Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии.

На правах рукописи

Алигишиева

Зайнаб Абдурахмановна

Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии.

14.01.05 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения горда Москвы.

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Иоселиани Давид Георгиевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кисляк Оксана Андреевна

(ГОУ ВПО РГМУ Росздрава)

Доктор медицинских наук, профессор Волынский Юрий Донович

(Научно-практический центр медицинской

радиологии ДЗ г.Москвы)

Доктор медицинских наук, профессор Араблинский Александр

Владимирович

(Кафедра терапии и подростковой медицины РМАПО).

Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ

Защита диссертации состоится «15» апреля 2010 г. в 14:00 часов

на заседании Диссертационного Совета Д.850.018.01 при Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Автореферат разослан «___» _______________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

кандидат медицинских наук И.Е. Чернышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Эндоваскулярная хирургия считается одним из наиболее эффективных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В частности, при стентировании венечных артерий у подавляющей части больных наблюдается хороший непосредственный клинико-ангиографический эффект, заключающийся в устранении сужения просвета сосуда, исчезновении или резком уменьшении приступов стенокардии и повышении толерантности к физическим нагрузкам и работоспособности пациентов. У значимой части больных этот эффект сохраняется и в отдаленные сроки, однако у части больных наблюдается возврат стенокардии, снижение толерантности к физическим нагрузкам, что часто обусловлено рестенозированием или полной окклюзией стентированных участков. Проведенные многолетние исследования показали, что помимо качества самих стентов важное значение в предупреждении рестенозирования и реокклюзии сосудов играет та медикаментозная терапия, которая сопровождает эндоваскулярные процедуры. В особенности это касается дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Так, применение стандартных металлических стентов (СМС) с использованием комбинированной антитромботической терапии (Аспирин + Клопидогрель) позволили расширить показания и увеличить безопасность эндоваскулярных процедур (ЭВП), снизить риск необходимости проведения повторных вмешательств до 10-20%, уменьшить частоту тромбоза целевого сегмента до 5% и рестеноза в стенте (РВС) до 20-25% случаев. Внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), т.е. стентов с лекарственным покрытием способствовало дальнейшему улучшению отдаленных результатов стентирования за счет снижения рестенозов стентов. В настоящее время наиболее изучены и широко используются стенты, покрытые сиролимусом (СПС) – Cypher (Johnson & Johnson) и паклитакселем (СПП) – Taxus (Boston Scentific Corporation), которые обладают выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток. Эти стенты позволяют сохранить просвет сосуда свободным, уменьшая частоту РВС до 3-5%. Однако, в настоящее время на первый план вышел вопрос отдаленной безопасности «покрытых стентов». В проведенном исследовании BASKET – LATE (2006-2007г) швейцарские ученые выявили более высокую кумулятивную частоту смерти и ИМ через 18 месяцев при использовании СВЛ- 4,9% против 1,3% случаев при использовании СМС и связали полученные результаты с поздним тромбозом стента. Данные ВС УЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента. Одним из наиболее значимых способствующих моментов РВС/тромбоза может быть преждевременное прекращение использования комбинированной (Аспирин + Клопидогрель) антитромботической терапии. Предположение, что более длительный (до 6 месяцев и более) прием комбинированной антитромботической терапии может улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: Установить влияние сроков применяемой дезагрегантной терапии на результаты стентирования коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца для улучшения его отдаленных результатов.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий у больных с ИБС на госпитальном этапе.

2. Оценить клиническое течение заболевания после стентирования коронарных артерий в отдаленном периоде в зависимости от сроков применения клопидогреля.

3. Изучить состояние коронарного русла, в том числе и стентированных сосудов в отдаленном периоде после эндоваскулярных процедур в зависимости от сроков применения клопидогреля.

4. Изучить отдаленные результаты стентирования различными стентами в зависимости от сроков применения клопидогреля.

5. Изучить факторы, влияющие на развитие рестеноза и окклюзий стентов в отдаленные сроки стентирования коронарных артерий у больных с ИБС и возможную роль приема клопидогреля в предупреждении этих осложнений.

Научная новизна. Работа является первым фундаментальным исследованием в России по изучению ближайших и отдаленных результатов стентирования коронарных артерий у больных с ИБС при различной длительности использования дезагреганта (1 мес., 3 мес., и 6 месяцев).

Впервые на большом клиническом материале изучена роль продолжительного использования дезагрегантов в предупреждении рестенозов и реокклюзий стентов в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур также как и на клиническое течение ИБС.

Впервые подробно изучено влияние различных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов на возникновение и частоту in-stent стеноза и их окклюзий в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур при разлияной длительности применения клопидогреля.

Разработан алгоритм длительности приема клопидогреля в зависимости от исходного ангиографического риска РВС.

Практическая значимость.

Проведенное исследование доказало, что эффективность стентирования в значительной степени зависит от длительности применения дезагрегантной терапии клопидогрелем. В случае длительного, до 6 месяцев, применения больными клопидогреля достоверно уменьшалась частота рестеноза и реокклюзии коронарных стентов в отдаленные сроки, а также наблюдался существенно более значимый клинический эффект чем у пациентов получавших дезагрегантную терапию более короткие сроки после коронарного стентирования. Результаты исследования позволили сделать вывод о целесообразности длительной терапии клопидогрелем у пациентов после эндоваскулярного лечения.

Положения, выносимые на защиту. Одной из основных проблем стентирования коронарных артерий был и остается рестеноз в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает клиническое течение и прогноз заболевания, и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации.

На основании проведенного исследования удалось убедительно доказать, что при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и что особенно важно более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота in-stent стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г.Москвы и отделении кардиологии ГКБ№15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения работы были опубликованы в ряде научных журналов и представлены в 2008г 24-26 марта на Третьем российском съезде интервенционных кардиоангиологов в Москве. Апробация диссертации состоялась 04 июня 2008г. на заседании Ученого Совета Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии Департамента Здравоохранения г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 21 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 193 страницах. Состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиография содержит 147 работ последних лет, отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования

В работе представлены данные обследования и лечения 546 больных с разными формами ИБС (за исключение острого инфаркта миокарда), проходивших лечение в НПЦИК за период с 2004 по 2007 год. Диагностика ИБС проводилась на основании клинико-анамнестических данных, динамического изучения ЭКГ и велоэргометрической пробы, суточного мониторирования ЭКГ, результатов ЭХО-КГ, клинического и биохимического анализа крови (КФК, КФК-МБ, АСТ, ЛДГ, холестерина и липидного спектра крови, коагулограммы с определением количества тромбоцитов, времени агрегации тромбоцитов, процента агрегации и дезагрегации). Всем пациентам, по меньшей мере, дважды проводилась селективная коронарография и левая вентрикулография, что позволяло провести сравнительную оценку состояния коронарных артерий и сократительную способность миокарда левого желудочка. Основными показаниями для проведения эндоваскулярных диагностических и лечебных процедур являлись наличие стенокардии и положительные результаты нагрузочных проб, свидетельствующие о нарушении кровоснабжения сердечной мышцы. ЭВП проводили при стенозирующих поражениях коронарных артерий, превышающих 70% просвета сосуда.

В исследование вошли пациенты с нестабильной стенокардией и другими хроническими формами ИБС, независимо от количества пораженных коронарных артерий и функции миокарда левого желудочка. Критерием для включения в исследование была выполненная процедура имплантации стентов в коронарные артерии с целью коррекции стенозирующего поражения сосуда. Обязательным условием было контрольное обследование пациентов через 6 месяцев (включая левую вентрикулографию ЛЖ и селективную коронарографию).

Исследование проспективное и заключалось в рандомизации 546 пациентов в зависимости от длительности приема клопидогреля на три группы: первую группу составили 180 пациентов, которые принимали клопидогрель 75 мг/сут в течение 1месяца; вторую группу составили 182 пациента с приемом клопидогреля 75мг/сут 3 месяца; третью группу составили 184 пациента с приемом клопидогреля 75мг/сут 6 месяцев.

