Влияние растворимых и нерастворимых неорганических соединений никеля на репродуктивную функцию
На правах рукописи
НОСКОВ
Сергей Николаевич
ВЛИЯНИЕ РАСТВОРИМЫХ И НЕРАСТВОРИМЫХ НЕОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НИКЕЛЯ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ
14.00.07 – гигиена
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт - Петербург
2007
Работа выполнена в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ФГУН «Северо-западный научный центр гигиены и общественного здоровья» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор Ромашов Павел Григорьевич
доктор медицинских наук,
профессор Луковникова Любовь Владимировна
Официальные оппоненты:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук,
профессор Семенова Валентина Васильевна
доктор медицинских наук,
профессор Шляхецкий Николай Сергеевич
Ведущее учреждение:
Федеральное государственное унитарное предприятие «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» Федерального медико-биологического агентства (ФГУП «НИИГНЭЧ» ФМБА России)
Защита состоится «29» мая 2007 г. в ______ часов на заседании диссертационного совета Д.208.086.02 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47)
Автореферат разослан « » 2007 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
д.м.н., профессор Воробьёва Л.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Проблема рождения здорового ребенка, сохранения репродуктивного здоровья рабочих, контактирующих с вредными промышленными факторами, имеет не только медицинское, но и социальное значение. Повышение рождаемости и снижение уровня общей смертности, рассматриваются как одно из главных направлений государственной политики, определяющее дальнейшее развитии страны. В ежегодном послании Законодательному Собранию Российской Федерации Президент России В.В. Путин отметил основные задачи и пути решения проблем в социально-экономической сфере, оценил сложившуюся ситуацию как критическую, требующую безотлагательного вмешательства со стороны правительства, обозначив основной курс как приоритетную программу "сбережения нации" на период до 2015 года.
Загрязнение объектов окружающей среды химическими соединениями, а также неудовлетворительные условия труда, оказывают неблагоприятное влияние на репродуктивное здоровье населения (З. А. Волкова 1999.; О.В. Сивочалова 1998.; Н.Ф. Измеров, 2005.). Повсеместное использование труда женщин на промышленных предприятиях требует тщательного наблюдения за состоянием их здоровья, совершенствования систем профилактики различного вида нарушений, в том числе и репродуктивной функции. Известно, что комплекс вредных факторов производственной среды может играть ведущую роль в формировании нарушений репродуктивного здоровья женщин, таких как вынашивание здорового ребенка, количество спонтанных абортов, аномалии развития плода и другие (С.А. Игнатькова, 2000.; В.П.Чащин, 2003.; Е.Н. Макарова-Землянская, 2006.; F.W., Jr. Sunderman, 1993., A. Vyscocil, 1994.). В этой связи для организации эффективной профилактики требуется проведение тщательного анализа производственных факторов риска, с выделением ведущего, определяющего развитие патологии репродуктивного здоровья.
Проблема охраны здоровья женщин на предприятиях получения никеля и его соединений особенно актуальна, поскольку женщины составляют значительный контингент работающих на некоторых этапах производства. Для выявления клинико-гигиенических параллелей, отражающих зависимость между суммарным воздействием никельсодержащих соединений и риском возникновения различных нарушений здоровья работающих, была выбрана оценка репродуктивного здоровья, которое является важнейшей интегральной функцией организма, напрямую связанной с точками приложения биологического действия никеля. Установлено, что в период эмбриогенеза никель концентрируется в тех тканях, где наиболее активно происходят обменные процессы, такие как синтез гормонов, витаминов и других биологически активных соединений. Внутриклеточная концентрация никеля тесно сопряжена с уровнем повышения ДНК и интенсивностью ее репарации. Более того, в норме никель подобно окситоцину способствует повышению тонуса гладкой мускулатуры, сокращению матки и отделению плаценты, предотвращает атонические кровотечения в послеродовом периоде. Имеются сведения, что перед отделением плаценты концентрация никеля в организме может повышаться в 20 раз. (А.П. Авцин и соавт. 1991). В производственных условиях, при избыточном постоянном поступлении никеля и его соединений в организм, повышенные концентрации никеля могут спровоцировать аборты, кровотечения, и другие нарушения репродуктивной функции. Именно поэтому состояние репродуктивного здоровья женщин, работающих, на производстве получения никеля является не случайно выбранным показателем, а отражает специфическое действие никеля и его соединений на организм, помогает объективно характеризовать гигиеническую ситуацию на предприятии.
Принятая в настоящее время теория и практика гигиенического регламентирования неорганических соединений металлов предусматривает обоснование единого регламента по катиону. Однако для соединений никеля утверждены индивидуальные ПДК для воздуха рабочей зоны растворимых солей никеля в виде "гидроаэрозоля" (по никелю) на уровне 0,005мг/м3 (ГН 2.2.5.1313-03) и ПДКр.з. аэрозолей никеля металлического и его нерастворимых соединений (по никелю) – 0,05 мг/м3 (ГН 2.2.5.1313-03). При этом обращает на себя внимание значительная разница (на порядок) между величинами ПДКр.з. "гидроаэрозолей" и металлического никеля и его нерастворимых соединений (окислов, сульфидов). Столь существенные различия в величинах ПДК предполагают более выраженный канцерогенный эффект растворимых соединений никеля, по сравнению с нерастворимыми, хотя достоверной информации об этом не существует. При всем обилии экспериментальных и клинических исследований до сих пор нет убедительных доказательств проявления более выраженного канцерогенного действия водорастворимых соединений никеля. Преобладавшее долгое время мнение зарубежных специалистов о наибольшей канцерогенной опасности водорастворимых соединений никеля, как показал анализ литературы, давно отвергнуто. Существование раздельных ПДК для водорастворимых и нерастворимых соединений никеля противоречит теоретическим принципам регламентирования металлов по катиону, ухудшает контроль за воздушной средой и оценку риска вредного воздействия соединений никеля на организм, что затрудняет принятие объективных управленческих решений, приводит к неоправданным материальным затратам. В этой связи, обоснованным и рациональным решением проблемы является установление единого гигиенического регламента, подобно принятым групповым ПДКр.з. для мышьяка и его неорганических соединений, кобальта и кадмия (среди которых есть хорошо и плохо растворимые). Вместе с тем изменения гигиенических нормативов никеля и его неорганических соединений требуют проведения дополнительных экспериментальных исследований по оценке специфических эффектов, включающих изучение репродуктивной функции, чему и была посвящена наша работа.
