Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома

На правах рукописи

РУДЕНКО

Анатолий Анатольевич

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ
НА ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКУЮ НЕЙРОТРАНСМИССИЮ,
ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО
АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА

Специальности: 14.00.45 – наркология

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Крупицкий Евгений Михайлович,

доктор медицинских наук, профессор

Звартау Эдвин Эдуардович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Козловский Владимир Леонидович,

доктор медицинских наук, профессор

Петров Александр Николаевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится 14 мая 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета (Д 208.093.01) по защите докторских диссертаций при Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан 10 апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Чехлатый Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома (ААС) включают в себя психопатологическую симптоматику, такую, как тревога, депрессия, дисфория, раздражительность, нарушения сна и вегетативные симптомы, связанные с прекращением употребления алкоголя (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Trevisan L. et al., 1998). Нейробиологические механизмы алкогольного абстинентного синдрома изучены на различных экспериментальных моделях (Becker H.C., 1999). Известно, что судорожная готовность, нейротоксические эффекты, а также некоторые другие проявления ААС являются результатом нарушения баланса между ингибирующей и возбуждающей нейротрансмиттерными системами и отчасти опосредуются глутаматергической нейромедиаторной системой.

Основным принципом лечения ААС является замещение эффектов алкоголя действием седативных препаратов, таких, как безнодиазепиновые транквилизаторы и барбитураты (Myrick H. et al., 2000). Эти препараты имеют собственный аддиктивный потенциал, что ограничивает их использование в наркологической практике. Различные фармакологические средства при ААС зачастую применяются в комбинации, что затрудняет рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов, которые можно применять для лечения данного состояния. Кроме того, имеются данные о том, что повторные дезинтоксикации с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов могут вызвать долгосрочные когнитивные нарушения и, вследствие этого, фактически утяжелить течение заболевания (Becker H.C., 1999).

Одним из нейрональных механизмов, опосредующих острые эффекты этанола, является снижение глутаматергической нейротрансмиссии (Martin G. et al, 1991). Алкоголь действует как антагонист N-метил-d-аспартатных (NMDA) рецепторов, одного из подтипов глутаматных ионотропных рецепторов (Lima-Landman M.T., Albuquerque E.X., 1989; White G. et al., 1990; Martin G. et al., 1991), что, несомненно, играет роль в механизмах, лежащих в основе развития алкогольной интоксикации и ААС (Simson P.E. et al., 1991). Хроническая алкогольная интоксикация вызывает компенсаторное увеличение чувствительности отдельных субъединиц NMDA рецепторов, а также увеличение плотности самих рецепторов в различных областях головного мозга (Gulya K. et al., 1991; Parsons C.G. et al., 1998). ААС в результате отмены этанола, сопровождающийся, в частности, судорогами, связан с усилением глутаматергической передачи, происходящим также за счет увеличения высвобождения глутамата (Dahchour А., De Witte Р., 2006). Антагонисты NMDA рецепторов в экспериментах на животных продемонстрировали способность блокировать судорожные припадки во время ААС (Grant K.A. et al., 1990). Поэтому можно предположить, что препараты, блокирующие NMDA рецепторы (мемантин) или уменьшающие глутаматергическую нейротрансмиссию путем снижения высвобождения глутамата (ламотриджин) могут эффективно купировать ААС.

Другим основным подтипом нейрональных рецепторов, вовлеченных в механизмы, лежащие в основе ААС (включая судорожные припадки), являются дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы (ДЧКК). Острое воздействие этанола вызывает ингибирование ДЧКК в нейронах (Leslie S.W. et al., 1983). Функциональная активация ДЧКК происходит в период отмены этанола после длительного его потребления как в культурах нейронов (Messing R.O. et al., 1986), так и у экспериментальных животных (Dolin S. et al., 1987). У животных введение блокаторов ДЧКК перед развитием ААС предупреждает повышенную возбудимость (Whittington M.A., Little H.J., 1991).

Противосудорожное действие антиконвульсанта топирамата осуществляется через различные нейрональные механизмы, включающие агонистическое действие на ГАМК-А-рецепторы, блокаду ДЧКК и снижение глутаматергической нейротрансмиссии путем взаимодействия с каинат/AMPA-подтипом глутаматных рецепторов (Bazire S., 2008). Поскольку топирамат влияет на все три нейрональные системы, вовлеченные в развитие ААС и судорожных припадков, он может рассматриваться как потенциально эффективный препарат для лечения ААС.

Таким образом, полипрагмазия с использованием большого количества разных лекарственных средств, применяемых для лечения ААС, наличие у препаратов выбора (бензодиазепиновые транквилизаторы) аддиктивного потенциала и центральнодепримирующего действия, а также отсутствие специфической терапии делают важным и актуальным разработку новых эффективных методов лечения ААС, влияющих на патогенетические механизмы его развития.