Всего 546 пациентам было имплантировано 680 коронарных стентов: в 1 группе – имплантировано 128 (57,3%) стандартных металлических стента (СМС) BxSonic, 60(26,9%) –стентов, покрытых сиролимусом (CПС) и 35(15,6%) –стентов, покрытых паклитакселем (СПП); во 2 группе – имплантировано 132 (57,8%) СМС BxSonic, 62(27,1%) -стентов покрытых сиролимусом и 34(14,9%)-стентов покрытых паклитакселем; в 3 группе - имплантировано 136 (59,3%) стандартных металических стентов, 56(24,4%) –стентов, покрытых сиролимусом и 37(16,1%) –стентов, покрытых паклитакселем (Таблица 1).

Таблица 1.

Типы использованных стентов

Наименование стентов и фирм производителей	I группа n =180	II группа n=182	III группа n =184
BxSonic (Cordis, Johnson& Johnson)	128 (57,3%)	132 (57,8%)	136(59,3%)
Сypher (Cordis, Johnson& Johnson)	60 (26,9%)	62 (27,1%)	56(24,4%)
Taxus (Boston Scentific Corporation)	35 (15,6%)	34(14,9%)	37 (16,1%)
ВСЕГО стентов:	223	228	229

По виду и количеству использованных стентов изученные группы достоверно не отличались.

При наличии анатомо-функциональных условий – сохраненного минимального просвета артерии и антеградного кровотока TIMI 2-3, а также при наличии морфологического поражения типа А/В1-2 (по классификации АСС/АНА), как правило выполняли «прямое» стентирование, т.е. стентирования без предилатации, таких процедур было 173(77,5%), 168(73,6%) и 175(76,4%) в изученных группах, соответственно (P>0,05). В остальных случаях проводилось стентирование с предшествующей предилатацией – 50(22,4%), 60(26,3%) и 54(23,6%) случаев соответственно (P>0,05).

По основным исходным клинико-анамнестическим данным изученные группы достоверно не различались (P>0,05), Таблица 2. Возраст пациентов в изученных группах колебался от 27 до 74 лет и в первой группе составил в среднем - 54,5 + 9,7 лет, во второй - 53,3 + 8,1 лет, в третьей - 56,7 + 9,4 лет, р0.05. Большинство больных было мужского пола (73%). Среди факторов риска наиболее часто во всех группах отмечали артериальную гипертонию (89,4%, 86,2% и 85,8%) и гиперхолестеринемию (72,2%, 60,4% и 69,5%) (P>0,05).

Таблица 2

Клиническая характеристика больных

Показатели	I группа N =180	II группа N=182	III группа N =184	P
Возраст, лет	54,5±9,7	53,3±8,1	56,7±9,4	НД
Мужской пол	137 (76,1%)	128 (70,3%)	140 (76%)
ИМ в анамнезе	58 (32,2%)	55 (30,2%)	71 (38,5%)
Стенокардия напряжения 1-4 ФК	125 (69,4%)	128 (68,6%)	134 (72,8%)
Нестабильная стенокардия 1-2кл.ф. Нестабильная стенокардия 3кл.ф.	30(16,6%) 15(8,3%)	26(14,2%) 12(6,5%)	33(17,9%) 10(5,4%)
Q-образующий инфаркт миокарда	22(12,2%)	18(9,8%)	30(16,3%)
Не-Q-инфаркт миокарда	32(17,7%)	37(20,3%)	41(22,2%)
Гипертоническая болезнь	161 (89,4%)	157 (86,2%)	158(85,8%)
Холестерин 5,5ммоль/л	130(72,2%)	110(60,4%)	128(69,5%)
Триглицериды 1,7ммоль/л	56(31,1%)	68(37,3%)	61(33,1%)
Сахарный диабет	52(28,8%)	60 (32,9%)	57 (30,9%)
ФВ40%	10(5,5%)	14(7,6%)	12(6,5%)
Курение	58 (32,2%)	50 (27,4%)	44 (23,9%)

Во всех группах преобладали пациенты с тяжелой нестабильной стенокардией – 45(25%), 38(20,9%) и 43(23,4%) случаев и клинической картиной стенокардии I – IV ф. Кл. – 125 (69,4%), 128 (68,6%) и 134 (72,8%) случаев соответственно.

Поражение одной, двух и трёх коронарных артерий в первой группе наблюдали у 154(85,5%), 20(11,1%) и 6(3,3%) больных соответственно; во второй группе – у 156(85,7%), 20(11,0%) и 6(3,3%) больных соответственно и в третьей группе – у 160(86,9%), 18(9,8%) и 6(3,3%) больных соответственно, (P>0,05). Многососудистое поражение коронарного русла составило до 15% в каждой группе (P>0,05). Таблица3.

Таблица 3.

Характеристика пораженных артерий

Пораженные артерии	I группа N =180	II группа N=182	III группа N =184	P
Количество артерий: -одна -две -три и более Симптом - ответственная артерия: ПМЖВ ОВ ПКА ВТК ДВ	154(85,5%) 20(11,1%) 6(3,3%) 115(51,6%) 41(18,4%) 59(26,5%) 6(2,7%) 2(0,9%)	156(85,7%) 20(11,0%) 6(3,3%) 115(50,4%) 41(18,0%) 62(27,2%) 8(3,5%) 2(0,9%)	160(86,9%) 18(9,8%) 6(3,3%) 113(49,3%) 43(18,8%) 67(29,3%) 7(3,0%) 4(1,7%)	НД

Чаще других процедуру стентирования проводили на передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ ЛКА) – 51,6%, 50,4% и 49,3% случаев, затем на правой коронарной артерии (ПКА) - 26,5%, 27,2% и 29,3% случаев и огибающей ветви (ОВ ЛКА) в 18,4%, 18,0% и 18,8% случаев, соответственно.

Для оценки рентгеноморфологического типа поражения коронарных артерий использовали классификацию предложенную American College of Cardiology/Аmerican Heart Association (Stenosis morphology>

Как видно из рисунка 1, поражение коронарных артерий типа А/В1, В2 и С в 1 группе больных наблюдали соответственно в 76(42,2%), 96(43,1%) и 51(22,9%) случаях, во 2 группе соответственно - в 69(30,3%), 99(43,4%) и 60(26,3%) случаях и в 3 группе - в 75(32,7%), 100(43,7%) и 54(23,6%) случаях, соответственно, P>0,05. Из представленных данных видно, что группы по этим показателям достоверно не различались между собой.

Рис. 1 Тип поражения по классификации АСС/АНА. (P>0,05)

Согласно критериям классификации ACC/AHA у пациентов во всех группах преобладали стенозы относящиеся к В2 и С типу (66%, 69,7% и 67,3%), т.е. с неблагоприятной морфологией.

Таким образом, по исходным ангиографическим данным (количество пораженных артерий, исходные степень и морфологический характер поражения) изученные группы достоверно не отличались.

Всего 546 пациенту было имплантировано суммарно 680 стентов. По количеству и ассортименту использованных стентов исследуемые группы достоверно не отличались (Р>0,05).

Один стент в изученных группах имплантирован в 143(79,4%), 142(78,0%) и 145(78,8%) случаях соответственно; 11(6,1%), 14(7,7%) и 15(8,1%) пациентам было имплантировано 2 стента.

В случае многососудистого поражения в 1 группе 26(14,4%) пациентам, во 2 группе 26(14,3%) и в 3-ей группе 24(13,1%) пациентам выполняли стентирование на нескольких артериях. Полная реваскуляризация достигнута у 145(80,5%) пациентов 1 группы, 151(82,9%) пациентов 2 группы и 162(88,1%) пациентов 3 группы.

В подавляющем большинстве случаев использовали стенты длиной в среднем 18 мм (в среднем 18±7мм) и диаметром 3 мм (в среднем 3,2±0,8мм). Имплантацию протеза проводили под давлением, равным или превышающим номинальное, согласно таблице комплайнса для достижения необходимого диаметра стента и устранения остаточного стеноза. Максимальное давление имплантации стента составило в среднем 13±2,1Атм, 12±2,2Атм и 14±2,2Атм.

