Амир масуд диагностика и лечение герпетической рецидивирующей эрозии роговицы.
На правах рукописи
Пур Акбариан Ниаз Амир Масуд
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ
РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ЭРОЗИИ РОГОВИЦЫ.
14.00.08 – глазные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в учреждении Российской Академии медицинских наук - Научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН
Научный руководитель – доктор медицинских наук
Елизавета Аркадьевна Каспарова
Официальные оппоненты:
Д.м.н., профессор Полунин Геннадий Серафимович
Д.м.н., профессор Вериго Елена Николаевна
Ведущее учреждение: Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится « 20 » апреля 2009 г. в
14-00 на заседании диссертационного Совета Д 001.040.01
при научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН (119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11-а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ
глазных болезней РАМН.
Автореферат разослан « 20 » марта 2009г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета,
кандидат медицинских наук Н.В.Макашова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы.: Лечение повторных эпителиальных дефектов роговицы представляет собой сложную задачу. Эти состояния могут представлять собой осложнение других патологических процессов глаза- врожденных и приобретенных дистрофий роговицы (особенно, буллезной кератопатии), воспалительных, посттравматических, лекарственных и аллергических поражений, ожогов глаза (Пучковская Н. А., Якименко С. А., Непомяшая В. М., 2001, Forstot, 1984). Однако, значительно чаще это заболевание представлено самостоятельным повторяющимся симптомокомплексом (Chandler, 1945): выраженным субъективным дискомфортом, обусловленным болями в глазу, сильнейшим ощущением инородного тела, светобоязнью, слезотечением (Galbavy, 1984), а также снижением остроты зрения различной степени. Это заболевание выделяют в отдельную нозологическую форму- рецидивирующую эрозию (РЭ) роговицы (Catania, 1994). В данной работе речь идет исключительно о РЭ как самостоятельном заболевании. Основная часть пациентов -это молодые трудоспособные люди. Заболевание приводит к нарушению сна, депрессии и другим психологическим осложнениям(Brown, 1976).По мнению многих авторов (Каспаров А.А., Магден Ю., Куренков В.В.,1999) рецидивирующая эрозия обычно развивается на глазах после травмы с поражениями эпителия, поверхностных слоев стромы, а нередко связана с наличием инородного тела (Katsev, 1991). РЭ возникает в сроки от несколько дней до нескольких лет после травмы роговицы пальцем, веткой, углом листа бумаги, одевании контактных линз и т.д (Udell, 1987). В то же время (Forstot,1994) роль травмы не всегда является ведущей в развитии РЭ. ( Sundmacher R, Neumann-Haefelin D., 1976, Kodama T, Hayasaka S, Setogawa T., 1992, Каспаров А.А., 1995) полагают, что в ряде случаев клинический синдром рецидивирующей эрозии может быть вызван инфекцией вирусом герпеса I-II типа.
Этиология и патогенез данного заболевания недостаточно изучены. Несмотря на различные этиологические факторы (травма, активация герпетической инфекции, наследственные дистрофии роговицы, синдром сухого глаза) в основе развития РЭ лежит нарушение адгезии базального слоя эпителия роговицы к Боуменовой мембране как в период рецидива, так и в период между атаками (Aitken DA, Beirouty ZA, Lee WR, 1995). Нельзя исключить наследственную предрасположенность к РЭ. К числу провоцирующих факторов герпетической рецидивирующей эрозии (ГРЭ) были отмечены острая респираторная инфекция, переохлаждение, алкогольная интоксикация, начало менструального цикла, аборт. (Каспаров А.А., 1994)
В консервативной терапии используют средства, способствующие эпителизации (Foulks GN., 1981 ), антибактериальные препараты (Hope-Ross MW, Chell PB, Kervick GN, McDonnell PJ, Jones HS., 1994), противовирусную химиотерапию (Dursun D, Kim MC, Solomon A, Pflugfelder SC., 2001), иммунотерапию основанную на местном и системном введении интерфероногенов – индукторов интерферона, обладающих широким спектром противовирусного и иммуномодулирующего действия (Акберова С.И., Мусаев Галбинур.,2000, Ковальчук Л. В.,. Павлюк А. С,. Каспаров А. А.,2000, Каспаров А.А.,. Полунина Е.Г, 2002) (Полудан - комплекс поли А: поли У), различные композиции искусственной слезы, эпителизирующие препараты (солкосерил, актовегин и т.д), мягкие контактные лечебные линзы.
Отсутствие эффекта от консервативного лечения заставляет прибегнуть к оперативным методам, в первую очередь – микроинвазивным. Среди микрохирургических методов лечения РЭ можно перечислить такие способы, как: механический соскоб (Buxton JN, Constad WH., 1987, Forstot SL, Damiano RE, Witters R, et al., 1994), стромальная пункция (Geggel HS. ,1990, Hsu JK, Rubinfeld RS, Barry P, Jester JV., 1993), микродиатермокоагуляция (Каспаров А.А., 1994), лазеркоагуляция (Katz HR, Snyder ME, Green WR, Kaplan HJ, Abrams DA., 1994), криоаппликация (Каспаров А.А., 1994). В последние годы появились сообщения об успешном применении эксимерлазерной хирургии- фототерапевтической кератэктомии (ФТК)( Каспаров А.А., Полунина Е.Г., 2002, Куренков В.В., 2002) при дистрофическихх (Rogers C, Cohen P, Lawless M., 1993, Каспарова Е.А.,2003), посттравматических и постоперационных эрозиях роговицы (Seitz B, Langenbucher A, Hfner A, et al., 2002), в том числе и при рецидивирующих (Forster W, Grewe S, Atzler U, Lunecke C, Busse H., 1993).Общим свойством данных методик, применяемых для лечения РЭ, является формирование поверхностного дефекта роговицы. Авторы рассчитывают на последующее его заживление с регенерацией базальной мембраны, возобновлением эпителиального пласта и формированием новых межклеточных контактов и плотной фиксацией клеток к мембране (Galbavy EJ, 1986).