Цель исследования. Изучить эффективность препаратов с антиглутаматергической активностью, обладающих разными механизмами действия (ингибитора высвобождения глутамата ламотриджина, антагониста NMDA рецепторов мемантина и блокатора AMPA/каинатных рецепторов топирамата), в сравнении с плацебо и препаратом группы бензодиазепиновых транквилизаторов (диазепамом) для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность применения в терапии ААС антиконвульсанта ламотриджина, тормозящего высвобождение глутамата из пресинаптических терминалей.

2. Изучить эффективность применения в терапии ААС мемантина, блокирующего NMDA подтип глутаматных рецепторов.

3. Изучить эффективность применения в терапии ААС топирамата, блокирующего AMPA подтип глутаматных рецепторов и дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы, а также активирующего ГАМК-ергические структуры мозга.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности вышеупомянутых препаратов при ААС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Предложена новая стратегия лечения ААС, основанная на применении препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджин, топирамат и мемантин) и имеющая следующие преимущества по сравнению со стандартной терапией ААС с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов: отсутствие аддиктивного потенциала, центрально-депримирую­щего действия и риска диверсификации.

2. Доказана следующая сравнительная эффективность препаратов в исследованных дозировках при ААС:

2.1. Ламотриджин является эффективным средством терапии ААС, превосходит по эффективности мемантин и не уступает диазепаму.

2.2. Топирамат является эффективным средством терапии ААС, сравнимым по эффективности с диазепамом.

2.3. Мемантин обладает умеренной эффективностью при ААС: он уступает диазепаму, но превосходит плацебо в отношении некоторых симптомов ААС.

Научная новизна. Впервые проведено простое слепое, с «ослеплённым» рейтером рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджина, мемантина и топирамата) в терапии ААС. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для лечения ААС.

Научно-практическая значимость. Обоснована целесообразность применения ламотриджина, мемантина и топирамата в терапии ААС. Лечение ААС с помощью данных препаратов позволяет избежать некоторых побочных эффектов и осложнений, встречающихся при традиционной терапии ААС бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на заседании проблемной комиссии по фармакологии в СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, проблемной комиссии по наркологии в НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Материалы работы доложены на российских и международных конференциях и совещаниях: Международное рабочее совещание «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования», 2003 г., Санкт-Петербург; Конференция европейского общества медико-биологических исследований алкоголизма, 2003 г., Прага; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2003 г., Чикаго; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2004 г., Филадельфия; VIII Международная конференция международного общества аддиктивной медицины, 2006 г., Порто; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2007 г., Чикаго. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 2 из них опубликованы в изданиях, внесенных в перечень ВАК, в которых могут печататься основные научные результаты, содержащиеся в кандидатских диссертациях.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в работе стационарных и амбулаторных наркологических учреждений Ленинградской области, занимающихся лечением больных алкогольной зависимостью.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа изложена на 148 страницах и включает в себя 29 таблиц и указатель цитированной литературы 364 источника, из которых 117 опубликовано в отечественных и 247 в зарубежных изданиях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

1. Участники исследования

Исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургско­го государственного медицинского университета им И.П. Павлова. В исследование было включено 127 больных мужского пола с зависимостью от алкоголя в состоянии ААС, поступивших на лечение в стационар Ленинградского областного наркологического диспансера (ЛОНД) и давших информированное согласие на участие в исследовании.

Использовались следующие критерии включения и невключения:

I. Критерии включения в исследование:

1. Диагноз алкогольной зависимости по критериям МКБ-10 на момент включения в исследование.

2. Начальная фаза ААС: длительность воздержания от употребления алкоголя по крайней мере в течение 8 часов, но не более, чем 48 часов до включения в исследование.

3. Балл по международной шкале оценки ААС (ШОААС) «CIWA» больше 10.

4. Возраст от 20 до 60 лет.

II. Критерии невключения в исследование:

1. Психические заболевания (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) в анамнезе.

2. Текущая зависимость от других психоактивных веществ (кроме никотина).

3. Суицидные мысли или попытки в анамнезе.

4. Предделириозное состояние или алкогольный психоз в анамнезе.

5. Эпилепсия и судорожные припадки любой этиологии в анамнезе.

6. Черепно-мозговые травмы в анамнезе, органическое поражение ЦНС.

7. Приём любых других психотропных препаратов.

8. Выраженные соматические нарушения: уровень ферментов печени, превышающий норму более чем в 3 раза, выраженная патология сердечно-сосудистой системы, печени, почек, поджелудочной железы.

