Клинические особенности и патогенетические механизмы соматической патологии, ассоциированной с преждевременным старением, у работников газодобывающего производства 14.0 1.04 – внутренние болезни

На правах рукописи

АБДРАШИТОВА

Аделя Тафкильевна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ СТАРЕНИЕМ, У РАБОТНИКОВ ГАЗОДОБЫВАЮЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА

14.01.04– внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Астрахань – 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и

Консультативно-диагностической поликлинике

Негосударственного учреждения здравоохранения

«Медико-санитарная часть»

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Тамара Николаевна Панова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Павел Анатольевич Бакумов

доктор медицинских наук,

профессор Ольга Сергеевна Полунина

доктор медицинских наук,

профессор Юрий Григорьевич Шварц

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится ____

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГМА.

Автореферат разослан « » ________________ 20 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских

и кандидатских диссертаций,

к.м.н., доцент Заклякова Л.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ АК ББИМ ГДА	- - - -	Антиоксидантная защита Активность каталазы Безболевая ишемия миокарда ООО «Газпром добыча Астрахань»
КА	-	Уровень аскорбиновой кислоты
ЛПНП	-	Липопротеиды низкой плотности
МДА НУЗ МСЧ ОДА	- - -	Малоновый диальдегид Негосударственное учреждение здравоохранения «Медико-санитарная часть» Опорно-двигательный аппара
ПС ПОЛ СОД	- - -	Преждевременное старение Перекисное окисление липидов Супероксиддисмутаза
ССЗ СЭП ТС ТФ	- - - -	Сердечно-сосудистые заболевания Синдром эутиреоидной патологии Темп старения Уровень токоферола
ЦТ	-	Цитокины
ИЛ	-	Интерлейкины
ТТГ	-	Тиреотропный гормон
ИМТ ФК ФР ФС ХС	- - - - -	Индекс массы тела Функциональный класс Факторы роста Физиологическое старение Холестерин
ЩЖ	-	Щитовидная железа
ЭЗ	-	Эутиреоидный зоб

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Несмотря на постоянное совершенствование в геронтологии подходов к диагностике и медикаментозной профилактике, проблема старения прочно удерживает лидирующее место среди актуальных вопросов современной медицины в связи с постарением населения в целом и развитием сердечно-сосудистой патологии у лиц молодого возраста, вследствие чего они теряют трудоспособность (Анисимов В.Н., 2008; Донцов В.И., Крутько В.Н., 2010).

Человеческий организм, представляя собой частично открытую для внешней среды систему, постоянно подвергается воздействию чужеродных химических веществ. Появление чужеродных веществ в биосредах организма работающих во «вредных производствах» вызывает дополнительную нагрузку на системы детоксикации, приводя к формированию различной соматической патологии, сопряженной с ускорением процессов старения. Комплекс экологических и неблагоприятных производственных факторов приводит к преждевременному старению и смерти до достижения видового биологического предела жизни (Башарова Г.Р., 2000; Ахаладзе Н.Г., 2002; Башкирева А.С., 2004; Максимов С.А., 2007). Производственные вредности газодобывающего предприятия, среди которых сероводородсодержащий газ занимает ведущее место, неблагоприятно воздействуют на различные системы организма человека. Значительное напряжение адаптационных механизмов приводит к преждевременному старению и развитию ассоциированных с данным состоянием заболеваний сердечно–сосудистой системы (Панова Т.Н., 2004; Эсаулова Т.А., 2009).

Запрограммированная гибель клеток играет непосредственную роль в развитии процессов старения, что определяет интерес к ней как маркеру преждевременного старения (Анисимов В.Н., 2003; Москалев А.А., 2008; Donehower, L.A., 2002). Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки. Это могут быть неспецифические факторы, такие как температура, токсические агенты, оксиданты, свободные радикалы, g- и УФ-излучение, бактериальные токсины и др. (Ярилин А.А., 2001; Zhang Y., 2002; Balaban R.S., 2005). Известно, что развитие различных болезней (злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, острые и хронические воспалительные процессы, сахарный диабет и др.) связано с нарушениями механизмов реализации апоптоза, приводящими к его излишнему активированию или ингибированию (Bredesen D.E., 2000; Зайнуллин В.Г., 2001; Залесский В.Н., 2003; Бакумов П.А., 2008). Наряду с этим важным звеном патогенеза данных заболеваний является дисбаланс окислительного метаболизма (Подколзин А.А., 2000; Резаев А.А. с соавт., 2001; Полунина О.С., 2009).

Апоптоз играет важную роль в патогенезе заболеваний щитовидной железы. Нарушения процессов инициации и реализации летальной программы клеток часто становятся основополагающими в определении характера и тяжести течения заболевания (Уразова О.И. с соавт., 2007). Сама железа, а точнее, ее гормоны также могут влиять на процессы программированной гибели клеток и апоптозопосредованной регуляции клеточного гомеостаза. Немалая роль отводится щитовидной железе в развитии механизмов старения и ассоциированной с ним патологии сердечно-сосудистой системы (Трошина Е.А., 2010; Панченкова Л.А., 2010; Шварц Ю.Г., 2011). Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось, особенно ее метаболическое действие, выступает в роли важного модулятора процесса старения (Peeters, R., 2008).

Актуальность медико-социального аспекта проблемы преждевременного старения, ведущего к раннему возникновению возрастной патологии, увеличению случаев временной нетрудоспособности и первичных выходов на инвалидность, требует, несмотря на существенный прогресс в решении многих научных и практических вопросов вышеуказанной проблемы, разработки современных методов диагностики и безотлагательного внедрения в практику патогенетически обоснованной профилактики. Всё сказанное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Установить патогенетические механизмы и клинические особенности соматической патологии, ассоциированной преждевременным старением, у работников газодобывающего предприятия. На основе полученных данных разработать и усовершенствовать методы прогнозирования риска развития соматической патологии и ее профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность соматической патологии у работников газодобывающего предприятия, ее связь с преждевременным старением и оценить вклад эндогенных и экзогенных факторов в его развитие.

2. Проанализировать возможные патогенетические механизмы преждевременного старения у работников газодобывающего предприятия посредством оценки влияния производственных факторов на концентрацию индуктора апоптоза – белка р53, провоспалительных цитокинов – интерлейкина 8, 18, противовоспалительного цитокина – интерлейкина 10 и показателей оксидативного стресса.

3. Изучить взаимосвязь структурно-функциональных нарушений щитовидной железы с развитием преждевременного старения и оценить вклад в его развитие «высоконормального» уровня тиреотропного гормона.

4. Выявить клинико-функциональные особенности течения ишемической болезни сердца в зависимости от темпа старения и сопутствующих гиперпластических процессов в щитовидной железе.

5. Оценить вероятность появления преждевременного старения в зависимости от различных медико-биологических факторов, усовершенствовать методы его прогнозирования и диагностический алгоритм оценки индивидуального риска.

6. Оценить возможность применения препаратов с антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами в комплексной профилактике преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии у работников газодобывающего производства.

Научная новизна

Впервые у работников Астраханского газодобывающего предприятия изучена регуляция апоптоза и проведено комплексное исследование концентрации индуктора апоптоза – белка р53, интерлейкинов (ИЛ) 8, 10, 18, показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в зависимости от различных медико-биологических факторов.

Впервые изучены взаимосвязи между апоптозом и структурно-функциональными нарушениями в щитовидной железе (ЩЖ), роль «высоконормального» уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в развитии преждевременного старения (ПС), клинико-функциональные особенности течения ИБС у лиц с физиологическим и ПС, показано влияние гиперпластических процессов в ЩЖ на течение ИБС.

Впервые проведено определение индивидуального риска развития ПС в зависимости от различных факторов и их градаций у лиц, подверженных комплексному воздействию неблагоприятных производственных факторов газодобывающего предприятия. Изучено соотношение вклада эндогенных и экзогенных факторов в развитие ПС у работников, занятых на производстве по добыче газа.