Все известные методы лечения РЭ способствуют исчезновению болевого синдрома, улучшению остроты зрения (Forster W, Grewe S, Atzler U, Lunecke C, Busse H., 1994), одновременной коррекции аметропии (Liu C, Buckley R., 1996), однако не способны предотвратить возникновение новых атак РЭ(Dinh R-, Rapuano CJ, Cohen EJ, et al., 1999). По данным Seitz B. и др. имеется тенденция увеличения частоты рецидивов РЭ от 6.5% в год до 13.6 при наблюдении в течение 5 лет после ФТК (Seitz B-, Langenbucher A, Hfner A, et al., 2002).
Вышеприведенные данные свидетельствуют о необходимости совершенствования методик диагностики, лечения, профилактики рецидивов ГРЭ
Цель работы: Усовершенствование системы диагностики, лечения, и предотвращения рецидивирования ГРЭ.
Задачи исследования:
- Разработать новую систему диагностики ГРЭ основанную на использовании метода флюоресцирующих антител (МФА) и конфокальной микроскопии роговицы и изучить клинические особенности герпетической рецидивирующей эрозии (ГРЭ) роговицы.
- Разработать систему лечения, позволяющую индивидуализировать выбор методов лечения ГРЭ в зависимости от степени клинической тяжести, включающую:
-противовирусную иммунотерапию и патогенетические средства
- наружную локальную экспресс –аутоцитокинотерапию (ЛЭАЦКТ),
( дифференцированно - в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания)
- Разработать микрохирургические методики лечения особо тяжелых и устойчивых к консервативной терапии форм ГРЭ с использованием фототерапевтической эксимер- лазерной кератэктомии (ФТК)
- Провести сравнительный анализ эффективности различных видов лечения острого периода ГРЭ.
- Разработать методы профилактики ГРЭ на основе системного применения новой герпетической вакцины «Витагерпавак» и наиболее эффективного индуктора интерферонообразования – Полудана.
Научная новизна
- -Впервые доказана герпесвирусная этиология (ВПГ I и II типа) у значительной части пациентов (53%) с РЭ.
- –Впервые предложены характерные диагностические признаки ГРЭ при конфокальной микроскопии роговицы.
- –Впервые предложена гибкая система лечения острого периода ГРЭ в зависимости от тяжести поражения, этиологии, анамнеза заболевания, включая наряду с общепринятыми средствами новые методы лечения – ЛЭАЦКТ и ФТК.
- –Впервые успешно применено сочетанное системное использование новой композиции отечественной герпетической вакцины «Витагерпавак» (курсы внутрикожного введения) и индуктора интерферона - Полудана (подкожное введение).
Практическая значимость
Установлена высокая эффективность метода лабораторной экспресс -диагностики /МФА/ герпетической инфекции при ГРЭ с использованием отечественной специфической поливалентной сыворотки,
Изучены клинические особенности ГРЭ на основании клинических, морфологических, иммунологических и специальных (конфокальная микроскопия) исследований.
Разработаны новые и усовершенствованы применяющиеся ранее методы лечения герпетических ГРЭ на основании использования средств антивирусной терапии /индукторы интерферона, наружная локальную экспресс –аутоцитокинотерапию (ЛЭАЦКТ)/ и других средств. Предложены схемы оптимального лечения различных форм заболевания в зависимости от этиологии, тяжести, частоты рецидивов ГРЭ.
Успешно применена для профилактики рецидивов ГРЭ новая герпетической вакцина «Витагерпавак», разработаны показания, сроки ее применения, а также медикаментозное «прикрытие» вакцинации (профилактика послевакцинных осложнений).
Предложен новый микрохирургический способ лечения тяжелых и резистентных к терапии форм ГРЭ - ФТК.
Внедрение в практику.
Разработанные в ходе произведенных исследований методы диагностики, комплексного лечения и профилактики рецидивов ГРЭ используются в клинической практике НИИ ГБ РАМН, кафедры глазных болезней ММА им. Сеченова.
Публикации.
По теме работы опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2-входящая в Перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендуемых ВАК РФ.
Апробация работы.
Материалы диссертации были представлены на научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний роговицы и склеры». Москва -28-29 сентября 2007г, а также на конференции молодых ученых НИИГБ РАМН 2008г
Основные положения, выносимые на защиту
Метод экспресс -диагностики герпетической инфекции при ГРЭ- исследование соскоба с конъюнктивы и мазка периферической крови методом флюоресцирующих антител.
Характерные признаки ГРЭ в межрецидивном периоде (при отсутствии видимых биомикроскопических признаков) при конфокальной микроскопии роговицы.
Схема купирования острого рецидива ГРЭ, включающая наружную локальную экспресс –аутоцитокинотерапию (ЛЭАЦКТ), ФТК, поддерживающую терапию в межрецидивном периоде.
