Исследование неспецифической детоксикационной системы альбумина крови у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита а

На правах рукописи

РУСЛЯКОВ ДМИТРИЙ ВИКТОРОВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ДЕТОКСИКАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ АЛЬБУМИНА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ

ФОРМОЙ ОСТРОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А

14.00.10 – инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор Борзунов Виктор Михайлович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук,

профессор Сологуб Тамара Васильевна

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Белозеров Евгений Степанович

Ведущее научное учреждение: ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования».

Защита состоится «28» апреля 2009 г. в ______ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.086.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Росздрава» (195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

Автореферат разослан «____» _________________2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.Г.Бойцов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Вирусный гепатит А является острым воспалительным заболеванием печени, развивающимся в результате инфицирования вирусом гепатита А (HAV). Вирус относится к группе пикорнавирусов и обычно передается энтеральным путем, является причиной крупных вспышек и остается в Российской Федерации серьезной медицинской и социальной проблемой (Онищенко Г.Г.,2002)

Тяжелое течение вирусного гепатита А с острой печеночной недостаточностью, обозначает быстро развивающуюся дисфункцию синтетической способности печени, сочетающейся с выраженной коагулопатией и с печеночной энцефалопатией, обусловленной массивным некрозом печени, развившееся в пределах 8 недель после появления желтухи.

С учетом времени развития печеночной энцефалопатии после появления желтухи выделяют:

- сверхострая печеночная недостаточность (СПН) - менее 7 дней;

- острая печеночная недостаточность (ОПН)- от 8 до 28 дней

- подострая печеночная недостаточность (ППН)- от 4 до 12 нед. (Соринсон С.Н., 1998; Mas F.et al., 1997; Майер К.-П., 2001; Ивашкин В.Т., 2002).

Анализ возрастного состава больных этой инфекцией в Свердловской области свидетельствует о преобладании среди них в последние годы 15-29 лет- 44,4 на 100 тыс.населения (Юровских А.И, 2003; Малышев В.В. и др., 2005; Романенко В.В. и др., 2005).В 2006г. в Свердловской области заболеваемость вирусным гепатитом А составила 8,99 на 100 тыс. населения.

Наиболее пораженными оказались лица: 20-24 лет (показатель заболеваемости 27,0 на 100 тыс.), 25-29 лет (показатель заболеваемости 24,0 на 100 тыс. населения). У 71,3% от общего количества заболевших – употребление сырой воды и у 29,7%- контакт с больными гепатитом А.

В 2006г. зарегистрирован водный характер вспышек вирусным гепатитом А с общим количеством пострадавших 1542 человека и две вспышки с пищевым путем передачи с количеством пострадавших 583 человека. (Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологической обстановке в Свердловской области за 2006г.)

В основе поражения гепатоцитов при инфицировании гепатотропным вирусом А лежит иммуноопосредованный цитолиз. В инициации иммунного ответа важную роль играет выброс активированными макрофагами цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-, которые опосредуют взаимодействие Т-хелперов с антигенпредставляющими клетками в ответ на внедрение вирусов и инактивируют цитотоксические лимфоциты (Умбетова К.Т и др., 2000).

Наблюдающиеся механизмы: парез сосудов, коагулопатия и нарушение микроциркуляции обусловлены повреждающим эффектом цитокинов, оксида азота и простагландинов в случаях избыточной активации макрофагов. Нарушение микроциркуляции способствует развитию гипоксии тканей и полиорганной недостаточности, повышению кишечной проницаемости и чувствительности к инфекционным агентам (Мамаев С.Н., 2002). Возникновение и быстрое прогрессирование нарушения сознания служит основным критерием фульминантного варианта болезни (Соринсон С.Н., 1998; Буеров А.О, 2001)

Определяющим морфологическим признаком фульминантного гепатита является массивный некроз печени. Значение имеет обширность поражения печени и подавления механизмов регенерации гепатоцитов, определяющее прогрессирующий характер некроза (Minuk C.J, 1993; Mori K. et al, 1993). Массивный некроз печени при ФВГ сопровождается неуправляемым некробиотическим процессом. Регенерация печеночной ткани не наступает или развивается крайне медленно (Соринсон С.Н, 1998).

Вирусный гепатит А может протекать в тяжелой форме, острая энцефалопатия развивается чаще у лиц с предшествующим поражением печени с наличием рецидивов заболевания, не переходит в хроническую форму, протекает с картиной холестаза и наличием летальных исходов (Landry P. Et al, 2001; De Juanes J. R et al., 2001; Willims S.V et al., 2003; Учайкин В.С., 1998; Змызгова А.В,2002; Катанахова Л.Л. и др., 2006).

Течение ВГА приводило к фульминантному течению по разным данным в 0,33% (Ющук Н.Д. и др., 2000), 0,001-0,5% (Беляева Н.М., 2002), 0,1% (Ивашкин В.Т., 2002), 0,39% (Максимов С.Л. и др., 2003) от всех случаев. Для ВГА СПН регистрируется у 51% больных, ОПН- у 27% и ППН – у 10% (Маммаев С.Н., 2002). Эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс являются основными факторами синдрома интоксикации, который приводит к развитию печеночной энцефалопатии (Буеров А.О., 2001; Васильев Ю.В., 2002; Ивашкин В.Т., 2002).