На основании комплексного исследования оксидативного стресса и регуляции апоптоза предложены патогенетически обоснованные меры профилактики преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии у работников газодобывающего производства.

Научно-практическая значимость

Установлено, что у лиц с ПС, находящихся под влиянием хронического воздействия сероводородсодержащего газа, нарушена регуляция апоптоза. С целью скрининг-диагностики и мониторирования ПС, оценки эффективности проводимых профилактических мероприятий предложено определение концентрации белка р53 и ИЛ-8 в сыворотке крови.

Доказано, что «высоконормальный» уровень ТТГ ассоциирован с ускоренным темпом старения и неблагоприятным течением ИБС, у лиц с ПС ИБС развивается раньше, чаще проявляется инфарктом миокарда, эпизодами безболевой ишемии, нарушениями ритма и развитием хронической сердечной недостаточности. С целью ранней диагностики патологии щитовидной железы рекомендовано определение в крови ТТГ, причем «высоконормальный» уровень предложено рассматривать, как предиктор высокого риска ПС и развития ИБС.

Усовершенствован алгоритм диагностики высокого риска развития ПС, позволяющий определить категорию работников газодобывающего производства, подлежащую геропрофилактическим мероприятиям.

Предложен комплекс мер по профилактике соматической патологии, ассоциированной с ПС у работников газодобывающего производства, включающий рекомендации по оптимизации образа жизни, длительный прием статинов (крестор) и курсы лечения антиоксидантами (мексидол).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе преждевременного старения у лиц, занятых на производстве по добыче газа, ведущую роль играет нарушение регуляции апоптоза.

2. У многостажированных рабочих газодобывающего предприятия наиболее выражены нарушения регуляции апоптоза, дисбаланс в системе перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ), оппозиционных цитокиновых пулов.

3. У лиц, занятых на производстве по добыче газа, генетически детерминированное долголетие нивелируется средовым компонентом.

4. У лиц с ПС ИБС развивается в более ранние сроки и характеризуется более тяжелым течением. «Высоконормальный» уровень ТТГ является предиктором развития ПС лиц, занятых на производстве по добыче газа, и ассоциирован с неблагоприятным течением ИБС.

5. Замедление темпов старения у лиц, находящихся под влиянием вредных производственных факторов газодобывающего предприятия, с помощью антиоксидантов и статинов происходит путем влияния на активность ПОЛ-АОЗ и регуляцию апоптоза.

Апробация результатов работы

Основные положения диссертации доложены на 5-ой научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань-Волгоград-Москва, 2006); итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области (Астрахань, 2007, 2010, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии взрослых и детей» (Астрахань, 2009, 2010, 2011); 1-ой республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Гомель, 2010); научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2010); 2-ой всероссийской научной конференции с международным участием «Научное творчество ХХI века» (Москва, 2010); 3-й всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье: проблемы и перспективы социально-экологической реабилитации территорий, профилактики заболеваемости и устойчивого развития» (Вологда, 2010); 7-ой научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010), 5-ом Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2010); международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Астраханского государственного технического университета «Фундаментальные и прикладные исследования университетов, интеграция в региональный инновационный комплекс» (Астрахань, 2010); научно-практической конференции «Поликлиника ОАО ГАЗПРОМ» (Москва, 2010); 6-ой международной Пироговской медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011); 4-ой всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2011); всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии» (Москва, 2011); международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011); 10-ом съезде кардиологов и кардиохирургов ЮФО «Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения» (Краснодар, 2011); международной научно-практической конференции, посвященной 20-летию Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России «Многопрофильная клиника 21 века. Передовые медицинские технологии» (С-Петербург, 2011), X международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2011), конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием (Нальчик, 2011), 2 евразийском конгрессе кардиологов (Минск, 2011).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностической поликлиники, терапевтического и кардиологического отделений Негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» (НУЗ «МСЧ») г. Астрахани.

Выводы диссертации включены в лекционный материал, план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Материалы диссертационной работы включены в методические рекомендации и практические руководства для врачей терапевтического профиля, профпатологов и геронтологов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 48 работ, из них 10 в журналах по перечню ВАК, 2 монографии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста в компьютерном исполнении, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения.

Диссертация содержит 72 таблицы и 55 рисунков, иллюстрирована 6 клиническими примерами, указатель литературы включает 221 отечественных и 147 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

За период с 2007 по 2010 гг. обследовано 1600 работников ООО «Газпром добыча Астрахань» (ГДА), проходивших ежегодный профилактический осмотр в поликлинике НУЗ «МСЧ». Все обследуемые лица мужского пола, средний возраст 43,6±10,8 лет, средний стаж 12,18±6,79 лет. Группа сравнения составлена из 100 сотрудников производственно-строительной компании г. Астрахани (АСК) основных рабочих специальностей, не подверженных комплексному воздействию производственных факторов газодобывающего предприятия аналогичного пола и возраста (средний возраст – 42,35±9,6 года, средний стаж работы на предприятии – 7,32±3,49 лет). Выбранная группа сравнения достоверно не отличается от основной по различным признакам и может служить моделью реакции организма на комплексное воздействие производственных факторов, исключая хроническое воздействие сероводородсодержащего газа.

Выполнено трехэтапное исследование. На первом этапе у 1600 работников ГДА и 100 работников АСК проведено антропометрическое обследование, анкетирование, исследование общего анализа крови, биохимических показателей (липидного спектра, глюкозы), ЭКГ с последующей формализованной оценкой, ЭХОКС, ВЭМ, СМАД, УЗИ органов брюшной полости, почек и ЩЖ, анализ электронной базы случаев поликлинического обслуживания НУЗ «МСЧ», изучение биологического возраста и оценка риска развития ПС.

На втором этапе выполнено иммунологическое обследование у 300 работников ГДА – первая группа (с учетом критериев исключения - состояний, характеризующихся изменением активности процессов апоптоза, выбрано 4 группы: 1а - без соматической патологии - 100 человек, 1б - с зобом – 100 человек, 1в - с ИБС – 55 человек, 1г – с ИБС и зобом - 45 человек) и 55 работников АСК – вторая группа (2а - без соматической патологии – 30 человек, 2б - с зобом – 12 человек, 2в - с ИБС - 13 человек), включающее изучение концентрации ИЛ-8, 10, 18, белка р53, гормонов ЩЖ (ТТГ, Т3, Т4), антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, показателей ПОЛ и АОЗ. 100 работникам 1а группы и 30 работникам 2а группы выполнено определение морфологической идентификации апоптотической смерти клеток.

На третьем этап проводилось динамическое наблюдение за 100 работниками 1а группы, рандомизированными методом случайной выборки в две подгруппы (получающих и не получающих профилактические мероприятия), которым проводилось изучение биологического возраста, концентрации ИЛ-8, 10, 18, белка р53, показателей ПОЛ-АОЗ до начала лечения и через 18 месяцев с последующим контролем профилактики старения организма.

Определение биологического возраста и скорости старения проведено по методике Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (2008).

Лабораторная часть работы выполнена на базе лаборатории НУЗ «МСЧ» и лаборатории иммуноферментного анализа (ИФА) областной станции переливания крови г. Астрахани. Содержание ИЛ-8, 10, 18 и белка р53 в сыворотке крови определяли с помощью реагентов, выпускаемых 000 «Цитокин» (Санкт-Петербург), ЗАО «Вектор-Бест» (Ростов-на-Дону), ЗАО «БиоХимМак» (Москва) методом твердофазного ИФА. Определение уровня содержания ТТГ и Т3, Т4 в сыворотке крови проводили с помощью ИФА с использованием оборудования "ТТГ - ИФА - Униплан" и набора реагентов фирмы "Алкор - Био" (Россия). Изучение показателей оксидативного стресса выполнено на аппарате «Спектрофотометр DU – BECMAN – COULTER», США.