Методика профилактики рецидивов ГРЭ- системное применение новой противогерпетической вакцины (Витагерпавак) внутрикожно и индуктора интерферона (Полудан) подкожно, местно. Показания к ней, сроки ее применения, а также средства борьбы с послевакцинными осложнениями.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных клинических исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
1.Материалы и методы исследования.
1.1.Общая характеристика клинического материала
В 2006-2009г нами наблюдалось 100 пациентов (120 глаз). Возраст пациентов (15 мужчин, 38 женщин) - от 20 до 56 лет, преобладали пациенты молодого трудоспособного возраста. Ранее пациенты получали лечение в других клиниках, в сроки от нескольких недель до нескольких лет. У всех пациентов диагноз был поставлен клинически - на основании характерных жалоб, анамнеза (механическая травма пальцем, веткой, углом листа бумаги, одевании контактных линз и др., химическом раздражении).
Больным проводили общеофтальмологическое обследование, включавшее: исследование остроты зрения, рефракции; биомикроскопию, офтальмоскопию, фоторегистрацию. Уровень базальной секреции слезной жидкости определяли по методу Ширмера- с индикаторными полосками 3-минутной экспозиции, закладываемыми в нижний свод конъюнктивы, норма для этого теста – пропитывание 10-12 мм. Для диагностики плохо визуализируемых эпителиальных дефектов использовали окрашивание флюоресцеином.
1.2.Конфокальная микроскопия роговицы.
Конфокальную микроскопию роговицы провели у 15 человек совместно с н.с Н.В.Бородиной. Исследование проводилось с помощью конфокального микроскопа "Confoscan-4" фирмы "Nidek" с увеличением 500. Микроскоп позволяет исследовать зону размером 440 х 330 мкм с послойным пошаговым сканированием в 5 мкм. Метод является бесконтактным, так как между оптической линзой микроскопа и роговицей находится иммерсионная жидкость, толщина слоя которой должна составлять около 2 мм. В качестве иммерсионной жидкости использовали гель "Видисик".
Исследования проводили в центральной зоне роговицы, однако конструкцией прибора предусмотрена фиксация оптической линзы в парацентральных зонах.
1.3. Иммунофлюоресцентное исследование
Для выявления антигена ВПГ в соскобе с конъюнктивы и мазке периферической крови использовали метод флюоресцирующих антител /МФА/. Исследование проводили совместно с H.P Марченко. В основу был положен наиболее простой в постановке и надёжный вариант этого исследования - прямая иммунофлюоресценция с использованием поливалентной сыворотки для обнаружения группоспецифических антигенов вируса простого герпеса человека I и II типа (производства Института Вирусологии РАМН им. Д.И.Ивановского).
Взятие соскоба проводилось под инстилляционной анестезией /0,5 % раствор дикаина/ с конъюнктивы нижнего века тыльной стороной гематологического скарификатора. Мазок периферической крови забирался из пальца по стандартной методике. Полученный материал распределяли на предметном стекле и после просушивания на воздухе фиксировали 96% этанолом. Инкубация с конъюгатом проводилась во влажной камере в течение 25 минут при комнатной температуре. После этого препараты промывали в проточной воде в течение 5 минут. Микроскопия выполнялась на люминесцентном микроскопе "Leica DM 2500”. В микроскопе устанавливалcя блок фильтров для исследования люминесценции флюоресцеин-изотиоцианата (ФИТЦ). Оптимальные условия для наблюдения обеспечивались при использовании объектива 65х /с водной иммерсией/ и окуляров 15х. Оценка результатов проводилась по уровню флюоресценции ядра клетки эпителия конъюнктивы и количеству флюоресцирующих лейкоцитов в мазке крови- по методике Н.Л.Пушкарской и Н.Р.Марченко (Краснов М.М., Каспаров А.А., Ульянова Т.Ю., Фадеева Л.Л. «Полудан в лечении вирусных заболеваний глаза». Методические рекомендации. М., 1990.) Степень вирусной репродукции в клетках эпителия выражали в виде 3 степеней тяжести инфекционного процесса: I степень - свечение клеток только при стандартном разведении сыворотки, II степень - свечение клеток при разведении сыворотки в 10 раз, III свечение клеток при разведении сыворотки в 100 -1000 раз.
1.4 Препараты, применяемые для лечения ГРЭ
Максимальная выраженность роговичного синдрома у 8 больных (сильная боль в глазу, светобоязнь, ощущение инородного тела, слезотечение) потребовали начать лечение с неотложной помощи. Применялась перивазальная блокада в модифицированной методике- введение 2% раствора новокаина (10 мл) с добавлением 200 Ед Полудана в точку выхода лицевого нерва (1 см впереди козелка уха). Также использовалась мягкая контактная лечебная линза, а также симптоматическая терапия -анальгетики, десенсибилизирующие, седативные препараты.