Цель исследования: изучить влияние на репродуктивную функцию различных по растворимости неорганических соединений никеля и обосновать единый гигиенический регламент (ПДКр.з.) для никеля и его растворимых и нерастворимых неорганических соединений по катиону.
Задачи исследования:
1. В эксперименте на животных исследовать действие на репродуктивную функцию водорастворимых и нерастворимых соединений никеля в концентрациях близких к предельно допустимым для воздуха рабочей зоны.
2. Провести сравнительный анализ дисперсного состава никельсодержащих аэрозолей на производстве и при моделировании эксперимента.
3. Дать гигиеническую оценку пиро- и гидрометаллургического производств по результатам химического и биологического мониторинга.
4. Оценить дозо-ответную зависимость между уровнем экспозиции аэрозолями никеля и количеством спонтанных абортов у женщин-работниц электролизных цехов при получении никеля.
5. Провести ретроспективный анализ смертности от ЗНО работающих в гидрометаллургическом и пирометаллургическом производствах никеля.
6. Подготовить материалы экспериментальных и эпидемиологических исследований к пересмотру действующих ПДКр.з. различных по растворимости соединений никеля.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
Впервые экспериментально доказано, что водорастворимые и нерастворимые аэрозоли никеля в концентрациях близких к предельно допустимым не вызывают нарушений репродуктивной функции. Результаты выполненных исследований позволили установить дозо-ответную зависимость и обосновать "недействующую" концентрацию гидроаэрозоля никеля для репродуктивной функции женщин-работниц никелевого производства. В работе применен современный и объективный метод оценки гигиенической ситуации с использованием индивидуального химического и биологического мониторинга. В результате проведенных экспериментальных и гигиенических исследований о действии растворимых и нерастворимых соединений никеля получены новые данные к теории гигиенического регламентирования металлов по катиону.
Практическая значимость работы:
Подготовлены материалы «Дополнение к материалам по обоснованию групповой предельно допустимой концентрации в воздухе рабочей зоны для никеля и его неорганических соединений», которые легли в основу для научного обоснования и экспериментального подтверждения единой величины ПДК различных по растворимости соединений никеля (по катиону) для воздуха рабочей зоны на уровне 0,05 мг/м3, принятые на рассмотрение комиссией по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию Федеральной службы в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 19 декабря 2006 года № 8/35-03-02/5-13.
По результатам выполненных исследований оформлен научный отчет «О групповой предельно допустимой концентрации никеля и его неорганических соединений», договор №79-2005 от 15.06.2005 (исх. № 05-04/902 от 18.12.06), в котором содержатся основные результаты и гигиенические рекомендации, позволяющие объективно оценить условия труда и охарактеризовать степень влияния соединений никеля на репродуктивную функцию для работающих гидро- и пирометаллургических производств ОАО «Кольская горно-металлургическая компания» г. Мончегорск.
Результаты диссертационных исследований внедрены:
- в практическую деятельность лаборатории промышленной токсикологии ФГУН «Северо-западный научный центр гигиены и общественного здоровья» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека;
- в учебный процесс при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре гигиены окружающей и производственной среды ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова на курсе коммунальной гигиены;
- в учебный процесс на кафедре общей и клинической токсикологии ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава.
Апробация результатов исследований.
Материалы исследований обсуждались и были изложены на конференциях различного уровня: Отчетная научно-практическая конференция «Человек и его здоровье 2005.» - секция «Гигиена и первичная профилактика заболеваний» (Санкт-Петербург, 2005.), научно-практическая конференция молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2005.), «Здоровье населения в современной среде обитания» (Санкт-Петербург, 2006.), «Актуальные вопросы повышения работоспособности и восстановления здоровья военнослужащих и гражданского населения в условиях чрезвычайных ситуаций» (Санкт-Петербург, 2006.), Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 45-летию ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА России (Санкт-Петербург 2007), научно-практическая конференция, посвященная 75-летию со дня рождения з.д.н. РФ профессора Г.В. Селюжицкого и 100-летия Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, 2007), научно-практическая конференция профессорско-преподавательского состава, молодых ученых и аспирантов, «Человек и его здоровье -2007» (Санкт-Петербург, 2007). научно-практическая конференция молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007.). Основные положения диссертационной работы доложены на совместном заседании проблемной комиссии «Гигиена и первичная профилактика заболеваний» и кафедры гигиены окружающей и производственной среды СПбГМА им. И.И.Мечникова (Санкт-Петербург, 2007).
Публикации. По результатам исследований опубликовано 12 научных работ, в том числе 5 публикаций в ведущем научном рецензируемом издании.