Определение морфологической идентификации апоптотической смерти клеток выполнено методом рутинной световой микроскопии в мазках венозной крови, микроскопом LEICA DMLB.

Для контроля эффективности профилактики старения организма человека использован способ, предложенный Борисовым С.Е. (2001). Материалы исследований обработаны статистическими методами с использованием прикладного пакета программ «ЕХСЕL-XP», «STATISTICA» (версия 7) на IВМ РС, результаты представлены в виде итоговых таблиц и диаграмм.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам первого этапа обследования получено, что в структуре соматической патологии в основной группе наиболее часто встречаются гиперпластические изменения в ЩЖ - 57,3%, хронические заболевания внутренних органов - 56,7%, патология опорно-двигательного аппарата (ОДА) - 50,9% и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - 36,0%, статистически значимо отличаясь от группы сравнения по распространенности эутиреоидного зоба (2=44,8, р=0,00001) и ССЗ (2=4,12, р=0,04). В группе сравнения напротив, лидирует патология ОДА (60,0%) и хронические заболевания внутренних органов (55,0%). Полученные между группами различия по распространенности тиреоидной патологии можно объяснить зобогенным эффектом сероводородсодержащего газа. Что касается ССЗ, то лица основной группы имеют значительно больше факторов риска (ожирение, дислипидемия и др.), в генезе которых играют роль как социальная, так и производственная среда.

При анализе ассоциации перечисленных нозологических форм с процессами старения статистически значимые связи выявлены с ИБС, артериальной гипертонией, атеросклерозом различной локализации и зобом (р<0,05). Полученная ассоциация ССЗ с процессами старения согласуется с множеством литературных данных, однако интерес представляет ассоциация ПС с зобом, изученная на сегодняшний день недостаточно.

Учитывая выявленную более высокую активность процессов старения у лиц с зобом, нами изучена распространенность основных болезней старости и обнаружена ассоциация зоба с атеросклерозом, артериальной гипертонией, сахарным диабетом и ИБС. С учетом имеющихся литературных данных о связи нарушений тиреоидного профиля с патологией ССС, в частности гипотиреоза (манифестного или субклинического), нами проведено исследование функции ЩЖ. Однако ожидаемого нарушения гормональных показателей нами не обнаружено, выявлено лишь, что у большинства обследованных (69,0%) концентрация ТТГ соответствует высоконормальному уровню (2,5-4мЕд/л). Проведенный многофакторный анализ выявил статистически значимую связь между высоконормальным уровнем ТТГ и атеросклерозом, артериальной гипертонией, сахарным диабетом, ИБС.

Для оценки вклада в развитие ПС эндогенных и экзогенных факторов нами проведено определение этиологической доли относительного риска ускоренного старения. Получено, что лица, занятые на ГДА, под действием комплекса производственных факторов газодобывающего производства подвержены среднему риску развития ПС (37,1%). Доля относительного риска ПС под действием вредных привычек составила 27,0%, что соответствует низкому риску. Доля относительного риска ПС в зависимости от наличия родственников-долгожителей составила - 20,5%, следовательно, наличие долгожителей среди родственников второго-третьего кровного родства, прослеженных в одном поколении, приводит к незначительному снижению риска ПС.

В свете множества научных исследований, посвященных изучению роли генетических факторов в развитии старения, нами был ожидаем более высокий вклад наследственности в развитие ПС. Выявленное при формализованной оценке преобладание экзогенного компонента над эндогенным нацелило нас на поиск причин, вызвавших полученное несоответствие. Так, соматическая патология, хронический контакт с сероводородом, высокая распространенность вредных привычек среди лиц, имеющих родственников-долгожителей, значительно повлияли на полученные результаты. С учетом полученных данных о роли ряда заболеваний в ускорении процессов старения, для исключения влияния соматической патологии нами выбраны в обеих группах лица без ССЗ, сахарного диабета, зоба и опухолевых заболеваний, являющихся основными болезными старения. Среди них доля относительного риска ПС под влиянием комплекса производственных факторов газодобывающего предприятия (35,6%) и наследственных факторов (-17,6%) не отличалась (р>0,05) от показателей общей группы, свидетельствуя о том, что установленные различия по факторам риска не обусловлены соматической патологией. Для выявления роли наследственности мы выбрали лиц без соматической патологии, вредных привычек и контакта с сероводородсодержащим газом (сотрудники предприятий, сопровождающих технологический процесс). Обнаружено, что относительный риск ПС в этой категории уменьшается на 40,8%, следовательно, эндогенный компонент преобладает над экзогенным. Полученные различия по показателям относительного риска ПС для наследственности в общей группе (-17,6%) и среди лиц без вредных привычек, соматической патологии, влияния сероводорода (-40,8%) свидетельствуют о том, что экзогенные воздействия нивелируют генетически детерминированное долголетие.

Таким образом, на первом этапе исследования нами выявлено, что у работников ГДА преобладает патология ЩЖ, ОДА, хронические заболевания внутренних органов и ССЗ, причем патология ЩЖ и ССС ассоциирована с ПС. Обнаружена ассоциация зоба и высоконормального уровня ТТГ с «главными болезнями старости», показано, что доля относительного риска ПС эндогенных факторов выше, чем у средового воздействия, но эндогенный компонент нивелируется экзогенным.

С целью уточнения патогенетического механизма ПС у лиц, занятых на производстве по добыче газа, нами проведен второй этап исследования, на котором проведено иммунологическое обследование четырех выделенных групп.

Для выяснения механизма развития ПС у работников газодобывающего предприятия во всех группах нами изучены: содержание индуктора апоптоза – белка р53, провоспалительных цитокинов – ИЛ-8, 18, противовоспалительного цитокина – ИЛ-10, суперокиддисмутазы (СОД), аскорбиновой кислоты (КА), токоферола (ТФ), активности каталазы (АК), малонового диальдегида (МДА).

Учитывая литературные данные о том, что белок р53 при повреждении ДНК может останавливать деление клеток и/или индуцировать апоптоз, нами проведена морфологическая идентификация апоптотической смерти клеток на фоне повышенной концентрации белка р53 и показано, что с увеличением концентрации белка р53 возрастает количество погибших путем апоптоза клеток, что позволяет рассматривать белок р53 как в качестве индуктора, так и в качестве маркера апоптоза.

При изучении концентрации основных иммунологических показателей в 1а и 2а группах выявлено, что самый низкий показатель белка р53 и ИЛ-8 в группе 2а, что свидетельствует о минимальной активности апоптоза у лиц, деятельность которых не связана с сероводородсодержащим газом (табл. 1).

Таблица 1

Основные иммунологические показатели

у лиц без соматической патологии

	1а группа (n=100)	2а группа (n=30)	р
ИЛ-8, пг/мл	34,9±1,7	28,52±2,5	р=0,01
ИЛ-10, пг/мл	91,9±2,46	92,9±1,5	р=0,2
ИЛ-18, пг/мл	277±33,4	261,7±53	р=0,7
Белок р53, U/мл	2,9±0,37	1,7±0,28	р=0,01

Учитывая противовоспалительный эффект ИЛ-10, был ожидаем его рост с увеличением концентрации ИЛ-8, цель которого уравновесить провоспалительную цитокинемию. Однако в 1а группе концентрация ИЛ-10 была несколько ниже, чем в 2а (р>0,05), что дает основание заподозрить дисбаланс в системе иммунитета лиц, подверженных действию сероводородсодержащего газа. ИЛ-18 обладает провоспалительным эффектом, а повышенный уровень его ассоциируется с летальностью, в связи с чем, нами был ожидаем высокий уровень этого цитокина (ЦТ) у работников ГДА, однако концентрация ИЛ-18 в 1а группе была несколько выше, чем в 2а (р>0,05). Между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь (r +0,58, р<0,01). Корреляционный анализ в 2а подгруппе выявил прямую корреляционную зависимость между содержанием ИЛ-10 и ИЛ-8 (r +0,36, р<0,05), а в 1а - обратную с ИЛ-8 (r -0,32, р<0,01) и с ИЛ-18 (r -0,36, р<0,01). По-видимому, в 2а группе рост ИЛ-10 направлен на уменьшение продукции ИЛ-8 и имеет физиологический смысл. Выявленная в 1а группе обратная корреляционная зависимость между ИЛ-10 и провоспалительными ЦТ свидетельствует о дисбалансе в системе иммунитета и неспособности противовоспалительного звена иммунитета противостоять цитостатическим эффектам.