В работах Грызунова Ю.А. и др., 1994; Андреевой О.Л. с соавт, 1999; Макарочкина А.Г. с соавт, 1999; Цвиренко С.В. с соавт., 2000 показано, что состояние молекулы альбумина, характеризующее ее связывающую способность, достоверно отражает течение синдрома эндогенной интоксикации. Нарушение белкового спектра и связывающей способности центров сывороточного альбумина было показано на примере многих инфекционных заболеваний, сопровождающихся синдромом эндогенной интоксикации: описторхоза (Осадчая Н.А., 1999), сепсиса (Руднов В.А. и др., 1999), дифтерии (Шендрик А.В., 2003), рожи (Зеленый И.И. и др., 1997), менингита (Кузнецов Н.Н. и др., 1996); фульминантной формы вирусных гепатитов С, В, Д (П.Л. Кузнецов, 2005).

Сохраняющаяся летальность от ФВГ требует поиска новых методов в терапии больных данной категории (Шумаков В.И. и др.,1994; Антонова Т.В., 2000; Рахманова А.Г. и др., 2000; Ковеленов А.Ю.,2002; Сологуб Т.В. и др., 2004). Наличие у больных ФВГ синдрома эндогенной интоксикации на фоне печеночной недостаточности диктует необходимость мониторирования показателей связывающих центров сывороточного альбумина крови и оценки этих показателей для определения степени тяжести, эффективности терапевтических методов лечения и прогноза заболевания.

Последние годы находят широкое применение в лечение печеночной энцефалопатии препарат L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) оказывающий дезинтоксикационное, гипоаммоаниемическое и гепатопротективное действие (Алексеева Г.В. и др.,2001; Надинская М.Ю. и др., 2001; Петрова Е.В., 2001; Ивашкин В.Т., 2002). В литературе имеются единичные описания применения Гепа-Мерца при фульминантной форме ОВГ (Спиридонова Э.А. и др., 2001). Вышеизложенное подтвердило целесообразность проведения оценки применения Гепа-Мерца у больных тяжелой формой ОВГ А.

Отсутствие описания состояния связывающей способности альбумина у больных фульминантной формой острого вирусного гепатита А послужило основанием для изучения параметров, характеризующих свойства связывающих центров сывороточного альбумина при использовании в лечении больных препарата Гепа-Мерц. Решение вышеуказанных вопросов определяет актуальность темы и объясняет цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: определить показатели эндогенной интоксикации у больных тяжелой формой вирусного гепатита А и оценить терапевтическую эффективность препарата Гепа-Мерц.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения, биохимические и серологические показатели у больных тяжелой формой вирусного гепатита А.

2. Исследовать количественные показатели связывающей способности молекулы альбумина (ЭКА, ЭКА/ОКА и ИТ) у больных тяжелой формой вирусного гепатита А в динамике заболевания.

3. Определить влияние препарата Гепа-Мерца на коррекцию нарушений связывающих центров сывороточного альбумина у больных тяжелой формой вирусного гепатита А в динамике заболевания.

4. Оценить эффективность комплексной патогенетической терапии в сочетании с препаратом Гепа-Мерц у больных тяжелой формой вирусного гепатита А.

Теоретическая значимость и научная новизна исследования. Впервые изучены показатели эндогенной интоксикации (ЭКА, ОКА, ЭКА/ОКА и ИТ) у больных тяжелой формой вирусного гепатита А, показано значение этих изменений в оценке тяжести течения заболевания, эффективности проводимой терапии и исхода заболевания.

Изучены особенности клинического течения и изменения лабораторных показателей (общеклинических, биохимических, серологических) у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А.

Установлено, что применение препарата Гепа-Мерц в инъекционной форме ускоряет нормализацию основных биохимических показателей, характеризующих синдром цитолиза, холестаза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гепаторенальный и снижает показатели эндогенной интоксикации у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А.

Наиболее эффективно применение препарата Гепа-Мерц в составе комплексной терапии, что способствует более быстрой нормализации пигментного обмена, синдрома цитолиза, геморрагического синдрома, гепаторенального синдрома, снижению длительности острой печеночной энцефалопатии, признаков некроза гепатоцитов, эндогенной интоксикации и способствует увеличению благоприятных исходов у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А. Обоснована целесообразность использования в комплексной этиопатогенетической терапии препарата Гепа-Мерц.

Практическая значимость работы. Изучены особенности клинического течения, общеклинические, биохимические и серологические показатели у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А с благоприятным и летальным исходом заболевания.

Исследованы количественные показатели связывающей способности молекулы альбумина (ЭКА, ОКА, ЭКА/ОКА, и ИТ) у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А в динамике заболевания.

Определено влияние препарата Гепа-Мерца на показатели эндогенного интоксикационного синдрома у данной группы больных в динамике процесса и в зависимости от исхода заболевания.