2. Экспериментальные методы

1) Обследование больных

Перед включением в исследование все участники подписывали информированное согласие. Оценка выраженности ААС проводилась с помощью Пенсильванской шкалы оценки ААС (ПШААС) (Pittman B. et al., 2007) и международной шкалы оценки ААС (ШОААС) «CIWA» (Sullivan J.T. et al., 1989, 1991). Оценка тяжести депрессии – по шкале депрессии Монтгомери-Асберг (ШДМА) (Montgomery S.A., Asberg M., 1979). Потребление алкоголя за последний месяц оценивалось по методике ретроспективного анализа (МРА) (Sobell L.C., Sobell M.B., 1992). Кроме того, всем пациентам при включении в исследование проводились анализы крови (клинический, биохимический, включая ферменты печени), анализ мочи, тест на наркотики в моче, записывалась электрокардиограмма, измерялись артериальное давление и пульс.

Все дальнейшие исследования динамики состояния больных выполнялись врачом психиатром-наркологом, не имеющим информации о получаемом пациентом препарате, с использованием перечисленных выше шкал квантифицированной оценки. У всех больных ежедневно оценивалась выраженность ААС (по шкалам ШОААС и ПШААС), депрессии (по шкале ШДМА), а также наличие либо отсутствие побочных эффектов. Общая схема исследования представлена в табл. 1.

Таблица 1

Схема исследования

	Временные точки оценки
	Скрининг	1 день	2 день	3 день		4 день		5 день
Употребление алкоголя
Подтверждение алкогольной зависимости (МКБ-10)	Х
Подтверждение ААС (МКБ-10)	Х
Ретроспективный анализ (30 дней)		Х
Лабораторные показатели
Анализы крови и мочи	Х
Тест на наркотики в моче	Х
Электрокардиограмма	Х
Ферменты печени (АСТ, АЛТ)	Х
Оценка симптомов ААС
ШОААС	Х	Х	Х	Х		Х		Х
ПШААС		Х	Х	Х		Х		Х
ШДМА		Х	Х	Х		Х		Х
Выполнение программы исследования
Исследуемые препараты		Х	Х	Х	Х		Х
Стандартизованная терапия		Х	Х	Х	Х		Х
Дополнительные назначения диазепама (симптом-регулируемый протокол)		Х	Х	Х	Х		Х
Оценка побочных эффектов
Побочные эффекты		Х	Х	Х	Х		Х

Примечание: ШОААС – шкала оценки ААС «CIWA», ПШААС – Пенсильванская шкала оценки ААС, ШДМА – шкала депрессии Монтгомери-Асберг.

2) Распределение больных в группы лечения

После завершения первоначального обследования и подписания информированного согласия все 127 больных в случайном порядке с использованием метода одностороннего «ослепления» (врач, проводивший обследование больных, не был информирован о получаемой больным терапии, а медсестра была информирована) были случайным образом распределены в одну из пяти групп. Больные в этих группах в течение 5 дней получали: 1) ламотриджин 100 мг/сутки (25 мг 4 раза в день), 2) топирамат 100 мг/сутки (25 мг 4 раза в день), 3) мемантин 30 мг/сутки (10 мг 3 раза в день), 4) диазепам 30 мг/сутки (10 мг 3 раза в день), 5) специально изготовленные из крахмала таблетки плацебо (по 1 таблетке 4 раза в день). В данном исследовании выбрана среднетерапевтическая суточная доза каждого активного препарата.

Для обеспечения должного комплайенса пациенты принимали исследуемые препараты под контролем медсестры, участвующей в исследовании. Во время лечения во всех пяти группах состояние больных и симптомы ААС тщательно контролировались с помощью шкал ШОААС, ПШААС, ШДМА и оценки физиологических функций (пульс, артериальное давление). Больным с высоким балом по шкале ШОААС (более 20 при включении и выше 14 в последующие дни), а также с выраженной тревогой или тяжелыми нарушениями сна назначался диазепам 10 мг каждые 6 часов с квантифицированной оценкой тяжести симптоматики в соответствующие временные интервалы (симптом-регулируемый протокол). При этом количество дополнительных назначений диазепама для каждого пациента тщательно фиксировалось и учитывалось.

В ходе исследования все участники находились под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала наркологического стационара.

Помимо исследуемых препаратов, все больные получали стандартизованную детоксикационную терапию, которая включала витамины группы В (в/м, в течение 5 дней), а также внутривенные инфузии изотонического раствора NaCl с глюкозой (в первый день).

3. Методы статистического анализа

Для ведения и анализа баз данных использовался статистический пакет SPSS-12.0. Для оценки значимых межгрупповых различий психометрических показателей для континуальных переменных была использована общая линейная модель для повторных измерений с независимыми факторами времени и вида терапии, а также с тестом Тьюки для post hoc сравнений. Показатели ШОААС, ПШААС и ШДМА, а также количество дополнительных назначений диазепама рассматривались как зависимые переменные.

Для оценки статистической значимости различий демографических и клинических категориальных переменных использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA).