Основное место в лечении острого периода ГРЭ (после получения данных МФА) занимает противогерпетическая терапия, прежде всего Полудан. Это - биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях), обладающий выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. Полудан - первый отечественный высокоактивный индуктор интерферонообразования, серийно выпускаемый по 100 Ед. активного препарата (Верофарм, г.Москва). Для лечения больных ГРЭ полудан применяли для периокулярных инъекций (субконъюнктивально, парабульбарно)-100ед. ежедневно или через день, а в более легких случаях – в инстилляциях (100 Ед. в 5 мл. воды для инъекций) 4- 6 раз в день. Терапия также включала дезинфицирующие средства - для профилактики бактериального инфицирования эпителиального дефекта, стимуляторы эпителизации и цитопротекторы (актовегин и солкосерил-гели, мазь ВитА-пос), слезозаменители. При симптомах раздражения увеального тракта (цилиарная болезненность, преципитаты) назначали мидриатики (мидриацил 1%, цикломед 1%). В случае упорного течения и отсутствия терапевтического эффекта в течении 7 дней прибегали к ЛЭАЦКТ или хирургическому лечению, также дополняемому ЛЭАЦКТ. После стихания острых явлений в течение 10-30 дней проводили поддерживающую терапию- Полудан в инстилляциях 3-4 раза в день (или актипол), гелевые препараты на ночь, слезозаменители – по показаниям. В дальнейшем проводилась ПГВ.
Больных предупреждали о необходимости строгого соблюдения санитарно-гигиенических правил, а также режима, полностью исключающего употребление алкоголя. Последний, согласно нашим наблюдениям, способен закономерно вызывать обострение заболевания. Также рекомендовали исключить переохлаждение, тепловые процедуры, чрезмерную инсоляцию.
1.5 Локальная ауто-экспресс-цитокинотерапия
ЛЭАЦКТ (наружную) проводили по методике Евг. А.Каспаровой у 10 человек. Методика наружной ЛЗАЦКТ предполагает: взятие из вены больного 5,0-6,0 мл аутокрови с последующим смешиванием ее с 1,0 мл раствора Полудана(200 мкг) на 0,5% растворе новокаина или дистиллированной воде с введением 2,0-3,0 мл смеси паралимбально под конъюнктиву больному после инстилляционной анестезии 0,5% раствором дикаина. Процедуру проводили в перевязочной в течение 5-10 минут. В оставшуюся смесь добавляли 2-3 капли раствора одного из антибиотиков (гентамицин, ампициллин, тобрамицин, ципрофлоксацин) и помещали в холодильник (+4 С) с последующим использованием в виде ежедневных инстилляций от 4 до 6 раз в день. Создание депо клеток крови под конъюнктивой при стимуляции отечественным высокоэффективным индуктором интерферона- полуданом обеспечивает более выраженное локальное интерферонообразование и каскадную секрецию других цитокинов- включая интерлейкины 1,2,8, фактор некроза опухолей, факторы роста. Они обеспечивают противовоспалительный, цитопротективный, регенеративный эффект. Наружную ЛЭАЦКТ ранее успешно применяли при упорных и часто рецидивирующих вирусных конъюнктивитах и кератоконъюнктивитах, травматических кератитах и термохимических ожогах роговицы, а также при замедленной эпителизации после лазерной кератэктомии и других поражениях эпителиально-стромальной локализации. Процедуру в зависимости от клинической динамики проводили от 1 до 4 раз.
1.6.Фототерапевтическая кератэктомия
В МНИОЦ «Новый Взгляд» у 10 человек ( 10 глаз) была проведена ФТК (хирург- Е.А.Каспарова) с маскирующей жидкостью ( искуственная слеза на полимерной основе) операция проводилась на эксимерном лазере «NIDEK 5000», с зоной абляции 7мм, переходной зоной 8 мм. Глубина абляции составляла 40- 60мкм – достаточная для воздействия на патологические изменения в базальном слое эпителия и боуменовой мембраны. Основной целью ФТК явилось у больных с ГРЭ снятие острого роговичного синдрома и достижение ремиссии. Перед операцией в глаз закапывали 1% раствор дикаина, неоперируемый глаз заклеивали. Пациента просили смотреть на фиксационную точку в операционный микроскоп. При фототерапевтической кератэктомии в случае неровной поверхности роговицы перед лазерным воздействием закапывали маскирующую жидкость – раствор искусственной слезы в качестве корректирующей маски. Жидкость, затекая в углубления, предохраняет их от абляции, и, таким образом, удаляются лишь проминирующие участки и неровности. Для достижения максимального сглаживания поверхности роговицы маскирующая жидкость, как правило, неоднократно наносится на поверхность роговицы в течении ФТК.
Учитывая возможность реактивации вирусной инфекции после проведения эксимерлазерной процедуры, в постоперационном периоде пациентам с герпетической этиологией заболевания назначали инстилляции противовирусных средств - Полудана; в случае герпетической этиологии – в комбинации с аппликациями 3% мази ацикловира (Zovirax). Также назначали инстилляции антибиотиков, Диклофенака, Витасика и 20% желе Актовегина. Накладывалась повязка, которую больной носил в течение 4 дней. После чего, как правило, наступала эпителизация роговицы.
1.7 Предотвращение рецидивов ГРЭ
Противорецидивное лечение ГРЭ включало системное одновременное применение новой герпетической вакцины «Витагерпавак» внутрикожно и индуктора интерферона –полудана.