С момента выполения процедуры пациенты получали медикаментозную терапию, включающую обязательный прием клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1 месяца у пациентов 1группы, 3х месяцев - у пациентов 2-ой группы и 6месяцев – в 3-ей группе, тромбо АСС 100 мг в сутки, прием статинов с рекомендованным целевым уровнем холестерина до 4ммоль/л, ЛПНП до 2,6ммоль/л и (в случае гипертонической болезни и с целью предупреждения постинфарктного ремоделирования) – ингибиторы АПФ; при необходимости (неполная реваскуляризация и подтвержденный вазоспазм) - антиангинальные средства (нитраты), - блокаторы и антагонисты кальция.

В отдаленные сроки (в среднем спустя 6 месяцев) информация о состоянии здоровья получена от всех 546 выписанных из стационара пациентов. Все пациенты (за исключением одного (0,2%) умершего) были повторно обследованы, включая коронарографию и левую вентрикулографию.

Методы обследования

При первичном и повторном обследовании всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее: 1.Изучение анамнеза заболевания и жизни. 2. Электрокардиографию с регистрацией показателей в 12-и общепринятых отведениях. 3.Вэлоэргометрию по методике ступенеобразно возрастающих нагрузок. 4.Эхокардиографию с изучением объемов ЛЖ, зон асинергии и ФВ ЛЖ. 5.Биохимическое исследование крови 6.Селективную коронарографию и левую вентрикулография, ТБКА и стентирование коронарных артерий.

Эндоваскулярные методы исследования и лечения

Диагностические процедуры проводили в условиях ренгеноперационной на аппарате Hicor> клопидогрель в дозе 150 мг. Для контроля эффективности антиагрегантной терапии всем больным перед стентированием, а также пациентам 1-ой группы - через 1 месяц, 2-ой группы – через 3 месяца и 3-ей группы - через 6 месяцев определяли количество тромбоцитов и средний процент агрегации тромбоцитов. Терапевтической эффективностью воздействия клопидогреля считали уровень торможения агрегации – 40-60%. Процедуру ТБКА и стентирования проводили по стандартной методике, стремясь к максимально полному восстановлению просвета сосуда. При наличии анатомо-функциональных условий (сохранение минимального просвета артерии и антеградного кровотока TIMI 2-3; поражения сосуда типа А/В1-2) использовали «прямое» стентирование, т.е. стентирования без предилатации. В остальных случаях выполняли стентирование после баллонной предилатации. Для оптимального выбора размера протеза проводили компьютерный обсчет степени, протяженности поражения и диаметра прилегающего непораженного участка сосуда с помощью программы обсчета размеров стенозов, представленной фирмой Siemens на компьютере Hicor ангиографической установки Coroscop (Siemens, Германия). Процедура расценивалась успешной при наличии резидуального стеноза, не превышающего 20% от референтного диаметра целевого сегмента, антеградном кровотоке TIMI 3, отсутствии угрожающей диссекции и окклюзии значимой боковой ветви (диаметр более 2-х мм). При контрольной КАГ оценивалось состояние коронарного русла в целом, состояние сегмента коронарной артерии, где выполнялась эндоваскулярная процедура.

При интерпретации отдаленных ангиографических результатов пользовались понятиями рестеноз внутри стента (РВС). За рестеноз в стенте принимали наличие сужения в теле стента более чем на 50% от должного диаметра сосуда (и / или уменьшение диаметра более чем на 1,2мм) с возможным распространением на прилежащие сегменты (+5мм); за реокклюзию (поздний тромбоз) принимали полное отсутствие антеградного кровотока - TIMI 0 ниже целевого сегмента.

В работе использовалась классификация РВС, предложенная Mehran et al. в 1999г, включающая несколько видов РВС: Класс I Локальный РВС. Поражение<10мм, располагающееся по краям или в центре стента. Возможны комбинации рассмотренных поражений эндопротеза (мультифокальный РВС). Класс II «Диффузный РВС». Поражение>10мм, расположенное в просвете протеза (ов), не выходящее за его пределы. Класс III «Диффузно-пролиферативный РВС». Поражение>10мм, выходящее за пределы стента. Класс IV РВС с «тотальной окклюзией» (поздний тромбоз стента). TIMI 0.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась при помощи компьютерной программы «Statistica» в созданной на основе программы «Microsoft Axcel» базе данных, куда были включены результаты клинических и объективных методов исследования.

Для статистического анализа материала использовались: оценка ранговой корреляции по Спирмену; критерий Манна-Уитни; критерий Вилкоксона. Связь рестеноза внутри стента с предикторами была оценена логистическими регрессионными методами. Значимые предикторы при однофакторном регрессионном анализе были включены в многофакторную модель. Пошаговое использование переменных использовалось для исключения незначимых предикторов. Результаты одно – и многофакторных моделей представлены в виде отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительного интервала (ДИ). Помимо этого, при анализе достоверности различий между показателями использовался Т-тест Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

Госпитальный период.

Результаты эндоваскулярных процедур. Непосредственный ангиографический успех (остаточный стеноз менее 20% с антеградным кровотоком TIMI 3 при отсутствии сопутствующих сосудистых осложнений – угрожающая или окклюзирующая диссекции С – F, перфорация артерии, окклюзия значимой боковой ветви и дистальная эмболизация) составил 218(97,7%) для первой группы, 223 (97,8%) –для второй группы и 225 (98,2%) для третьей группы, P>0,05. Таблица 4.

В подавляющем большинстве случаев после стентирования по ангиографическим данным края интимы сосуда в месте имплантации были ровными, гладкими, без стенозирующих изменений, диаметр стентированного сегмента практически не отличался от прилегающих интактных сегментов коронарной артерии; только в 2(0,8%) случаях в первой группе, 2(0,8%) –во второй группе и 1(0,4%) случае в третьей группе, на дистальном конце стента развилась осложненная диссекция, которая сопровождалась ангинозным статусом в раннем послеоперационном периоде и явилась основанием для имплантации дополнительного протеза.

Таблица 4.

Осложнения, возникшие на госпитальном этапе. Р>0.05

Характер осложнений	I группа (223 стента)	II группа (228 стентов)	III группа (229 стентов)
Окклюзия боковой ветви	1 (0.4%)	1 (0,4%)	1 (0,4%)
Диссекция C-F	2 (0,8%)	2 (0,8%)	1 (0,4%)
Острый тромбоз (до 24 часов после процедуры)	2 (0,8%)	1 (0,4%)	1 (0,4%)

У 3 (10,3%) из 29 пациентов с бифуркационным поражением целевой коронарной артерии наблюдали окклюзию боковой ветви (ДВ ПМЖВ) (по одному случаю в каждой группе). Во всех трех случаях окклюзия боковой ветви сопровождалась болевым синдромом и изменениями на ЭКГ. Всем пациентам проведена реканализация окклюзии устья ДВ ПМЖВ через балки стента, последующая баллонная дилатация с использованием дополнительного стента в одном случае и стойким восстановлением антеградного кровотока TIMI 3 у всех троих пациентов. Еще у 4 (0,7%) больных отмечали острый тромбоз стента в первые 4 - 6 часов после вмешательства: 2(0,8%) случая в первой группе и по одному случаю (0,4%)во второй и третьей группах соответственно. У всех четверых пациентов в экстренном порядке удалось провести механическую реканализацию окклюзированной артерии с последующей серией дилатаций баллоном большего диаметра и восстановлением кровотока TIMI 2-3. В дальнейшем у этих пациентов отмечали гладкое течение заболевания. Тем не менее, несмотря на проводимые мероприятия и короткий срок между началом ангинозного приступа и проведением повторных ЭВП у 3-их из 4-ых пациентов с тромбозом стента, также как у одного из 3-их пациентов с окклюзией боковой ветви при бифуркационном поражении на госпитальном этапе развился нефатальный ОИМ (2-Qобразующих / 2-не-Qобразующих); летальных случаев, связанных как с течением основного заболевания, так и осложнениями после ЭВП не было.

Из осложнений в области артериального доступа (1,3%) следует отметить развитие забрюшинной гематомы, потребовавшей гемотрансфузии в одном случае; ещё в 5 случаях имело место развитие пульсирующей гематомы (хирургическое вмешательство потребовалось в одном случае, в 4-х случаях гематома была устранена путем повторного механического прижатия в области пункции).

