Состояние кишечного пищеварения у больных с осложненным течением язвенной болезни
На правах рукописи
Литюшкина
Марина Ивановна
Состояние кишечного пищеварения у больных
с осложненным течением язвенной болезни
14.00.47 – гастроэнтерология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней
ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»
и в Лаборатории физиологии питания Института физиологии
им. И.П. Павлова РАН
Научный руководитель: доктор медицинских наук
профессор Еремина Елена Юрьевна
Научный консультант: доктор медицинских наук
профессор Тимофеева Нина Михайловна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
профессор Барановский Андрей Юрьевич
доктор медицинских наук
профессор Гриневич Владимир Борисович
Ведущая организация: ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им. академика И.П. Павлова
Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию»
Защита диссертации состоится «30» октября 2008 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр. 47).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан « » 2008 года
Ученый секретарь Диссертационного Совета
доктор медицинских наук, профессор М.С. Команденко
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки является одной из важнейших проблем современной гастроэнтерологии. Эпидемиолого - статистические данные свидетельствуют о сохраняющейся актуальности поиска путей улучшения лечения больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (Маев И. В., 2007). В России за последнее десятилетие отмечается явная тенденция к росту осложненного течения язвенной болезни (Еремина Е.Ю., Ткаченко Е.И., 2006).
От осложнений, связанных с неадекватным медицинским лечением этой категории больных в России, ежегодно умирает около 6000 человек трудоспособного возраста (Ивашкин В.Т., 1999; Чернин В.В., 2000). Несмотря на высокую заболеваемость, летальность и частоту хирургических осложнений, до сих пор нет патофизиологического обоснования консервативного комплексного лечения пациентов с осложненным течением язвенной болезни (Охлобыстин О.В., 2002; Лапина Т.Л., 2003). Много неясного в механизмах рецидивов язв после, казалось бы, успешно проведенного лечения. Видимо, поэтому описанные многими авторами отличные и хорошие результаты лечения существенно не повлияли на частоту развития осложнений (Тимен Л.Я., Стоногин С.В., 2001).
С современных позиций язвенная болезнь рассматривается большинством авторов как гетерогенное заболевание с многофакторной этиологией, сложным патогенезом, хроническим рецидивирующим течением, протекающим с вовлечением в патологический процесс других органов пищеварения. В связи с этим, прогрессирование язвенной болезни, развитие осложнений реализуется не без участия других органов и систем (Циммерман Я. С. 2000; Еремина Е.Ю., 2006). В практической медицине функция тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни остается зачастую вне внимания врачей. Вместе с тем вовлечение в патологический процесс тонкой кишки приводит к нарушению различных видов обмена, трофических, иммунологических и регуляторных процессов в организме больных, потере массы тела, появлению сопутствующих патологических состояний. Это способствует изменению клинической симптоматики, дальнейшему прогрессированию гастродуоденальной патологии, ухудшению эффективности лечения больных, создавая "порочный круг с постоянной сменой причинно-следственных отношений" (Златкина А.Р.,1998).
В этой связи представляется актуальным углубленное и комплексное изучение состояния тонкой кишки, а также механизмов формирования сопутствующей «энтеральной» симптоматики при осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить состояние мембранного этапа кишечного пищеварения у больных с осложненным течением язвенной болезни по данным клинико – функционального исследования.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Выявить особенности клинической картины рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных, перенесших осложнение (кровотечение, перфорацию).
2. Изучить распространенность основных симптомов нарушенных кишечных функций у больных с осложненным и неосложненным течением язвенной болезни.
3. Изучить состояние мембранного этапа кишечного пищеварения у больных с осложненным и неосложненным течением язвенной болезни с помощью определения активности кишечных ферментов: мембраносвязанных мальтазы, щелочной фосфатазы, аланинаминопептидазы и мембраноцитозольной глицил – L – лейциндипептидазы.
4. Проанализировать показатели мембранного этапа кишечного пищеварения в зависимости от длительности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и в динамике консервативного лечения.
5. Оценить ультраструктуру слизистой оболочки тонкой кишки у больных с осложненной и неосложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА
Автором проведено комплексное обследование 153 пациентов, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Выявлены особенности клинической картины рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных, перенесших осложнение (кровотечение, перфорацию). Проанализирована распространенность основных симптомов нарушенных кишечных функций у больных с осложненным и неосложненным течением язвенной болезни. На основании результатов комплексного исследования определен характер изменений функционального состояния тонкой кишки в динамике лечения больных язвенной болезнью, связанной с длительностью ее течения, наличием в анамнезе осложнений заболевания, а также ранее перенесенных оперативных вмешательств. Дана оценка ультраструктуры слизистой оболочки тонкой кишки у больных с осложненной и неосложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено комплексное исследование и определен характер изменений функционального состояния тонкой кишки в динамике лечения больных язвенной болезнью в зависимости от длительности ее течения, наличия в анамнезе осложнений заболевания, а также ранее перенесенных оперативных вмешательств. Установлено, что клинические симптомы нарушения кишечного пищеварения встречаются у 78% - с осложненным и у 43% больных с неосложненным течением язвенной болезни. Их возникновение зависит от мембранного этапа пищеварения.