В связи с выявленной достоверно большей распространенностью ПС в 1а группе (64,0%) по сравнению с 2а (40,0%), нами изучены основные иммунологические показатели в зависимости от ТС. Получено, что в обеих группах концентрация белка р53 и ИЛ-8 достоверно выше у лиц с ПС. При проведении корреляционного анализа между белком р53 и ТС выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,48, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ТС (r+0,42, р<0,01). Учитывая прогностические возможности р53, ИЛ-8 в процессах старения, использование данных маркеров может быть рекомендовано для применения в терапевтической практике в качестве прогностического признака ПС.

При изучении влияния возрастного фактора на изучаемые показатели, получено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 среди лиц до 40 лет максимальны, после 40 лет наблюдается некоторое снижение изучаемых показателей с последующим ростом у лиц старше 50 лет. Аналогичная тенденция прослеживается со стажем, изучаемые показатели преобладают у мало- и многостажированного контингента, что согласуется с этапами адаптационного процесса – напряжение, компенсация и срыв.

Профессиональная принадлежность и наличие вредных привычек оказывают влияние на изучаемые иммунологические показатели (рис. 1). Полученные данные могут свидетельствовать, что при комбинированном воздействии неблагоприятных производственных факторов и вредных привычек увеличивается количество поврежденных клеток в организме, которые устраняются путем апоптоза, таким образом, защищая от развития опухолевых заболеваний. Но за защиту против заболеваний приходится расплачиваться ускоренным ТС.

Рис. 1. Зависимость изучаемых показателей от

профессиональной принадлежности и вредных привычек

В обеих группах изучение концентрации белка р53 в зависимости от наследственности выявило недостоверные, а по концентрации ИЛ-8 достоверные различия среди лиц, имеющих и не имеющих в роду долгожителей, с превышением исследуемых показателей у лиц, родственники которых не доживали до 90 лет. Взаимосвязи ИЛ-10 и ИЛ-18 с наличием родственников-долгожителей не выявлено. Обнаружена отрицательная связь между наличием долгожителей среди близких родственников и концентрацией белка р53 (r –0,33, р<0,05), ИЛ-8 (r –0,39, р<0,01).

При проведении анализа изучаемых иммунологических показателей с клинико-лабораторными выявлена статистически значимая связь белка р53 и ИЛ-8 с ИМТ, концентрацией общего ХС, ХС ЛПНП, что согласуется с общепризнанным мнением о роли ожирения, дислипидемии в генезе сердечно-сосудистой патологии, приводящей к ускорению процессов старения, и мнением ряда авторов, являющихся сторонниками воспалительной теории атеросклероза.

При изучении показателей ПОЛ-АОЗ в 1а и 2а группах выявлено наличие выраженного дисбаланса у работников ГДА (табл. 2). Повышение СОД, снижение АК и ТФ, коррелирующее со стажем, ТС, концентрацией ИЛ-8 и белка р53, свидетельствуют о влиянии дополнительной токсической нагрузки на организм лиц, занятых на производстве по добыче газа, и запуске апоптоза.

Таблица 2

Показатели ПОЛ - АОЗ у лиц без соматической патологии

	1а группа (n=100)	2а группа (n=30)	р
СОД, мкг/мл эр.	57,1±2,5	46,5±2,5	р=0,005
КА, ед/мл эр.	45,7±2,4	44,7±2,7	р=0,76
ТФ, мкмоль/л	27,4±1,6	32,5±1,1	р=0,01
АК, мкмоль/л	37,6±3,1	46,0±2,7	р=0,04
МДА, мкмоль/л	8,7±0,6	7,6±0,4	р=0,5

Таким образом, выявленные достоверные различия со 2а группой, которая была выбрана в качестве модели реакции организма на комплексное воздействие производственных факторов, исключая хроническое воздействие сероводородсодержащего газа, свидетельствуют о возникновении у работников ГДА дисбаланса не только в иммунной системе, но и системе АОЗ. Основной патогенетический механизм ПС лиц, занятых на производстве по добыче газа представляется нам следующим образом (рис. 2). Хроническое воздействие сероводородсодержащего газа в концентрации, не превышающей допустимую, приводит к нарушению дыхательных ферментов с развитием тканевой гипоксии. Гипоксия выступает в роли фактора, инициирующего ПОЛ. Окислительный стресс индуцирует провоспалительную гиперцитокинемию, в частности повышается содержание ИЛ-8, активизирующего белок р53. Индуктор апоптоза - белок р53, действуя на рецепторный и митохондриальный пути, оказывает проапоптозное действие и запускает каскад реакций, результатом которых является гибель клетки. Старение – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью.

Рис. 2. Патогенетический механизм преждевременного старения у лиц, занятых на производстве по добыче газа

С целью изучения взаимосвязи между наиболее распространенной среди работников ГДА тиреоидной патологией и процессами старения были определены иммунологические показатели у лиц с эутиреоидным диффузным и/или узловым коллоидным зобом (1б группа). При изучении гормонального статуса ЩЖ в 1а, 1б и 2а группах выявлено нормальное содержание ТТГ, Т4, Т3 в периферической крови, причем у работников ГДА (1а и 1б групп) выявлено некоторое превышение концентрации ТТГ над показателем 2а группы (р>0,05), что, вероятно, обусловлено зобогенным эффектом сероводородсодержащего газа, конкурентно ингибирующего транспорт йода в клетку тиреоидного эпителия. Среди структурных изменений ЩЖ у лиц 1б группы преобладали узловые и смешанные формы, встречающиеся преимущественно у обследованных моложе 50 лет, длительно работающих в контакте с вредными производственными факторами. Содержание тиреоидных гормонов у лиц с разными формами зоба достоверно не отличалось, максимальный уровень ТТГ выявлен при смешанной форме зоба (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика структурно-функциональных показателей ЩЖ в обследуемых группах

Группы	ТТГ, мЕд/л	Т3, нмоль/л	Т4, нмоль/л	VЩЖ, мл
2а (п=30)	2,3±0,5	2,4±0,5	114,3±13,7	19,3±2,3
1а (п=100)	2,6±0,3	2,3±0,3	102,2±7,9	20,7±1,7
1б (п=100): Узловая (п=41) Диффузная (п=13) Смешанная (п=46)	2,93±0,4 2,97±0,4 2,82±0,2 3,01±0,4	2,1±0,4 1,8±0,2 2,02±0,4 1,7±0,3	97,3±10,2 101,7±12,6 106,4±9,3 92,5±10,7	27,8±3,2 24,3±0,9 30,2±1,3 30,4±1,4
р (1б-2а)	0,056	0,12	0,16	0,01
р (1а-2а)	0,09	0,3	0,26	0,3
р (1а-1б)	0,07	0,2	0,3	0,01

При изучении иммунного статуса было установлено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 минимальна в 2а группе, и достоверно отличается от показателей лиц, 1б группы содержание белка р53 и ИЛ-8 достоверно выше показателей не только 2а, но и 1а группы, что дает основание считать, что процессы зобообразования и апоптоза тесным образом связаны (табл. 4). Между лицами с разными структурными изменениями ЩЖ достоверных различий по концентрации белка р53, ИЛ-8 не выявлено, однако отмечены максимальные уровни у лиц со смешанной формой зоба.