Личный вклад автора. Автору принадлежит инициатива разработки программы проведения экспериментальных, гигиенических и эпидемиологических исследований. Автором сформулирована цель и задачи исследования, обоснованы методы исследования; при непосредственном участии автора проведен сбор первичного материала, его статистическая обработка, анализ и обобщение результатов, представление материалов по обоснованию единой величины ПДКр.з. для никеля и его растворимых и нерастворимых неорганических соединений в комиссию по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителя и благополучия человека. Автор лично принимал участие в выполнении исследований по всем разделам диссертации, исследования проводились как самостоятельно, так и совместно с сотрудниками ФГУН СЗНЦ гигиены и общественного здоровья Роспотребнадзора. Исследования биологического материала выполнены при участии сотрудников Национального института профессионального здоровья, Осло, Норвегия. Доля участия автора в накоплении материала - до 80%, в обработке и анализе материалов - до 100%.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.Опасность специфического действия водорастворимых и нерастворимых неорганических соединений никеля при длительном поступлении в организм определяется его катионом.
2. Выраженность нарушений репродуктивной функции имеет дозо-ответную зависимость, что позволяет использовать их в качестве объективного критерия при обосновании единой величины ПДК неорганических соединений никеля для воздуха рабочей зоны.
3. Для никеля и его водорастворимых и нерастворимых неорганических соединений рекомендуется единая величина предельно допустимой концентрации для воздуха рабочей зоны: ПДКм.р. 0,05 мг/м3 и ПДКс.с. 0,01мг/м3 (по никелю).
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 208. источников, в том числе отечественных - 123 и иностранных-85. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 25 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Решение поставленных задач осуществлялось комплексом современных приемов исследования, таких как гигиенические, токсикологические, эпидемиологические, химические, статистические методы. В качестве объекта изучения при проведении эпидемиологических исследований было выбрано предприятие Открытое акционерное общество «Кольская горно-металлургическая компания» г. Мончегорск. Объектами исследования специфического действия никеля и его неорганических соединений явились изучение частоты спонтанных абортов у женщин-работниц данного предприятия, ретроспективный анализ смертности от ЗНО, экспериментальные исследования влияния никеля и его неорганических соединений на репродуктивную функцию при экспериментальном моделировании производственных условий, результаты химического и биологического мониторинга. Общая схема организации и алгоритм проведенных исследований представлены на рис.1.
Изучение влияния растворимых и нерастворимых соединений никеля на репродуктивную функцию экспериментальных животных проводили в соответствии с методическими рекомендациями МР МЗ СССР №1744-77 и пособием для врачей-токсикологов "Ускоренная оценка потенциальной опасности химических веществ для репродуктивной функции при их комплексном поступлении в организм животных". Последовательность выполненных экспериментальных исследований представлена на рис.2. Исследования проводились на самках белых беспородных крыс весом 180-200 г. Ингаляционное воздействие осуществляли динамическим способом в аэрозольной камере для индивидуальной затравки мелких лабораторных животных (Авт. свид. № 1183102, кл. А-61,10/02). Подопытные животные (1 серия) подвергались ежедневному 4-часовому воздействию нерастворимого аэрозоля никеля в концентрации 0,07 мг/м3 (ПДКр.з. 0,05 мг/м 3 по никелю), при температуре 20С и нормальном давлении. Подопытные животные 2-й серии подвергались воздействию водорастворимого аэрозоля в концентрации 0,05 мг/м3, в 10 раз превышающей допустимый уровень (ПДКр.з. 0,005 мг/м3, по никелю).
Рис.1 Схема организации и проведения исследований.
Рис. 2 Этапы экспериментального исследования влияния растворимых и нерастворимых соединений никеля на репродуктивную функцию.
Эксперименты проводились 5 дней в неделю в течение всего срока беременности (20 дней). Контрольные группы беременных животных находились в аналогичных условиях, исключая воздействие аэрозоля никеля.
После окончания эксперимента, на 20-й день беременности, проводили вскрытие, визуальную оценку состояния внутренних органов животного в сравнении с контролем, определяли количество желтых тел беременности, плацент и плодов, рассчитывали до-, постимплантационную и общую внутриутробную гибель, измеряли и взвешивали плоды и плаценты. Первичной экспериментальной единицей наблюдения для статистического расчета являлся один помет. На основании результатов вскрытия определяли показатели эмбриотоксического эффекта для каждой самки:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
*- длина плода - кранио-каудальный размер в мм;
**- общее кол-во плацент, включая плаценты от живых и резорбированных плодов;
*** - только живые, без признаков резорбции плоды
Химический мониторинг воздушной среды проводился в течение всей рабочей смены, на протяжении рабочей недели; пробы воздуха отбирались у 119 человек (в том числе у 32 женщин) с использованием индивидуальных пробоотборников IOM (SKC Ltd. Blandford Forum, Dorset, UK).
Для определения дисперсности ингалируемой фракции аэрозоля применялся целлюлозо-эстеровый мембранный фильтр с шириной пор 0,8 мкм (25мм; Millipore, Bedford, MA, USA, AAWPO2500). Спектрометрический анализ пылевых частиц проводился на индивидуальном ингаляционном пылевом спектрометре (PIDS), сконструированном по типу импактора, фракционирующего пыль на 8 фракций в зависимости от размеров частиц. Было отобрано: для анализа на содержание никеля в воздухе - 147 проб, для спектрометрического анализа - 10 проб, для анализа соединений никеля - 18 проб.
Химический состав взвешенных никельсодержащих соединений в никелевом производстве определялся по методу Zalka V.J et. al.,1992.
Пробы были проанализированы совместно с сотрудниками Национального института профессионального здоровья, Осло, Норвегия на Perkin Elmer Optima 3000 плазменном атомноэмиссионном спектрометре (Perkin Elmer, Norwalk, CT, USA).