Противорецидивная терапия выполнялась у больных в межрецидивном периоде - в сроки от 7 до 30 дней после исчезновения субъективной, биомикроскопической и иммунофлюоресцентной симптоматики рецидива. Использовали убитую противогерпетическую вакцину (ПГВ) «Витагерпавак» («Витафарма», г. Москва), которую вводили внутрикожно в предплечье больного в объеме 0.2 мл шприцом для подкожных инъекций («инсулин-туберкулин» 0.5 или 1 мл.). Вакцину растворяли в стерильной дистиллированной воде для инъекций (или растворе Новокаина 0.5%), обеспечивая постепенное увеличение концентрации от 30 % до 100% стандартной дозы (содержимое 1 флакона), последовательно с 1 до 5 инъекции. Всего проводили курс из 5 инъекций (через 1- 2 дня), который неоднократно повторяли с интервалами 4 мес. Всего проводили 3- 4 курса (1.5- 2 года соответственно). Внутрикожное введение вакцины сочетали с подкожным введением 100 Ед. Полудана (5 инъекций), а также применяли Полудан в инстилляциях. Учитывая потенциальную опасность аллергических реакций на саму вакцину или ее компоненты, у части больных применяли антигистаминные препараты внутрь.
2.Результаты исследований
2.1. Клиническое течение и диагностика ГРЭ
Клинический диагноз РЭ герпетического генеза обычно не представлял затруднений. На момент осмотра у 35 больных (70%) из 53 отмечался роговичный синдром различной выраженности- от кратковременных эпизодов ощущения инородного тела до сильнейших болей в глазу, светобоязни (без местной анестезии сильно затрудняющей осмотр), слезотечения, блефароспазма. Преимущественно такая картина отмечалась у пациентов молодого возраста. Провоцирующими факторами, как правило, были стрессы, сильная зрительная нагрузка (особенно, работа с персональным компьютером), гормональные изменения у женщин (менструальные нарушения, беременность, лактация, аборт, климактерический синдром). У большей части больных первый эпизод заболевания связан с травмой роговицы (чаще веткой дерева, ногтем, когтем животного, углом листа бумаги, твердыми частицами и т.д). Явная травма отсутствовала у 8 человек. Длительность заболевания варьировала от нескольких недель до 5 лет, частота рецидивов составляла от одного эпизода в год до практически непрерывного течения (с ежедневными проявлениями), приводящими к нарушению сна, длительной нетрудоспособности, депрессии и другим психологическим осложнениям. У 53 больных с РЭ при отсутствии других заболеваний глаза отмечалась высокая концентрация (II cтепень) антигена ВПГ в соскобе с конъюнктивы. Очень характерными для них оказались связь дебюта заболевания, а также последующих рецидивов, с повышением температуры тела (особенно при ОРВИ и гриппе), микротравме роговицы, инсоляции. Эти признаки позволили отнести эрозию роговицы у данных больных к одной из форм офтальмогерпеса, и проводить лечение и профилактику рецидивов в соответствии с этой концепцией.
Биомикроскопическая картина была представлена эпителиальными дефектами различной локализации и площади, часто множественными. В межрецидивном периоде наблюдались изменения в эпителии и поверхностных слоях стромы в виде вакуолей, микрокист, точек (особенно, при длительном течении), а в тяжелых случаях - поверхностные инфильтраты, включая древовидные. У 6 человек заболевание осложнялось нерезко выраженным иридоциклитом – с признаками цилиарной болезненности, перикорнеальной инъекцией. У 7 человек на момент осмотра видимые изменения отсутствовали, в данном случае диагноз устанавливался на основании типичного анамнеза. При отсутствии адекватного лечения наиболее характерно было прогрессирующее течение заболевания- с увеличением тяжести рецидивов, сокращением сроков между ними и трансформацией заболевания в герпетический кератит.
Снижение общей продукции слезной жидкости ( проба Норна) выявлялось у 80% больных с ГРЭ, чаще у женщин, однако не достигало клинически значимого синдрома сухого глаза. Стоит отметить, что повторные эпителиальные дефекты при клинической манифестации ССГ не рассматриваются нами как ГРЭ и в настоящее исследование не включены.
2.2. Данные конфокальной микроскопии при ГРЭ.
В стадии обострения ГРЭ выполнение конфокальной микроскопии роговицы было затруднено в связи с выраженной светобоязнью, слезотечением, блефароспазмом, а также невозможностью фиксации взгляда пациента. В период ремиссии практически у всех больных не наблюдали изменений в состоянии эндотелия, задних и средних слоев стромы, однако, в передних стромальных слоях отметили незначительное повышение общей рефлективности за счет гиперрефлективности ядер кератоцитов, неравномерность рефлективности с базальной мембраны и повышенную десквамацию эпителия. При длительном течении заболевания и частых рецидивах выявлены повышение как общей рефлективности за счет большого количества гиперрефлективных кератоцитов, так и разреженность структуры в передних слоях стромы, а также наблюдали характерные для данного заболевания дефекты в базальном слое эпителия, имеющие различную протяженность и указывающие на его локальную несостоятельность (рис. 1), высокую степень десквамации клеток и единичные дефекты поверхностных слоев эпителия.
Рис1. Дефект базального слоя эпителия при ГРЭ (а) через месяц и (б) через год после начала лечения.
а
б
Кроме того, при конфокальной микроскопии также наблюдали утолщение и неравномерность рефлективности нервных волокон стромы роговицы (рис.2). Однако их изображение (толщина и рефлективность) весьма разнообразно даже в норме, поэтому в данной работе сложно дать однозначную оценку их изменениям, что требует дальнейшего исследования.
Рис.2 Нервные волокна стромы роговицы при ГРЭ.