Оценена эффективность комплексной патогенетической терапии в сочетании с препаратом Гепа-Мерц у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А с благоприятным течением и летальным исходом заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изучение симптомов клинического течения в комплексе с биохимическими и серологическими показателями у больных тяжелой формой вирусного гепатита А позволяет определить остроту, тяжесть течения и исходы заболевания.

2. Исследование количественных параметров связывающей способности молекулы альбумина (ЭКА, ОКА, ЭКА/ОКА и ИТ) у больных тяжелой формой вирусного гепатита А может быть использовано в качестве показателя выраженности эндогенного токсикоза, особенностей течения и оценке эффективности лечения.

3. Определено положительное влияние препарата Гепа-Мерц на коррекцию нарушений связывающих центров сывороточного альбумина и клинического течения тяжелой формы вирусного гепатита А.

4. Оценка эффективности комплексной патогенетической терапии в сочетании с препаратом Гепа-Мерц у больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А по снижению показателей эндогенной интоксикации, улучшению биохимических показателей, клинических проявлений, повышению детоксикационной, белоксинтетической функции печени позволяет рекомендовать Гепа-Мерц в лечении больных, что способствует сокращению сроков пребывания в стационаре, снижению летальности и увеличения благоприятных исходов заболевания.

Внедрение в практику. Основные результаты исследований внедрены в практику и применяются в клинике инфекционных болезней городской клинической больницы №40 г. Екатеринбурга, городской инфекционной больницы Нижнего Тагила. Новые данные, расширяющие представление о патогенезе, клинической картине тяжелого течения острого вирусного гепатита А позволяет обосновано назначить препарат Гепа-Мерц в комплексе патогенетической терапии заболевания.

Материалы, полученные в диссертационной работе, используются в процессе преподавания на кафедре инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии студентам и врачам инфекционистам факультета последипломного образования.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на межвузовских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2005, 2006, 2007); на заседаниях общества врачей-инфекционистов г. Екатеринбурга Свердловской области и кафедры инфекционных болезней УГМА (Екатеринбург, 2005, 2006, 2007); научно-практических конференциях ГКБ №40 г.Екатеринбурга (2005, 2006); отражены в материалах VI Белорусского симпозиума гепатологии и первой Европейской гепатологической школы (Минск, 2004); юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы вирусных, риккетсиозных и боррелиозных инфекций на современном этапе» (Иркутск, 2004); российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); региональной научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и практики в укрепление здоровья и обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения 25-26 октября 2007 года).

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных в ВАК

Личный вклад автора. Выбор научной проблемы, формулирование темы, цели и задач исследования, подбор методов исследования, проведение лабораторных анализов, обработка и интерпретация полученных данных полностью выполнены диссертантом.

Автором лично обрабатывался клинико-диагностический мониторинг 128 больных тяжелой формой вирусного гепатита А у которых определяли показатели эндогенной интоксикации, обладает методами биохимических исследований: ЭКА, ОКА, ЭКА/ОКА и ИТ для определения степени выраженности интоксикационного синдрома. Обрабатывалась схема обследования и терапевтическая тактика ведения больных, выполнено формирование базы данных и ее статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных данных.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице и состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 211 наименовании работ, в том числе 144 отечественных и 67 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 35таблицами, приведено 3 клинических примера.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты клинико-морфологического обследования 128 больных тяжелой формой вирусного гепатита А, находящихся на лечении во II,III инфекционном отделениях и отделении реанимации и интенсивной терапии по обслуживанию инфекционных больных клиники инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии на базе городской клинической больницы№40 города Екатеринбурга в период с 2002 по 2007 гг.

Диагноз у всех больных подтверждался обнаружением в сыворотке крови больных маркеров острых вирусных гепатитов: гепатита А (antiHAV IgM) или четырехкратное и более выраженное нарастание титра antiHAV IgG в динамике заболевания с помощью коммерческих тест-систем иммуноферментным анализом.

Всем больным проводились лабораторные исследования в динамике. Общий анализ крови проводился по общепринятой методике, включающей определение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, СОЭ. Общий клинический анализ мочи проводился определением общепринятых показателей, с реакцией на уробилин и желчные пигменты. Биохимические исследования крови больных комплекс тестов, рекомендованных приказом МЗ СССР№408(1989).

У всех пациентов проводилось определение уровня общего билирубина и его фракций по Jendrassik L.R. et al. (1972), активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы по Колб В.Г. с соавт.(1976), тимоловой пробы по Коралеву С. с соавт. (1975), активности щелочной фосфатазы по Bodansky A.(1933), уровня общего белка по биуретовой реакции, в соответствии с «Методическим руководством по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования» (МЗ СССР, 1973, 1977), сахара, мочевины, креатинина. Определялись показатели гемостаза (протромбиновый индекс методом Kvik, определение фибриногена по Рудберг Р.А. (1961), уровень тромбоцитов методом подсчета количества тромбоцитов в камере Горяева с использованием фазово-контрастного микроскопа (Иванов Е.П.,1983). Использовались лабораторные общеклинические методы исследования: для оценки ДВС-синдрома - уровень ПТИ (менее 40%), тромбоцитопения (менее 100x109/л) и гипофибриногенемия (менее 1500мг/л); для оценки почечной недостаточности - повышение содержания в крови мочевины более 8,3ммоль/л и креатинина свыше 106мкмоль/л.