При экспериментальном моделировании ингаляционного воздействия никелевого аэрозоля и определении доли потенциально опасных никельсодержащих фракций пыли в зоне дыхания, в затравочную камеру подавался аэрозоль никеля с помощью специальных стеклянных дозаторов, принцип работы которых состоял в следующем: аэрозоль помещался на пористую пластинку дозатора, и снизу на пластинку подавался воздух, образуя, так называемый, "кипящий слой", который другим потоком воздуха направлялся в затравочную камеру в зону дыхания экспериментальных животных. Дисперсность пыли определялась с использованием микроскопа МБИ-1, обьект-микрометра и МОВ 1-15х (микрометр окулярный винтовой ГОСТ 7865-56). В каждом из образцов были измерены 100 случайно попавших в поле зрения пылинок.
Исследование выделения никеля из организма проводили путем определения его содержания в моче, до и после смены. Измерения проводились методом атомно-абсорбционной спектрометрии, совместно с сотрудниками Национального института профессионального здоровья, Осло, Норвегия.
Полученные результаты обработаны на персональном компьютере с использованием прикладных программ MS Office и графических редакторов XnViev, Adobe Photoshop в операционной среде Windows XP.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
В качестве показателя вредного специфического действия никельсодержащих аэрозолей использовали состояние репродуктивного здоровья женщин, работающих в цехах гидрометаллургического производства с разной степенью загрязнения воздушной среды (таблица 1 ). Из таблицы видно, что величины колебаний по суммарному содержанию никеля в электролизных цехах ЦЭН-1, ЦЭН-2 составили 0,183+0,009 мг/м, против 0,087+0,003 мг/м. Оценка репродуктивного здоровья женщин-работниц в данных цехах выявила наличие зависимости количества спонтанных абортов от уровня воздействия суммарного никеля на производстве. Однако риск развития спонтанных абортов, как показали результаты исследования, неодинаков у женщин, занятых в различных подразделениях комбината. Так, частота спонтанных абортов у женщин, работающих в ЦЭН-1, регистрировалась в 2 раза чаще по сравнению с таковой у женщин, занятых в ЦЭН-2 (таблица 2 ).
Поскольку показатель частоты спонтанных абортов имел достаточно значимые различия при сопоставлении профессиональной (экспонированной) группы с неэкспонированной группой, выделенной из общей популяции г. Мончегорска, мы воспользовались им для поиска дозо-ответной зависимости. Проведение одновременного химического мониторинга ингалируемого воздуха у женщин-работниц электролизных цехов (ЦЭН-1 и ЦЭН-2) явилось наглядным отражением наличия дозо-ответной зависимости между уровнем никелевой экспозиции и степенью выраженности специфического эффекта для никеля - нарушения репродуктивной функции в виде увеличения количества спонтанных абортов.
Таблица 1
Оценка воздушной среды различных цехов гидрометаллургического производства никеля
| Место отбора проб | n | Ni в пробе, мг/м |
| ЦЭН-1 | ||
| Над электролизными ваннами | 14 | 0,201+0,009 |
| Отделение гидроочистки | 9 | 0,165+0,016 |
| Суммарно по цеху | 23 | 0,183+0,009 |
| ЦЭН-2 | ||
| Над электролизными ваннами | 21 | 0,104+0,003 |
| Отделение гидроочистки | 26 | 0,070+0,004 |
| Суммарно по цеху | 47 | 0,087+0,003 |
Из таблицы 2 следует, что уровень спонтанных абортов у женщин, работающих в цехе электролиза никеля (ЦЭН-2), не отличался от такового у неэкспонированных никелем женщин. Таким образом, полученные материалы по оценке состояния репродуктивного здоровья женщин выявили наличие зависимости между количеством спонтанных абортов и уровнем воздействия суммарного никеля. Отсутствие различий в показателях репродуктивного здоровья между контрольной группой женщин г. Мончегорска и женщинами-работницами электролизного цеха (ЦЭН-2) является основанием для рассмотрения концентрации 0,087+0,003 мг/м (по суммарному никелю) в качестве недействующей по выбранному специфическому показателю для никеля и его растворимых неорганических соединений.
Таблица 2
Количество спонтанных абортов у женщин-работниц, занятых в различных отделениях гидрометаллургического производства.
| Группы | Беременности, n | Спонтанные аборты | ОР* | 95% ДИ | |
| n | % | ||||
| ЦЭН-1 | 105 | 19 | 18,0 а,б | 2,19 | 1,33-3,61 |
| ЦЭН-2 | 102 | 9 | 8,8 | 1,07 | 0,54-2,12 |
| Вне работы | 521 | 43 | 8,3 | 1,00 | |
а – различия достоверны по сравнению с неэкспонированной группой (вне работы), р < 0,05;
б – различия достоверны по сравнению с ЦЭН-2, р < 0,05;
ОР* - показатели относительного риска возникновения спонтанных абортов
Для исключения воздействия на репродуктивную функцию других вредных факторов, имеющих место в цехах пиро- и гидрометаллургического производства, нами были проведены экспериментальные исследования по моделированию воздействия растворимых и нерастворимых соединений никеля. На рисунках 3, 4 видно, что масса тела животных и динамика ее прироста у подопытных и контрольных животных не отличались на всем протяжении беременности, что указывает на отсутствие признаков развития интоксикации.