Таблица 4

Основные иммунологические показатели у лиц без соматической патологии и с зобом

Группы	ИЛ-8, пг/мл	ИЛ-10, пг/мл	ИЛ-18, пг/мл	белок р53, U/мл
2а (n=30)	28,5±2,5	92,9± 1,5	231,7±33	1,7±0,3
1а (n=100)	34,9±1,7	91,9±2,5	277±33,4	2,9±0,4
1б (п=100): Узловая (п=41) Диффузная (п=13) Смешанная (п=46)	41,8±2,7 43,6±0,8 42,9±1,3 43,8±1,1	89,5±0,8 89,95±0,6 90,13±0,7 89,54±0,4	296±29,3 299±22,4 289±30,3 304±18,6	4,6±0,7 4,4±0,4 4,26±0,2 4,93±0,3
р (1б-2а)	0,01	0,02	0,4	0,01
р (1а-2а)	0,01	0,2	0,7	0,01
р (1а-1б)	0,03	0,07	0,6	0,04

У лиц с зобом концентрация ИЛ-10 была несколько ниже, чем в 1а группе, и значительно ниже, чем в 2а (р<0,05). Концентрация ИЛ-18 недостоверно превышала показатели других групп. Между лицами с разными формами зоба достоверных различий по концентрации ИЛ-10 и ИЛ-18 не выявлено.

Корреляционный анализ выявил положительную корреляционную связь между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 (r +0,48, р<0,01), прямую корреляционную зависимость между р53 и ИЛ-18 (r +0,4, р<0,01), обратную корреляционную зависимость между содержанием ИЛ-10 и ИЛ-8 (r-0,38, р<0,05), ИЛ-10 и ИЛ-18 (r-0,51, р<0,01). Напротив в 2а группе между ИЛ-10 и ИЛ-8 выявлена положительная корреляционная связь (r+0,36, р<0,05). Между объемом ЩЖ и уровнем белка р53, ИЛ-8, 10, 18 достоверной корреляционной связи не выявлено.

При изучении ТС у 83,0% обследованных 1б группы выявлено ПС, что статистически значимо превышает показатели 1а (64,0%) и 2а групп (43,0%). Во всех исследуемых группах у лиц с ПС концентрация белка р53 и ИЛ-8 статистически значимо превышала показатели лиц с физиологическим старением (ФС), причем в 1б группе концентрация р53 и ИЛ-8 у лиц с ФС достоверно выше этих показателей 1а (р=0,005 и р=0,002) и 2а (р=0,01). При проведении корреляционного анализа между белком р53 и ТС выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,43, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ТС (r+0,41, р<0,01).

Полученные данные свидетельствуют о дополнительном вкладе ЭЗ в развитие ПС. При анализе связи структурно-функциональных изменений в ЩЖ с процессами старения выявлено, что у лиц с диффузной формой ЭЗ, аналогично концентрациям белка р53 и ИЛ-8, ТС был ниже, чем при узловой (р=0,042) и смешанной форме (р=0,04).

При обследовании общей группы работников ГДА была установлена ассоциация тиреоидной патологии с главными болезнями старения и выявлено преобладание лиц с «высоконормальным» ТТГ. В свете современных взглядов на референсный интервал для ТТГ, нами проведено исследование структурных изменений в ЩЖ, иммунологических показателей и ТС с позиции влияния «высоконормального» уровня ТТГ, который рассматривается в качестве предиктора развития гипотиреоза. Выявлено, что «высоконормальный» ТТГ, встречающийся у преобладающего большинства обследованных 1б группы (74,0%), ассоциирован с узловыми формами зоба. В других группах распространенность ТТГ 2,5-4 мЕд/л значительно меньше: в 1а – 23,0%, а в 2а всего 6,7% (р<0,001). У лиц с ЭЗ, имеющих «высоконормальный» ТТГ концентрация белка р53 (р=0,005) и ИЛ-8 (р=0,002) достоверно выше, чем при «низконормальном» уровне, в других группах прослеживается аналогичная тенденция (р>0,05). При проведении корреляционного анализа между концентрацией белка р53 и ТТГ выявлена положительная связь (r +0,52, р<0,01), между ИЛ-8 и ТТГ (r +0,48, р<0,01). У лиц с «высоконормальным» уровнем ТТГ при диффузной форме ЭЗ концентрация белка р53 значительно ниже, чем у лиц с узловой (р=0,02) и смешанной (р=0,03) формой, между которыми достоверных различий не выявлено. По концентрации ИЛ-10 и ИЛ-18 достоверных различий между лицами с «низконормальным» и «высоконормальным» уровнем ТТГ во всех группах не выявлено.

На основании имеющихся данных о связи гипотиреоза с основными болезнями старения и высоком риске развития гипотиреоза у лиц с «высоконормальным» уровнем ТТГ, нами изучена связь активности процессов старения с концентрацией ТТГ. Получено, что 88,0% пациентов, старение которых развивается преждевременно, имеет ТТГ 2,5-4 мЕд/л. Темп старения лиц с «высоконормальным» ТТГ опережал аналогичный показатель лиц с «низконормальным» ТТГ. Между уровнем ТТГ и ТС выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,38, р<0,01).

Высоконормальный уровень ТТГ в общей популяции не превышает 8%. Нами показано, что в 2а группе, действительно, лишь у 6,7% встречается ТТГ выше 2,5 мЕд/л, однако у лиц 1а и 1б групп, занятых на ГДА, распространенность «высоконормального» ТТГ значительно выше. С учетом модулирующего действия ТТГ, оказываемого на факторы роста (ФР), «высоконормальный» уровень ТТГ ассоциирован с более частым выявлением узловых, смешанных форм зоба и повышенной продукцией индуктора апоптоза – белка р53.

В свете полученных данных возможный механизм ПС лиц с ЭЗ, занятых на производстве по добыче газа, представляется следующим образом (рис. 3).

Производственные тиоционаты вызывают относительный дефицит йода в ЩЖ, сопровождающийся повышением ТТГ, что приводит к усиленной продукции ФР, одновременно с этим развивается дисбаланс ЦТ - ИЛ-8 и ИЛ-10, увеличивается экспрессия р53 и запускается апоптоз, лежащий в основе клеточного старения.

Рис. 3. Патогенетический механизм преждевременного старения у лиц с эутиреиодным зобом

Среди причин смерти патология ССС, в частности ИБС, занимает лидирующую позицию. При изучении патогенетических механизмов ПС у лиц с ИБС было установлено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1в группы достоверно выше данных иммунологических показателей 1а и 2а групп и достоверно не отличается от показателей 1б. Концентрация ИЛ-10 у лиц с ИБС достоверно не отличалась от показателей других групп, выявлено лишь некоторое преобладание над показателями 1б группы. В отличие от лиц 1а и 1б групп у обследованных с ИБС (1в) концентрация ИЛ-18 была достоверно выше, чем во всех других группах, что свидетельствует об участии ИЛ-18 в патогенезе ИБС и согласуется с литературными данными о доказанной роли ИЛ-18 в прогрессировании атеросклероза. При проведении корреляционного анализа между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 выявлена положительная корреляционная связь (r +0,53, р<0,01), между содержанием белка р53 и ИЛ-18 (r +0,4, р<0,01). У лиц с ИБС распространенность ПС (92,7%) статистически значимо превышает показатели распространенности в других группах.

Концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1в группы с ПС достоверно выше этих показателей при ФС, причем при ИБС концентрация р53 и ИЛ-8 у лиц с ФС достоверно выше этих показателей в 1а и 2а группах (р<0,01), но не отличается от показателей 1б. Концентрация ИЛ-10 и ИЛ-18 у лиц с ПС и ФС достоверно не различалась. При проведении корреляционного анализа между белком р53 и ТС выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,44, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ТС (r+0,42), (р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ИЛ-10 выявлена обратная связь (r+0,12), (р>0,05), между концентрацией ИЛ-18 и белка р53 выявлена положительная корреляционная связь (r + 0,2, р>0,05).