Флуоресцентный метод исследования связывающей способности молекулы сывороточного альбумина.

Для оценки тяжести течения заболевания, интоксикационного синдрома, воспалительного и деструктивного процесса, метаболических процессов в органах и системах проведено исследование свойств, связывающих центров сывороточного альбумина. Образцы сыворотки венозной крови исследовали на анализаторе АКЛ-01 с помощь набора реактивов «Зонд-альбумин» (НИМВЦ «Зонд», Россия) в соответствии с прилагаемой инструкцией (Грызунов Ю.А., 1994; Цвиренко С.В. с соавт., 2000) с определением параметров:

1. Общая концентрация альбумина (ОКА), представляющей собой интенсивность флуоресценции К-35 при pH 4,0 в присутствии неионного детергента. Величина ОКА зависит только от количества молекул альбумина в пробе.

2. Эффективной концентрацией альбумина (ЭКА), представляющей интенсивность флуоресценции зонда К-35 при физиологическом pH и отражающей функциональную способность молекулы альбумина связывать токсические метаболиты. Значения ОКА и ЭКА приведены в г/л.

3. Расчетного интегрального показателя, названного индексом токсичности (ИТ), равного ОКА/ЭКА-1

4. Параметра, представляющего собой отношение ЭКА/ОКА, выраженного в процентах. Индекс ЭКА/ОКА (резерв связывания альбумина) не зависит от числа молекул альбумина в пробе и характеризует только физико-химические свойства его молекулы ( Миллер Ю.И, 1993; Грызунов Ю.А. с соавт, 1994; Dobrestov G.E., 1995,1996).

Общая концентрация альбумина в сыворотке крови находится в пределах нормы при острых и хронических заболеваниях. В отличие от ОКА показатель ЭКА оказался чрезвычайно чувствителен к развитию различных патологических процессов и зависит от концентрации альбумина и состояния его молекулы. Три причины способны изменить ЭКА: а) потеря альбумина (снижение ОКА); б) загрузка альбумина метаболитами (билирубином, токсинами и др.); в) изменение конформации альбумина. В результате ЭКА чувствительна к патологическому процессу тогда, когда концентрация альбумина остается нормальной. Отношение ЭКА/ОКА не зависит от концентрации альбумина и характеризует только состояние его молекулы. ЭКА снижается в результате конкурентного вытеснения флуоресцентного зонда метаболитами (токсинами и др.). Существует показатель, который пропорционален концентрации этих метаболитов в тканях. Этот показатель назван «индексом токсичности»: ИТ=(ОКА/ЭКА)-1, чем выше индекс токсичности, тем больше остается в тканях метаболитов, которые в норме альбумин должен бы связать и вывести (Лопухин Ю.М. с соавт, 1999).

В качестве контрольной рассматривались группа доноров в составе 40 человек, прошедших исследование количественных показателей связывающей способности молекулы альбумина (ЭКА, ОКА, ЭКА/ОКА и ИТ), которая была сопоставима по возрастному и половому составу.

Всем больным проводилась патогенетическая терапия, включающая: базисную, дезинтоксикационную, дегидратационную, гормонотерапию, реологическую, коррекцию гемостаза, оксигенотерапию, витаминотерапию. Гепа-Мерц назначался больным при поступлении внутривенно в дозе 20-40 г/сут: у пациентов с благоприятным исходом продолжительность применения составила 6,1± 0,5 сут., введение прекращалось через 2 сут. после купирования признаков ОПЭ; с летальным исходом- 7,8±0,5сут.

Гепа-Мерц относится к препаратам, улучшающим обезвреживание аммиака в печени. Он успешно применяется для лечения эндогенной токсической комы, при лечении фульминантных вирусных гепатитов и обладает дезинтоксикационным, гипоаммониемическим и гепатопротективным действием.

Для сравнения эффективности методов лечения больных было составлено две группы: 1 группа (64 чел.)- больные тяжелой формой вирусного гепатита А, которые получали базисную терапию и глюкокортикостероиды, и 2 группа(64 чел)- больные тяжелой формой вирусного гепатита А, которые получали в составе комплексной терапии препарат Гепа-Мерц.

Критерии оценки печеночной энцефалопатии:

Для оценки степени выраженности угнетения сознания использовалась шкала Глазго. Она состояла в суммировании баллов результатов 3-х функциональных проб-открывание глаз, оценке двигательной активности и характеристике словесных ответов. Оценка глубины нарушения сознания при ОПЭ по шкале Глазго соответствовала: 15 баллов - ясному сознанию, 13-14баллов- прекоме I, 12-9 баллов-прекоме II, 8-4 балла-кома I, 3 балла-коме II. (Михайлова А.А. с соавт., 1997; Соринсон С.Н., 1998).