На фоне проведенной терапии имеется тенденция к снижению гидролитической активности мембраносвязанных ферментов. Негативно отражаются на пищеварительной функции тонкой кишки наличие в анамнезе осложнений заболевания и проведенные оперативные вмешательства. Активность кишечных ферментов после резекции желудка и ваготомии ниже, чем после ушивания язвы
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Получены новые данные о состоянии мембранного этапа кишечного пищеварении у больных с осложненным течением язвенной болезни. Развитие осложнений язвенной болезни и проведенные оперативные вмешательства сказываются на клинической симптоматике дальнейшего течения заболевания. В значительном числе случаев она характеризуется появлением симптомов, указывающих на развитие нарушений основных кишечных функций. Энтеральные симптомы обусловлены снижением активности кишечных ферментов, осуществляющих мембранный этап пищеварения.
Функциональные признаки нарушения кишечного пищеварения наблюдаются на ранних стадиях развития заболевания и прогрессируют у больных при развитии осложнений язвенной болезни. Все виды оперативных вмешательств, проведенные по поводу осложнений язвенной болезни, негативно отражаются на пищеварительной функции тонкой кишки. Это создает предпосылки для прогрессирования заболевания, появления сопутствующих патологических состояний и способствует снижению эффективности лечения больных.
С целью предупреждения формирования сочетанной патологии органов пищеварения у больных язвенной болезнью, целесообразно включать в план диагностических исследований методы изучения функционального состояния тонкой кишки. Для оптимизации лечения больных с осложненным течением язвенной болезни целесообразно назначение корригирующей терапии, направленной на нормализацию функции тонкой кишки, усиление процессов расщепления и всасывания.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Симптомы нарушенных кишечных функций у больных с осложненным течением язвенной болезни обусловлены снижением активности кишечных ферментов, осуществляющих мембранный этап пищеварения.
2. Клинические и функциональные признаки нарушения кишечного пищеварения и всасывания наблюдаются как в период обострения язвенной болезни, так и после проведенного лечения в фазе клинико-эндоскопической ремиссии заболевания.
3. Наличие в анамнезе осложнений язвенной болезни и проведенные оперативные вмешательства негативно отражаются на пищеварительной функции тонкой кишки. Это создает предпосылки для прогрессирования заболевания, появления сопутствующих патологических состояний и способствует снижению эффективности лечения больных.
4. Структурной основой нарушения кишечного пищеварения у больных с осложненным течением язвенной болезни является поражение элементов щеточной каймы, а также изменения внутриклеточных структур энтероцита.
ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты исследования внедрены в лечебную работу терапевтического отделения ГУЗ «Республиканский госпиталь ветеранов войн»; в научную и лечебно-диагностическую работу Гастроэнтерологического центра ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры цитологии, гистологии и эмбриологии медицинского факультета ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». Разработаны методические рекомендации «Влияние осложнений язвенной болезни на состояние активности ферментов тонкой кишки».
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Работа апробирована на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». Результаты диссертации доложены на ежегодных Огаревских чтениях Мордовского госуниверситета (Саранск, 2002-2006гг.); на конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета (Саранск, 2004-2006гг.); на научно- практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2002); научно-практической конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 2005). По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническую характеристику больных, главу собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Текст диссертации изложен на 130 страницах машинописи, включает 19 таблиц, 12 рисунков, 14 микрофотографий. Библиографический указатель содержит 265 источников, в том числе 190 отечественных и 75 зарубежных.
1. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Проведено обследование 153 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, находившихся на лечении в медико-санитарной части завода «Резинотехника» и Саранской городской клинической больнице № 4. Все пациенты были разделены на две группы: с осложнением язвенной болезни в анамнезе (n = 77) и с неосложненным течением заболевания (n = 76).
В группу больных с осложненным течением заболевания включены лица с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ранее перенесшие осложнения (кровотечение, перфорацию). У 23 (30 %) больных осложнения были в этом году, у 8 (10 %) - давностью до 10 лет и у 44 (61 %) - более 10 лет назад. За медицинской помощью они обратились в связи с рецидивом язвенной болезни, обострением сопутствующих заболеваний (гастрит, холецистит) и для прохождения планового врачебного осмотра. Осложнения язвенной болезни лечили консервативными и оперативными методами. Консервативными методами кровотечение было остановлено у 31-го больного, оперированы по поводу перфорации 27 и кровотечения – 17 пациентов. Спектр выполненных оперативных вмешательств был разнообразен. Использовали как паллиативные методы (ушивание язвы) у 23 больных, так и радикальные (резекция желудка по Бильрот, Бильрот, различные виды ваготомии) у 21 пациента. После проведенного консервативного лечения и паллиативных операций рецидив язвы наблюдался у 31 больного. Гораздо лучше выглядят отдаленные результаты радикальных операций. Они не только спасли жизнь, но и избавили от рецидива заболевания.
Группу больных с неосложненным течением представили пациенты с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, проходившие стационарное и амбулаторное лечение (n = 28), а также больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после проведенного медикаментозного лечения, в фазу клинико-эндоскопической ремиссии (n=47).
В данное исследование не включались лица, перенесшие в прошлом кишечные инфекции с признаками хронического энтерита, а также с диагностированным демпинг-синдромом.
Осуществлен анализ основных клинических проявлений язвенной болезни (болевого и диспептического синдромов), симптомов нарушенных кишечных функций у обследованного контингента больных. Выявлены особенности течения в зависимости от длительности заболевания, сезонности обострений, характера осложнений, анамнеза жизни больного. Проведено объективное обследование всех пациентов.