Рис. 3 Динамика массы тела белых крыс (беременных самок) при 20-дневном ингаляционном воздействии нерастворимых аэрозолей никеля (М + m) в концентрации 0,07мг/м3 (по никелю), р < 0,05
Рис. 4 Динамика массы тела белых крыс (беременных самок) при 20-дневном ингаляционном воздействии растворимых аэрозолей никеля (М + m) в концентрации 0,05 мг/м3 (по никелю), р < 0,05
Таблица 3
Репродуктивная функция белых крыс и состояние потомства в антенатальном периоде развития при ежедневном
4-часовом ингаляционном воздействии растворимых и нерастворимых аэрозолей никеля в течение 20 дней беременности (М + m )
| Показателии | Контроль | Растворимые аэрозоли никеля (0,05 мг/м3) | Нерастворимые аэрозоли никеля (0,07 мг/м3) | |
| Количество | самок | 35 | 20 | 21 |
| плодов | 303 | 191 | 176 | |
| Эмбриональная смертность (%) | доимплантационная | 14,3 | 10,8 | 11,5 |
| постимплантационная | 5,7 | 1,51 | 3,4 | |
| общая внутриутробная | 19,4 | 12,1* | 14,6 | |
| Кол-во плодов на одну самку | 8,66 + 0,36 | 9,55 + 0,30 | 8,38 + 0,34 | |
| Средняя масса плодов (г) | 2,23 + 0,03 | 2,04 + 0,03* | 2,29 + 0,05 | |
| Средняя длина плодов (см) | 3,02 + 0,01 | 2,96 + 0,03 | 2,99 + 0,03 | |
| Коэффициент масса/длина плодов | 0,74 + 0,01 | 0,69 + 0,01 | 0,76 + 0,01 | |
| Средняя масса плаценты (г) | 0,47 + 0,02 | 0,45 + 0,01 | 0,48 + 0,01 | |
| Плодо-плацентарный индекс | 0,22 + 0,004 | 0,22 + 0,004 | 0,22 + 0,008 | |
| Индекс выживаемости (%) | 80,56 + 2,68 | 87,90 + 2,63* | 85,37 + 2,23 | |
| Индуцированная гибель под действием фактора (%) | 8 | 6 | ||
Примечание: * - результат статистически достоверен,р < 0,05.
Как видно из таблицы 3, отравление животных в указанном режиме водорастворимыми и нерастворимыми аэрозолями никеля не приводило к достоверному нарушению репродуктивной функции по всем исследуемым показателям. Более того, у животных, подвергавшихся ингаляции растворимыми соединениями никеля, выявлено статистически значимое снижение внутриутробной гибели плодов по сравнению с контролем и увеличение индекса выживаемости. Таким образом, гидроаэрозоли, среди которых преобладают растворимые соединения никеля в концентрации 0,05мг/м3 (в 10 раз превышающую ПДКр.з., равную 0,005 мг/м3), не оказывают эмбриотоксического действия. Концентрацию 0,05 мг/м3 растворимых и нерастворимых соединений никеля можно рассматривать как безопасную для репродуктивной функции (таблица 3).
Суммируя результаты экспериментальных исследований по изучению репродуктивной функции животных, можно констатировать, что водорастворимые и нерастворимые аэрозоли никеля в концентрациях близких к 0,05мг/м3 (по никелю), не вызывают нарушений развития плода (рис.3, 4, таблица 3). Полученные результаты о дозо-ответной зависимости между уровнями экспозиции и влиянием на репродуктивное здоровье женщин-работниц электролизных цехов, а также данные исследования репродуктивной функции в эксперименте послужили основными аргументами при рассмотрении вопроса о единой групповой ПДКр.з. для никеля и его неорганических соединений.
Целесообразность пересмотра действующих раздельных ПДКр.з. никеля и его неорганических соединений подтверждается также данными анализа аэрозольного состава воздуха рабочей зоны пиро- и гидрометаллургического производства. Количественные определения индивидуальных величин концентраций в зоне дыхания показали, что независимо от способа рафинирования никеля в воздухе рабочей зоны определяются как водорастворимые так и нерастворимые соединения никеля.
Распределение размеров частиц (дисперсность) на фильтрах среди вдыхаемых никельсодержащих аэрозолей в пиро- и гидрометаллургических производствах свидетельствует о том, что респирабельная фракция (10 мкм) является незначительным компонентом относительно общего объема ингалируемой пыли. Данные наших исследований согласуются с результатами, полученными на зарубежных предприятиях, где выполняются аналогичные технологические операции - электроникелерование (F.W.Sunderman, A.Oskarsson,1991.).
По результатам сканирующей, трансмиссионной электронной микроскопии аэрозолей из зоны дыхания на рабочих местах (цехов обжига и литья) никельсодержащий аэрозоль представляет собой гетерогенные твердые частицы, состоящие из смеси различных структурированных веществ. Аэрозоль обжигового передела характеризуется наличием следующих фракций: металлический никель, NiO2, AlO3, N2S2, (Ni,Cu)S8, гексогональный Ni2SO4, орторомбический NiSO4, графит и амфотерные сульфаты Ni, Cu, Al, Pb. Аэрозольные частицы гидрометаллургического передела рафинирования никеля состоят из металлического никеля, NiO2, Cu6, PbO8, треворита железа (NiCu)Fe2O4 и графита (S. Weinbruch et al., 2002.). Таким образом, несмотря на разную природу образования аэрозолей в пиро- и гидрометаллургических цехах, результаты анализа проб воздуха выявили структурное сходство аэрозолей, при этом отечественные и зарубежные исследователи подчеркивают гетерогенный состав твердых частиц аэрозоля различных переделов никелевого производства (В.П. Чащин, 2000., F.W. Sunderman 2000.).
