики смешанного инфицирования с целью профилактики перинатальной патологии.

Разработаны рекомендации по плановому обследованию женщин фертильного возраста с целью профилактики парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций.

Разработано практическое руководство для врачей: Е.Д. Даниленко, Казарян С.М., Демиденко Г.М. Профилактика парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин фертильного возраста.. Утверждено методическим советом ГОУ «Институт усовершенствования врачей», МЗ и СР Чувашской Республики, 2008г.

Показано значение ультразвукового исследования как скриннингового метода для выявления патологии внутренних органов и патологии беременности в сочетании с комплексным серологическим обследованием для профилактики акушерско-гинекологической и перинатальной патологии.

Показана необходимость информированности населения о реальной опасности токсоплазмоза для женщин фертильного возраста и о мерах по его профилактике.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре эпидемиологии МПФ ППО ММА им. И. М. Сеченова, на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ « Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашской Республики, на кафедре профилактической медицины медицинского института ФГОУВПО «Чувашский Государственный университет им. И.Н. Ульянова», а также в лечебно-диагностическом процессе в ГУЗ «Президентский перинатальный центр» МЗ и СР Чувашской Республики и ГУЗ « Городской перинатальный центр» г. Новочебоксарска.

Апробация работы.

Материалы работы представлены на IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (2007, Москва), на VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты – эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика (2007, Москва), Second international medical congress of Armenia (2007, Yerevan).

Апробация диссертации состоялась 24 декабря 2007 г. на заседании научной конференции отделов эпидемиологии и микробиологии ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН с участием приглашенных акушеров-гинекологов ФГУ НЦАГП «Росмедтехнологии» им. В.И.Кулакова и Американского медицинского центра.

Публикации По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов собственных исследований (4 главы), заключения, выводов и библиографического указателя, включающего ссылки на 193 отечественных и 84 иностранных работ. Работа изложена на … страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 38 рисунками.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы

Для выяснения современных особенностей течения эпидемического процесса ГВ, ГС, оппортунистических инфекций (герпесвирусная инфекция, цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмоз), проанализированы данные о заболеваемости за последние 7 лет (с 1999 по 2006 гг.) по Республике Чувашия и РФ на основе материалов, предоставленных Российским информационно-аналитическим центром.

С целью изучения частоты выявления маркеров вируса ГВ, ГС, оппортунистических инфекции в сыворотках крови обследованы 3 группы женщин с акушерско-гинекологической патологией (120 человек): 1 группа - женщины с бесплодием (40 чел.); 2 группа - не беременные женщины с невынашиванием беременности в анамнезе (40 чел.); 3 группа - беременные женщины с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (40 чел.).

В качестве группы сравнения обследованы безвозмездные доноры крови 300 человек: (из них 150 – лица женского пола детородного возраста и 150 – мужского), а также 200 беременных женщин с нормально протекающей беременностью.

Для выявления зависимости частоты обнаружения маркеров этих инфекций, исследуемые группы были разделены и проанализированы в зависимости от сроков беременности (I,II,III триместры беременности), по течению беременности, исходам беременности.

В группах беременных женщин и женщин с отягощенным акушерским анамнезом проведено бактериологическое исследование мазков секрета шейки матки и уретры на наличие хламидий, микоплазм, уреаплазм, гонококков, трихомонад методом РИФ, а также серологическое исследование методом ИФА на наличие маркеров хламидий, микоплазм, уреаплазм класса IgM и IgG.

С целью выявления клинико-эпидемиологических особенностей проявления патологического процесса в организме женщин с учетом клинико-лабораторных данных, проведен скрининг органов малого таза, органов брюшной полости, почек, беременности методом ультразвуковой диагностики.

Методы исследования

При анализе и исследовании материалов использовали комплекс эпидемиологических, серологических, клинических, инструментальных и статистических методов.

Эпидемиологические методы исследования.

В работе использованы описательно-оценочные методы (статистическое наблюдение, основанное на изучении отчетно-учетной документации). Проведен ретроспективный анализ многолетней динамики (1999-2006гг.) заболеваемости гепатитами В и С, герпесвирусной инфекцией (ГВИ), цитомегаловирусной инфекцией, токсоплазмозом населения Российской Федерации и Республики Чувашии.

Серологические методы исследования

Для диагностики вирусных гепатитов В и С выявляли поверхностный антиген к вирусу ГВ (HBsAg), антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В – анти-HBs, антитела к сердцевидному антигену вирусных гепатитов В и С классов IgM и IgG (анти-НВс класса IgM и IgG), антитела к вирусу ГС (анти-ВГС) методом иммуноферментного анализа с использованием отечественных коммерческих тест-систем (ЗАО «Вектор-Бест» и «Диагностические системы»).