К бесспорной ценности данного метода следует исключить отсутствие механического контакта оптического элемента прибора с поверхностью исследуемой роговицы. Это исключает ятрогенное повреждение ее поверхностных слоев. Обнаруживаемые изменения в базальном слое роговицы подтверждают ранее описанные другими авторами морфологические признаки ГРЭ и позволяют дифференцировать ее субклинические формы от заболеваний роговицы со сходной симптоматикой.
2.3 Результаты МФА при ГРЭ
С помощью метода флюоресцирующих антител /МФА/ антиген вируса простого герпеса выявлен в клетках соскоба конъюнктивы у 53 больных с ГРЭ (53%) в клинически значимой концентрации- II степень.
Обращает на себя внимание, что обнаружение антигена ВПГ в клетках эпителия конъюнктивы и мазка крови на уровне I степени возможно как у больных с герпетической инфекцией, так и в норме. Следует подчеркнуть, что наличие антигена ВПГ той или иной степени зависит от состояния больного на момент обследования и меняется в процессе специфического лечения, поэтому может служить объективным критерием в динамике лечения. В то же время концентрация антигена II степени у здоровых лиц не наблюдалась. Поэтому определение концентрации антигена ВПГ позволяет подтвердить герпетический генез данного заболевания, оценить эффективность терапии и прогноз
Таким образом, в значительной части случаев (53%) РЭ обусловлена активацией инфекции вирусом простого герпеса. Пусковым моментом, как правило, является травма роговицы, приводящая к репродукции ВПГ в клетках базального слоя эпителия роговицы и нарушающая его адгезию к базальной мембране. При первом открывании глаза утром участок эпителия отрывается, что приводит к развитию клинической и биомикроспической картины ГРЭ. Дополнительными провоцирующими факторами также являются стресс, недостаточность слезной секреции (особо значимая при сильной зрительной нагрузке), эндокринные нарушения у женщин. Данные конфокальной микроскопии подтверждают нарушение межклеточного контакта эпителия, инфильтративные изменения стромы, а также нарушение слезной пленки в зоне ГРЭ.
2.4 Консервативное лечение ГРЭ
Исключительно медикаментозное лечение применялось у 33 человек (I группа), ЛЭАЦКТ - у 10 (II), ФТК- у 10 (III). Принимался в расчет срок исчезновения острых симптомов раздражения глаза и биомикроскопических признаков эпителиального дефекта. В первой группе он составлял от 7 до 15 дней.
У 3 больных из I группы клиническое улучшение удалось достичь после дополнительного применения лечебной МКЛ. Использовалась линза длительного ношения «Actifresh-400», с нулевой рефракцией, срок ее нахождения на глазу составил 7 -30 дней. Стоит отметить, что у одной больной наблюдалось выраженное раздражение глаза (предположительно, аллергического генеза), что потребовало снятия линзы через 7 дней.
К числу осложнений медикаментозной терапии можно отнести аллергические реакции на препараты у 4 человек. Зрительный дискомфорт, нарушение аккомодации отмечены у 4 человек, которым применяли мидриатики.
ЛЭАЦКТ при использовании у больных с ГРЭ осложнений не вызывала. Отмечалось достаточно быстрое (1- 2 дня) исчезновение признаков острого роговичного синдрома, и в дальнейшем – эпителизацию роговицы в сроки 5- 10 дней. Использование методики позволило уменьшить количество инстиллируемых больным препаратов до одного (смесь аутокровь- Полудан- антибиотик), обеспечивая более комфортный режим лечения.
Следовательно, консервативное лечение ГРЭ эффективно не у всех пациентов, занимает длительное время, требует частых инстилляций препаратов, создает повышенный риск токсических и аллергических реакций. Достижение дополнительного эффекта возможно при его сочетании с лечебной контактной коррекцией. Значительный выигрыш в сроках, переносимости лечения, удобстве для пациента обеспечивается при использовании вместо него нового метода борьбы с офтальмогерпесом- ЛЭАЦКТ.
2.5 Хирургическое лечение ГРЭ
Оперативное лечение (ФТК) использовали у пациентов с центральной локализацией ГРЭ, создающей высокий риск помутнения в оптической зоне и неправильного астигматизма, а также при плохих результатах консервативного лечения, ранее проводимого в других клиниках.
Послеоперационный период после ФТК протекал спокойно. К числу осложнений можно отнести замедленную эпителизацию роговицы у 2 чел, успешно купированную медикаментозно (инстилляции Полудана, препаратов слезы, гелевых препаратов). Обычно эпителизация достигалась в течение 4- 7 дней. Острота зрения достигала предоперационного уровня (с коррекцией) в сроки 10-12 дней.
Таким образом, оперативное лечение ГРЭ - ФТК можно считать безопасным и эффективным методом лечения и рекомендовать его при плохом прогнозе консервативного лечения (угрозе снижения зрения, отсутствии эффекта медикаментозной терапии). Так как операция является удалением комплекса эпителий -базальная мембрана, мы не рассматриваем ее как метод профилактики рецидива и, в случае возникновения такового (у 3 из 9 больных) дополняем ее противорецидивным лечением.