Таким образом, основными причинами осложненного течения заболевания после ЭВП явились диссекция на дистальном конце стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и острый тромбоз стента. Во всех случаях проведение повторных эндоваскулярных вмешательств позволило разрешить ангиографические осложнения и стабилизировать состояние пациентов. Отсутствие достоверных различий по основным ангиографическим показателям определило и сходные клинические госпитальные результаты в изученных группах (табл.5).

Клиническое состояние пациентов на госпитальном этапе

На госпитальном этапе неосложненное клиническое течение после эндоваскулярного вмешательства (без «больших» событий: смерть, инфаркт миокарда, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП, ОНМК, гематомы и внутренние кровотечения, потребовавшие гемотрансфузии или оперативного вмешательства) отмечали у 96,1%, 96,7% и 96,6% в изученных гуппах соответственно (P>0,05). У подавляющего большинства больных проведение эндоваскулярных процедур определило стабилизацию состояния и отсутствие приступов стенокардии в 97,2%, 97,8% и 98,4% случаях, соответственно. Частота кардиологических осложнений (ОИМ, стенокардия с необходимостью в повторных ЭВП) в изученных группах составила 5(2,8%), 4(2,2%) и 3(1,6%) случаев соответственно (P>0,05).

Анализ клинико-ангиографических данных показал, что основной причиной клинических осложнений на госпитальном этапе в изучаемых группах были острый тромбоз стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и диссекция на конце стента. Так, в 3х из 4х случаев острого (до 24часов) тромбоза стента и в одном из 3х случаев окклюзии крупной ДВ при бифуркационном поражении ПМЖВ развился ОИМ – 1(0,5%), 2(1,1%) и 1(0,5%) случаев соответственно в изученных группах (P>0,05). В остальных случаях эти осложнения сопровождались клиникой нестабильной стенокардии – 4(2,2%), 2(1,0%) и 2(1,1%) случаев. Во всех случаях были проведены успешные повторные эндоваскулярные вмешательства. На госпитальном этапе не зафиксировано ни одного летального исхода.

Таблица 5.

Клиническая характеристика госпитального этапа больных после ЭВП в изученных группах (P>0,05)

	Количество пациентов
ПОКАЗАТЕЛИ	1группа n=180	2группа n=182	3группа n=184
Отсутствие стенокардии	175(97,2%)	178(97,8%)	181(98,4%)
ОИМ (нефатальный): -по причине острого тромбоза -по причине окклюзии боковой ветви	1(0,5%) 1 -	2(1,1%) 1 1	1(0,5%) 1 -
Нестабильная стенокардия: -по причине острого тромбоза -по причине окклюзии боковой ветви -по причине диссекции	4(2,2%) 1 1 2	2(1,0%) - - 2	2(1,1%) - 1 1
Повторные ЭВП: - по поводу о.тромбоза стента -по поводу окклюзии боковой ветви - по поводу диссекции	5(2,8%) 2 1 2	4(2,2%) 1 1 2	3(1,6%) 1 1 1
Осложненное течение*	5(2,8%)	4(2,2%)	3(1,6%)
Сосудистые осложнения	2(1,1%)	2(1,1%)	3(1,6%)

* включает летальность, нефатальный ИМ, стенокардия с проведением ЭВП

Таким образом, проведение эндоваскулярных процедур с использованием как «покрытых», так и «голометалических» стентов явилось одинаково эффективным и безопасным методом лечения, обусловило неосложненное клиническое течение заболевания для подавляющего числа больных во всех изученных группах.

Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий.

По принятому в НПЦИК протоколу всем пациентам, которым проведены эндоваскулярные вмешательства, спустя 6 месяцев после ЭВП рекомендована повторная госпитализация с проведением контрольного ангиографического исследования. Информация о состоянии здоровья была получена спустя 6месяцев от всех 546 пациентов.

В первый месяц после стентирования 1 пациент 3-ей группы, которому одномоментно имплантировано три стента Cypher в разные коронарные артерии скончался от острой коронарной недостаточности (возможно в результате подострого тромбоза стентов) на фоне самостоятельного отказа от приема клопидогреля 75 мг/сут (вскрытие пациента не проводилось по требованию родственников).

Контрольная диагностическая КАГ проведена 545 пациентам и изучено состояние 677 стентированных сегментов: в 1-ой группе – 180 пациентам (223 стента - BxSonic –128, Cypher – 60 и Taxus – 35), во 2-ой группе -182 пациентам (228 стентов -BxSonic –132, Cypher – 62 и Taxus – 34) и в 3-ей группе – 183 пациентам (226 стентов -BxSonic –136, Cypher – 53 и Taxus – 37).

Вместе с тем была изучена частота важных клинико-ангиографических показателей, характеризующих результаты лечения и течения заболевания (летальность, инфаркт миокарда, приступы стенокардии и необходимость проведения повторных вмешательств ЭВП/АКШ, состояние коронарного русла и стентированнного сегмента сосудов, частота осложнений, связанных с длительностью приема клопидогреля). В таблице 6 представлены результаты клинического течения ИБС в изученных группах спустя 6мес. после коронарного эндопротезирования.

В отдаленные сроки неосложненное клиническое течение после вмешательства (без «больших» событий: смерть, нефатальный инфаркт, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП и/или АКШ) отмечали соответственно у 103(57,2%), 126(69,2%) и 140(76,7%) больных.

Важное значение имеет вопрос о безопасности длительного применения клопидогреля. В настоящем исследовании в целом переносимость препарата была хорошей и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, госпитализации или каких-либо специфических вмешательств, отмечено не было.

Таблица 6.

ОТДАЛЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И АНГИОГРАФИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ПОКАЗАТЕЛИ	1 ГРУППА (n= 180)	2ГРУППА (n= 182)	3ГРУППА (n= 184)	P
ОТСУТСТВИЕ СТЕНОКАРДИИ Нефатальный инфаркт миокарда: - по причине подострого тромбоза - по причине позднего тромбоза -по причине атеросклероза в других коронарных артериях ЛЕТАЛЬНОСТЬ	137(76,1%) 3(1,7%) 1(0,5%) 1(0,5%) 1(0,5%) -	148(81,3%) 1(0,5%) - - 1(0,5%) -	160(86,9%) 4(2,2%) 2(1,1%) 1(0,5%) 1(0,5%) 1(0,5%)	Р3-1< 0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
ПОВТОРНЫЕ ЭВП: - Подострый тромбоз стента -In-stent стеноз -Поздний тромбоз стента ЭВП всвязи с атеросклерозом в других коронарных артериях Необходимость АКШ	31(17,2%) 2(1,1%) 26(14,4%) 3(1,7%) 16(8,9%) 2(1,1%)	21(11,5%) 1(0,5%) 19(10,4%) 1(0,55%) 17(9,3%) 1(0,5%)	16(8,1%) 2(1,1%) 12(6,2%) 1(0,5%) 12(6,5%) -	Р1-3<0,05 >0,05 Р1-3<0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Малые осложнения: -гематомы -гингивальные и носовые кровотечения Аллергические реакции	3(1,6%) 2(1,1%) 1(0,5%) 1(0,5%)	5(2,7%) 3(1,6%) 2(1,0%) -	14(7,6%) 9(4,8%) 5(3,2%) -	Р3-1,2< 0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Неосложненное клиническое течение*	103(57,2%)	126(69,2%)	140(76,7%)	Р3-1<0,05

*Отсутствие летальных случаев, ОИМ, стенокардии с необходимостью проведения ЭВП/АКШ

Основным видом геморрагических осложнений в нашем исследовании были гематомы, которые составили 1,1% в первой группе, 1.6% - во второй группе и 4,8% в третьей; носовые и гингивальные кровотечения (0.5%; 1% и 3.2% соответственно), которые проходили спонтанно или после приема аскорбиновой кислоты. Желудочно-кишечных кровотечений и кожных реакций у пациентов в нашем исследовании не наблюдалось; клопидогрель не вызывал и каких-либо существенных гематологических нарушений.

Летальность и инфаркт миокарда.