Обработка полученных данных проведена с помощью стандартных математических программ:

• Методом вариационной статистики с вычислением средних величин (М±), средней ошибки (m±), квадратического отклонения (±), коэффициента парной линейной корреляции(r);
• Вычислением показателя достоверности различий (p), определяемым по таблицам Стьюдента-Фишера (Урбах В.Ю., 1975)

Расчеты проводились с помощью статистической программы на персональном компьютере Pentium II. Набор и корректура текста выполнена с помощью программ Microsoft Word и Microsoft Excel в операционной оболочке Windows 98. Вероятность ошибки цифровых данных закладывалась в пределах 5%, что соответствует стандартам, принятым для медико-биологических исследований (Мерков А.М. с соавт., 1974).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

За период с 2002 по 2007г.г. тяжелая форма острого вирусного гепатита А развивалась в 0,69% от всех случаев, с преобладанием возрастной группы от 16 до 40 лет. Заболеваемость у женщин -77чел. (60,2%) и мужчин- 51чел.(39,8%).

В социальных группах заболевание регистрировалось: у рабочих-49чел.(38,4%), служащих- 34 чел.(26,6%), учащихся и студентов- 26чел.(20,0%), неработающих-19чел.(15,0%)

Больные тяжелой формой вирусного гепатита А поступали в стационар на 6,5±0,6 день болезни и на 3,2±0,5 день желтухи. Продолжительность преджелтушного периода составила 4,7±0,5 сут. и наблюдались диспепсический (39,4%), смешанный (32,3%), астеновегетативный (23,3%) и артралгический (5,0%) варианты его течения.

Желтушный период характеризовался: повышенной утомляемостью(61%), диффузной головной болью(40%), сонливостью (35%), снижением аппетита(45%), тошнотой (67%), рвотой (21%), горечью во рту (23%), кашицеобразным стулом (34%), болью в эпигастрии и правом подреберье (26%), чувством тяжести и дискомфорта в правом подреберье (42%), геморрагическим синдромом (20%), кожным зудом(67%), суставными и мышечными болями(29%), гепатомегалией (100%), спленомегалией (35%), шелушением, окрашиванием кожи и слизистых (100%), холиурией(100%), осветление кала (79%), лихорадкой (44%).

Общее количество больных с клиническими признаками холестаза поступивших в стационар (67 чел.) и в РАО (19чел.) составило 86 чел.(67,2%).

Лабораторные методы исследования: билирубин сыворотки крови общий 187,5±12,9 мкмоль/л, прямой 96,8±8,1 мкмоль/л, непрямой 90,7±9,3 мкмоль/л. Аминотрансферазы: АЛТ- 289,7±18,6 МЕ, АсАТ - 258,6±17,4 МЕ. Щелочная фосфатаза -280,7±9,5МЕ.

ОПЭ развилась у 128 чел.(100%): у 28чел. (21,9%)- при поступлении в стационар, а у 100чел.(78,1%) в течение 8,4±0,79дн. в процессе динамического наблюдения и лечения в отделениях.

Основные симптомы ОПЭ: дезориентация во времени, месте личности-45чел.(45,0%), сонливость-36чел.(36,0%), апатия-29чел.(29%), ошибки при выполнении простых умственных задач -32чел.(32,0%), преходящее обморочное состояние -19чел. (28,0%), противоречивость в деталях анамнеза при расспросе-28чел.(28%), психомоторное возбуждение -17чел (17,0%), беспокойство-24 чел.(24%), нарушение координации мелких движений-24чел.(24%), эйфоричность-33чел.(33%), головокружение-41чел.(41%), инверсия сна с наличием кошмарных сновидений -29чел(29%), мелькание «мушек» перед глазами-19чел.(19%), появление симптома «хлопающего тремора»-28чел.(28,0%), зрительные галлюцинации-37чел.(37%), появление длительной икоты-14чел.(14%), постоянная зевота-13чел.(13%). Длительность ОПЭ составила у больных данной группы 4,1±0.9 сут. Нарастание симптомов энцефалопатии до максимального их проявления продолжалось 2,8±0,3 сут. Максимальное угнетение сознания до прекомы I регистрировалось у 52 пациентов (40,6%) до прекомы II- у 29 чел. (22,7%), до комы I- у 23чел.(18%), до комы II- у 24чел. (18,7%).

Клинические признаки массивного некроза гепатоцитов диагностировано у 128 больных(100%). Сокращение размеров печени: симптом «таяния» печени, симптом пустого правого подреберья, зафиксировано у 56 пациента (43,7%), печеночный запах отмечался у 27 чел.(21,1%), одновременная регистрация симптома «таяния печени» и «печеночного» запаха выявлена у 45 чел.(35,2%).