Молекулярно-биологические методы - ПЦР анализ для обнаружения ДНК вируса ГВ и РНК вируса ГС.

Диагностика ЦМВИ и вируса простого герпеса типа 1 и 2 проводилась на основе выявления в сыворотке крови антител классов IgM и IgG методом иммуноферментного анализа с использованием отечественных коммерческих тест-систем (ЗАО «Вектор-Бест» и «Диагностические системы»).

Маркеры к токсоплазмам Toxoplasma gondii (T.gondii) (антитела класса IgM и IgG) выявляли методом иммуноферментного анализа с диагностическими тест-системами ЗАО «ЭКОлаб».

Изучено распространение маркеров бактериальных инфекций: хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза с определением антител классов IgM и IgG методом иммуноферментного анализа.

Всего были обследованы 620 человек. Общее число проведенных исследований составило 13160: из них 11352 сыворотки – методом ИФА, проведен ПЦР анализ - 218, исследованы 1600 мазков методом РИФ.

Клинические методы исследования.

Клинико-лабораторное обследование - включало общее клиническое обследование и биохимический анализ крови беременных и женщин с акушерско-гинекологической патологией; ультразвуковой скрининг внутренних органов, органов малого таза у беременных; женщин с акушерско-гинекологической патологией и женщин – доноров крови.

Также клинический раздел работы выполнялся методом ретроспективного изучения амбулаторных карт беременных женщин, женщин с акушерско-гинекологической патологией.

Данные лабораторного исследования (общий анализ крови и общий анализ мочи) проводили по общепринятым методикам.

Статистические методы.

Полученные в работе результаты подвергали статистической обработке вычислением ошибки показателей (m), достоверности разницы между сравниваемыми группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента (Плавинский, С.Л., 2005).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика эпидемиологической ситуации в отношении парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекции в Чувашской Республике

По результатам сравнительного анализа заболеваемости вирусными гепатитами выявлены различия между Чувашией и Россией, а именно, установлено, что Республика Чувашия относится к региону с умеренной заболеваемостью острым гепатитом В (ОГВ) и низким уровнем заболеваемости острым гепатитом С (ОГС) среди совокупного населения, динамика заболеваемости ОГВ и ОГС в Республике Чувашия (РЧ) за весь период наблюдения (1999-2006 г.г.) совпала с динамикой заболеваемости в Российской Федерации (РФ). Однако, если показатели заболеваемости ОГВ в РЧ почти совпадали с показателями заболеваемости ОГВ в РФ, то показатели уровня заболеваемости по ОГС были в 2,5 раза ниже (Рис.1. и 2 ).

Уровень носительства вируса ГВ (ВГВ) в РЧ был в 4,6 раза ниже, чем по РФ (71,7 %ооо против 15,7 %ооо); в отношении носительства вируса ГС (ВГС) наблюдалась аналогичная закономерность - тенденция снижения уровня носительства ВГС по РФ с 127,0 %ооо (2001 г.) до 106,2 %ооо (2006 г) (Рис.1 и 2.).

Следует отметить, что, к сожалению, официальный учет и показатели по носительству ВГС в РЧ практически отсутствуют.

Динамика заболеваемости хроническим ГВ в РЧ характеризовалась периодом подъема и спада, и уровень заболеваемости был достаточно высоким по сравнению с РФ в 2,7 раз, в то время как эти данные не согласуются с показателями заболеваемости по ОГВ поскольку уровни заболеваемости ОГВ среди совокупного населении РФ и РЧ были одинаковы.

Динамика заболеваемости хроническим ГВ в РЧ и РФ совпадают. Данные по показателям заболеваемости хроническим ГС не соответствуют уровню заболеваемости ОГС и свидетельствуют о недостаточно четкой регистрации данных по заболеваемости ОГС (рис.1 и 2).

РФ Республика Чувашия

Рисунок 1. Распределение заболеваемости острыми и хроническими формами ГВ, носительства ВГВ по РФ в целом и в Республике Чувашии за период 1999-2006гг.

РФ Республика Чувашия

Рисунок 2. Распределение заболеваемости острыми и хроническими формами ГС, носительства ВГС по РФ в целом и в Республике Чувашии за период 1999-2006гг.

Проведенный анализ структуры путей передачи вируса гепатита В в Чувашской Республике за период с 1999 по 2006 годы показал, что из установленных путей передачи ВГВ преобладает артифициальный путь передачи (в медицинских учреждениях) - до 25,3%, далее - естественные пути передачи: сексуальные контакты - 11,2% и другие бытовые пути -7,1%. (рис.3 А). В структуре артифициальных путей передачи вируса гепатита В установлено преобладание инфицированности ВГВ в амбулаторно-поликлинических учреждениях и уменьшение случаев передачи вируса гепатита В в стационарах и при внутривенном введении наркотиков, в то же время возросло значение сексуального пути передачи при естественных путей передачи возбудителя инфекции.