4. Результаты исследования

Исходные различия между группами больных по основным демографическим и клиническим показателям отсутствовали (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика групп больных

Вид лечения	Количество больных	Возраст (годы)	Давность ААС (годы)	Длительность последнего запоя (дни)	Период трезвости (часы)
Ламотриджин	25	40,9 ± 1,9	10,3 ± 0,9	15,8 ± 1,7	10,8 ± 0,6
Топирамат	26	42,2 ± 1,9	11,4 ± 1,1	16,8 ± 2,1	11,5 ± 0,4
Мемантин	26	43,1 ± 1,8	9,5 ± 0,9	15,9 ± 2,0	11,3 ± 0,6
Диазепам	25	44,5 ± 2,0	9,8 ± 1,0	18,6 ± 2,0	12,6 ± 0,5
Плацебо	25	44,5 ± 2,1	10,7 ± 1,1	15,4 ± 2,2	12,2 ± 0,7

Примечание: Данные представлены в виде М±m.

По данным интегрального показателя шкал тяжести ААС (ПШААС и ШОААС) исходно группы достоверно не различались между собой (табл. 3, 4). Постепенное снижение выраженности ААС происходило во всех группах, включая плацебо. По данным ПШААС (табл. 3) во всех группах активных препаратов редукция ААС была более быстрой, чем в группе плацебо. Показатели во всех группах активных препаратов были достоверно ниже показателей группы плацебо со 2 по 5 день исследования, за исключением показателей группы мемантина на 2 день, которые значимо не отличались от плацебо. Применение ламотриджина оказалось достоверно эффективнее мемантина на 2 и 3 дни, а также эффективнее топирамата на 3 день исследования. Показатели выраженности ААС в группе диазепама были значимо ниже показателей группы мемантина на 2 день исследования.

Таблица 3

Динамика интегрального показателя выраженности ААС в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения	Интегральные показатели ПШААС по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	27,52±1,17	9,84±0,77 ** §§ a	3,00±0,43 ** ##§§ ab	0,04±0,04 ** abc	0±0 ** abc
Топирамат	28,15±0,95	12,96±0,75 ** a	5,46±0,52 ** ab	0,78±0,25 ** abc	0,04±0,04 **abc
Мемантин	28,35±0,94	14,73±1,09 a	5,19±0,54 ** ab	0,58±0,18 ** abc	0±0 ** abc
Диазепам	27,32±1,06	10,92±0,74 ** §§ a	4,44±0,58 ** ab	0,48±0,22 ** abc	0±0 ** abc
Плацебо	26,16±0,88	17,96±0,65 a	10,20±0,48 ab	4,20±0,28 abc	0,64±0,14 abcd

Примечания:

1. Данные представлены в виде М±m.

2. Достоверность различий показателей между группами по дням лечения:

а) Отличие от плацебо в соответствующей временной точке: * – Р<0,05; ** – Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений);

б) Отличие от мемантина в соответствующей временной точке: § – Р<0,05; §§ – Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений);

в) Отличие от топирамата в соответствующей временной точке: # – Р<0,05; ## – Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений).

3. Достоверность различий показателей внутри каждой группы по дням лечения:

a – отличие от 1 дня – Р<0,01; b – отличие от 2 дня – Р<0,01; c – отличие от 3 дня – Р<0,01; d – отличие от 4 дня – Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений).

Таким образом, по данным ПШААС (табл. 3) все группы активных препаратов достоверно быстрее купировали симптомокомплекс ААС по сравнению с группой плацебо, при этом ламотриджин несколько превосходил мемантин. Ни одна из групп активных препаратов не имела достоверных отличий по скорости редукции симптомокомплекса ААС от группы диазепама.

По данным ШОААС (табл. 4) во всех группах активных препаратов редукция ААС была более быстрой, чем в группе плацебо. Показатели во всех группах активных препаратов были достоверно ниже показателей группы плацебо со 2 по 4 день исследования, за исключением показателей группы мемантина на 2 день, которые значимо не отличались от плацебо. Показатели в группе ламотриджина на 2 и 3 день лечения были достоверно ниже показателей в группах мемантина и топирамата.

Таблица 4

Динамика интегрального показателя выраженности ААС в группах больных по данным ШОААС

Вид лечения	Интегральные показатели ШОААС по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	13,00±0,89	4,16±0,36 ** §§ # a	1,04±0,19 ** §§ # ab	0,04±0,04 ** abc	0±0 abc
Топирамат	13,50±0,69	6,23±0,47 ** a	2,08±0,29 ** ab	0,31±0,13 ** abc	0±0 abc
Мемантин	13,27±0,64	6,73±0,69 a	2,04±0,24 ** ab	0,27±0,09 ** abc	0±0 abc
Диазепам	13,28±0,69	5,32±0,52 ** a	1,92±0,29 ** ab	0,24±0,13 ** abc	0±0 abc
Плацебо	12,76±0,81	8,52±0,53 a	4,16±0,34 ab	1,72±0,29 abc	0,16±0,09 abcd

Примечания: (см. табл. 3).