По частоте развития нефатального ИМ (1.7%, 0,5% и 2,2%) и показателю летальности от кардиологических причин исследуемые группы достоверно не отличались; только 1(0,5%) пациент из 3-ей группы после имплантации 3х стентов Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) умер на амбулаторном этапе в первые 30-дней после процедуры на фоне самостоятельного прекращения приема комбинированной дезагрегантной терапии. Инфаркт миокарда, летальный исход преимущественно наблюдали у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом в нативных коронарных артериях и неудовлетворительным результатом ЭВП (рестеноз или тромбоз/окклюзия стента).

Из серьезных осложнений в ближайшие 30 дней после стентирования у 6(1,1%) пациентов отмечали подострый тромбоз стента. По количеству случаев подострого тромбоза стента группы достоверно не отличались – 2(0,9%), 1(0,4%) и 3(1,3%); в 3(1,0%) случаях - при использовании стента BxSonic (Cordis, Jonson & Jonson), в 2(1,3%) случаях после стентирования покрытым стентом Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) и ещё в 1(1,1%) случае после имплантации стента Taxus (Boston Scentific Corporation), P>0,05. В 1 случае (как уже отмечалось выше) клинический подострый тромбоз стента явился причиной летального исхода (в 3 группе), у остальных 3(0,5%) и 2(0,4%) пациентов - нефатального ИМ и нестабильной стенокардии, соответственно. Всем пяти пациентам с подострым тромбозом стента переживших это осложнение была проведена успешная процедура механической реканализации и баллонная дилатация с восстановлением антеградного кровотока TIMI 3.

Функциональный класс стенокардии.

В отдаленном периоде достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в 3группе – 160(86,9%) против 137(76,1%) и 148(81,3%) случаев в 1 и 2 группах, соответственно (p<0.05для гр. 3-1).

Основными причинами стенокардии через 6 мес. были: 1) in-stent стеноз (у 19(73,1%) из 26 пациентов 1 группы, 14(77,7%) из 18 пациентов 2 группы и 9(75%) из 12 пациентов 3 –ей группы), 2) подострый тромбоз – 1(0,5%), 1(0,5%) и 0% случаев, 3)поздний тромбоз/окклюзия – 4(2,2%), 1(0,5%) и 0% случаев, 4)прогрессирующий атеросклероз в других коронарных артериях– 16(8,9%), 17(9,3%) и 12(6,5%) случаев соответственно.

Во всех трёх группах больных изучена динамика изменений функционального класса стенокардии (Таблица7).

Таблица 7

Функциональный класс стенокардии до стентирования и в отдаленном периоде

	1Группа (n=180)		2Группа (n=182)		3Группа (n=184)
	до	после	до	после	до	После
Свободны от стенокардии	10(5,5%)	137(76,1%)	16(8,8%)	148(81,3%)	7(3,8%)	160(86,9%)
Стенокардия: НС СН	170(94,4%) 45(25%) 125(69,4%)	40(22,2%) 5(2,8%) 38(19,4%)	166(91,2%) 38(20,9%) 128(68,6%)	34(18,1%) 3(1,1%) 31(17,1%)	177(96%) 43(23,4%) 134(73%)	24(11,4%) 2(0,5%) 22(10,9%)
I	11(8,8%)	18(51,4%)	14(10,9%)	13(41,9%)	16(11,9%)	9(40%)
II	23(18,4%)	13(28,6%)	25(19,5%)	9(29%)	25(18,6%)	7(30%)
III	58(46,4%)	4(11,4%)	53(41,4%)	5(16,1%)	61(45,5%)	3(13,6%)
IV	33(26,4%)	3(8,6%)	36(28,1%)	4(12,9%)	32(23,9%)	3(13,6%)

У большинства больных до проведения стентирования отмечали стенокардию напряжения III и IV ф.кл. В отдаленном периоде эти пациенты преимущественно были либо свободны от стенокардии, либо имели клинику стенокардии I и II ф.кл. У пациентов с максимально длительным приемом клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес. отмечено самое меньшее количество больных с клиникой стенокардии -11,4% против 22,2%, 18,1% в 1 и 2 группах.

Результат ВЭМ-пробы и толерантность к физической нагрузке

С целью определения резервных возможностей коронарного кровоснабжения после процедуры эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, была использована проба с физической нагрузкой.

Перед проведением эндоваскулярного вмешательства результат ВЭМ пробы был положительным у подавляющего большинства пациентов – 71,1%, 69,6% и 76,5%, соответственно. (Рисунок 2).

Рис. 2 Исходные результаты нагрузочных проб

У пациентов с приемом клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес. отмечено достоверно большее количество отрицательных нагрузочных проб – 73,8% против 59%, 63,4% в 1 и 2 группах и самая высокая пороговая мощность нагрузки - 96,6±7,4Вт против 91,2±7,9Вт и 92,3±6,4Вт в 1 и 2 группах соответственно(P<0,01),Рис.3.

Рис. 3 Проба с физической нагрузкой

Таблица 8.

Динамика показателей толерантности к физической нагрузке на госпитальном и отдаленном этапах (Р0.05)

Толерантность к нагрузке	1 группа Вт (М?+ m)?	2 группа Вт ?(М?+ m)?	3 группа Вт ?(М?+ m)?
До процедуры	79,1 + 8,6	76,4 + 5,9	74,3 + 6,2
При контрольном обследовании	91,2 + 7,9	92,3 + 6,4	96,6 + 7,4

Достоверность различий P<0,01

При проведении нагрузочных тестов была также изучена и толерантность к физическим нагрузкам. Исходная толерантность к физической нагрузке составила 79,1 + 8,6 Вт, 76,4 + 5,9 Вт и 74,3 + 6,2 Вт соответственно в изученных группах P>0,05 (Табл.8).

В отдаленные сроки наблюдали достоверный прирост толерантности к физической нагрузке по сравнению с исходной во всех группах: в 1-ой группе с 79,1±8,6 до 91,2±7,9, во 2-ой группе с 76,4±5,9 до 92,3±6,4 и в 3-ей группе с 74,3±6,2 до 96,6±7,4 (табл.9).

Таким образом, в группе с приемом клопидогреля в течение 6 месяцев достоверно чаще наблюдали отрицательную ВЭМ пробу. В этой же группе достоверно выше был средний показатель толерантности к физической нагруке.

Функция левого желудочка.

На момент контрольного обследования в изученных группах наблюдали прирост фракции выброса левого желудочка с 61,4 + 4,4% до 63,7 + 4,5% в первой, с 64,3 + 5,2% до 66,2 + 4,8% во второй группе и в третьей группе с 57,1 + 4,8% до 64,7 + 3,8%; однако динамика прироста ФВ была статистически недостоверной (P>0,05).

Лабораторные данные.

Контроль эффективности клопидогреля проводили по показателю АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов.

Таблица 9.

Исходные данные некоторых показателей системы гемостаза.

ПОКАЗАТЕЛИ	1 ГРУППА (n= 180)	2ГРУППА (n= 182)	3ГРУППА (n= 184)	Нормальные значения
Тромбоциты	287±25	311±18	302±21	180-320х10.9/л
АДФ-зависимая агрегация: %агрегации	52%±8	49%±6	51%±9	47-67%

На момент включения в исследование у всех больных количество тромбоцитов и их функциональная активность, оцениваемая нами по АДФ-зависимой агрегации, были в норме. (Таблица 9)

При контрольном исследовании количество тромбоцитов оставалось в норме у всех исследованных пациентов, и ни в одной группе не наблюдали резкого снижения этого показателя. Рис.4.

Рис. 4 Динамика количества тромбоцитов. Р>0,05

В отдаленном периоде в первой группе отмечалось снижение агрегации по сравнению с исходным уровнем на 13.4 %, во второй группе – на 18.3%, в третьей группе – на 51%.

Рис. 5 Динамика АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов.

Т.е. отмечалась высокая эффективность клопидогреля в отношении снижения АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов у пациентов с приемом клопидогреля в течение 6 месяцев.

Состояние коронарного русла и стентированных участков в отдаленные сроки ( по данным селективной коронароангиографии).