Из лабораторных методов исследования были использованы результаты общего анализа крови и мочи, биохимических исследований крови. Для верификации диагноза больным проводилось эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, ультразвуковое исследование печени, желчевыводящих путей и желчного пузыря и поджелудочной железы, обзорная рентгенография органов брюшной полости.
У всех больных было изучено состояние мембранного пищеварения на основании определения активности кишечных ферментов в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки. Биоптаты для исследования были взяты во время проведения эндоскопического обследования из начального отдела тощей кишки и заморожены при температуре -30°С. Сами исследования были проведены в Лаборатории физиологии питания Института физиологии имени И. П. Павлова в г. Санкт-Петербурге, под руководством профессора Н.М. Тимофеевой по методикам, разработанным сотрудниками лаборатории. Определена гидролитическая активность мальтазы, глицин – L – лейциндипептидазы, аланинаминопептидазы, щелочной фосфатазы и содержания белка в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки.
Полученные цифровые значения обработаны на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 5.0 for Windows с определением основных статистических характеристик и применением t-критерия Стъюдента.
У 79 больных язвенной болезнью двенадцатипестной кишки, исследовали биоптаты слизистой оболочки начального отдела тощей кишки методом электронной и световой микроскопии, из них 47 были прооперированы по поводу ее осложнений (кровотечения и перфорации). Взятие биоптатов осуществлялось во время проведения эндоскопического исследования, предшествующему оперативному вмешательству, у 3 больных и у 44 через год и более после операции.
Для проведения электронномикроскопического исследования фиксацию материала осуществляли погружением кусочков ткани в смесь глютарового альдегида и параформа на 0,1М фосфатном буфере (рН 7,2) в течение 4 – 12 часов при 4° С. После промывания в 0,15 М фосфатном буфере (рН 7,2) (пять смен по 30 минут при 4°С) проводили постфиксацию в 2% растворе четырехокиси осмия в течение 3 часов при 4°С. Для обезвоживания кусочки постепенно проводили через батарею спиртов возрастающей концентрации до абсолютного этанола (50°,70°, 96° - по одной смене при 4°С, 100°- 3 смены по 30 минут при 18°С), затем 2 смены в окиси пропилена при 18°С. Перед заливкой проводили пропитку материала в смеси эпоксидных смол с окисью пропилена в соотношении 1:1. Затем кусочки помещали в чистую заливочную смесь на 30 минут при 60°С. Заливку материала осуществляли в смеси эпоксидных смол ЭПОН-АРАЛДИТ с последующей полимеризацией в течение 2-х суток при 58°С. Ультратонкие срезы (50-80 нм) получали на микротоме Ultracut, монтировали их на сетке и контрастировали уранилацетатом (5% раствор в метиленовом спирте) и цитратом свинца. Препараты изучали на электронном микроскопе ЭМ – 125 при ускоряющем напряжении 75 кВ.
Для проведения световой микроскопии биоптаты фиксировались в 10% растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере (pH = 7.4) в течение 24 ч. После обезвоживания в спиртах с возрастающей концентрацией (от 50% до 100%), просветвления и пропитывания, биоптаты заливали в парафин по традиционной методике. Срезы толщиной 3 – 5 мкм получали на микротоме и окрашивали раствором гемотоксилина и эозина. Морфометрические исследования проводились на микрофотографиях, полученных со светомикроскопических препаратов и полутонких срезов.
2.ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ
ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
В клинической картине язвенной болезни ведущими субъективными проявлениями заболевания являются болевой и диспепсический синдромы. У обследованных нами больных боль довольно часто не имела четкого ритма, локализации, иррадиации вследствие различной глубины язвенного дефекта, распространенности и выраженности воспалительного процесса в гастродуоденальной слизистой оболочке.
Среди предъявляемых жалоб боли умеренной интенсивности в эпигастрии наблюдались лишь у 18 % больных с осложненным течением язвенной болезни. В остальных случаях отмечалась атипичная симптоматика по месту локализации, вследствие сочетанного поражения органов пищеварения. Так, боли в эпигастрии, но с распространением больше влево у 26 % больных могли свидетельствовать о вовлечении в патологический процесс поджелудочной железы, боли в эпигастрии и правом подреберье (6 %) – о сопутствующем заболевании печени или желчного пузыря, в эпигастрии и околопупочной области (18%) - о болезнях тонкой кишки. Боли изолированно локализовались в левом и правом подреберьях (12 %) при патологии толстой кишки. Боли иррадиировали с места своего возникновения - у 6 % больных в поясничную область, у 2 %- в область сердца и в 4 % случаев имели опоясывающий характер. Безболевое течение отмечено у 4 % больных. По времени появления преимущественно наблюдались голодные боли (28 %), а также ночные (11 %), которые как правило, носили жгучий характер, сопровождались изжогой и купировались приемом пищи. Реже встречались ранние (9 %) и поздние (3 %) боли. Они сочетались с чувством тяжести и распирания в подложечной области.
У пациентов с неосложненным течением язвенной болезни типичная локализация наблюдались у 31 % больных. У остальных пациентов боли имели более широкую локализацию: в эпигастрии и правом подреберье (14,3 %), эпигастрии и левом подреберье (4 %), эпигастрии и околопупочной области (10,4%), правом подреберье и околопупочной области (7,6 %), изолированно локализовались в правом подреберье (12,7 %). У 2 % пациентов отмечено безболевое течение язвенной болезни. По времени появления – голодные у 43 %, поздние у 28 %, ночные у 25 % больных.