Нами изучено течение ИБС в зависимости от ТС. При ПС возраст лиц с ИБС достоверно ниже, чем при ФС. По стажу и профессиональной принадлежности между обследованными статистически значимых различий нет. Лица с ФС реже имеют вредные привычки, меньший стаж и индекс курения, чаще отмечают наличие родственников-долгожителей. У лиц с ускоренным ТС выявлено статистически значимое превышение ИМТ над показателем лиц с ФС.

При изучении концентрации ТТГ выявлено, что преобладающее большинство лиц с неизмененной ЩЖ и наличием ИБС имеют «высоконормальный» уровень ТТГ, преимущественно встречающийся у лиц с ПС. Полученные результаты можно объяснить развитием синдрома эутиреоидной патологии (СЭП), т.к. различные соматические заболевания (в том числе, ИБС) могут вызывать изменение динамики тиреоидных показателей.

Лица с ПС заболевают ИБС в более раннем возрасте – до 50 лет (с ФС после 55 лет), чаще, больше и длительнее курят, имеют значительное превышение ИМТ. Течение ИБС при ПС отличается более высоким функциональным классом (ФК) стенокардии напряжения, уровнем АД, снижением толерантности к физической нагрузке. Оно ассоциировано с развитием сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ), значительно ухудшающих прогноз. Выявлена статистически значимая ассоциация между ПС, концентрацией ИЛ-8, белка р53, распространенностью инфаркта миокарда, фракцией выброса, диастолической дисфункцией, мощностью физической нагрузки; наличием эпизодов ББИМ с нарушениями ритма сердца и др. Нами показано, что в генезе ИБС апоптоз принимает непосредственное участие, что согласуется с множественными литературными данными.

Таким образом, нами обнаружен дисбаланс в системе про- и противовоспалительных ЦТ, выявлено участие ИЛ-18 в патогенезе ИБС, показаны клинико-функциональные особенности течения ИБС у лиц с ПС. Полученные результаты позволили представить основной патогенетический механизм ПС лиц с ИБС, занятых на производстве по добыче газа следующим образом (рис. 4).

Рис. 4. Патогенетический механизм преждевременного старения у лиц с ИБС

Курение, дислипидемия, вызванная нарушением питания, повышают проницаемость сосудистой стенки и, тем самым, увеличивают риск ускоренного развития атеросклероза. Тканевая гипоксия, вызванная хроническим воздействием сероводородсодержащего газа инициирует провоспалительную гиперцитокинемию, которая обладает проатерогенным эффектом. Результатом чего является выработка белка р53 и запуск апоптоза, который приводит к ПС и усугублению атеросклеротического поражения.

На основании выявленной ассоциации ЭЗ с патологией ССС нами изучены иммунологические и клинико-лабораторно-инструментальные показатели у лиц с сочетанием ИБС и ЭЗ. Получено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1г группы была максимальной, достоверно превышая иммунологические показатели 1а и 2а групп, и статистически незначимо отличаясь от показателей 1б и 1в. Концентрация ИЛ-10 у лиц с ИБС достоверно не отличалась от показателей других групп, в отличие от концентрации ИЛ-18, которая была достоверно выше, чем во всех других группах.

У всех лиц с сочетанием ИБС и УЗ старение развивалось преждевременно, ТС был несколько выше показателей 1б, 1в (р>0,05) и статистически значимо превышал показатель 2а и 1а (р<0,05) групп. Возраст обследованных 1г группы был достоверно выше, что свидетельствует о более раннем развитии ИБС у лиц с коморбидной патологией по сравнению с изолированной ИБС. По результатам клинико-инструментального обследования выявлено, что сочетание ЭЗ с ИБС характеризуется достоверно более высоким ФК стенокардии напряжения, снижением толерантности к физической нагрузке, чаще развивающейся сердечной недостаточностью, чем при изолированной ИБС. У лиц 1г группы несколько чаще, чем в 1в обнаружен перенесенный инфаркт миокарда и эпизоды ББИМ, выше распространенность нарушений ритма, проводимости, процессов реполяризации (р>0,05), в большей степени выражены признаки дислипидемии (р>0,05). Коморбидная патология характеризуется признаками ремоделирования миокарда, выраженность которых статистически значимо выше, чем при изолированной ИБС (р<0,05).

Обнаружено, что у всех пациентов с коморбидной патологией ТТГ находится в «высоконормальном» диапазоне. Между ПС и концентрацией белка р53, ИЛ-8, ТТГ обнаружена статистически значимая связь (рис. 5).

Рис. 5. Связь распространенности преждевременного старения и концентрации «высоконормального» ТТГ

Таким образом, наличие ЭЗ приводит к более раннему развитию ИБС, характеризуется достоверно чаще развивающейся сердечной недостаточностью и более высоким ФК стенокардии напряжения. ИБС на фоне ЭЗ чаще сопровождается развитием инфаркта миокарда и эпизодами ББИМ. Между концентрацией ТТГ и ИЛ-8, 18, белком р53, ТС обнаружена статистически значимая корреляционная связь (р<0,05).

С помощью метода максимума правдоподобия проведено определение вероятности появления признака – ПС в зависимости от различных факторов и их градаций, рассчитаны удельные коэффициенты признаков и представлена схема определения индивидуального риска, которая позволяет с наибольшей эффективностью при проведении профилактического осмотра выделить группу риска и проводить целенаправленные профилактические мероприятия. На основании оценки вероятности появления ПС в зависимости от различных медико-биологических факторов, полученных результатов иммунологического обследования нами усовершенствован диагностический алгоритм оценки индивидуального риска ПС лиц, занятых на производстве по добыче газа (рис. 6).

Рис. 6. Диагностический алгоритм оценки риска развития преждевременного старения и эффективности

профилактических мероприятий

На третьем этапе исследования нами проведено динамическое наблюдение за 100 работниками 1а группы, 70 из которых получали комплекс профилактических мероприятий.

Через 18 месяцев у обследуемых обеих подгрупп значительных изменений характера питания, двигательной активности не выявлено, процент лиц, имеющих вредные привычки, не уменьшился. На фоне терапии мексидолом и крестором обнаружено достоверное снижение уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, ТС, концентрации белка р53, ИЛ-8. Во второй подгруппе через 18 месяцев обнаружено повышение исследуемых показателей по сравнению с исходными (р>0,05), что свидетельствует об активности процессов ПС под влиянием комплекса производственных факторов газодобывающего предприятия. При проведении оценки относительного риска развития ПС на фоне применения мексидола и крестора выявлено снижение на 42,8%.

Таким образом, ПС у работников ГДА наиболее значимо ассоциировано с развитием ИБС, артериальной гипертонией, гиперпластическими процессами в ЩЖ и сопровождается повышением концентрации индуктора апоптоза – белка р53 и дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, ПОЛ и АОЗ. Установлена возможность замедления ПС путем длительного применения препарата из группы статинов – розувастатина в сочетании с курсовым приемом антиоксиданта мексидол, что открывает новое направление геропрофилактики.

ВЫВОДЫ

1. В структуре соматической патологии у работников ООО «Газпром добыча Астрахань» преобладают: эутиреоидный зоб (57,3%), хронические заболевания внутренних органов (56,7%), патология опорно-двигательного аппарата (50,9%) и сердечно-сосудистые заболевания (36,0%), статистически значимо отличаясь от группы сравнения по распространенности эутиреоидного зоба (2=44,8, р=0,00001) и сердечно-сосудистой патологии (2=4,12, р=0,04). Преждевременное старение статистически значимо ассоциировано с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, атеросклерозом различной локализации и эутиреоидным зобом. Наибольший вклад в развитие преждевременного старения вносит возраст, стаж, индекс массы тела и концентрация липопротеидов низкой плотности. Этиологическая доля относительного риска преждевременного старения для эндогенных факторов составляет -41%, для экзогенных факторов 37%. Эндогенные факторы определяют темп старения, однако роль их нивелируется средовым компонентом.