В отдаленные сроки хороший ангиографический результат без рестеноза и окклюзий в стенте и стентированном участке наблюдали у 92,9% пациентов с приемом клопидогреля 75мг/сут 6 мес., в то время как у пациентов с приемом клопидогреля 3 мес. и 1 мес. этот показатель составил 90,3% и 85,2% случаев.

Таблица10.

Состояние стентированных участков коронарных артерий при разных типах стентов и в зависимости от сроков приема клопидогреля.

Показате ли	Количество стентов
	1Группа (N=223)			2 Группа (N=228)			3 Группа (N=226)
	BxSonic n=128	Cypher n=60	Taxus n=35	BxSonic n=132	Cypher n=62	Taxus n=34	BxSonic n=136	Cypher n=53	Taxus n=37
Подострая окклюзия стента	1(0,8%)	-	1(2,8%)	-	1(1,6%)	-	2(1,5%)	1(1,9%)	-
Всего:	2(0,9%)			1(0,4%)			3(1,3%)
In-stent стеноз	18 (14,2%)	5 (8,3%)	3 (8,6%)	15 (11,3%)	2 (3,2%)	2 (5,8%)	12 (8,8%)	0%	0%
Всего:	26 (11,7%)			19 (8,3%)			12(5,3%)
Поздний тромбоз	3(2,3%)	1(1,7%)	1(2,8%)	2(1,5%)	0%	0%	1(0,7%)	0%	0%
Всего:	5(2,2%)			2(0,9%)			1(0,4%)

*P<0,05

Неудовлетворительный отдаленный ангиографический результат ЭВЛ (наличие in-stent стеноза, подострого тромбоза и окклюзий) составил 33(14,8%), 22(9,6%) и 16(7,1%) случаев в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах, соответственно (Р<0,05для Гр.3-1).Самая низкая частота in-stent стеноза отмечалась у пациентов 3-ей группы – 12(5,3%), в то время как частота in-stent стеноза в 1-ой и 2-ой группах составила 26(11,7%) и 19(8,3%) случаев (Р<0,05 Гр.3-1). Самая низкая частота окклюзий стентов также отмечалась у пациентов 3-ей группы – 1 (0,4%), в то время как частота окклюзий в 1-ой и 2-ой группах составила 5(2,2%) и 2(0,9%) случаев; однако по этому показателю выявлена только тенденция к снижению частоты окклюзий для Групп 3-1 Р=0,06. Изучение частоты подострого тромбоза стента не выявило существенных (достоверных) различий в изученных группах по этому показателю: частота подострого тромбоза составила 2(0,9%), 1(1,6%) и 3(1,3%) в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах, соответственно (P>0,05). Таблица 10.

Таблица 11.

Отдаленные результаты стентирования по группам.

ПОКАЗАТЕЛИ	1 ГРУППА (N= 223)	2ГРУППА (N= 228)	3ГРУППА (N= 226)	P <0,05
Хороший результат Неудовлетворительный результат: - Подострый тромбоз -In-stent стеноз -Поздний тромбоз ЭВП целевого сегмента: Необходимость АКШ	190(85,2%) 33(14,8%) 2(0,9%) 26(11,7%) 5(2,2%) 31(17,2%) 2(0,5%)	206(90,3%) 22(9,6%) 1(1,6%) 19(8,3%) 2(0,9%) 21(11,5%) 1(0,4%)	210(92,9) 16(7,1%) 3(1,3%) 12(5,3%) 1(0,4%) 15(8,1%) -	для Гр.3-1 для Гр.3-1 >0,05 для Гр.3-1 Гр.3-1=0,06 для Гр.3-1 >0,05

Можно с уверенностью говорить и что наблюдалась четкая прямая зависимость между частотой неудовлетворительных ангиографических результатов и продолжительностью приема клопидогреля. Соответственно, частота повторных ЭВП также была выше в группах больных с коротким сроком использования клопидогреля: 31(17,2%) против 21(11,5%) и 15(8,1%) во 2-ой и 3-ей группах. При этом у 2(1,1%) пациентов 1 группы и 1(0,5%) пациента 2-ой группы с окклюзией стентов и сопутствующими поражениями других коронарных артерий была рекомендована операция коронарного шунтирования (Табл.11).

При оценке в изученных группах состояния различных типов стентов выявлено, что при использовании стентов с лекарственным покрытием (Cypher и Taxus) достоверно более предпочтительные результаты у пациентов только с максимально длительным (6месяцев) приемом клопидогреля 75мг/сут. У этих пациентов РВС не наблюдалось ни в одном случае, в то время как прием клопидогреля в течение 1-го месяца сопровождался частотой in-stent стеноза в 8,3% и 8,6% случаев и в 3,2% и 5,8% случаях в течение 3х месяцев соответственно (P<0,05), Рис. 6.

Рис.6 Частота In-stent стеноза в зависимости от сроков приема клопидогреля

При этом длительность приема клопидогреля (1 мес., 3 мес. или 6мес.) достоверно не влияла на частоту in-stent стеноза при использовании голометаллических стентов (ГМС) BxSonic – 14,2%, 11,3% и 8,8% случаев, соответственно.

Рис.7 Частота окклюзий стентов в зависимости от сроков приема клопидогреля (P>0,05)

Следует также отметить, что в отношении окклюзии стентов наблюдалась только тенденция к увеличению их частоты у пациентов с минимальной (1мес.) продолжительностью приема клопидогреля - 2,2% против 0,9% и 0,4% случаев во 2 и 3 группах; однако,достоверных различий по данному признаку не получено (Рис.7).

Влияние различных факторов на развитие РВС.

Было изучено состояние голометаллических стентов и стентов с разным лекарственным покрытием в отдаленные сроки. Голометаллические стенты в основном представлены семейством BxSonic (396 стентов)- I группа, стенты с лекарственным покрытием -Cypher (175стентов), покрытых лекарством сиролимус -II группа и Taxus (106стентов), покрытых лекарством паклитаксель –III группа.

Таблица 12

Количественные ангиографические результаты при использовании различных видов стентов

Показатели	I группа (n= 396)	II группа (n= 175)	III-группа (n= 106)	P<0,05
Рефер.(базовый) диаметр, (мм) перед процедурой после процедуры отдаленный	2,97±0,52 3,0±0,47 3,07±0,49	2,96±0,56 3,01±0,52 3,12±0,46	2,95±0,46 2,99±0,56 3,1±0,49	P>0,05 P>0,05 P>0,05
Диаметр стеноза, ( %) перед процедурой после процедуры отдаленный	83±14,7 11±10 35±11	85±11 10±12 15±10	84±13 12±8 13±9	P>0,05 P>0,05 P<0,05
МДС, (мм) перед процедурой после процедуры отдаленный НПДС, (мм )	0,89±0,32 3,02±0,31 2,12±0,28 2,34±0,15	0,84±0,34 2,92±0,28 2,79±0,31 2,28±0,19	0,91±0,33 3,02±0,29 2,89±0,31 2,32±0,17	P>0,05 P>0,05 P<0,05 P>0,05

МДС – минимальный диаметр (просвет) сосуда

НПДС – непосредственный прирост диаметра сосуда (МДС после–МДС перед)

После стентирования минимальный диаметр (просвет) сосуда (МДС) был примерно равным для всех видов стента и составил 3,02±0,31мм, 2,92±0,28мм и 3,02±0,29мм, соответственно (P>0,05); остаточный стеноз преимущественно не превышал 20% и составил 11±10%, 10±12% и 12±8% соответственно (P>0,05), таблица 12.

В отдаленные сроки, в тех случаях когда имело место рестенозирование стента или стентированного участка степень стеноза составила в среднем 35±11%, 15±10% и 13±9% соответственно; МДС - 2,12±0,15мм, 2,79±0,31мм и 2,89±0,31мм, соответственно (P<0,05).

Частота рестенозирования стентов, т.е. in-stent стеноз (согласно классификации Mehran 1999) составила 51(12,9%), 8(4,6%) и 6(5,6%) соответственно в изученных группах. В 10(19,6%), 4(50%) и 3(50%) случаях выявлен локальный (до 10 мм) стеноз; в 20(39,2%), 2(25%) и 1(16,6%) случаях - диффузный (более 10 мм), не выходящий за пределы стента; в 15(29,4%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях - диффузно-пролиферативный, более 10 мм и выходящий за пределы стента; в 6(11,8%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях выявлена полная окклюзия стента с антеградным кровотоком TIMI 0. (Таблица 13).