Частыми проявлениями желудочной диспепсии у больных с осложненным течением язвенной болезни были тошнота – у 45 % и рвота – у 48 %. Рвота сразу после еды отмечалась у 15 %, через 3 часа после еды и на высоте боли - у 23 %, при этом боль после рвоты ослабевала или проходила. Рвота пищей, съеденной накануне, наблюдалась у 10 %, что свидетельствовало о стенозе привратника. В рвотных массах была примесь слизи и желчи. Изжога и отрыжка наиболее часто встречались у пациентов с неосложненным течением заболевания соответственно в 40 % и 34 % случаев. Отрыжка с запахом тухлых яиц наблюдалась у 10 % больных со стенозом привратника, кислая у 18 % обусловлена гиперпродукцией соляной кислоты, горькая - у 6 % забросом желчи из двенадцатиперстной кишки.
Согласно полученным результатам клинического обследования, нарушения функций кишечника проявлялись запорами у 11 % больных с осложненным и у 10 % пациентов с неосложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (до 14 суток).
Признаки мальдигестии, такие как периодическая диарея, неустойчивый стул, метеоризм, урчание в животе, боли в околопупочной области встречались у 63 % больных с осложненным течением и у 41 % с неосложненным течением заболевания. Разнообразные сочетания таких симптомов, как снижение массы тела, не связанное с ограничением питания, слабость, быстрая утомляемость, трофические расстройства (сухость кожи, выпадение волос, ломкость ногтей) и гиповитаминозы (бледность слизистых оболочек, повышенная ломкость капилляров кожи, кровоточивость десен), обусловленные расстройством всасывания в тонкой кишке, встречались соответственно у 78 % и 43 % пациентов.
В ходе исследования было выявлено, что с увеличением длительности течения язвенной болезни изменяется характер болевого синдрома. Мы наблюдали активный болевой синдром у 48 % больных с неосложненным и у 30% с осложненным течением заболевания при длительности язвенной болезни менее 5 лет. В фазе хронизации процесса, когда защитные механизмы истощались, боли становились менее интенсивными. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, с длительностью заболевания более 10 лет, тупые боли наблюдались в 86 % случаев при осложненном течении и в 54 % при неосложненной язвенной болезни. Со временем так же нарушалась типичная язвенная периодичность появления болей, что указывало на присоединение и декомпенсацию сопутствующих заболеваний, таких как гастрит, дуоденит.
В обеих исследуемых группах с увеличением длительности течения язвенной болезни отмечался рост встречаемости симптомов желудочной диспепсии (изжога, тошнота, рвота, отрыжка), а также нарушений функции кишечника (запоры). Подобная динамика клинической симптоматики свидетельствовала о прогрессирующем нарушении моторно – эвакуаторной функции желудка и кишечника.
У больных с осложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, с длительностью заболевания менее 10 лет, симптомы малдигестии (периодическая диарея, неустойчивый стул, метеоризм и урчание в животе) наблюдались в 55 % случаев, а симптомы малабсорбции (похудание, трофические расстройства и признаки гиповитаминозов) – в 67 %. С увеличением стажа язвенной болезни свыше 10 лет частота данных симптомов увеличилась до 70 % и до 90 % соответственно. У больных с неосложненным течением язвенной болезни, при длительности заболевания менее 10 лет, симптомы малдигестии отмечались в 30 %, а симптомы малабсорбции – в 37 % случаях.
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Показатели пищеварительной функции тонкой кишки в контрольной группе обследованных пациентов
Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей из числа добровольцев в возрасте от 18 до 39 лет (29 ± 10), которые не предъявляли жалоб со стороны пищеварительной системы и по результатам последующего обследования у них не было найдено патологических изменений в исследуемых органах и тканях. Ультраструктура неизмененной слизистой оболочки тонкой кишки характеризовалась следующими признаками: энтероциты имели высокопризматическую форму, хорошо развитые органеллы, в оксидофильной цитоплазме базально располагалось овальной формы ядро. На апикальной поверхности клеток четко контурировалась щеточная каемка, образованная множеством микроворсинок, покрытых слоем гликокаликса. Между всасывающими клетками ворсинок, находясь с ними в тесном контакте, расположены бокаловидные клетки. В одноклеточных слизистых железах призматической формы ядра имели форму чаши и были смещены в базальную часть клетки. Цитоплазма содержала митохондрии и развитый надъядерный комплекс Гольджи, от которого отделялись слизистые гранулы, окруженные мембраной. В базальных отделах эпителия кишечных ворсинок располагались единичные энтерохромаффинные клетки.
3.2 Состояние пищеварительной функции тонкой кишки у больных с неосложненным течением язвенной болезни
Признаки нарушения кишечного пищеварения у больных с неосложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки наблюдались в 78% случаев. При сравнении с контрольной группой активность ферментов у больных с неосложненным течением заболевания была снижена: мальтазы – на 77 %, аланинаминопептидаза – на 75 %, щелочной фосфатазы – на 62 %, глицил–L- лейциндипептидазы и белка - на 37 % (р ‹ 0,01).
При наличии в клинической картине симптомов кишечной диспепсии активность кишечных ферментов уменьшилась (p < 0,01) по сравнению с контрольными данными: мальтазы – на 87 %, щелочной фосфатазы – на 77 %, аланинаминопептидазы – на 95 %, глицил – L - лейциндипептидазы - на 46 % и белка - на 89 %. При отсутствии в клинической картине заболевания симптомов нарушенных кишечных функций наблюдалось менее выраженное снижение (p < 0,01) при сравнении с контрольными цифрами, исследуемых кишечных ферментов: мальтазы – на 66 %, щелочной фосфатазы - на 73 %, аланинаминопептидазы - на 76 %, глицил- L- лейциндипептидазы - на 16 %, белка – на 35 %.