Дополнительные аргументы в пользу пересмотра гигиенических регламентов никеля и его неорганических соединений были получены при проведении биомониторинга у рабочих никелевого производства, который считается одним из современным способов оценки риска воздействия химического вещества на организм. Определение никеля и его соединений в биосредах отражает воздействие поглощенного суммарного никеля за смену как результат сорбции, распределения и выведения из организма соединений никеля, отличающихся по растворимости. Наиболее низкий уровень содержания никеля в моче наблюдался у лиц, работающих в новом отделении гидроочистки (ЦЭН-2, p<0,05). Уровень концентрации никеля в моче работающих варьировал примерно одинаково в пиро- и гидрометаллургических цехах и в довольно широком диапазоне: от 6 мкг/г до 1000 мкг/г креатинина. При сопоставлении послесменного уровня содержания никеля в моче с его величинами до начала работы обращает на себя внимание тот факт, что количество экскретируемого никеля в гидрометаллургическом производстве после работы изменяется диаметрально противоположно таковому при пирометаллургическом производстве никеля. Так, содержание никеля в моче после рабочей смены заметно возрастает у рабочих в гидрометаллургическом производстве (p<0,005), в то время как в пирометаллургическом - либо не изменяется, либо даже уменьшается.
Сопоставление содержания никеля в моче у рабочих различных профессий показало, что самая большая величина экскреции никеля наблюдалась у работающих электролизных цехов: различия были достоверны по сравнению со всеми группами, в том числе и группой обжигальщиков. Это объясняется тем, что в составе аэрозоля, ингалируемого рабочими гидрометаллургических цехов, преобладают водорастворимые фракции никеля, скорость выведения которых почками значительно выше, чем нерастворимых соединений никеля. Поэтому у рабочих электролизных цехов содержание никеля в моче после смены гораздо выше, чем до смены. Из таблицы 4 видно, что величина экскреции водорастворимого никеля с мочой (при сравнении стандартизованных величин, т.е. количество экскретируемого никеля в пересчете на мг. ингалируемого) у рабочих гидрометаллургического производства в 2 раза выше таковой у рабочих пирометаллургического производства.
Таблица 4
Содержание растворимых и нерастворимых соединений никеля в ингалируемом воздухе у работающих в пиро- и гидрометаллургическом производствах и его экскреция с мочой
| Виды производства | n | Содержание Ni в воздухе, мг/м3 | Содержание Ni в моче, мкг/г креатинина | Экскретируемый Ni, мкг/мг ингалируемого Ni | |||
| Раство римые | Нерастворимые | До смены | После смены | Суммарно за смену | |||
| Пирометаллургическое (РАФ) | 43 | 0,240 | 5,900 | 145,6 | 146,5 | 292,1 | 1217 |
| Гидрометаллургическое (ЦЭН-1, ЦЭН-2) | 55 | 0,103 | 0,016 | 116,6 | 141,9 | 258,5 | 2510 |
Сравнивая величины ингалируемого аэрозоля никеля гидро- и пирометаллургического производства, можно констатировать, что в гидрометаллургическом производстве ингалируемый никель кумулируется в организме в значительно меньшей степени, чем в пирометаллургическом и, таким образом, представляет если не меньшую, то, по крайней мере, одинаковую опасность с ингалируемыми аэрозолями никеля пирометаллургического производства. При поступлении растворимого никеля через легкие период его полувыведения (Т1/2) с мочой составляет около трех дней (Л.С. Строчкова и др., 1987.).
Выделение нерастворимых соединений никеля из организма, происходит медленнее (Т1/2 > 6 дней), в основном через желудочно-кишечный тракт, кроме того, никель металлический и его нерастворимые соединения в большей степени, чем его растворимые соединения задерживается в тканях дыхательных путей (Э.Н. Левина, 1972.; Ю.А. Ершов, Т.В. Плетнева,1989.). По-видимому, именно эти обстоятельства являются причиной слабой корреляции между суммарной концентрацией никеля в воздухе различных переделов получения никеля и содержанием его в моче рабочих. Это положение подтверждается собственными экспериментальными данными.
В эксперименте была испытана концентрация аэрозоля с содержанием нерастворимых соединений никеля 0,07мг/м3, близкая к ПДКр.з. При этом оценивались количество и степень дисперсности аэрозоля поступающего в легкие из цеха рафинирования никеля пирометаллургического производства. Результаты проведенных экспериментов представлены в таблице 5.
Из таблицы 5 видно, что наибольшее количество частиц аэрозоля, сорбированных на фильтры, имеет диаметр от 0,75 до 21 мкм, т.е. относится к торакальной и респирабельной фракциям. Отсутствие частиц аэрозоля большего диаметра в зоне дыхания животных связано с устройством дозатора, где более тяжелые частицы остаются в нижней зоне "кипящего слоя" и не подаются потоком воздуха в камеру. Определение дисперсности частиц, попавших в легкие, показало, что в них задерживаются, главным образом, аэрозоли диаметром 0,75-6,75мкм (87,7% от общего количества, попавшей в легкие пыли). Что касается аэрозолей диаметром 14,25-21 мкм, то в смыве из бронхов их не обнаружено вообще. Это объясняется, по-видимому, тем, что крупные частицы, задерживаясь в самых верхних отделах дыхательных путей, не поступали в глубокие отделы легких. Полученные результаты подтверждают мнение о том, что крупные и тяжелые частицы никельсодержащего аэрозоля задерживаются в верхних дыхательных путях и выделяются из организма через желудочно-кишечный тракт.
Таблица 5
Распределение пыли, отобранной различными пробоотборниками, и в перфузате из легких, по диаметру (%%).
| Объект исследования | Диаметр частиц пыли, мкм | ||
| 0,75 - 6,75 | 6,75 - 14,25 | 14,25 - 21 | |
| Фильтр воздухоотборника | 51,1 | 38,9 | 10 |
| Фильтр индивидуального пробоотборника | 48,8 | 45,5 | 5,55 |
| Бронхо-легочный перфузат | 87,7 | 12,2 | 0 |
Таким образом, проведение химического мониторинга производственной среды в комплексе с биомониторингом позволяет сделать вывод о близкой и сравнимой опасности никельсодержащих аэрозолей как гидрометаллургического, так и пирометаллургического производств, что является еще одним аргументом в пользу обоснования единой ПДКр.з. для никеля и его неорганических соединений.