Анализ заболеваемости ОГВ по возрастным группам показывает высокий уровень в возрастных группах 1-14 лет, 15-19 лет и 20-29 лет. До 2004 года постоянно регистрировалась заболеваемость ОГВ в возрастной группе до 1 года. Отсутствие заболеваемости ОГВ в этой возрастной группе с 2005 года, по-видимому, связано с реализацией вакцинопрофилактики гепатита В.

Анализ структуры путей передачи вируса гепатита С в Чувашской Республике в период с 1999 по 2006 годы показал, что из установленных путей передачи ВГС преобладает передача вируса при внутривенном введении наркотиков - до 20,97% случаев, за ним следует артифициальный путь -17,3%, а также естественные пути передачи: сексуальный-5,86% и другие бытовые пути 7,33% (рис.3Б).

А Б

Рисунок 3. Структура путей передачи вируса гепатита В (А) и вируса

гепатита С (Б) в Чувашской Республике за период с 1999 по 2006 г.г.

С 2001 года отмечается появление нового пути передачи вирусов гепатитов В и С - при нанесении татуировок и пирсингов.

Следует отметить, что за весь период с 1999 по 2006 годы регулярно регистрируются случаи вертикальной передачи вируса гепатита С и стабильный уровень заболеваемости в возрастной группе до 1 года при наличии низкого уровня заболеваемости ОГС среди населения в целом в Республике Чувашия.

Анализ заболеваемости ОГС по возрастным группам показывал высокий уровень в возрастных группах до 1 года, 15-19 лет и 20-29 лет.

Таким образом, анализ многолетней динамики заболеваемости острым и хроническим ГВ и ГС, носительства ВГВ и ВГС среди совокупного населения, анализ динамики заболеваемости в различных возрастных группах, анализ структуры путей распространения острых гепатитов В и С показал, что статистические данные не полностью отражают реальную ситуацию в регионе РЧ; однако, даже на основании имеющихся данных можно судить о том, что проблема парентеральных гепатитов остается актуальной в регионе, учитывая высокие показатели заболеваемости хроническими гепатитами, особенно ХГС.

В динамике заболеваемости населения ЦМВИ в России в целом за 2000 – 2006 гг. прослеживается рост этой инфекции (даже при очень низких и, по-видимому неполных данных). Средний показатель заболеваемости цитомегаловирусной инфекцией по РФ составляет 0,8%ооо, а на территории РЧ данная заболеваемость регистрируется в 10 раз меньше и составляет - 0,05%ооо,, а в отдельные годы эти показатели составляют «0».

Статистические данные не полностью отражают реальную ситуацию в РЧ по цитомегаловирусной инфекции (поскольку полученные нами данные серологических исследований свидетельствуют о широкой циркуляции возбудителя инфекции в популяции) и из-за этого истинная ситуация с цитомегаловирусной инфекцией неизвестна в регионе.

Средний многолетний показатель заболеваемости генитальным герпесом в России за анализируемые годы (2000-2006 гг.) составил 20,0%ооо. В Республике Чувашия пока нет официальной регистрации данного заболевания.

Следует отметить, что как в России, так и по регионам нет обязательной регистрации заболеваний, вызванных вирусами простого герпеса.

Официальная регистрация заболеваемости токсоплазмозом в Республике Чувашия, по нашему мнению, не является достоверной, ввиду отсутствия полноценных данных по заболеваемости (по сравнению с данными заболеваемости в целом по РФ). Установлено снижение заболеваемости токсоплазмозом (T.gondi) в целом по РФ с 2002 по 2005 год (от 1,0%ооо до 0,4 %ооо); среднемноголетний показатель заболеваемости токсоплазмозом по РФ был равен 0,8 %ооо, а в РЧ за указанный период среднемноголетний показатель заболеваемости токсоплазмозом бы в 10 раз ниже (0,08 %ооо); в отдельные годы отсутствовала регистрация данного заболевания.

Следует подчеркнуть, что только в случае получения достоверной информации и ее анализа, мероприятия по контролю за заболеваемостью герпесвирусной инфекцией и токсоплазмозом в регионах могут быть эффективными и адекватными эпидемиудельный вес ческой обстановке.

Клинико-эпидемиологические особенности парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин с акушерско-гинекологической патологией

Учитывая латентное течение многих вирусных и паразитарных заболеваний, сходство клинических симптомов и невозможность постановки этиологического диагноза только на основании клиники, наибольшую значимость для диагностики приобретают серологические методы исследования, поскольку они пригодны как для отдельных пациентов, так и для проведения массовых динамических исследований по оценке наличия тех или иных маркеров упомянутых инфекций. Результаты серологического анализа позволяют оценить широту циркуляции возбудителей инфекций, в том числе и пока не учитываемых официальными методами, выявить распространения инфекции, в том числе - отдельных нозоформ, а также состояние популяционного иммунитета отдельных возрастных, половых, профессиональных групп населения.