У больных с неосложненным течением заболевания в период обострения язвенной болезни активность ферментов уменьшилась (p < 0,01) при сравнении с контрольными данными: мальтазы - на 65 %, щелочной фосфатазы - на 66 %, аланинаминопептидазы - на 57 %, глицил - L - лейциндипептидазы - на 23 % и белка - на 37 %, что связано с истощением компенсаторных механизмов и срывом компенсаторных возможностей регуляторных систем. На фоне проводимой противоязвенной терапии отмечается дальнейшая тенденция к снижению активности ферментов, осуществляющих мембранное пищеварение по сравнению с контрольными показателями (p < 0,01): мальтазы – на 71 %, аланинаминопетидазы – на 69 %, глицил – L – лейциндипептидазы – на 67 %, щелочной фосфатазы – на 49 % и белка – на 38 %.
При электронномикроскопическом исследовании кишечного эпителия у больных с неосложненным течением язвенной болезни микроворсинки зрелых и молодых энтероцитов были удлиненными, тонкими, компактно расположенными. Наблюдалось уменьшение толщины и электронной плотности гликокаликса, увеличение количества и выраженная гиперплазия бокаловидных клеток как в криптах, так и на поверхности ворсинок.
3.3 Состояние пищеварительной функции тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни.
Развитие осложнений язвенной болезни, независимо от проведенного оперативного вмешательства, приводит к изменениям функционального состояния тонкой кишки, что создает предпосылки для прогрессирования заболевания и присоединения сопутствующих патологических состояний. По результатам наших исследований, у больных с осложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки наблюдались наиболее низкие значения гидролитической активности тонкой кишки, что обусловило наиболее частую встречаемость клинических симптомов нарушения основных кишечных функций и процессов мембранного кишечного пищеварения у этих пациентов. Активность глицил-L- лейциндипептидазы в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки была снижена на 75%, мальтазы - на 74 %, аланинаминопептидазы – на 73 %, щелочной фосфатазы – на 63 % и белка - на 51 %, по сравнению с контролем (p < 0,01).
Нарушения функциональной активности тонкой кишки наиболее выражены у больных с осложненным течением язвенной болезни при наличии симптомов нарушенных кишечных функций в клинической картине заболевания. При сравнению с контрольной группой, активность ферментов у больных с осложненным течением заболевания, имеющих клинические симптомы нарушенных кишечных функций, была значительно ниже (p < 0,01): мальтазы – на 83 %, щелочной фосфатазы – на 75 %, аланинаминопептидазы – на 89 %, глицил-L-лейциндипептидазы – на 84 %, белка – на 59 %. При отсутствии в клинической картине заболевания симптомов нарушенных кишечных функций наблюдалось уменьшение, по сравнению с контрольными данными (p < 0,01), активности кишечных ферментов: мальтазы – на 48 %, щелочной фосфатазы – на 50 %, аланинаминопептидазы – на 71 %, глицил – L-лейциндипептидазы – на 69 %, белка – на 45 %.
Результаты динамического наблюдения за больными с осложненным течением язвенной болезни свидетельствуют о наличии симптомов кишечной диспепсии и в период обострения (64 %), и в период ремиссии заболевания (78%). В период рецидива заболевания до начатого лечения наблюдалось снижение активности всех исследуемых ферментов. Наряду с изменением гидролитической активности наблюдалось уменьшение содержания белка в слизистой оболочке тонкой кишки, что также приводит к ослаблению резистентности слизистой оболочки тонкой кишки и к нарушению ее регенерации. У больных с осложненным течением язвенной болезни в период обострения заболевания, по сравнению с контролем, снизилась (p < 0,01) активность мембраносвязанных ферментов: мальтазы – на 81 %, щелочной фосфатазы – на 67 %, аланинаминопептидазы – на 57 %, глицил - L-лейциндипептидазы - на 55 %, белка – на 47%.
Наиболее часто в схемах лечения больных использовались следующие препараты: блокаторы Н2-рецепторов гистамина (ранитидин 300 мг/сут. или фамотидин 40 мг/сут.), невсасывающиеся антациды в общепринятых дозах (альмагель, фосфалюгель, маалокс, гастал, гелусил-лак и др.), ингибиторы протонной помпы (омепразол 2040 мг, лансопразол 30 мг, нексиум 20 мг, париет 20 мг / сут.), средства с цитопротективным механизмом действия (Де-нол, сукральфат, сайтотек), а также антигеликобактерная терапия (амоксициллин, метронидазол, кларитромицин).
После проведенного лечения в фазе клинико – эндоскопической ремиссии было выявлена тенденция к дальнейшему снижению активности всех исследеемых ферментов и белка. У пациентов с осложненным течением заболевания в фазу клинико – эндоскопической ремиссии, по сравнению с контрольными данными, отмечено снижение (p < 0,01) гидролитической активности тонкой кишки: мальтазы – на 83 %, щелочной фосфатазы – на 72 %, аланинаминопептидазы – на 82 %, глицил – L-лейциндипептидазы – на 76 % и белка - на 53 %. Отсутствие положительной тенденции к повышению активности ферментов кишечного гидролиза на фоне проведенной терапии может быть обусловлено побочным воздействием лекарственных препаратов, входящих в эррадикационные схемы.