Таким образом, по данным ШОААС (табл. 4) все группы активных препаратов были более эффективны в отношении купирования ААС, чем плацебо. Ни одна из групп активных препаратов не имела достоверных отличий по действию на симптомокомплекс ААС от группы диазепама. Три симптома ШОААС: «слуховые галлюцинации», «зрительные галлюцинации» и «нарушение сознания» были исключены из анализа, так как не отмечались ни у одного из исследованных больных.

В целом, полученные результаты динамики интегральных показателей обеих шкал выраженности ААС весьма сходны и свидетельствуют о том, что наиболее быстрая редукция клинических проявлений ААС отмечалась на фоне применения ламотриджина и диазепама.

Влияние изученных препаратов на динамику тревоги. Тревога является одним из ведущих симптомов ААС. По данным ПШААС (табл. 5) исходно группы не различались достоверно по тяжести данного симптома. Постепенное снижение выраженности тревоги происходило во всех группах, включая плацебо. В группах ламотриджина и диазепама редукция тревоги происходила быстрее, чем в остальных группах. Ламотриджин и диазепам превосходили плацебо по анксиолитическому эффекту при ААС на 2 – 4 дни.

Показатели выраженности тревоги в группах ламотриджина и диазепама на 2 и 3 дни исследования были также достоверно ниже, чем в группе мемантина. Показатели тревоги в группе топирамата были достоверно меньше, чем в группе плацебо на 3 и 4 дни исследования, а в группе мемантина только на 4 день по данным ПШААС и на 3 – 4 дни по данным ШОААС. Таким образом, средствами, обладающими наиболее выраженным противотревожным действием при ААС, оказались диазепам и ламотриджин (табл. 5). Именно эти препараты значимо сокращали сроки купирования тревоги при ААС.

Таблица 5

Динамика тревоги в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения	Показатели тревоги ПШААС по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	2,5±0,12	1,1±0,12 **§§ a	0,4±0,10 ** §§ ab	0±0 ** abc	0±0 abc
Топирамат	2,7±0,12	1,4±0,12 a	0,7±0,10 ** ab	0,2±0,08 ** abc	0±0 abcd
Мемантин	2,5±0,12	1,8±0,12 a	0,9±0,10 ab	0,3±0,08 ** abc	0±0 abcd
Диазепам	2,7±0,12	1,1±0,12 **§§ a	0,4±0,10 ** §§ ab	0,1±0,08 ** abc	0±0 abc
Плацебо	2,2±0,12	1,8±0,12 a	1,2±0,10 ab	0,8±0,08 abc	0,1±0,04 abcd

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на динамику депрессии. Влияние изученных средств на динамику клинических проявлений депрессии (табл. 6) в целом совпадало с характером их действия на купирование всего симптомокомплекса ААС: выраженность депрессии постепенно снижалась во всех группах, однако в группах активных препаратов это снижение было более быстрым. По данным ШДМА (табл. 6) выраженность депрессии во всех группах активных препаратов была значимо меньше, чем в группе плацебо со 2 по 5 дни исследования. По данным ПШААС все активные препараты по действию на депрессию при ААС превосходили плацебо на 2 и 3 дни исследования (за исключением мемантина на 2 день), причём показатели депрессии в группе ламотриджина на 2 день исследования были достоверно ниже, чем в группе мемантина. Таким образом, по данным ШДМА и ПШААС все группы активных препаратов достоверно эффективнее купировали депрессию при ААС по сравнению с плацебо.

Таблица 6

Динамика депрессии в группах больных по данным ШДМА

Вид лечения	Показатели депрессии ШДМА по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	20,43±0,66	9,57±0,72 ** a	3,95±0,75 ** ab	0±0 ** abc	0±0 ** abc
Топирамат	22,08±0,94	12,08±0,60 ** a	5,88±0,71 ** ab	0,77±0,37 ** abc	0,04±0,04 ** abc
Мемантин	20,62±0,44	12,23±0,67 ** a	5,92±0,72 ** ab	0,58±0,18 ** abc	0,04±0,04 ** abc
Диазепам	21,57±0,85	10,61±0,74 ** a	4,35±0,73 ** ab	0,30±0,15 ** abc	0±0 ** abc
Плацебо	20,09±0,63	16,43±0,68 a	11,70±0,71 ab	3,74±0,48 abc	0,61±0,19 abcd

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на динамику влечения к алкоголю. По данным ПШААС (табл. 7) исходно группы не различались достоверно по тяжести данного симптома. Постепенное снижение влечения к алкоголю происходило во всех группах, однако в группах активных препаратов показатели выраженности этого симптома были значимо ниже, чем в группе плацебо на 2 – 4 дни, за исключением показателей группы мемантина на 2 день. Наиболее быстро влечение к алкоголю при ААС купировалось в группе ламотриджина – за 2 дня. При этом статистически достоверных отличий между группами активных препаратов по данному симптому не было выявлено. Таким образом, все группы активных препаратов в отношении действия на влечение к алкоголю при ААС превосходили по эффективности плацебо.