На основании результатов выявления маркеров парентеральных гепатитов В и С была определена широта их распространения среди следующих групп населения г.Чебоксары: доноров крови, беременных с нормально протекающей беременностью, женщин с отягощенным акушерским анамнезом (женщин, страдающих бесплодием; небеременные женщины с невынашиванием беременности в анамнезе; беременные женщины с привычным невынашиванием беременности в анамнезе).

Следует отметить, что ни в одной из обследованных групп не было лиц с выраженными клиническими проявлениями ГВ, ГС, а также оппортунистических инфекций (ГВИ, ЦМВИ, токсоплазмоза); в обследованных группах также не было лиц, вакцинированных ранее против ГВ.

Не было выявлено существенных различий в обнаружении маркеров ГВ в опытных и контрольных группах: у женщин с отягощенным акушерским анамнезом они найдены в 30,8 % случаев, в группе беременных женщин - 31,0% и в группе женщин-доноров фертильного возраста в 34%). (Рис.5).

В группе небеременных женщин с выкидышами в анамнезе обнаружены женщины с наличием ДНК ВГВ (7,1%), чего не было в группе здоровых беременных.

Что касается признаков инфицирования вирусом ГС, они были выявлены достоверно чаще у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом: в группе небеременных на момент обследования женщин, имеющих выкидыш в анамнезе, у 10% (50% РНК+) и у 5% в группе беременных с невынашиванием беременности в анамнезе (100% РНК+), тогда как среди женщин-доноров эти маркеры были найдены у 2 %, а среди беременных с нормально протекающей беременностью – у 3% (Рис.5).

Рисунок 5.Частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов В и С у женщин с отягощенным акушерским анамнезом и в группах сравнения (%)

Из приведенных данных видно, что маркеры вирусных гепатитов В и С были выявлены среди беременных с патологией и без, при этом частота обнаружения маркеров ГВ была примерно одинаковой в этих группах, тогда как признаки инфицирования вирусом ГС чаще выявлены у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Для выяснения причин выявленных различий необходимы дополнительные исследования, однако полученные данные дают основание судить о вероятном риске вертикальной передачи этих вирусов от матери к плоду и новорожденному (особенно при наличии у матери ДНК ВГВ и РНК ВГС, что позволяет расценивать их как потенциальные источники инфекций). возможности формирования среди родившихся детей хронических носителей ВГВ (при отсутствии вакцинации) и ВГС, а также формирования семейных очагов, где увеличивается риск развития гепатитов у детей.

Герпесвирусные инфекции, в том числе и ЦМВИ, оказались широко распространены среди населения г.Чебоксары, при этом частота обнаружения антител класса IgG к ВПГ и ЦМВИ колебалась от 73% до 100%.

В то же время антитела к ЦМВИ класса IgM не были выявлены в группе доноров и в контрольной группе беременных, однако они были обнаружены в группах женщин с отягощенным акушерским анамнезом: у 2,5% женщин с бесплодием и у беременных с невынашиванием беременности в анамнезе и у 5% небеременных женщин с невынашиванием беременности в анамнезе.(Таблица 1).

В последней группе также выявлено максимальное количество лиц и с наличием антител к ВПГ класса IgM, - 5%, тогда как во всех других группах данный показатель составил лишь 1-2%. Такие данные косвенно позволяют предположить возможной участие этих возбудителей в формировании патологии беременности.

Результаты обследования женщин с бесплодием, беременных с невынашиванием беременности в анамнезе на наличие маркеров T. gondi класса IgM показали их наличие у 10,0% - 15%, тогда как в группах беременных c нормально протекающей беременностью и женщин фертильного возраста (доноров крови) этот показатель составлял 1-2%.

Эти данные подтверждают значение острой стадии токсоплазмоза в формировании патологии беременности, поскольку данный показатель в опытных группах женщин в 5-7,5 раз превышал таковой у практически здорового населения. Обнаружение у женщин с акушерско-гинекологической патологией наличие маркеров острой либо обострения хронической инфекции обосновывают необходимость обследования женщин на маркеры ЦМВИ, ВПГ и T.gondi для решения дальнейшей стратегии и тактики лечения бесплодия, введения беременности и проведения профилактических мероприятий.

Таблица 1.

Частота выявления маркеров оппортунистических инфекций у женщин с отягощенным акушерским анамнезом и в группах сравнения (%).