Несмотря на существенные успехи медикаментозной терапии, значимость хирургического лечения не снижается. Проведенное оперативное вмешательство по поводу осложнения язвенной болезни (кровотечение, перфорация) негативно сказывается на функции тонкой кишки, о чем свидетельствует уменьшение активности ферментов, расположенных на поверхности энтероцита. У больных язвенной болезнью, ранее оперированных по поводу кровотечения или перфорации, мы наблюдали снижение (р < 0,05) активности ферментов при сравнении с контрольной группой: мальтазы - на 27 %, щелочной фосфатазы - на 87 %, аланинаминопептидазы - на 74 %, глицил – L – лейцилдипептидазы - на 78 %, белка - на 59 %. У неоперированных пациентов с осложненным течением заболевания гидролитическая активность была ниже (р<0,05) контрольных значений: мальтазы - на 83 %, щелочной фосфатазы - на 63 %, аланинаминопептидазы - на 43 %, глицил – L – лейцилдипептидазы - на 75 %, белка - на 46 % (Табл. 1).
Таблица 1
Показатели активности кишечных ферментов (мкмоль/мин/г белка)
и содержание белка в гомогенате слизистой оболочки тонкой кишки
у больных с осложненным течением язвенной болезни в зависимости
от тактики лечения заболевания (М±m)
| Показатели | Больные с осложненным течением язвенной болезни (n = 75) | ||
| Контрольная группа ( n= 20) | Неоперирован- ные (n = 31) | Оперированные (n = 44) | |
| мальтаза | 37,23 ± 6,52 | 30,53 ±12,1 | 6,7± 2,4* |
| ЩФ | 4,44± 0,75 | 1,65± 0,7* | 0,58 ±0,13* |
| ААП | 52,06 ± 5,77 | 30,09±8,3* | 13,75± 5,6* |
| ГЛД | 462,9 ± 75,9 | 119,93± 23,38* | 101,7± 35,4* |
| Белок (мг/г ткани) | 510 ± 49,4 | 278,7± 16,5* | 212,6 ±29,6* |
Примечания: * - достоверно (p<0,01) при сравнении с контрольной группой
ЩФ – щелочная фосфатаза;.ААП – аланинаминопептидаза; ГЛД – глицил – L – лейциндипептидаза.
При выборе оперативного вмешательства необходимо учитывать, что после ушивания язвенного дефекта активность кишечных ферментов выше, чем после радикальных операций. После выполненных паллиативных (ушивание язвы) операций у больных с осложненным течением язвенной болезни, при сравнении с контрольной группой, наблюдалось снижение мальтазы на 72 %, щелочной фосфатазы - на 67 %, аланинаминопептидазы - на 75 %, глицил – L – лейцилдипептидазы - на 64 %, белка - на 15 % (p < 0,05). После радикальных операций при сравнении с контрольной группой, активность ферментов щеточной каймы уменьшилась: мальтазы - на 88 %, щелочной фосфатазы - на 64 %, аланинаминопептидазы - на 76%, глицил – L – лейциндипептидазы - на 79 %, содержание белка - на 32 % (p < 0,05) (Рис. 1).
Рис. 1 Степень снижения активности кишечных ферментов и содержания белка (%) в слизистой оболочки тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни в зависимости от вида оперативного вмешательства
Примечания: ЩФ – щелочная фосфатаза; ААП – аланинаминопептидаза; ГЛД – глицил – L – лейциндипептидаза.
По сравнению с контрольной группой у пациентов с осложненным течением заболевания, перенесших операцию год назад, активность мальтазы - уменьшилась на 60 %, щелочной фосфатазы – на 53 %, аланинаминопептидазы - на 50 %, глицил – L – лейциндипептидазы - на 60 %, белка – на 40 %; от 1-10 лет мальтазы - на 82 %, щелочной фосфатазы – на 73 %, аланинаминопептидазы - на 71 %, глицил – L – лейциндипептидазы - на 68 %, белка – на 46 %; более 10 лет мальтазы - на 85 %, щелочной фосфатазы – на 77 %, аланинаминопептидазы - на 76 %, глицил – L – лейциндипептидазы - на 73 %, белка – на 50 % (p < 0,01) (Рис.2).
Рис. 2 Степень снижения активности кишечных ферментов и содержания белка (%) у больных с осложненным течением язвенной болезни в зависимости от срока после операции
Примечания: ЩФ – щелочная фосфатаза; ААП – аланинаминопептидаза; ГЛД – глицил – L – лейциндипептидаза.
Вопросы влияния язвенного анамнеза на функцию сопряженных органов пищеварения, в том числе тонкой кишки, актуальны ввиду хронического, циклического, рецидивирующего и склонного к прогрессированию течения этого распространенного и непознанного заболевания. Характер и степень изменений активности ферментов тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни зависят от длительности заболевания. По сравнению с контрольной группой, у пациентов с осложненным течением заболевания и длительностью язвенного анамнеза менее 10 лет активность мальтазы была меньше на 76 %, щелочной фосфатазы - на 67 %, аланинаминопептидазы - на 81 %, глицил – L – лейцилдипептидазы - на 70 %, белка - на 47 %; более 10 лет - мальтазы - на 79 %, щелочной фосфатазы - на 70 %, аланинаминопептидазы - на 84 %, глицил – L – лейциндипептидазы - на 75 %, белка - на 48 % (p < 0,01).