2. Под влиянием производственных факторов газодобывающего предприятия у лиц без соматической патологии наблюдается нарушение регуляции апоптоза, дисбаланс в системе оппозиционных цитокиновых пулов и антиоксидантной защиты. Обнаружены статистически значимые корреляционные связи между концентрацией белка р53 с интерлейкином-8 (r +0,58, р<0,01), возрастом (r +0,4, р<0,01), темпом старения (r + 0,48, р<0,01), стажем работы (r +0,33, р<0,01), наличием вредных привычек (r +0,44, р<0,01), родственников-долгожителей (r–0,33,р<0,01), что дает основание рассматривать белок р53 и интерлейкин-8 в качестве маркеров преждевременного старения и индикаторов неблагоприятного воздействия длительного контакта с сероводородсодержащим газом.

3. У работников ООО «Газпром добыча Астрахань», имеющих гиперпластические изменения в щитовидной железе, преобладают узловые и смешанные формы эутиреоидного коллоидного зоба. При смешанной форме зоба концентрация белка р53 и интерлейкина-8 несколько выше, чем при узловой и диффузной. У лиц с узловой и смешанной формами зоба старение ускорено в большей степени (р<0,05). Высоконормальный уровень тиреотропного гормона ассоциирован с развитием преждевременного старения (r + 0,38, р<0,01).

4. Течение ишемической болезни сердца, ассоциированной с преждевременным старением, характеризуется ранним развитием, более высоким функциональным классом стенокардии напряжения, уровнем артериального давления, снижением толерантности к физической нагрузке, наличием сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, эпизодов безболевой ишемии миокарда, значительно ухудшающих прогноз. Сочетание эутиреоидного зоба с ишемической болезнью сердца характеризуется более ранним развитием ишемической болезнью сердца, достоверно чаще развивающейся сердечной недостаточностью, более высоким функциональным классом стенокардии напряжения, развитием инфаркта миокарда и эпизодами безболевой ишемии. Все лица с коморбидной патологией имеют ускоренный темп старения и высоконормальный уровень тиреотропного гормона.

5. Расчет удельных весовых коэффициентов ряда признаков: возраст, стаж, профессиональная принадлежность, наличие вредных привычек и родственников-долгожителей позволяет усовершенствовать диагностический алгоритм ПС. Лица, чей итоговый индекс индивидуального риска Z<0, составляют группу риска и нуждаются в определении темпа старения, исследовании концентрации интерлейкина-8, белка р53, тиреотропного гормона для отбора категории, подлежащей проведению комплексных профилактических мероприятий.

6. Применение препаратов с антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами является эффективным патогенетическим средством профилактики преждевременного старения и позволяет снизить относительный риск его развития.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для формирования группы риска, подлежащей проведению геропрофилактических мероприятий, рекомендуется проводить оценку индивидуального риска преждевременного старения по предложенному алгоритму.

2. С целью скрининг-диагностики и мониторирования преждевременного старения, оценки эффективности проводимых профилактических мероприятий рекомендуется использование определения концентрации белка р53 и интерлейкина 8 в сыворотке крови.

3. С целью ранней диагностики патологии щитовидной железы рекомендуется определение в крови ТТГ, причем высоконормальный уровень рассматривать, как признак высокого риска ПС и развития ИБС.

4. У лиц в возрасте 39-49 лет со стажем 5-10, у которых процессы адаптации находятся на оптимальном уровне, рекомендуется ежегодный контроль р53 и ИЛ-8, с целью выявления динамики активности процессов старения.

6. Лицам с преждевременным старением и угрожаемым по ПС рекомендован длительный прием крестора в дозе 5мг/сут независимо от приема пищи и времени суток и курсы лечения мексидолом в дозе.

7. Высокостажированных рабочих рекомендовано переводить на менее вредные участки предприятия для снижения влияния экзогенных факторов на темп старения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Нарушение регуляции апоптоза при старении // Астраханский медицинский журнал. – 2010. - №2. - С. 26-31. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А.)

2. Особенности цитокинового статуса и процессов апоптоза под влиянием комбинированного действия производственных факторов газодобывающего предприятия // Успехи геронтологии. – 2011. - Т. 24, №1. – С. 147-153. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Панова Т.Н.)

3. Изменение темпа старения и основных иммунологических показателей у лиц, подверженных длительному контакту с сероводородом // Медицина труда и промышленная экология. – 2011. - №7. – С. 10-16. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Панова Т.Н.)

4. Генетические и средовые аспекты старения лиц, занятых на производстве по добыче газа // Клиническая геронтология. – 2011. - № 5. - С. 21-23. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Панова Т.Н.)

5. Использование розувастатина в качестве геропротектора у лиц, занятых на газодобывающем производстве // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2011. - №7 (4). – С. 447-451. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Панова Т.Н., Френкель М.В.)

6. Патогенетический подход к геропрофилактике лиц, занятых на производстве по добыче газа старении // Астраханский медицинский журнал. – 2011. - №2. - С. 122-125. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Панова Т.Н.)

7. Роль белка р53 и интерлейкинов 8,10,18 в развитии преждевременного старения лиц, занятых на производстве по добыче газа // Кубанский научный медицинский вестник. – 2011. - №3. - С. 8-12. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А

Бучин В.Н.)

8. Роль эндогенных и экзогенных факторов в развитии преждевременного старения работников газодобывающего предприятия // Кубанский научный медицинский вестник. – 2011. - №4. – С. 10-12. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Панова Т.Н.)

9.Активность процессов старения у лиц с эутиреоидным зобом, занятых на производстве по добыче газа // Клиническая геронтология. – 2011. - № 6. – С. 24-26. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Ковальчук А.А.)

10. Вклад эндогенных и экзогенных факторов в развитие преждевременного старения лиц, занятых на газодобывающем производстве // Астраханский медицинский журнал. -2011. - №3. – С. 120-125. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Панова Т.Н.)

11. Старение лиц, занятых во вредных производствах. - Астрахань, 2011. – 187 с. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н.)

12. Патология щитовидной железы, связанная с хроническим воздействием сероводородсодержащего газа. – Астрахань, 2011. – 181 с. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Ковальчук А.А., Бадалова М.С.)

13. Влияние иммунала на темп старения // Материалы 5 научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». - Астрахань-Волгоград-Москва, 2006. – С. 267-271. (Абдрашитова А.Т., Бучина А.В.)

14. Диагностика высокого риска развития преждевременного старения работников АГП // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Медико-социальные и клинико-социальные вопросы общественного здоровья и здравоохранения. – Астрахань, 2007. - Т.36(LX). - С. 4-8. (Абдрашитова А.Т., Бучин В.Н.)

15. Геропрофилактика работников Астраханского газоперерабатывающего предприятия // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины. – Астрахань, 2007. - Т.35 (LIX). - С. 30-32. (Абдрашитова А.Т., Бучин В.Н.)

16. Нарушение кристаллизации у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии взрослых и детей (современные аспекты кардиологии и кардиохирургии - 2009)». – Астрахань, 2009. - С. 103-106. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А., Мухамеджанова С.А.)

17. Методики определения биологического возраста человека: Учебно-методическое пособие. – Астрахань, 2009. - 31 с. (Абдрашитова А.Т.)

18. Морфологические маркеры старения: Учебно-методическое пособие. – Астрахань, 2009. - 22 с. (Абдрашитова А.Т.)