Обследуемые группы	Наличие маркеров ЦМВИ				Наличие маркеров ВПГ				Наличие маркеров к токсоплазмозу
	IgM	всего	IgG		IgM	всего	IgG		IgM	IgG
			<1:1000	>1:1000			<1:1000	>1:1000
Женщины с бесплодием	2,5	92,5	20,0	72,5	0	92,5	82,5	10,0	10,0	37,5
Не беременные женщины с невынашиванием беременности в анамнезе	5	100	60	40	0	100	62,5	37,5	2,5	32,5
Беременные женщины с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.	2,5	92,5	32,5	60	5	100	92,5	7,5	15	40
Женщины фертильного возраста – доноры крови	0	94	78	16	1	86	70	16	2	64
Беременные женщины с нормально протекающей беременностью	0	71	61	10	2,0	94,5	54	40,5	1	47

Нами проанализировано течение беременности в разные сроки у женщин с наличием маркеров ЦМВ, ВПГ и сочетания ЦМВ и ВПГ.

Выявлено, что у женщин с наличием сочетания маркеров ЦМВ и ВПГ развиваются такие осложнения как угроза невынашивания, замершая беременность, воспалительные процессы в плаценте и в околоплодных оболочках, задержка внутриутробного развития плода.

Так, угроза невынашивания беременности встречается почти в 2,5 раза чаще при сочетании маркеров ЦМВ и ВПГ (60%), чем при наличии только маркеров ВПГ (22,8 %) и в 5 раз - по сравнению с наличием только маркеров ЦМВ (11,8%).

Воспалительные процессы плаценты и околоплодных оболочек плода обнаружены у 8,8 % беременных при сочетании маркеров ЦМВ и ВПГ, в то время как у женщин с моно - ВПГ инфекцией встречается в 4,7% случае.

Задержка внутриутробного развития плода установлена только при сочетании маркеров ЦМВ и ВПГ (6,4%).

У 1 % беременных в 3-м триместре выявлено сочетание маркеров ВПГ, ЦМВ и ВГС (с РНК+). В этих случаях беременность осложнилась задержкой внутриутробного развития плода.

Таким образом, у беременных женщин осложнения течения беременности наиболее часто встретились при наличии сочетания маркеров ЦМВИ и ВПГ по сравнению с наличием маркеров только ВПГ или ЦМВ.

Следовательно, беременных женщин с наличием маркеров ВПГ + ЦМВ следует относить в группу риска по невынашиванию беременности и воспалительным процессам в плаценте и околоплодных оболочках.

Нами изучено распространение сочетания маркеров парентеральных вирусных гепатитов В и С с маркерами оппортунистических инфекций ВПГ и ЦМВ у женщин с отягощенным акушерским анамнезом.

В группе женщин с бесплодием у 20 % лиц с маркерами ВГВ выявлено сочетание с маркерами ВПГ, у 40 % - с маркерами ЦМВ, у 40 % - сочетание маркеров ВПГ+ЦВМ, причем в этой группе не было носителей HBsAg с положительной ДНК ВГВ. У всех женщин были установлены воспалительные процессы матки и придатков (таблица 2).

У всех женщин с бесплодием маркеры ВГС сочетались с маркерами ВПГ+ ЦМВ. Причем во всех случаях маркеры к ЦМВ были класса Ig M. У всех этих женщин были отмечены воспалительные заболевания почек и гениталий.

Таблица 2.

Частота выявления маркеров ВГВ и ВГС в сочетании с маркерами оппортунистических инфекций ВПГ и ЦМВИ у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (%).

Контингент	Маркеры инфекций
	ВГВ+ ВПГ	ВГВ+ЦМВ	ВГВ + ВПГ+ ЦМВ	ВГС+ВПГ	ВГС+ВПГ+ ЦМВ
Женщины с бесплодием	20	40	40	-	100 (все с ЦМВ IgG)
Не беременные женщины с невынашиванием беременности в анамнезе	12	17	71 (+ 7,1% HBsAg ДНК+)	35 (все - РНК+ с ВПГ IgM)	65 (+ половина ЦМВ IgM )
Беременные женщины с привычным невынашиванием беременности в анамнезе	23	31	46	-	100 ( все РНК+)

При рассмотрении группы небеременных женщин с невынашиванием беременности, обнаружено, что часто выявленным маркерам гепатитов В и С сопутствовали и маркеры ВПГ и/или ЦМВ. Так, сочетание маркеров ГВ и ВПГ выявлено у 12%, а аркеров ГВ и ЦМВИ - у 17%. В 71% случаев наблюдалось сочетание с маркеров ВПГ+ЦВМ, причем в 7,1% случаев это были носители HBsAg, положительные к ДНК ВГВ (таблица 2).