Высокая частота клинических симптомов нарушенного кишечного пищеварения и всасывания у больных с осложненным течением язвенной болезни может быть объяснена, исходя из результатов, полученных при исследовании структуры слизистой оболочки тонкой кишки. Воспалительно-дистрофические изменения различной степени выраженности у пациентов с неосложненным течением заболевания характеризовались в основном картиной хронического еюнита без атрофии у 47 %, а после перенесенной перфорации и кровотечения - еюнита с атрофией, соответственно у 55 % и 52%.
У пациентов с осложненным течением заболевания на апикальном полюсе цитоплазматическая мембрана достаточно большого количества эпителиоцитов была изменена. Щеточная каемка теряла типичное строение. Микроворсинки располагались нерегулярно, становились более короткими и широкими, наблюдалось усиление везикулярной секреции от их поверхности Отдельные микроворсинки были разрушены, полностью отсутствовал гликокаликс. Именно в этой группе больных в структуре энтероцитов ворсинок нередко встречались вторичные лизосомы, осуществляющие внутриклеточное пищеварение, в значительном количестве - эндоцитозные инвагинации апикальной мембраны, цитоплазматические выросты.
Наряду с изменениями в области щеточной каймы у больных язвенной болезнью, особенно оперированных по поводу ее осложнений, отмечались патологические изменения в цитоплазме энтероцитов ворсинок. Мембраны гранулярного эндоплазматического ретикулума были разрыхлены, на их поверхности присутствовали лишь единичные рибосомы. Наиболее частыми изменениями митохондрий было их набухание, очаговое просветление, деструкция крист. Базальная мембрана на отдельных участках была утолщена и разволокнена, но оставалась плотно соединенной с подлежащей тканью собственной пластинки. Ядра имели округлую форму с просветленным матриксом, множеством неглубоких инвагинаций кариолемы и были смещены в базальном направлении. У больных с осложненным течением заболевания довольно часто присутствовали участки лизиса кариолемы. После проведенных операций отмечался неодинаково окрашенный хроматин в ядрах эпителиоцитов, количество ядрышек колебалось от одного до четырех, что свидетельствовало о полной деструкции клеток.
У пациентов язвенной болезнью в строме слизистой оболочки прямо пропорционально степени тяжести заболевания наблюдается увеличение содержания лимфоцитов и плазматических клеток, по сравнению со здоровыми, что отражает механизмы иммунной защиты в условиях антигенного раздражения при дистрофии и воспаления слизистой оболочки. У оперированных больных в пристеночном слое расположено большое число разрушенных клеток энтероцитов и лимфоидного ряда, которые активно или пассивно (при разрушении кишечных ворсинок или микрополиповидных образований) выходят из эпителиального пласта. Присутствуя в пристеночном слое и в просвете кишки, лимфоциты осуществляют защитную функцию. В составе пристеночного слоя находились и эритроциты. Они оказывались здесь при повреждении слизистой оболочки, а также при проникновении через эпителиальный пласт (часто в области вершины ворсинки) при микрогеморрагиях в строме ворсинок.
У пациентов с осложненной язвенной болезнью число бокаловидных клеток значительно уменьшилось. Одни из них были маленьких размеров, с небольшим числом секреторных гранул; другие крупные, в их цитоплазме наблюдалась выраженная вакуолизация, насчитывалось две и более секреторные гранулы. Количество митохондрий было резко снижено, матрикс их гомогенизирован. Гранулярный эндоплазматический ретикулум был нередко вакуолизирован, его цистерны представлены в виде крупных и мелких вакуолей. Количество свободно лежащих в цитоплазме рибосом невелико. Мембраны гранулярной эндоплазматической сети частично разрушены. В нуклеоплазме наблюдалась конденсация хроматина в центральной зоне ядра.
Нарушения ультраструктуры слизистой оболочки тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни по своему характеру являются деструктивными и свидетельствуют о необратимости нарушенных внутриклеточных структур и об отсутствии у этих клеток резервов репарации, что необходимо учитывать при разработке тактики лечения.
ВЫВОДЫ
1. Развитие осложнений язвенной болезни и проведенные оперативные вмешательства сказываются на клинической симптоматике дальнейшего течения заболевания. Симптомы нарушения кишечных функций встречаются у значительного числа больных с осложненным течением язвенной болезни: признаки мальабсорбции – у 78 %, мальдигестии – у 63 % и реже у пациентов с неосложненным течением заболевания, соответственно – у 43 % и 41%.
2. У больных с осложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки наблюдалось снижение активности ферментов, реализующих мембранное пищеварение: глицил-L- лейциндипептидазы - на 75%, мальтазы - на 74%, аланинаминопептидазы – на 73 %, щелочной фосфатазы – на 63 % и белка - на 51 % по сравнению с контролем (p < 0,01).
3. Оперативные вмешательства приводят к развитию атрофических изменений слизистой оболочки тонкой кишки и негативно отражаются на ее пищеварительной функции. После ушивания язвы у больных с осложненным течением язвенной болезни при сравнении с контрольной группой, наблюдалось снижение (p < 0,05) мальтазы на 72 %, щелочной фосфатазы - на 64%, аланинаминопептидазы - на 75 %, глицил – L – лейциндипептидазы - на 64 %, белка - на 15 %; резекции желудка и ваготомии: мальтазы - на 88 %, щелочной фосфатазы - на 67 %, аланинаминопептидазы - на 76%, глицил – L – лейциндипептидазы - на 79 %, содержание белка - на 32 %.