Таблица 7

Динамика влечения к алкоголю в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения	Показатели влечения к алкоголю ПШААС по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	2,4±0,17	0,5±0,13 ** a	0±0 ** ab	0±0 ** ab	0±0 ab
Топирамат	1,8±0,17	0,5±0,12 ** a	0,2±0,08 ** a	0±0 ** ab	0±0 ab
Мемантин	2,0±0,17	0,7±0,12 a	0,2±0,08 ** ab	0±0 ** ab	0±0 ab
Диазепам	1,7±0,17	0,5±0,13 ** a	0,2±0,09 ** a	0±0 ** ab	0±0 ab
Плацебо	2,0±0,17	1,2±0,13 a	0,6±0,09 ab	0,3±0,05 abc	0,1±0,03 abcd

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на динамику тремора. Одним из типичных симптомов ААС является тремор, который проявляет большую резистентность к средствам фармакотерапии (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976). По данным ПШААС (табл. 8) исходно группы не различались достоверно по тяжести данного симптома. Постепенное снижение выраженности тремора происходило во всех группах, включая плацебо. По данным ПШААС (табл. 8) во всех группах активных препаратов редукция тремора была более быстрой, чем в группе плацебо. Выраженность тремора в группах ламотриджина и диазепама была достоверно ниже показателей группы плацебо на 2, 3 и 4 дни исследования. При этом показатели тремора в группе мемантина оказались достоверно ниже плацебо только на 3 и 4 дни, а показатели в группе топирамата лишь на 4 день исследования. Таким образом, наиболее эффективными средствами купирования данного симптома по данным ПШААС оказались ламотриджин и диазепам (табл. 8). По данным ШОААС только применение ламотриджина было достоверно эффективнее группы плацебо на 2, 3 и 4 дни исследования. Показатели тремора в группе диазепама и мемантина оказались достоверно ниже показателей группы плацебо только на 4 день исследования.

Таблица 8

Динамика тремора в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения	Показатели тремора ПШААС по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	2,4±0,17	1,0±0,15 ** a	0,5±0,12 ** ab	0±0, ** abc	0±0 abc
Топирамат	2,8±0,16	1,6±0,15 a	0,7±0,11 ab	0±0 ** abc	0±0 abc
Мемантин	2,9±0,16	1,5±0,15 a	0,6±0,11 ** ab	0±0 ** abc	0±0 abc
Диазепам	2,7±0,17	1,3±0,15 ** a	0,6±0,12 ** ab	0±0 ** abc	0±0 abc
Плацебо	2,6±0,17	1,9±0,15 a	1,1±0,12 ab	0,4±0,05 abc	0±0 abcd

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на нарушения сна. Показатели выраженности расстройств сна достоверно уменьшались со 2 по 5 дни исследования во всех группах (табл. 9). Наиболее быстро нормализация сна происходила у больных, получавших диазепам.

Таблица 9

Динамика нарушения сна в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения	Показатели нарушения сна ПШААС по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	2,6±0,14	1,2±0,15 ** a	0,6±0,12 ** ab	0±0 ** abc	0±0 ** abc
Топирамат	2,8±0,14	1,7±0,15 a	1,0±0,12 **ab	0,2±0,07 ** abc	0±0 ** abc
Мемантин	2,7±0,14	1,7±0,15 a	1,0±0,12 ** ab	0,3±0,07 ** abc	0±0 ** abcd
Диазепам	2,9±0,14	1,1±0,15 ** a	0,4±0,12 ** §§ ## ab	0,1±0,07 ** ab	0±0 ** abc
Плацебо	2,6±0,14	2,0±0,15 a	1,5±0,12 ab	0,8±0,07 abc	0,3±0,05 abcd

Примечания: (см. табл. 3).

Все группы активных препаратов значимо превосходили плацебо в отношении действия на нарушения сна. На 3 день лечения показатели в группе диазепама были достоверно лучше таковых в группах мемантина и топирамата. Таким образом, диазепам является препаратом, наиболее эффективным в отношении диссомнических расстройств при ААС.

Влияние изученных препаратов на динамику астении. По тяжести астении (табл. 10) группы исходно не различались достоверно между собой. Постепенное снижение выраженности астении происходило во всех группах, включая плацебо. Редукция данного симптома была более быстрой у больных, получавших активные препараты. Показатели астении в группах активной терапии были достоверно ниже, чем в группе плацебо на 2 – 4 дни лечения, за исключением показателей группы диазепама на 4 день. Таким образом, ламотриджин, топирамат и мемантин обладали наиболее выраженным антиастеническим эффектом (табл. 10).