Поскольку никель и его соединения регламентированы с учетом канцерогенной опасности, был проведен анализ литературных данных и собственных эпидемиологических исследований смертности от злокачественных новообразований (ЗНО) работников комбината. При обсуждении канцерогенного действия никеля и его соединений мы исходили из той концепции, что наибольшую опасность представляют его нерастворимые соединения, которые в силу своих физико-химических свойств могут накапливаться в легких даже при поступлении невысоких концентраций. На эту связь канцерогенной активности со структурными свойствами никеля указывают многие авторы (F.W. Sunderman, et al. 1991.; V.J. Zalka, J.S. Warner, D. Maskery 1992.). Экспериментальные данные показывают, что водорастворимые соединения металла при дозах и концентрациях, близких к порогу хронического действия, не могут быть более опасными, чем нерастворимые соединения (Э.Г. Ларский, 1990.). Наличие же эпидемиологических исследований о повышенном риске возникновения рака верхних дыхательных путей при контакте и с водорастворимыми соединениями никеля в условиях производства, объясняется тем, что ингалируемая фракция аэрозолей в воздухе производственных помещений гидрометаллургического производства так же, как и в цехах пирометаллургического производства, содержит гетерогенные частицы нерастворимого никеля.
Характеристика аэрозольного состава воздуха рабочей зоны, анализ смертности от ЗНО работников комбината показали, что при наличии значительно более высоких показателей смертности от ЗНО у работников комбината, по сравнению с жителями г.Мончегорска, достоверных различий в смертности у работников гидро- и пирометаллургического производства не установлено (таблица 6).
Таблица 6
Смертность работников основных производств от ЗНО всех локализаций
(на 100000 человек)
| Наименование производств | Показатели смертности (M + m) | ||
| мужчины | женщины | оба пола | |
| Гидрометаллургическое | 493,4+48,4* | 255,3+43,3* | 398,6+33,9* |
| Пирометаллургическое | 339,0+36,9* | 414,5+79,7* | 402,0+33,5* |
| Управление | 321,2+87,3 | 70,6+30,0 | 156,1+36,0 |
| Всего по комбинату | 357,0+15,2** | 181,2+12,7** | 283,0+10,3** |
| Остальное население города | 110,1+6,9 | 63,4+4,6 | 78,4+3,8 |
* - достоверные различия группы "управление" с остальными производственными группами;
**- достоверные различия с неэкспонированным населением города (р < 0,05 по критерию Стьюдента).
Проведенный анализ экспериментальных и эпидемиологических материалов подтверждает наличие риска возникновения онкологических заболеваний на предприятиях получения никеля. Вместе с тем, имеются теоретические и экспериментальные данные, а также результаты производственного биомониторинга работающих, свидетельствующие о более низкой канцерогенной опасности растворимых соединений никеля. Кроме того, наличие в воздухе рабочей зоны пиро- и гидрометаллургических производств растворимых и нерастворимых соединений никеля делает существование их дифференцированных ПДК теоретически необоснованным и плохо контролируемым.
Таким образом, проведенный анализ химического состава воздуха рабочей зоны, результатов экспериментальных исследований репродуктивной функции, нарушений репродуктивного здоровья женщин-работниц, данных о смертности от ЗНО рабочих никелевого производства позволяет рекомендовать единый гигиенический регламент для никеля и его неорганических соединений по катиону никеля, который определяет опасность проявления специфических эффектов.
ВЫВОДЫ
1. Полученные экспериментальные данные, моделирующие условия производства свидетельствуют о том, что нерастворимые соединения никеля на уровне 0,07мг/м3 (ПДКр.з.0,05 мг/м3,по никелю) и концентрация 0,05 мг/м3 растворимых аэрозолей никеля (ПДКр.з. 0,005мг/м3) не оказывают влияния на репродуктивную функцию.
2. Несмотря на различную природу образования аэрозолей в гидро- и пирометаллургическом производстве результаты анализа указывают на сходство твердых гетерогенных аэрозольных частиц различных переделов получения никеля. Аэрозоли, определяемые в воздухе рабочей зоны пиро- и гидрометаллургических цехов содержат в своем составе водорастворимые и нерастворимые соединения никеля.
3. Данные химического и биологического мониторинга показали, что количество экскретируемого водорастворимого никеля с мочой (при сравнении стандартизованных величин, т.е. количество выделяемого никеля в пересчете на мг ингалируемого) у рабочих гидрометаллургического производства выше, чем у рабочих пирометаллургических цехов. Таким образом, в гидрометаллургическом производстве ингалируемые соединения никеля кумулируются в значительно меньшей степени, чем в пирометаллургическом производстве и, следовательно, не могут представлять большую опасность, чем ингалируемые аэрозоли никеля пирометаллургического производства.
4. Установлена достоверная связь повышенного риска возникновения нарушений репродуктивной функции (спонтанных абортов) между группами женщин занятыми в производстве никеля и женщинами фертильного возраста контрольной группы г. Мончегорска.
5. Проведение индивидуального химического мониторинга ингалируемых проб воздуха у женщин-работниц электролизных цехов (ЦЭН-1 и ЦЕН-2) выявили дозо-ответную зависимость между уровнем никелевой экспозиции и количеством спонтанных абортов.
6. Концентрация аэрозоля гидрометаллургического производства 0,087 мг/м3 (по никелю) при действии которой количество спонтанных абортов у женщин, занятых на никелевом производстве не отличается от количества спонтанных абортов у женщин детородного возраста г. Мончегорска, без профессиональной вредности, может рассматриваться как недействующая по действию на репродуктивную функцию.