Таблица 13

Частота разных типов рестенозирования стентированных участков в отдаленные сроки наблюдения по классификации Mehran, 1999.

	BxSonic n=51	Сypher n=8	Taxus n=6	P
I Тип (Локальный)	10(19,6%)	4(50%)	3(50%)	<0,05
II Тип (Диффузный)	20(39,2%)	2(25%)	1(16,6%)	НД
III Тип (Диффузно-пролиферативный)	15(29,4%)	1(12,5%)	1(16,6%)	НД
IV Тип (Окклюзия (поздний тромбоз))	6(11,8%)	1(12,5%)	1(16,6%)	НД

Как видно из таблицы №13, в I группе преимущественно наблюдали диффузный и диффузно-пролиферативный тип in-stent стеноза 39,2% и 29,4% против 25% и 12,5% во II группе, 16,6% и 16,6% - в III группе (P>0,05).При использованиистентов с лекарственным покрытием чаще наблюдали локальный тип in-stent стеноза. Суммарно, частота рестенозирования или окклюзии сента, либо стентированного участка составила в изученных группах 51(12,9%), 8(4,5%) и 6(5,6%) случаев, соответственно (P<0,05).

Использование стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем, улучшило отдаленное состояние целевого сегмента (в сравнении с ГМС достоверно выше МДС и меньше степень стенозирования). Достоверных различий по степени остаточного сужения целевого сегмента после процедуры при использовании различных видов стентов не отмечалось, поэтому степень остаточного сужения не явилась причиной достоверных различий между ГМС и СВЛ по МДС и степени сужения целевого сегмента на отдаленном этапе.

При помощи одно- и многофакторного регрессионного метода изучено влияние клинико-анамнестических и ангиографических факторов на состояние стентированного сегмента в отдаленные сроки.

Анализ показал, что на фоне приема статинов в оптимальной дозировке отмечалось достоверное снижение частоты In-stent стеноза. Этот эффект был тем более выражен, чем больше снижался уровень ЛПНП.

Рис. 8 Частота РВС в зависимости от степени снижения уровня ЛПНП

Так для ГМС BxSonic частота РВС составила 56%, 33,3%, 7,8% и 1,9% при снижении уровня ЛПНП на –10-20%, -25-35%, -40-45% и –50-60%; для СВЛ Cypher частота РВС составила 76%, 25%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на –10-20%, -25-35%, -40-45% и –50-60% и для СВЛ Taxus частота РВС составила 83,3%, 16,6%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на –10-20%, -25-35%, -40-45% и –50-60% (Рис.8)

Таким образом, длительный прием статинов способствовал снижению риска in-stent стеноза (РВС) для всех видов стентов (в первую очередь это касается стентов с лекарственным покрытием – Cypher и Taxus). Причем, как было уже отмечено четко прослеживалась зависимость частоты in-stent стеноза от дозы статина и степени снижения ХС ЛПНП. Так, при использовании статинов со снижением уровня ХС ЛПНП на 25-35% отмечается только тенденция к снижению риска in-stent стеноза, а снижение уровня ХС ЛПНП на 40-45% и более достоверно снижает частоту in-stent стеноза.

Сахарный диабет является одним из наиболее серьёзных клинических предикторов In-stent стеноза у пациентов после стентирования коронарных артерий, в особенности это касается стентированных голометаллическими стентами. Наше исследование также подтвердило, что сахарный диабет является фактором риска развития рестеноза в отдаленные сроки после стентирования. При использовании голометаллических стентов BxSonic частота рестеноза составила 32.5%. В тоже время, этот показательу пациентов со стентами с лекарственным покрытием составил при Сypher -7% и Taxus -6.6%.

При многофакторном анализе оказалось, что независимо от сроков приема клопидогреля факторами способствующими развитию рестеноза явились: протяженное, также как и бифуркационное поражение коронарных артерий; устьевое поражение ПМЖП; сложный характер поражения (В2/С тип); диаметр пораженной артерии менее 3 мм.

Аналогичный анализ среди пациентов, которым были имплантированы стенты с лекарственным покрытием показал, что у них наиболее значимыми независимыми предикторами РВС были большая протяженность целевого сегмента (>20 мм); бифуркационное поражение. Это проявлялось в особенности у пациентов с коротким периодом приема клопидогреля. Как видно из представленных данных многие факторы, являющиеся неблагоприятными для прогноза при ГМС отсутствуют при использовании стентов с лекарственным покрытием.

Таблица 14.

Предикторы РВС у пациентов с ГМС BxSonic

Предикторы	Однофакторный анализ			Многофакторный анализ
	ОШ	95%ДИ	Р	ОШ	95%ДИ	Р
Клинические:
Сахарный диабет	2,85	1,19-6,85	0,019	3,50	1,45-8,45	0,005
ПИКС	2,41	1,19-4,90	0,015	1,87	0,87-4,00	0,1
ФВ<40%	1,32	1,01-1,75	0,03	1,65	0,64-4,24	0,3
Связь СОП с дискинезом	2,39	1,2-4,88	0,017	1,88	0,84-3,4	0,2
Ангиографические:
Исходная степень сужения 90-99%	0,61	0,40-0,91	0,02	0,83	0,47-1,48	0,5
МДС < 3мм после ЭВП	0,46	0,32-0,65	0,005	0,57	0,35-0,90	0,02
Тип поражения В2/С	1,65	0,95-3,88	0,03	2,4	0,75-2,98	0,001
Длина поражения 15мм и более	2,16	1,52-2,98	0,0001	2,70	1,27-2,27	0,0004
Бифуркационное поражение	8,81	1,18-66,0	0,03	2,65	1,02-6,24	0,04
Локализация - устье и пр/3 ПМЖВ	3,73	1,43-9,73	0,007	2,76	1,03-7,39	0,03
Многососудистое поражение	2,73	1,43-7,73	0,007	2,76	3,03-2,39	0,08
Процедурные:
Диаметр стента 2,75 мм и менее	1,94	1,11-5,37	0,01	1,37	1,01-1,82	0,04
Длина стента 23 мм и более	1,62	1,01-2,59	0,04	2,29	1,11-4,69	0,02
Субоптимальное стентирование	2,42	1,22-4,92	0,014	1,78	0,83-3,2	0,22
Ургентное стентирование	2,74	1,81-4,15	0,001	5,13	2,57-10,2	0,001
Использование 2х и более стентов в одну артерию	0,52	0,44-0,63	0,001	0,68	0,50-0,91	0,004

С целью верификации полученных результатов в обеих группах больных, а именно в группе пациентов со стентированием голометаллическими стентами, также как и и в группе, получивших стенты с лекарственным покрытием были выделены две подгруппы: в первую подгруппу вошли пациенты с факторами риска, а в другую – без этих факторов. В этих подгруппах был раздельно проведен анализ отдаленных результатов по рестенозированию и окклюзии стентов. По всем прочим клинико-анамнестическим характеристикам группы достоверно не различались между собой. В результате проведенного анализа оказалось, что частота неблагоприятного отдаленного ангиографического результата (рестеноз или окклюзия) при использовании голометаллических стентов в первой подгруппе составила 39(41%), тогда как во второй подгруппе этот показатель составил 12(3,9%) (р<0,002). У больных со стентами с лекарственным покрытием частота неблагоприятного отдаленного ангиографического результата в первой подгруппе составила 11(9,5%), тогда как во второй подгруппе этот показатель составил 3(1,6%) (р<0,002).

Рис. 9 Рестеноз/реокклюзия у пациентов с различным риском

Неблагоприятного исхода.

Таким образом, у пациентов «высокого риска» при сочетанном использовании стентов с антипролиферативным покрытием и длительной комбинированной дезагрегантной терапии клопидогрелем возможно четырехкратное снижение частоты рестенозирования. Наиболее выраженным этот эффект наблюдался у пациентов, принимавших клопидогрель в течение всех шести месяцев после установки стентов.