Наличие маркеров ВГС у 35% женщин сочеталось с выявлением антител к ВПГ класса Ig M, при этом у всех женщин выявлялась РНК ВГС.

У 65 % женщин были выявлены одновременно маркеры ГС, ВПГ и ЦМВИ, причем половина из них имели антитела к ЦМВ класса IgM.

В группе беременных женщин с невынашиванием в анамнезе также были выявлены признаки смешанного инфицирования: ВГВ и ВПГ (у 23 %), ВГВ и ЦМВ - у 31 %. У 46 % обнаружено сочетание маркеров ВПГ и ЦВМ, причем в этой группе не было обнаружено носителей HBsAg с положительных к ДНК ВГВ (таблица 2).

Установлено, что у 45% женщин при сочетании маркеров ВГВ и ВПГ беременность значительно чаще протекала с признаками плацентита и угрозы выкидыша по сравнению с беременными без признаков этих инфекций, у которых угроза выкидыша была у 22%.

У 43% беременных женщин (с маркерами ВГВ и ЦМВИ) были выявлены проявления плацентита и у 75% - угрозы выкидыша (в то время как в группе «здоровых» беременных данные показатели были равны 12% и 66% соответственно).

У 67% беременных с наличием маркеров ГВ или ГВ и ЦМВИ выявлены воспалительные процессы в плаценте и околоплодных оболочках плода, а также угроза невынашивания беременности.

Следует подчеркнуть, что у всех беременных женщин с невынашиванием беременности в анамнезе с наличием маркеров ВГС (причем все с РНК +ВГС) выявлены также маркеры ВПГ+ ЦМВ (анти- ЦМВ класса IgM). Все случаи сочетания маркеров ВГС с маркерами оппортунистических инфекций сопровождались проявлениями воспалительных изменений в плаценте и околоплодных оболочках, что у половины из них привело к задержке внутриутробного развития плода, и во всех случаях - к угрозе выкидыша.

В группах женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом в 32% случаев выявлена бактериальная инфекция. Следует отметить, что манифестных клинических проявлений острых воспалительных процессов, вызванных этими возбудителями, ни у одной женщины этой группы не было установлено.

Наибольшая распространенность бактериальных инфекций выявлена в группе небеременных женщин с невынашиванием беременности - 42,5 %. Причем в этой группе были обнаружены лица с наличием антител класса IgM к микоплазмам и уреаплазмам, что указывает на острую стадию инфекции или обострение хронической инфекции, которая протекала в бессимптомной форме заболевания, поскольку отсутствовали клинические проявления заболевания. Несколько меньше бактериальные инфекции распространены в группе женщин с бесплодием – 32,5%, и в группе беременных женщин с невынашиванием беременности в анамнезе - 20%, что вероятно связано с проведением лечебных мероприятий после обследования.

В группе небеременных женщин с невынашиванием беременности выявляется также максимальное количество лиц с маркерами острой стадии инфекций ВПГ, ЦМВ, токсоплазмоза, наряду с бактериальными инфекциями (уреаплазмоз, микоплазмоз), а также среди них отмечено набольшее количество лиц с маркерами ВГС (10%, причем половина из них РНК-ВГС +).

Эти данные свидетельствуют о необходимости углубленного обследования женщин этой группы в женской консультации, на маркеры этих инфекций, которые могут являться причиной невынашивания беременности для последующего диспансерного наблюдения за ними и своевременного лечения.

Значение ультразвукового скрининга в выявлении патологии внутренних органов у женщин с отягощенным акушерским анамнезом.

Внедрение в клиническую практику неинвазивного метода ультразвуковой диагностики позволяет оценить размеры, форму, структуру внутренних органов и их изменения при различных патологических процессах.

В результате проведенного ультразвукового скрининга для выявления патологии внутренних органов при наличии признаков вирусных гепатитов В и С, оппортунистических инфекций у таких групп, как доноры, беременные, женщины с отягощенным акушерским анамнезом, установлено, что большая часть женщин, отнесенных в группу « здоровых беременных», будучи носителями маркеров вирусных гепатитов В и С в сочетании с маркерами оппортунистических инфекций (ВПГ и ЦМВ, а также токсоплазмоза), имеют патологию внутренних органов, что выражалось в изменении их структуры и размеров.

Установлено, что изменения структуры и размеров внутренних органов беременных при УЗИ встречаются чаще во время беременности по сравнению с группой женщин-доноров, причем проявляются преимущественно патологией печени (у 80,6% беременных выявлены изменения печени - при наличии маркеров ВГВ, в 100% случаев при наличии маркеров ГС, в то время как у доноров – соответственно 29% и 33%).