7. Анализ результатов экспериментального исследования влияния никеля и его неорганических соединений на репродуктивную функцию, оценка репродуктивного здоровья женщин-работниц никелевого производства и показателей смертности от ЗНО рабочих никелевых предприятий позволяют сделать вывод о том, что специфическое действие неорганических соединений никеля определяется его катионом.
8. На основании полученных данных о специфическом действии никеля на репродуктивную функцию, результатов химического и биологического мониторинга рекомендуется единая величина гигиенического регламента для никеля и его растворимых и нерастворимых неорганических соединений: ПДКм.р. - 0,05 мг/м3, ПДКс.с.- 0,01 мг/м3.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для снижения вредного действия неорганических соединений никеля на репродуктивное здоровье работающих в пиро- и гидропроизводстве необходимо внедрение комплекса санитарно-технологических мероприятий, направленных на уменьшение загрязнения воздуха рабочей зоны до уровня рекомендуемых ПДК.
2. Научно-обоснованная единая групповая ПДКр.з. на уровне 0,05 мг/м для никеля и его растворимых и нерастворимых соединений необходима для разработки передовых технологий и проектирования новых производств.
3. Среди работников предприятия осуществлять постоянный контроль за выявлением групп риска для профилактики нарушения репродуктивного здоровья и формирования ЗНО.
4. Администрации предприятия для обеспечения безопасных условий труда и сохранения здоровья рабочих необходимо проводить:
- регулярный медицинский осмотр с участием терапевта, невропатолога, гинеколога, дерматолога, онколога;
- обучение вопросам профессиональной безопасности;
- контроль за использованием средств индивидуальной защиты.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Носков С.Н. Влияние никеля и его растворимых и нерастворимых неорганических соединений на репродуктивную функцию работающих на никелевом производстве / С.Н. Носков // «Человек и его здоровье 2005»: материалы отчетной научно-практической конференции посвященной 60-летию победы в Великой Отечественной Войне Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – СПб., 2005. – C. 193-194.
2.Носков С.Н. Влияние никеля и его соединений на репродуктивную функцию/ С.Н. Носков // «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины»: материалы научно-практической конференции молодых ученых Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. – СПб., 2005. – C. 315-316.
3.Носков С.Н. Экспериментальное исследование влияния калия сернокислого на репродуктивную функцию белых крыс / Л.В. Луковникова, Г.И. Сидорин, С.Н. Носков, Л.И. Дьякова, Н.И. Сходкина // «Здоровье населения в современной среде обитания»: материалы XXXIX научной конференции Хлопинские чтения Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. – СПб., 2005. – C. 239-242.
4.Носков С.Н. Исследование репродуктивного здоровья женщин-работниц никелевого производства/ В.П. Чащин, Л.В. Луковникова, С.Н. Носков// «Здоровье населения в современной среде обитания»: материалы XXXIX научной конференции Хлопинские чтения Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. – СПб., 2005. – C. 282-283.
5.Носков С.Н. Исследование влияния никельсодержащих аэрозолей на репродуктивную функцию экспериментальных животных / С.Н.Носков// Материалы 2-го Всероссийского съезда врачей-профпатологов (Ростов-на-Дону, 3-5 октября 2006.) – Ростов-на-Дону, 2006. -С. 357-358.
6.Носков С.Н. Исследование дозо-ответной зависимости между уровнем никелевой экспозиции и степенью выраженности нарушений репродуктивной функции работающих / С.Н. Носков // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-СПб. -2006. -№3. –С. 178-179.
7. Носков С.Н. Экспериментальная оценка риска нарушений репродуктивной функции в условиях никелевого производства / С.Н. Носков // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова – СПб., -2006. -№.4. –С.43-44.
8. Носков С.Н. Репродуктивное здоровье, как наиболее чувствительный показатель в целях гигиенического регламентирования / В.П. Чащин, Г.И. Сидорин, Л.В. Луковникова, С.Н. Носков // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова–СПб., -2007. -№1(2). (приложение) – С. 60-61.
9. Носков С.Н. Определение потенциальной пылевой нагрузки на организм в эксперименте, моделирующим условия никелевого производства / С.Н. Носков// Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова–СПб., -2007. -№1(2). (приложение) –С. 79.
10. Носков С.Н. Оценка дисперсности пыли коры березы при экспериментальном ингаляционном воздействии / Е.А. Радькова, С.Н. Носков // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова – СПб. -2007. -№1(2). (приложение) –С. 84.
11. Носков С.Н. Влияние калия сернокислого на репродуктивную функцию белых крыс / С.Н. Носков, Л.В.Луковникова, Г.И.Сидорин, Л.И.Дьякова, Н.И.Сходкина// Актуальные проблемы химической безопасности в Российской Федерации: сб. науч. Трудов Всероссийской научно-практической конф., посв., 45-летию ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА России - СПб., 2007.-С.263-265.
12. Носков С.Н. Дополнение к практике гигиенического регламентирования растворимых и нерастворимых соединений никеля в воздухе рабочей зоны / С.Н. Носков // «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины -2007» материалы научной конференции; Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. – СПб., 2007. – С.144-146.
Автор выражает благодарность сотрудникам ФГУН Северо-западного научного центра гигиены и общественного здоровья: директору профессору В.П.Чащину, заведующему лабораторией токсикологии профессору Г.И. Сидорину, сотрудникам: к.м.н. Л.И. Дьяковой, к.м.н. Н.И. Сходкиной, директору НИЛ ФГУН СЗНЦ к.м.н. А.Н.Никанову, зарубежным коллегам: доктору Yngvar Thomassen (National Institute of Occupational Health, Oslo, Norway), сотрудникам кафедры гигиены окружающей и производственной среды СПбГМА им. Мечникова и всем тем, кто способствовал подготовке диссертации и изданию автореферата.