Сравнительная оценка результатов различных методов лечения ГРЭ приведена в таблице:
Таблица I. Продолжительность лечения острого периода ГРЭ (в зависимости от использованных методов)
| I-консервативная терапия | II- ЛЭАЦКТ | III-оперативное лечение (ФТК) | |
| Число больных | 33 | 10 | 10 |
| Cредний срок лечения (M ± m), дни | 13.1±0.33 | 6.2±0.54 t=10.95 р<0.001 (I-II) | 4.9±0.32 t=18.2 р<0.001(I-III) |
Продолжительность лечения больных II и III группы cтатистически достоверно (р<0.001) меньше, чем в I. Различие II и III групп cтатистически недостоверно (t=2.09. p>0.05)
2.6. Противорецидивное лечение ГРЭ
Однако, на наш взгляд, основную трудность в лечении ГРЭ представляет профилактика рецидивов. Поэтому после купирования острых явлений пациенты получали поддерживающую терапию (Полудан, актипол, слезозаменители, гелевые препараты в инстилляциях, ацикловир внутрь) в течение 10- 20 дней, после чего начинали курс. Несмотря на это, у 2 человек отмечен рецидив в эти ранние сроки, что потребовало повторного проведения активного медикаментозно лечения.
Для оценки эффективности противорецидивной терапии ГРЭ нами предложена следующая шкала активности процесса:
- Субъективной симптоматики нет, глаз спокоен. Эпителий роговицы интактный. Возможны резидуальные субэпителиальные помутнения.
- Субъективной симптоматики нет. Отмечаются микровезикулы, возможны точечные эпителиальные дефекты.
- Чувство инородного тела после открывания глаза утром. Возможна перикорнеальная инъекция, слезотечение. Выраженная везикуляция под эпителием, многочисленные точечные и сливные эпителиальные дефекты
- Явно выраженный болевой синдром, резкое слезотечение, светобоязнь. Большое количество эпителиальных дефектов. Признаки иридоциклита- ночные боли, цилиарная болезненность, преципитаты на заднем эпителии (обычно-в зоне эрозии). Инфильтрация поверхностных слоев стромы.
В основу оценки эффективности противорецидивного лечения положены выраженность рецидивов, их длительность и интервалы между ними. Под длительностью рецидива мы понимаем срок исчезновения эпителиальных дефектов и острых симптомов раздражения глаза, хотя полное клиническое выздоровление достигалось в боле поздние сроки – от 7 до 20 дней.
Таблица II. Результаты противорецидивного лечения при РЭ герпетического генеза – 53 чел.
| Критерии оценки | До ПГВ | После ПГВ | ||
| До 1 года | 1-2года | Позже 2 лет | ||
| Количество рецидивов на 1 больного в течение 1г. | 6.2± 0.7 | 2.8± 0.55 t=4.25 * р<0.001 | 1.3± 0.44 t=2.14 * р<0.05 | 0.5± 0.7 t=0.97 р>0.05 |
| Клиническая выраженность, баллы | 2.5± 0.25 | 0.8± 0.12 t=6.3 * р<0.001 | 0.4±0.2 t=1.73 р>0.05 | 0.3±0.3 t=0.27 р>0.05 |
| Длительность рецидива, дни | 6.8±1.1 | 5.4± 0.8 t=1.03 р>0.05 | 4.3± 0.6 t=1.1 р>0.05 | 4.7±0.8 t=0.4 р>0.05 |
* Различие в количестве рецидивов до ПГВ и в течение первого года после ее начала достоверно (р< 0.01). Также достоверно снижение количества рецидивов в течение первого года и 1-2 г.после начала курса (р<0.05). Отмечается также достоверное снижение тяжести рецидивов до и после ПГВ (1 год). Снижение частоты рецидивов, их выраженности отмечалось и в более поздние сроки (недостоверно). Снижение длительности рецидива наблюдалось, но также недостоверно.
Рис.3 Результаты противорецидивного лечения при ГРЭ– 53 чел
Основной опасностью при ПГВ считается очаговая реакция- обострение офтальмогерпеса. Так как герпетическая инфекция является персистентной, всегда существует риск ее активации при дополнительной стимуляции клеточного иммунитета. Поэтому мы считаем целесообразным начало ПГВ в сроки 7-20 дней после исчезновения острых симптомов, а также отсутствии иммунологических признаков активации ВПГ (по данным МФА). В случае наличия антигена ВПГ в соскобе с конъюнктивы перед планируемой вакцинацией, мы считали целесообразным начинать ее после короткого курса местной и системной антигерпетической терапии. В таких случаях также считали целесообразным уменьшить начальную дозировку вакцины до 0.3 стандартной дозы, а последующие инъекции (особенно при первом курсе) проводить также с постепенным увеличением дозы. При выполнении ПГВ дозировку вакцины также снижали при выраженной кожной реакции гиперчувствительности замедленного типа - диаметре папулы в месте предыдущей инъекции более 15 мм.
Очаговая реакция различной степени выраженности – от субъективного усиления раздражения глаза до значимого обострения ГРЭ отмечены у 6 чел (11.5%). Ни в одном случае не потребовалось прекращения ПГВ, однако была снижена дозировка вакцины, усилена противогерпетическая, реэпителизирующая, десенсибилизирующая терапия. В одном случае была успешно применена лечебная МКЛ.
При использовании вакцины также у 32 чел. (60%) отмечалась кожная реакция немедленного типа - болезненность в месте инъекции, отек, гиперемия кожи, развивающиеся в течение нескольких минут после инъекции. Это не требовало прекращения или коррекции курса.
Учитывая низкую вероятность рецидива ГРЭ в особо длительные сроки - более 2х лет после начала курса, мы считали целесообразным проводить больным с ГРЭ не более 6 курсов ПГВ. Окончательные результаты противорецидивного лечения приведены в диаграмме:
Рис.4 Эффективность противорецидивной терапии ГРЭ через 2 года.