Таблица 10

Динамика астении в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения	Показатели астении ПШААС по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	2,5±0,13	1,1±0,13 ** a	0,4±0,11 ** ab	0±0 ** abc	0±0 abc
Топирамат	2,5±0,13	1,5±0,13 ** a	0,8±0,10 ** ab	0,1±0,06 ** abc	0±0 abc
Мемантин	2,6±0,13	1,5±0,13 ** a	0,6±0,10 ** ab	0±0 ** abc	0±0 abc
Диазепам	2,6±0,13	1,4±0,13 ** a	0,8±0,11 ** ab	0,2±0,06 abc	0±0 abc
Плацебо	2,4±0,13	2,1±0,13 a	1,3±0,11 ab	0,4±0,06 abc	0±0 abcd

Примечания: (см. табл. 3).

Сравнительный анализ влияния изученных препаратов на скорость купирования сниженного аппетита выявил достоверные различия между группами на 2 и 3 день исследования: ламотриджин и топирамат были достоверно эффективнее плацебо на 2 и 3 дни исследования, а диазепам превосходил плацебо только на 3 день исследования (по данным ПШААС).

В отношении действия на потливость при ААС ламотриджин оказался достоверно эффективнее плацебо на 2 и 3 дни исследования, а мемантин только на 3 день исследования по обеим шкалам оценки ААС. Кроме того, по ШОААС топирамат значимо превосходил плацебо на 3 день исследования.

При анализе влияния изученных препаратов на скорость снижения дисфории были выявлены достоверные отличия от группы плацебо по ПШААС только на 3 день лечения: показатели в группах ламотриджина, диазепама и топирамата были достоверно лучше, чем в группе плацебо, причём достоверных отличий между этими препаратами не наблюдалось.

По действию на регресс озноба ламотриджин, диазепам и топирамат были более эффективны, чем плацебо на 2 день исследования, а на 3 день исследования от плацебо отличались только ламотриджин, диазепам и мемантин.

Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику артериального давления в группах больных показали, что в группах ламотриджина, топирамата и плацебо этот симптом редуцировался быстрее, чем в группе мемантина.

В соответствии с симптом-регулируемым протоколом, описанном в разделе, посвящённом методам исследования, при ухудшении состояния больным назначался диазепам (табл. 11).

Таблица 11

Дополнительное назначение бензодиазепинов

Вид лечения	Дополнительные назначения диазепема (мг) по дням лечения
	1	2	3	4	5
Ламотриджин	0,16 ± 0,07	0,04 ± 0,04	0 ± 0	0 ± 0	0 ± 0
Топирамат	0,35 ± 0,10	0,15 ± 0,07	0,04 ± 0,04	0 ± 0	0 ± 0
Мемантин	0,27 ± 0,09	0,08 ± 0,05	0 ± 0	0 ± 0	0 ± 0
Диазепам	0,12 ± 0,07	0 ± 0	0 ± 0	0 ± 0	0 ± 0
Плацебо	0,80 ± 0,08	0,60 ± 0,10	0,16 ± 0,07	0 ± 0	0 ± 0

Примечания:

1. Данные представлены в виде М±m.

2.Статистически значимые различия между группами (общая линейная модель и тест Тьюки для post hoc сравнений): Ламотриджин < Плацебо (P<0,001); Диазепам < Плацебо (P<0,001); Топирамат < Плацебо (P<0,001); Мемантин < Плацебо (P<0,001).

Количество дополнительных назначений диазепама было достоверно меньше в группах больных получавших активные препараты (табл. 11), что подтверждает эффективность этих лекарственных средств при ААС.

Таким образом, все исследуемые препараты оказывали терапевтическое действие в отношении большинства симптомов ААС и превосходили плацебо. Ламотриджин, топирамат и диазепам продемонстрировали примерно одинаковую эффективность в отношении купирования ААС. Однако следует отметить несколько большую эффективность диазепама в отношении действия на расстройства сна, больший эффект диазепама и ламотриджина на тревогу и тремор, а также относительно небольшую эффективность мемантина в отношении таких симптомов ААС, как тревога, влечение к алкоголю, дисфория. По действию на такие симптомы ААС, как тревога и нарушение сна, ламотриджин значимо превосходил мемантин. В целом, у мемантина отмечался несколько более умеренный эффект при ААС, в основном связанный с влиянием на депрессивную симптоматику и астению.

Следует отметить, что ни один пациент не был исключен из исследования в связи с побочными эффектами. Ни у кого из больных не развился алкогольный делирий. По переносимости (числу побочных эффектов) все исследуемые препараты достоверно не отличались от плацебо и не различались между собой. Центрально-депримирующее действие отмечалось в основном в группе больных, получавшей диазепам (у 20% больных этой группы регистрировался хотя бы один побочный эффект центрально-депримирующего регистра – головокружение, заторможенность, нарушение внимания).

Полученные в настоящем исследовании данные не только свидетельствуют об эффективности препаратов, влияющих на глутаматергические системы мозга, при ААС, но и подтверждают представления о важной роли глутаматергической нейротрансмиссии в патогенезе ААС.