19. Изучение биологического возраста и морфологическая картина сыворотки крови у работников АГПЗ // Сборник работ молодых ученых АГМА. – Астрахань, 2009. – С. 73-76. (Белолапенко И.А., Новакова А.И., Абдрашитова А.Т.)

20. Морфологическая картина сыворотки крови у работников газоперерабатывающего завода // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины. – Астрахань, 2009. - Т.40. - С. 82. (Белолапенко И.А., Новакова А.И., Абдрашитова А.Т.)

21. Особенности твердой фазы сыворотки крови при гипертонической болезни в условиях воздействия сероводород содержащего газа на организм // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии взрослых и детей (современные аспекты кардиологии и кардиохирургии - 2010)». – Астрахань, 2010. - С. 192-195. (Френкель М.В., Абдрашитова А.Т., Аюпова А.К., Белолапенко И.А.)

22. Влияние производственных факторов на цитокиновый статус работников газодобывающего предприятия // Сборник научных статей 2 республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых. - Гомель, 2010. - Т.1. - С. 37-38. (Белолапенко И.А., Абдрашитова А.Т.)

23. Нарушение регуляции апоптоза у работников газодобывающего производства. // Материалы научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России. «Медицинская наука и здравоохранение». – Анапа, 2010. - С. 15-17. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А. Френкель М.В.)

24. Скрининг диагностика гиперхолестеринемии методом клиновидной дегидратации // Материалы 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». - Астрахань, 2010. - С. 155-157. (Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А.)

25. Значение маркера апоптоза – белка р53 в процессах старения у работников газодобывающего производства // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины (тезисы докладов 87 итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области). – Астрахань, 2010. - Т.41. – С. 60-61. (Белолапенко И.А., Абдрашитова А.Т., Френкель М.В)

26. Влияние хронической сероводородной интоксикации на темп старения и основные иммунологические показатели // Материалы 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». - Астрахань, 2010. - С. 228-231. (Белолапенко И.А., Абдрашитова А.Т.)

27. Изучение процессов преждевременного старения и маркера апоптоза – белка р53 у работающих на газодобывающем комплексе // В мире научных открытий (Материалы II всероссийской научной конференции «научное творчество ХХI века» с международным участием (Москва 2010 г.). – 2010. - №4 (10), часть 14. - С. 45-47(Белолапенко И.А.,Абдрашитова А.Т)

28. Нарушение иммунного статуса у работников предприятия Газпром добыча Астрахань под действием хронической сероводородной интоксикации // Материалы 3-й всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье: проблемы и перспективы социально-экологической реабилитации территорий, профилактики заболеваемости и устойчивого развития» - Вологда, 2010. - С. 13-15. (Белолапенко И.А., Абдрашитова А.Т.)

29. Современные методы геродиагностики и геропрофилактики // Материалы научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования университетов, интеграция в региональный инновационный комплекс». – Астрахань, 2010. – Т.5. – С. 169-173. (Абдрашитова А.Т., Шварц Р.Н.)

30. Концентрация белка р53 у больных гипертонической болезнью // 5 Национальный Конгресс терапевтов. - Москва, 2010. - С. 184. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Френкель М.В., Белолапенко И.А.)

31. Роль апоптоза в развитии гипертонической болезни у мужчин трудоспособного возраста // Сборник научных статей «Казанская наука». – 2010. - №7. - С. 134-136. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Френкель М.В., Белолапенко И.А.)

32. Воздействие неблагоприятных производственных факторов газодобывающего предприятия и вредных привычек на концентрацию маркера апоптоза – белка р53 и интерлейкина-8 // Сборник трудов международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Астраханского государственного технического университета «Фундаментальные и прикладные исследования университетов, интеграция в региональный инновационный комплекс». - Астрахань, 2010. – Т.1. – С. 219-221. (Белолапенко И.А., Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Френкель М.В.)

33. Нарушение регуляции апоптоза у работников газодобывающего производства // Вестник РГМУ (Специальный выпуск №1 Материалы VI Международной Пироговской меди-

цинской конференции студентов и молодых ученых). – Москва, 2011. - С. 184. (Белолапенко И.А., Абдрашитова А.Т., Френкель М.В.)

34. Алгоритм диагностики риска преждевременного старения работников газодобывающего предприятия // Материалы научно-практической конференции «Поликлиника ОАО ГАЗПРОМ». - Москва, 2010. - С. 323-325. (Абдрашитова А.Т., Бучин В.Н., Ким С.Н.)

35. Скрининг-диагностика гиперхолестеринемии у работников газодобывающего предприятия // Материалы научно-практической конференции «Поликлиника ОАО ГАЗПРОМ». - Москва, 2010. - С. 325-327. (Абдрашитова А.Т., Бучин В.Н, Белолапенко И.А.)

36. Особенности структуропостроения фации сыворотки крови при гипертонической болезни // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины (тезисы докладов 87 итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области). – Астрахань, 2010. - Т.41. - С. 112. (Френкель М.В, Абдрашитова А.Т., Белолапенко И.А.)

37. Распространенность нарушений ритма и проводимости у больных аутоиммунным тиреоидитом // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых – 2011. – Астрахань, 2011. - С. 85-88. (Абдрашитова А.Т., Ковальчук А.А., Горбачева О.А.)

38. Применение розувастатина для профилактики преждевременного старения работников газодобывающего предприятия // Тезисы докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2011. - С. 10-12. (Абдрашитова А.Т.)

39. Влияние крестора (розувастатина) на риск развития прежде

временного старения // Сборник тезисов IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани». - Омск, 2011. - С. 18-20. (Абдрашитова А.Т.)

40. Новые показания для применения статинов // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии». - Москва, 2011. - С. 42. (Абдрашитова А.Т.)

41. Опыт применения препарата крестор в качестве геропротектора/ Материалы 10 съезда кардиологов и кардиохирургов ЮФО «Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения». – Краснодар, 2011. - С. 3. (Абдрашитова А.Т.)

42. Статины в профилактике преждевременного старения: Методические рекомендации. – Астрахань, 2011. - 67 с. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н.)

43. Новые возможности препарата крестор (розувастатин) // Профилактическая медицина. – 2011. - №4. - Выпуск 2. - С. 3. (Абдрашитова А.Т.)

44. Новые возможности диагностики преждевременного старения лиц, занятых на производстве по добыче газа // Тезисы Международной научно-практической конференции, посвященной 20-летию Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России. Многопрофильная клиника 21 века. Передовые медицинские технологии. - С-П., 2011. - С. 4-6. (Абдрашитова А.Т.)

45. Геропротекция на основе применения крестора у лиц, занятых на производстве по добыче газа // Тезисы X международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». – Астрахань, 2011. – С. 7-9. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н.)

46. Связь белка р53 и процессов старения у лиц с эутиреоидным зобом // Труды Астраханской Государственной медицинс

кой академии. Актуальные вопросы современной медицины (тезисы докладов 88 итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области). – Астрахань, 2011. - Т. 42 (LXVI) - С. 61. (Абдрашитова А.Т., Ковальчук А.А.)

47. Характер структуропостроения фаций сыворотки крови в зависимости от стадии гипертонической болезни // Кардиология в Беларуси (Материалы 2 Евразийского конгресса кардиологов и Национального конгресса кардиологов в Беларуссии). – 2011. - №5. - (18). - С. 248. (Френкель М.В., Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н.)

48. Клинико-функциональные особенности течения ИБС на фоне эутиреоидного зоба // Кардиология в Беларуси (Материалы 2 Евразийского конгресса кардиологов и Национального конгресса кардиологов в Беларуссии). – 2011. - №5. - (18). - С. 130-131. (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н.)

Абдрашитова Аделя Тафкильевна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ СТАРЕНИЕМ, У РАБОТНИКОВ ГАЗОДОБЫВАЮЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА

14.01.04– внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Подписано в печать Заказ № Тираж 100 экз.

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.