Итак, на средне-отдаленном этапе у большинства больных эндоваскулярное восстановление кровотока в коронарных артериях путем стентирования улучшило клиническое состояние больных и способствовало в большинстве случаев исчезновнию приступов стенокардии или их значительному урежению. В этом отношении в группе с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут отмечается достоверно лучший результат лечения, заключающийся в отсутствии стенокардии и необходимости проведения повторных эндоваскулярных вмешательств. Так, достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в 3-ей группе – 86,9% против 76,1% и 81,3% случаев в 1-ой и 2-ой группах, а необходимость проведения повторных ЭВП составила 8,1% против 17,2% и 11,0% случаев в 1-ой и 2-ой группах соответственно. У пациентов при отсутствии серьёзных побочных эффектов от длительного использования дезагрегантной терапии в отдаленном периоде достоверно чаще сохранялся хороший лечебный эффект процедур. Таким образом, при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота in-stent стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.

Выводы

1. При стентировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг/сутки в течение, по меньшей мере 1 месяца после процедуры в подавляющем большинстве случаев наблюдается гладкое течение заболевания (96%), как на госпитальном этапе, так и в отдаленные сроки. Это касается как голометаллических стентов (94%), так и стентов с лекарственным покрытием (95%).

2.У значительной части больных ИБС (97%) после стентирования коронарных артерий как голометаллическими стентами, так и стентами с лекарственным покрытием при использовании клопидогреля в дозе 75 мг/сут спустя 6 месяцев после лечения отсутствуют полностью приступы стенокардии или отмечается их значительное урежение. В отдаленные сроки это сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке и уменьшением частоты положительных проб при ВЭМ.

3. При стентировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 1 месяца после процедуры не наблюдается статистически достоверной разницы по частоте острых, подострых и отдаленных тромбозов (окклюзий) стентов между группами пациентов с голометаллическими стентами и стентами с лекарственным покрытием.

4.Более длительное, нежели один месяц (3 и 6 месяцев) применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки улучшает отдаленный прогноз состояния стентов. При приеме клопидогреля в течение одного месяца частота рестеноза стентов составляет 11.7%, а окклюзия – до 2.2%. В тоже время, при шестимесячном приеме не выявлено ни одного случая рестеноза и окклюзий в группе с покрытыми стентами, а в группе с голометаллическими стентами эти показатели снижаются соответственно до 8% рестеноза и 0.4% окклюзий.

5.У больных ИБС с «высоким риском» осложнений наиболее благоприятные результаты стентирования коронарных артерий наблюдали при использовании стентов с лекарственным покрытием и применением клопидогреля в течение шести месяцев после процедуры. У этих пациентов наблюдается значительное снижение частоты рестенозирования - 9,5% и частоты окклюзий стентов - 0.8%.

6.Применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не менее 6 месяцев после стентирования коронарных артерий не увеличило частоту таких осложнений как желудочно-кишечные кровотечения, образование гематом и т.д. по сравнению с менее длительным приемом этого препарата.

Практические рекомендации

1.При стентировании коронарных артерий использование клопидогреля в дозе 75 мг в сутки предупреждает у подавляющего большинства пациентов без «факторов риска» такие осложнения, как острый и подострый тромбозы. Следовательно, у этих больных при стентировании коронарных артерий можно использовать дозу клопидогреля 75 мг в сутки.

2.Учитывая, что у пациентов с длительным приемом клопидогреля после стентирования коронарных артерий более стабильное клиническое течение и состояние стентированных сегментов, считаем целесообразным у больных с факторами риска осложненного течения заболевания использовать по возможности длительную дезагрегантную терапию клопидогрелем.

3.У больных с «высоким риском» развития осложнений после стентирования коронарных артерий является целесообразным назначать длительную терапию клопидогрелем в сочетании с применением стентов с лекарственным покрытием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Отдаленные ангиографические результаты стентирования коронарных артерий в зависимости от длительности применения клопидогреля. /З.А.Алигишиева, А.С.Шаноян, Н.В.Кучкина, Д.Г.Иоселиани. //Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии.- №14-М. 2008.- С. 5-6.

2. Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности использования клопидогреля (Плавикс). /З.А.Алигишиева, Д.Г.Иоселиани. //Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии. - №15-М. 2008.- С.13-22.

3. Хирургическая и эндоваскулярная реваскуляризация миокарда у больных ИБС с многососудистым поражением венечного русла: сравнительный анализ ближайших и средне-отдаленых результатов. /Д.Г.Иоселиани, З.А.Алигишиева, Д.Г.Громов, С.П.Семитко, О.Е.Сухоруков, И.В.Исаева, Ж.-Ш.Верне, И.С.Арабаджян, З.Р.Овесян. //Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии.- №15-М. 2008.-С.22-32.

4. Ограничивает ли внутрикоронарная терапия метаболическими цитопротекторами реперфузионное повреждение миокарад после эндоваскулярных процедур у пациентов с острым инфарктом миокарда? /Д.Г.Иоселиани, З.А.Алигишиева, А.Г.Колединский, Н.В.Кучкина, М.В.Дягилева, С.П.Семитко. //Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии. -№15-М. 2008.-С. 32-42.

5. Роль ацетилтрансферазной активности в развитии in- stent стеноза у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования. /С.П.Семитко, И.Э.Кузнецова, Д.Т.Гуранда, З.А.Алигишиева, Д.Г.Иоселиани. //Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии. -№15- 2008. -С.42-45.

6. Актуальные вопросы ишемической болезни сердца. /З.А.Алигишиева. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.30-36.

7. Современные принципы лечения ишемической болезни сердца. /Д.Г.Иоселиани, З.А. Алигишиева. // Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.36-39.

8. Нарушения липидного обмена и их коррекция. /В.В. Кухарчук, З.А.Алигишиева. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.41-43.

9. Эндоваскулярные методы исследования и лечения больных ИБС. /Д.Г.Иоселиани, З.А.Алигишиева, А.Г.Колединский. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.44-46.

10. Результаты стентирования коронарных артерий на госпитальном этапеу больных ИБС. /З.А.Алигишиева. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.47-49.

11. Эффективность эндоваскулярных процедур на госпитальном этапе у больных ИБС. /З.А.Алигишиева. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.49-51.

12. Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий у больных ИБС./ С.В.Роган, З.А.Алигишиева //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.51-54.

13. Предикторы развития рестеноза внутри стента у больных ИБС. /О.Е.Сухоруков, З.А.Алигишиева. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.66-71.

14. Дезагрегантная терапия при стентировании коронарных артерий у больных ИБС. /Н.В.Кучкина, З.А.Алигишиева, Д.Г.Громов. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.72-76.

15. Динамика функционального класса стенокардии до и после стентирования у больных ишемической болезнью сердца. /З.А. Алигишиева. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.55-57.

16. Оценка результатов лечения больных ишемической болезнью сердца при стентировании коронарных артерий. /З.А.Алигишиева. //Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.57-63.

17. Влияние различных факторов на развитие рестеноза внутри стента у больных ишемической болезнью сердца. /З.А.Алигишиева, Д.Г.Громов.//Сборник научно-практической конференции. –Махачкала 2009. – С.63-66.

18. Сравнительный анализ результатов хирургического и эндоваскулярного лечения больных ИБС при множественном поражении коронарного русла. /Д.Г.Громов, З.А.Алигишиева, И.В.Исаева, Д.Г.Иоселиани. //Медицина критических состояний. -№2-М.2009.-С.15-28.

19. Метод улучшения стентирования коронарных артерий./Иоселиани Д.Г., Алигишиева З.А.// Методическое пособие для врачей. –М.2009.

20. Средне-отдаленные результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности использования клопидогреля. /З.А.Алигишиева, Д.Г.Иоселиани// Медицина критических состояний. -№3-М.2009.-С.3-13.

21. Влияние фенотипа ацетилтрансферазной активности на частоту развития рестеноза внутри стента у больных ишемической болезнью сердца./И.Э.Кузнецова, С.П.Семитко, З.А.Алигишиева, Д.Т.Гуранда, Д.Г.Иоселиани.// Клиническая медицина -№8-М.2009.-С.25-29.