У 5 больных с частичным эффектом отмечен переход рецидивов в бессимптомную форму- при отсутствии субъективной симптоматики наблюдались минимальные биомикроскопические признаки ГРЭ- единичные эпителиальные дефекты, субэпителиальная везикуляция.
Следовательно, ПГВ является доступным, относительно безопасным и эффективным методом профилактики рецидивов РЭ герпетического генеза. Ее использование у большинства (81%) больных позволяет достичь клинического выздоровления при сроках наблюдения более 2 лет, а у остальных- существенно снизить частоту и тяжесть рецидивов.
Выводы:
- Проведенное у 100 пациентов (120 глаз) с рецидивирующей эрозией роговицы (РЭ) иммунофлюресцентное исследование соскоба конъюнктивы с помощью поливалентной герпетической сыворотки позволило выявить антиген вируса простого герпеса I и II типа у 53 человек (63 глаз) - 53% случаев. Эти данные позволяют выделить отдельную форму РЭ - герпетическую рецидивирующую эрозию (ГРЭ) и целенаправленно проводить соответствующую терапию и профилактику рецидивов.
- Во впервые представленных данных конфокальной микроскопии ГРЭ выявлены характерные морфологические изменения передних слоев роговицы – дефекты в базальном слое эпителия, указывающие на его локальную несостоятельность; разреженность и повышенная рефлективность передних слоев стромы. При наблюдении больных через 1 год после начала лечения, выявлено значительно сокращение зоны дефекта базального слоя эпителия.
- Разработана система лечения, позволяющая индивидуализировать выбор методов лечения ГРЭ в зависимости от остроты и тяжести процесса. В остром периоде заболевания предложена система мер неотложной помощи и последующего медикаментозного лечения на основе использования индукторов интерферона (Полудан и другие), слезозамещающих препаратов, эпителизирующих средств; наружной локальной экспресс - аутоцитокинотерапии (ЛЭАЦКТ); эксимер-лазерной фототерапевтической кератэктомии (ФТК).
- ЛЭАЦКТ и ФТК - высокоэффективные методы лечения ГРЭ, показанием к применению которых является: отсутствие эффекта от традиционных средств терапии в течение 3-5 дней; наличие центрально расположенных очагов с величиной зоной поражения более 7 мм в диаметре.
- Проведенная сравнительная оценка эффективности различных методов лечения ГРЭ герпетического генеза - медикаментозной терапии, нового метода лечения вирусных заболеваний глаза - ЛЭАЦКТ, оперативного лечения - ФТК, показала, что наиболее эффективным методом терапии является ЛЭАЦКТ (купирование острых проявлений в течение 6.2±0.54 дней), а хирургическим- ФТК (4.9±0.32), в сравнении с традиционным консервативным лечением, продолжающимся в среднем (13.1±0.33) дней.
- Для профилактики рецидивирования ГРЭ разработан метод основанный на системном применении новой композиции герпетической вакцины «Витагерпавак» внутрикожно в сочетании с одновременным подкожным введением индуктора интерферона Полудана. Наиболее эффективным является схема противогерпетической вакцинации, состоящая из 5 курсов с интервалом 4 мес. При сроках наблюдения за 53 больными до 2 -х лет и более, у большинства (81%) больных из них достигнуто клиническое выздоровление, у 15.1% –снижаются частота и тяжесть рецидивов, у 3.8% больных - эффект отсутствовал. Отмечено достоверное снижение количества рецидивов в расчете на одного больного до лечения (6,2 + 0,7), в течение первого года ( 2,8+0,55), второго года (1, 3+0,4) и, при наблюдении более 2 лет, до (0,5+0,7) соответственно (р0, 01).
- Полученные данные послужили основанием для разработки практических рекомендаций по лечению и профилактике рецидивов ГРЭ в клинической практике.
Список работ, опубликованных по теме исследования:
1- Е.А. Каспарова, А.М. Пур Акбариан Ниаз. Рецидивирующая эрозия роговицы.// Сборник научных работ научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний роговицы и склеры».. 28 -29 сентября М.- 2007г.
2- Е.А. Каспарова, А.М. Пур Акбариан Ниаз. Рецидивирующая эрозия роговицы. // Сборник научных работ конференции молодых исследователей «Клиническая и экспериментальная офтальмология» М. -2008.
3- А.А.Каспаров., Е.А.Каспарова., А.М. Пур Акбариан Ниаз. Рецидивирующая эрозия роговицы. // Сборник научных работ международной. научно- практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза». Уфа. 2008. УФ.НИИГБ. с.399-401
4- Е.А. Каспарова. А.М. Пур Акбариан Ниаз. Лечение рецидивирующая эрозия роговицы. // Вестник офтальмологии –N, с 54-56, М.2009.
5- А.А.Каспаров, А.М. Пур Акбариан Ниаз, Н.Р.Марченко, Е.А.Каспарова, Н.В.Бородина. Диагностика и лечение рецидивирующей эрозии роговицы. // Сборник научных работ ГУ МНИГБ им.Гельмгольца, М. март.2009.
6- А.А.Каспаров, Е.А.Каспарова, А.М. Пур Акбариан Ниаз, Н.Р.Марченко, Н.В.Бородина. Рецидивирующая эрозия роговицы. // Вестник РАПО –N 2,
с,М. 2009.