В группе женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом выявлены признаки полиорганной патологии, чего не установлено в группах сравнения. Патологические изменения выявлялась: при наличии маркеров ВГВ в печени -81%, желчном пузыре –72%, поджелудочной железе 51%, почках- 37%; при наличии маркеров ВГС – в печени в 100% случае, желчном пузыре –71%, селезенке - 42%, в поджелудочной железе 71%, в почках - 57% случае.

Исходя из полученных результатов исследований частоты патологии почек, выявленной методом ультразвуковой диагностики, в группе женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, нужно рекомендовать женщинам после выкидыша, беременным с привычным невынашиванием в анамнезе и женщинам с бесплодием обязательное плановое обследование почек и мочевыводящих путей, как для подготовки к последующей беременности, так и для своевременной профилактики осложнений при текущей беременности.

Установлено, что изменения во внутренних органах, выявляемые методом ультразвуковой диагностики не являются специфическими только для вирусных гепатитов В и С, но выявляются также и при обнаружении маркеров оппортунистических инфекций и их сочетаниях с маркерами парентеральных гепатитов.

Особенно выражены были изменения структуры и размеров внутренних органов, выявленные УЗ - методом в группе небеременных женщин с невынашиванием беременности в случаях сочетания маркеров ВГВ и ВГС с маркерами ВПГ и/или ЦМВ – в 100% случаев.

Из полученных данных следует, что все небеременные женщины с привычным невынашиванием должны проходить комплексное обследование, включающее серологическое на маркеры вирусных гепатитов, оппортунистических инфекций (ЦМВ, ВПГ, токсоплазмоз), ультразвуковой скрининг для уточнения состояния внутренних органов.

У всех беременных женщин с невынашиванием беременности в анамнезе с сочетанием маркеров парентеральных вирусных гепатитов В и С с маркерами оппортунистических инфекций ВПГ и/или ЦМВ выявлено увеличение размеров печени, признаки хронического холецистита и дискинезии желчевыводящих путей, диффузные изменения поджелудочной железы, хронический пиелонефрит. Беременность протекала с признаками плацентита и угрозы выкидыша более чем у половины этих женщин.

Беременные женщины с невынашиванием беременности в анамнезе должны относиться к группе риска по развитию патологии беременности и проходить комплексное обследование при обращении в женскую консультацию, включающем как серологическое обследование, так и ультразвуковое обследование внутренних органов и почек.

Нами не обнаружено специфических изменений структуры внутренних органов и почек методом УЗ диагностики, характерных для острого и хронического токсоплазмоза. Для выявления токсоплазмоза необходимо проводить серологическое обследование беременным женщинам и женщинам с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

Исходя из этого, нужно рекомендовать серологическое обследование на носительство маркеров парентеральных гепатитов и оппортунистических инфекций женщинам фертильного возраста при выявлении изменений печени и почек методом УЗИ.

Обоснование тактики профилактики парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин фертильного возраста.

На основании изложенного материала разработаны предложения по профилактике парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин фертильного возраста.

Первичная профилактика направлена на предупреждение инфицирования женщин фертильного возраста этими инфекциями. На наш взгляд, это проблема не столько медицинская, сколько социальная. Ее решение подразумевает под собой формирование здорового образа жизни на национальном уровне с помощью создания общеобразовательных программ и участия средств массовой информации.

Для первичной профилактики против гепатита В повсеместно применяется вакцинопрофилактика против гепатита В среди детей, подростков, молодежи 17-29 лет.

Вторичная профилактика, направленная на раннее выявление вирусно-бактериальных инфекций у женщин фертильного возраста, своевременную их санацию, должна заключаться в скрининговом обследовании на маркеры вирусных гепатитов – ГВ и ГС, ЦМВИ, ВПГ и токсоплазмоз серологическими методами, а также бактериологическое исследование мазков на гонококки, трихомонады, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии при первичном обращении в женскую консультацию всех беременных женщин, женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и женщин, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза

Результаты наших исследований показали, что при выявлении маркеров оппортунистических инфекций, и особенно их сочетаний, вне беременности у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом; при выявлении признаков активации этих инфекций необходимо проводить более углубленное обследование этих женщин с применением серологических и ультразвукового методов диагностики и комплексно решать вопрос о проведении соответствующего лечения.

ВЫВОДЫ

1. Современная эпидемиологическая ситуация в отношении гепатитов В и С, оппортунистических инфекций (ГВИ, ЦМВИ и токсоплазмоза) на территории Республики Чувашия по сравнению с Российской Федерацией характеризуется:

- выявлен высокий уровень заболеваемости ХГС при низких показателях заболеваемости ОГС и носительства ВГС; высокий уровень заболеваемости ГС в возрастной группе до 1 года; регулярная регистрация случаев вертикальной передачи ВГС; установлено, что до 2004 года постоянно регистрировалась заболеваемость ОГВ в возрастной группе до 1 года - отсутствие заболеваемости ОГВ в этой возрастной группе с 2005 года, по-видимому, связано с реализацией вакцинопрофилактики гепатита В.