ВЫВОДЫ

1. Препараты, влияющие на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджин, топирамат и мемантин) в исследованных дозировках эффективно купируют ААС и сопоставимы по эффективности с диазепамом, являющимся одним из препаратов выбора в терапии этого синдрома.

2. Ламотриджин превосходит плацебо по эффективности в отношении симптомокомплекса ААС в целом, по действию на тревогу при ААС превосходит мемантин, а по редукции нарушений сна – мемантин и топирамат.

3. Топирамат достоверно более эффективен чем плацебо в отношении всех основных симптомов ААС.

4. Терапевтическое действие мемантина на большинство проявлений ААС превосходит плацебо, однако не отличается от него по редукции дисфории и плохого аппетита, а по степени снижения артериального давления уступает плацебо.

5. Диазепам достоверно более эффективен при ААС чем плацебо, однако не ускоряет редукцию потливости и показателей артериального давления по сравнению с плацебо группой, а также оказывает центрально-депримирующее действие.

Практические рекомендации

Ламотриджин, топирамат и мемантин целесообразно использовать в наркологической практике для купирования ААС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Научные статьи в журналах по перечню ВАК

1. Руденко А.А. Феноменология патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом в ремиссии: связь с рецидивом заболевания / Е.М. Крупицкий, А.А. Руденко, М.В. Цой, О.Н. Незнанова, А.М. Бураков, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Э.Э. Звартау, Б. Фланнери, С. Кребаум // Вопросы наркологии. – 2003. – № 6. – С. 15 – 20.
2. Руденко А.А. Сравнительная эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома / Е.М. Крупицкий, А.А. Руденко, А.М. Бураков, М.В. Цой-Подосенин, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Э.Э. Звартау, Д.Х. Кристал // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2009. – № 1 – С. 37 – 43.

Другие научные публикации

3. Руденко А.А. Антиглутаматергические препараты в терапии алкогольного абстинентного синдрома: двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование ламотриджина, мемантина и топирамата / Е.М. Крупицкий, А.А. Руденко, А.М. Бураков, Э.Э. Звартау, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Д.Х. Кристал // Тезисы Международного рабочего совещания «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования». – СПб. – 2003. – С. 13 – 14.
4. Rudenko A. The pilot study of topiromate for alcohol withdrawal syndrome / E. Krupitsky, A. Rudenko, E. Zvartau, T. Slavina, A Grinenko // Alcohol and Alcoholism. – 2003. –Vol. 38, № 5. – P. 508 – 509.
5. Rudenko A.A. Anti-glutamate treatments for alcohol detoxification: a double-blind placebo-controlled pilot study of lamotrigine and memantine / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, E.E. Zvartau, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, J.H. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. – 2003. – Vol. 27, № 5. Suppl. – P. 149.
6. Rudenko A.A. Phenomenology of craving in alcoholics at a night treatment hospital / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, M.V. Tsoy, E.E. Zvartau, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, B.A. Flannery // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. – 2003. – Vol. 27, № 5. Suppl. – P. 26.
7. Rudenko A.A. Anti-glutamate treatment for alcohol detoxification: a double-blind placebo-controlled pilot study of lamotrigine, memantine, and topiramate. / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, E.E. Zvartau, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, J.H. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. – 2004. –Vol. 28, № 8. Suppl. – P. 50.
8. Rudenko A.A. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam. / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, B. Pittman, R. Gueorguieva, I.L. Petrakis, E.E. Zvartau, J.H. Krystal // VIII ASAM Annual Meeting, Porto, 2006 (abstract on CD).
9. Rudenko A. Multidimensionality of the Alcohol Withdrawal Symptom Checklist: A Factor Analysis of the Alcohol Withdrawal Symptom Checklist and CIWA-Ar / B. Pittman, R. Gueorguieva, E. Krupitsky, A. Rudenko, B. Flannery, J. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. – 2007. – Vol. 31, № 4. – P. 612 – 618.
10. Rudenko A.A. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam. / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, E.E. Zvartau, B. Pittman, R. Gueorguieva, I. Petrakis, J. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. – 2007. – Vol. 30, N. 9. Suppl. – P. 168.
11. Rudenko A.A. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, T.Y. Slavina, A.A. Grinenko, B. Pittman, R. Gueorguieva, I.L. Petrakis, E.E. Zvartau, J.H. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. – 2007. – Vol. 31, №4. – P. 604 – 611.

Список используемых сокращений

ААС – алкогольный абстинентный синдром

ГАМК – гамма-аминомаслянная кислота

ДЧКК – дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы

МРА – методика ретроспективного анализа

ПШААС – Пенсильванская шкала оценки ААС

ШДМА – шкала депрессии Монтгомери-Асберг

ШОААС – международная шкала оценки ААС «Ciwa-Ar»