Клинические проявления геморрагического синдрома проявлялись у 128 чел.(100%): обильная геморрагическая сыпь-91 чел.(71,1%), макрогематурия- 64 чел.(50,0%), кровоточивость из мест инъекций - 49чел.(38,3%), желудочное кровотечение-26чел. (20,3%), носовое кровотечение - 41чел. (32,0%), маточное-9 женщин (7,0%), десневое кровотечение - 26чел.(20,5%). Сочетание различных вариантов проявления геморрагического синдрома: геморрагической сыпи и кровотечений различной локализации наблюдалось у 44 чел.(34,4%).

Клинические проявления гепаторенального синдрома выявлялись у 128 чел. (100%), характеризовались олигоанурией: выделение мочи менее 15-20мл/ч у 71чел.(88,75%), жаждой и сухостью слизистых – у 74 чел.(92.5%), периферическими отеками – у 59чел. (73,75%). Сочетание различных признаков гепаторенального синдрома регистрировалось у 41 чел. (51,25%).

У 128 больных зарегистрирована очередность появления клинических признаков некроза гепатоцитов и присоединения геморрагического синдрома. Так, у 35 чел. (27,3%) первично развивались признаки некроза гепатоцитов, у 43 чел. (33,6%)-геморрагический синдром и у 50 чел.(39,1%)- одновременное появление некроза гепатоцитов и геморрагического синдрома.

У наблюдаемых нами 128 больных отмечена некоторая закономерность развития ДВС-синдрома. Так, у 33 чел. (25,8%) геморрагический синдром развился после нарушения сознания, у 49чел.(38,3%)- первично выявлялись признаки геморрагического синдрома и у 46 чел. (35,9%)- одновременное появление ОПЭ и геморрагического синдрома.

Нарушение биохимических показателей крови: гипербилирубинемия до 187,5±12,9мкмоль/л, с преобладанием прямой фракции до 96,8±8,1 мкмоль/л, повышение тимоловой пробы до 14,1±0,3ЕД, гиперферментемия: АсАТ до 258,6±МЕ, АлАТ до 289,7±МЕ и повышение щелочной фосфатазы до 280,7±9,5МЕ, гиперкреатининемия до 129,3±5,4 мкмоль/л, повышение мочевины до 8,9 мкмоль/л, тромбоцитопения до 127,2±19,2x109/л, гипофибриногенемия до 1,5±0,4 г/л и уменьшение ПТИ до 49,1±4.7%.

При изучении анализирующих свойств связывающих центров сывороточного альбумина 64 больных тяжелой формой вирусного гепатита А при поступлении в стационар до начала лечения (1 группа) отмечаются выраженные нарушения параметров: ЭКА- снижение параметров до 15,2±1,1г/л, ОКА-до 27,4±1,4 г/л, ЭКА/ОКА –до 55,5±1,3% и возрастание ИТ до 0,80±0,04 (таблица 1).

Таблица 1

Свойства связывающих центров сывороточного альбумина 64 больных тяжелой формой вирусного гепатита А, получавших базисную

и глюкокортикостероидную терапию, (M±m)

Показатели	Контроль (n=40)	Больные тяжелой формой ВГА
		До лечения1	После лечения2
ЭКА,г/л	36,8±1,8	15,2±1,1	18,5±1,2
PN		<0,001	<0,02
ОКА,г/л	41,7±1,9	27,4±1,4	30,8±1,1
PN		<0,001	<0,05
ИТ	0,13±0,05	0,80±0,04	0,66±0,03
PN		<0,001	<0,02
ЭКА/ОКА,%	88.2±3,1	55.5±1,3	60,1±1,2
PN		<0,001	<0,02

Примечание:

1PN- различия показателей в сравнении с контролем;

2PN- различия показателей в сравнении с показателями до лечения.

Полученные данные при исследовании связывающих центров сывороточного альбумина у больных тяжелой формой вирусного гепатита А, позволяет считать использование комплексной терапии, включающей в себя базисную, дегидратационную, реологическую и глюкокортикостероидную, эффективным методом лечения данной патологии (таблица 1).

Изменение показателей альбуминовых тестов больных фульминантной формой вирусного гепатита А выражаются возрастанием ОКА до 30,8±1,1г/л, ЭКА до 18,5±1,2г/л, ЭКА/ОКА до 60,1±1,2% и снижением ИТ до 0,66±0,03. Следовательно, показатель ОКА увеличивается на 11,0%, ЭКА- на 17,8%, ЭКА/ОКА – на 7,7%, а индекс токсичности снизился на 17,5% от исходных данных при поступлении.

Во вторую группу нашего исследования вошли пациенты, дополнительно получавшие в составе комплексной терапии препарат Гепа-Мерц. Препарат назначался всем больным с момента появления первых признаков печеночной энцефалопатии в дозе 20-40г/сут в 4 приема внутривенно. Комплексная терапия у второй группы пациентов по объему и качеству была сопоставима с первой группой больных. В задачи данного этапа исследования входило определение влияния препарата Гепа-Мерц в составе комплексной терапии на показатели свойств связывающей способности сывороточного альбумина у больных тяжелой формой вирусного гепатита А (таблица 2).

Таблица 2.