- статистические данные не полностью отражают реальную ситуацию в РЧ по оппортунистическим инфекциям (герпесвирусные инфекции, токсоплазмоз - заболеваемость регистрируется в 10 раз меньше по сравнению с РФ, а в отдельные годы эти показатели составляют «0»), поскольку данные серологических исследований свидетельствуют о широкой циркуляции возбудителя инфекции в популяции и из-за этого истинная ситуация с этими инфекцией неизвестна в регионе.

2. В структуре путей передачи ВГВ в ЧР выявлено преобладание артифициального пути передачи ВГВ - до 25%, увеличение естественных путей передачи - сексуального до 11,2%, бытовых- 7,1%. В структуре путей передачи ВГС преобладает внутривенное введение наркотических средств- 20,9%, тогда как артифициальный путь составляет 17,3%, а сексуальный – 5,9%.

С 2001 года установлено появление нового пути передачи вирусов гепатитов В и С - при нанесении татуировок и пирсингов.

3. Не выявлено существенных различий в обнаружении маркеров ГВ в опытных и контрольных группах: у женщин с отягощенным акушерским анамнезом они найдены в 30,8 % случаев, в группе беременных женщин - 31,0% и в группе женщин-доноров фертильного возраста в 34%.

Однако в группах женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом выявлен большой процент лиц с наличием маркеров вируса ГС: в группе небеременных женщин невынашиванием беременности в анамнезе он составил 10% (50% РНК+) и 5% в группе беременных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (все РНК+), по сравнению женщин-доноров (2 %) и беременных с нормально протекающей беременностью (3%).

4. У женщин с акушерско-гинекологической патологией установлено в значительном проценте случаев наличие антител класса IgM к ЦМВИ (от 2,5% до 5%, а в группе сравнения - 0%), ВПГ (5%, а в группе сравнения - 1%) и T.gondi (10-15%, а в группе сравнения – 1%), что обосновывает необходимость обследования их на маркеры этих инфекций для решения дальнейшей стратегии и тактики лечения бесплодия, введения беременности и проведения профилактических мероприятий.

5. Установлено, что в 32% случаев с у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом выявляется бактериальная инфекция. Наибольшая распространенность бактериальных инфекций выявлена в группе небеременных женщин с невынашиванием беременности - 42,5 %.

6. Установлено, что в группе женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом методом УЗИ выявлены признаки полиорганной патологии, чего не установлено в группах сравнения. Особенно эти изменения были выражены в группе небеременных женщинх с невынашиванием беременности в анамнезе - в случаях сочетания маркеров ВГВ и ВГС с маркерами ВПГ и/или ЦМВ, где УЗ - методом было выявлено наибольшее количество изменений внутренних органов- до 100%.

8. Разработаны методические рекомендации по плановому обследованию женщин фертильного возраста, как для подготовки к последующей беременности, так и для своевременной профилактики осложнений при текущей беременности. Представлен алгоритм обследования женщин с патологией беременности в анамнезе для диагностики смешанной вирусной инфекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бошьян Р.Е., Казарян C. М., Орлова О.А., Рыбалкина Т.Н., Даниленко Е.Д., Каражас Н.В., Русакова Е.В. Частота обнаружения маркеров парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у новорожденных детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. В сб.научных трудов «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней» (выпуск 8), М., 2006, с.466-470.
2. Казарян C. М., Орлова О.А., Бошьян Р.Е., Калугина М.Ю., Даниленко Е.Д., Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В., Русакова Е.В. Частота обнаружения маркеров парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных беременных и их новорожденных детей. Ж.Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006, № 6, с. 16-20.
3. Е.Д Даниленко, С.М Казарян, О.А.Орлова, А.А.Асратян Маркеры парентеральных вирусных гепатитов среди беременных на территориях с разным уровнем заболеваемости. В сб.: Вирусные гепатиты – эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием, 29-31 мая, 2007, Москва, с. 99-100.
4. Е.Д. Даниленко, Д.Б. Гончаров, C. М. Казарян, С.Г. Марданлы, А.А. Асратян Частота инфицирования токсоплазмами женщин с акушерско-гинекологической патологией. Ж.Эпидемиология и инфекционные болезни, 2008, № 1, с. 11-14.
5. Е.Д. Даниленко, Казарян С.М., Демиденко Г.М. Профилактика парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических инфекций у женщин фертильного возраста. Методические рекомендации. Утверждена методическим советом ГОУ «Институт усовершенствования врачей», МЗ и СР Чувашской Республики, 2008г.