4. В фазе клинико- эндоскопической ремиссии язвенной болезни у больных, независимо от продолжительности заболевания, наличия в анамнезе осложнений, наблюдается тенденция к достоверному снижению показателей, характеризующих гидролитическую функцию тонкой кишки.
5. Нарушения мембранного этапа кишечного пищеварения в значительной степени являются следствием поражения элементов щеточной каймы в виде уменьшения толщины и электронной плотности гликокаликса, деформации, фрагментации и укорочения микроворсинок, а также патологических изменений внутриклеточных структур энтероцитов
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При лечении больных язвенной болезнью целесообразно учитывать структурно – функциональные изменения тонкой кишки, отмеченные в настоящем исследовании.
2. Оценка гидролитической активности и структуры тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни позволит разработать мероприятия для проведения коррекции проводимой терапии, а также может быть использована для диагностики контроля эффективности лечения больных.
3. Полученные результаты исследования целесообразно использовать в учебном процессе медицинских ВУЗов и в системе последипломного образования врачей терапевтов и гастроэнтерологов, а также в работе специализированных гастроэнтерологических отделений.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Литюшкина М. И. Особенности клинической симптоматики и кишечного пищеварения у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки /М. И. Литюшкина, Е. В. Гончарова //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. -№4. –С. 24.
2. Литюшкина М. И. Оценка состояния основных кишечных функций у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / М. И. Литюшкина,
Е. Ю. Еремина, О. И. Никитина, С. И. Зверева, И. В. Герасименко //Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы ІX научно-практической конференции. – Пенза, 2002. – С. 35.
3. Литюшкина М. И. Гастродуоденальные кровотечения язвенной этиологии / М. И. Литюшкина, Е. Ю. Еремина, О. И. Никитина, Н. Т. Морозов, Л. С. Козлова // Циклы: Материалы 4-й международной конференции. – Ставрополь, 2002. – Ч.4. – С. 64-66.
4. Литюшкина М. И. Тактика ведения больных желудочно-кишечными кровотечениями при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, применяемая в БСМП г. Саранска. /М. И. Литюшкина, Е. В. Гончарова //Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы ІX научно-практической конференции. – Пенза, 2002. – С. 28.
5. Литюшкина М. И. Динамика показателей кишечного гидролиза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в процессе лечения в зависимости от вида терапии / М. И. Литюшкина, Е. Ю. Еремина, С. И. Зверева, И. В. Герасименко //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. -№1. – С.90-91.
6. Литюшкина М. И. Особенности состояния кишечного пищеварения у больных язвенной болезнью / М. И. Литюшкина, Е. Ю. Еремина, О. И. Никитина, С. И. Зверева, И. В. Герасименко //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2003. -№2. –С. 65-67.
7. Литюшкина М. И. Состояние гидролитической активности тонкой кишки в зависимости от тяжести течения язвенной болезни / М. И. Литюшкина //Ученые записки Ул-ГУ. – Ульяновск, 2004. -№4. –С. 23-24.
8. Литюшкина М. И. Активность кишечных ферментов у больных язвенной болезнью в зависимости от тяжести течения заболевания /М. И. Литюшкина //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2004. -№3.- С. 25-27.
9. Литюшкина М. И. Особенности клинической симптоматики язвенной болезни у больных, оперированных по поводу ее осложнений /М. И. Литюшкина //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. -№1. – С. 52.
10. Литюшкина М. И. Особенности кишечного пищеварения у больных с осложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / М. И. Литюшкина, Е. Ю. Еремина, Л. С. Козлова //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. -№2. – С. 73.
11. Литюшкина М. И. Активность кишечных ферментов у больных, оперированных по поводу осложнений язвенной болезни /М. И. Литюшкина //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2005. -№3.- С. 102.
12. Литюшкина М. И. Состояние гидролитической активности тонкой кишки у больных, оперированных по поводу осложнений язвенной болезни /М. И. Литюшкина //Физиология и патология пищеварения: Материалы 19-й Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию присуждения И..П. Павлову Нобелевской премии за работы по физиологии пищеварения. – Краснодар, 2005. – С.54.
13. Литюшкина М.И. Динамика симптомов кишечного пищеварения у больных с осложненным течением язвенной болезни в зависимости от тяжести течения заболевания /М. И. Литюшкина, Е. Ю. Еремина////Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. - №1. – С. 63.
14. Литюшкина М. И. Активность кишечных ферментов у больных с осложненным течением язвенной болезни /М. И. Литюшкина //Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: Материалы Российской научной конференции с международным участием. В 2-х томах. Т. 2. – Курск: КГМУ, 2006г. – С. 268-269.
15. Литюшкина М. И. Особенности кишечного пищеварения у больных с осложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки /М. И. Литюшкина //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. -№5. –С. 42.
16. Литюшкина М. И. Морфофункциональные изменения тонкой кишки у больных с осложненным течением язвенной болезни /М.И. Литюшкина //Человек, общество, лекарство: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Я. В. Костина. – Саранск, 2006. С. 134-136.
17. Литюшкина М. И. Влияние осложнений язвенной болезни на состояние активности ферментов тонкой кишки (методические рекомендации) /М. И. Литюшкина. – Саранск: ООО «Референт», 2007. -15с.
18. Литюшкина М.И. Активность кишечных ферментов у больных с осложненным течением язвенной болезни /М. И. Литюшкина //Вестник новых медицинских технологий. – Тула, 2008. - № 2.- Т. XV – С. 75.