Свойства связывающих центров сывороточного альбумина 64 больных тяжелой формой вирусного гепатита А, получавших комплексную терапию

и препарат Гепа-Мерц, (M±m)

Показатели	Контроль (n=40)	Больные тяжелой формой ВГА
		До лечения1	После лечения2
ЭКА,г/л	36,8±1,8	14,9±1,3	21,8±1,1
PN		<0,001	<0,01
ОКА,г/л	41,7±1,9	27,8±1,4	35,5±1,2
PN		<0,001	<0,01
ИТ	0,13±0,05	0,86±0,06	0,63±0,05
PN		<0,001	<0,02
ЭКА/ОКА,%	88.2±3,1	53.6±2,1	61,4±1,4
PN		<0,001	<0,02

Примечание:

1PN- различия показателей в сравнении с контролем;

2PN- различия показателей в сравнении с показателями до лечения.

По характеру изменений показателей альбуминовых тестов в группе больных тяжелой формой вирусного гепатита А прослеживается положительная динамика всех показателей : повышение ОКА с 27,8± 1,4г/л до 35,5±1,2г/л, ЭКА – с 14,9±1,3г/л до 21,8±1,1г/л, ЭКА/ОКА с 53,6±2,1% до 61,4±1,4% и снижением ИТ с 0,86±0,06 до 0,63±0,05. Показатель ОКА увеличивается на 21,7%, ЭКА - на 31,6%, ЭКА/ОКА –на 12,7%, а индекс токсичности снизился на 26,7% от исходных данных при поступлении.

Таким образом, показатели свойств связывающей способности сывороточного альбумина больных тяжелой формой вирусного гепатита А, получавших комплексную терапию и препарат Гепа-Мерц имеют более выраженную тенденцию к улучшению. Отмечается увеличение показателей ЭКА, ОКА, индекса резерва связывания альбумина (ЭКА/ОКА) и снижение индекса токсичности (ИТ), что является достоверными показателями оценки тяжести синдрома эндогенной интоксикации.

При тяжелой форме острого вирусного гепатита А у больных, получавших в составе комплексной терапии Гепа-Мерц, по сравнению с I группой, отмечается уменьшение продолжительности сроков прекомы I- в 1,4 раза, прекомы II-в 1,5 раза, комы I- в 1,24 раза, комы II-в 1,31 раза; признаков массивного некроза гепатоцитов: симптома «таяния печени» - в 1,3 раза, печеночного запаха - в 1,2 раза, тахикардии - в 1,2 раза, гипертермии- в 1,2раза, уменьшение сроков купирования геморрагического синдрома: геморрагической сыпи – в 1,2 раза, желудочного кровотечения – в 1,2 раза, носового кровотечения – в 1,3 раза, макрогематурии- в 1,24 раза, маточного кровотечения – в 1,4раза, кровоточивость мест инъекций – в 1,3 раза, десневого кровотечения – в 1,2 раза, тромбоцитопении - в 1,2 раза, гипофибриногемии- в 1,2 раза, снижения ПТИ – в 1,23 раза; гепаторенального синдрома: олигурия- в 1,46 раза, жажды и сухости слизистых – в 1,42 раза, периферических отеков- 1,43раза и нормализация лабораторных показателей: нормализация общего билирубина – в 1,3 раза, прямого билирубина- в 1,33 раза, непрямого билирубина – 1.3 раза, тимоловой пробы – в 1,2 раза, нормализация АсАТ – в 1,15 раза, АлАТ- в 1,15 раза, щелочной фосфатазы- в 1,4 раза, гиперкреатинемии-в 1,3 раза, повышение мочевины- 1,25 раза. Длительность желтушного периода во II группе больных с благоприятным исходом, сократилась в 1,23 раза. Сроки пребывания в стационаре уменьшились в 1,2 раза, летальность сократилась в 1,75 раза.

ВЫВОДЫ:

1. Вирусный гепатит А сохраняет своё классическое течение с развитием тяжёлых форм заболеваний в 0,69 % всех случаев, которые характеризуются наличием острой печёночной энцефалопатии с присоединением геморрагического и гепаторенального синдромов.
2. У 67,2% больных тяжелой формой вирусного гепатита А на фоне выраженного цитолитического синдрома отмечаются явления холестаза с выраженной гипербилирубинемией ( 187,5±12,9 мкмоль/л) и значительным повышением щелочной фосфатазы(280,7±9,5 МЕ).
3. У больных тяжелой формой вирусного гепатита А наблюдается снижение показателей связывающей способности молекул сывороточного альбумина: ЭКА, ОКА, ЭКА/ОКА и возрастанию ИТ, между указанными показателями выявляется обратная корреляционная связь.
4. Включение в комплексную терапию больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А препарата Гепа-Мерц способствует улучшению характера течения патологического процесса и сопровождается увеличением ЭКА, ОКА, ЭКА/ОКА и снижением ИТ.
5. Применение в комплексной терапии больных тяжелой формой острого вирусного гепатита А препарата Гепа-Мерц приводит к уменьшению продолжительности клинических проявлений, сокращению сроков нормализации лабораторных показателей, длительности пребывания больных в стационаре и снижению летальности более, чем в полтора раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных тяжелой формой острого вирусного гапатита А следует проводить инфузионную дезинтоксикационную терапию 5, 10 % растворами глюкозы, физиологическим раствором, раствором Рингера, кристаллоидными растворами (дисоль из расчета общего объема инфузии 40-50 мл/кг/сут.), преднизолон в дозе 240-360 мг/сут. парентерально четырехкратно или дексаметозон 32-48 мг/сут. в течении всего срока нарушения сознания и после выхода из комы 3-5 сут.
2. Для ранней диагностики интоксикационного синдрома у больных тяжелой формой вирусного гепатита А следует проводить исследование связывающих центров сывороточного альбумина: общую концентрацию альбумина (ОКА), эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), резерва связывания альбумина (ЭКА/ОКА) и индекса токсичности (ИТ), равный ОКА/ЭКА-1.
3. В комплексе лечебных мероприятий больным тяжелой формой вирусного гепатита А, осложненной острой печеночной энцефалопатией следует назначать Гепа-Мерц в дозе 20-40 г/сут. в четыре приема внутривенно продолжительностью до 7-10 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Русляков Д.В Особенности современного течения фульминантных форм вирусных гепатитов А, В, С / Д.В. Русляков, В.К.Веревщиков, В.М.Борзунов// Успехи современного естествознания. - Москва, 2004.- №10.-С.51-54.
2. Русляков Д.В Ультразвуковые признаки в дифференциальной диагностики острых вирусных гепатитов/ Д.В. Русляков, В.М.Борзунов, В.С. Удилов // Ультразвук в биологии и медицине: матер. международного симпозиума. - Гродно, 23-24 октября 2004.- Гродно, 2004.- С.68-72.
3. Русляков Д.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика тяжёлой формы острого вирусного гепатита А / Д.В.Русляков // Актуальные проблемы профилактики нозокомиальных инфекций в учреждениях родовспоможения и детства: матер. I региональной научно-практической конференции, Екатеринбург, 18 ноября 2004г. - Екатеринбург, 2004. - С.36-40.
4. Русляков Д.В. Этиологическая структура вирусных гепатитов с фульминантным течением./ Д.В. Русляков, В.М. Борзунов, П.Л. Кузнецов // Матер.VI международного симпозиума гепатологов Беларуси. - Минск, 22-23 апреля 2004 – Минск, 2004.- С. 68-69.
5. Русляков Д.В. Клинико-эпидемиологические особенности современного течения фульминантных форм вирусных гепатитов А, В, С. / Д.В. Русляков, В.К.Веревщиков, В.М.Борзунов // Успехи современного естествознания.- Москва, 2005.- №11.- С.63-64
6. Русляков Д.В. Влияние Гепа-Мерц на динамику альбуминовых тестов при фульминантной форме гемоконтактных вирусных гепатитов / Д.В. Русляков, В.К.Веревщиков, В.М.Борзунов // Проблемы клиники, диагностики и терапии гепатитов: материалы международной науч.-практ. конф, Харьков, 27-28 марта 2005. -Харьков, 2005.- С.118-119.
7. Русляков Д.В.Сравнительная характеристика показателей связывающей способности альбумина сыворотки крови у больных тяжёлой формой острого вирусного гепатита А и В / Д.В. Русляков, В.К.Веревщиков, В.М.Борзунов // Гомеостаз и инфекционный процесс. Современные наукоемкие технологии: Матер. научн. конф., Сочи 14-16 мая 2005г.- Сочи, 2005.-С.47-49.
8. Русляков Д.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, профилактика, диспансеризация: Учебно-методическое пособие. / Т.В. Сологуб, В.М.Борзунов, Н.П.Гуленкова, М.П.Погромская, Н.А.Кивисепп, В.К.Веревщиков, Г.И.Донцов, И.Я.Шапиро, Д.В.Русляков. - С-Петербург, Екатеринбург, 2006. - С.10-24.
9. Русляков Д.В. Характеристика особо тяжелого течения HAV-инфекции и острой фазы HAV-инфекции и особенности лечения/ Д.В. Русляков, П.Л.Кузнецов, В.М.Борзунов //Уральский медицинский журнал.- 2007.-№11(39).-С.72-77.
10. Русляков Д.В. Использование показателей связывающей способности сывороточного альбумина в оценке течения динамики заболевания и эффективности лечения особо тяжелой формы вирусных гепатитов А, В и С. / Д.В. Русляков, П.Л.Кузнецов, В.М.Борзунов, В.К.Веревщиков, И.В. Безъязыкова // Уральский медицинский журнал - 2008. - № 8(48).- С.164-167.
11. Русляков Д.В. Применение препарата Гепа-Мерц в комплексной терапии больных тяжёлой формой вирусного гепатита А: Методические рекомендации / В.М.Борзунов, В.К.Веревщиков, П.Л.Кузнецов, Д.В. Русляков, И.В. Безъязыкова. - Екатеринбург, 2009. - 20с.