Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

СЕРГИЕЦ

Наталья Александровна

Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом

14.00.39 Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Оренбург - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Еров Нарзи Курбанович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Коршунов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Козлова Лилия Константиновна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «1»апреля 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»

(Россия, 460000, г.Оренбург, ул.Советская, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава.

Автореферат разослан «_24_»_февраля_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Р.И.Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) - хроническое иммуновоспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим симметричным эрозивно-деструктивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов (Балабанова Р.М., 1997; Насонов Е.Л., 2004, 2007; Merkesdal S.et al., 2001).

Лечение РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем клинической медицины (Насонов Е.Л., 2007; Чичасова Н.В., 2006). По современным стандартам основной целью лечения больных РА является полная или хотя бы частичная ремиссия заболевания (Насонов Е.Л., 2007; Smolen J. et al.,2005). Подавляющее большинство лекар-ственных средств, которые определяются как медленно действующие, болезнь модифицирующие базисные противовоспалительные препараты (БПВП), к числу которых относятся метотрексат и аминохинолиновые производные (АХП), применяются в ревматологии около 30 лет (Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2000; Горячев Д.В., Эрдес Н.Ф., 2004; Moreland L. et al., 2001). Однако результаты исследований, посвященных оценке их эффективности при РА, обобщены лишь в последние годы (Emery P. et al., 2002; 2003; Breedveld F., Kalden A., 2004).

Медленно действующие БПВП в виде монотерапии, по-прежнему играют первостепенную роль в комплексном лечении больных РА. Но с начала 90-х годов двадцатого столетия наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии, теперь разрабатывается раннее агрессивное лечение РА (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996; Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2001; Насонов Е.Л., 2007).

Одним из перспективных и новых направлений в совершенство -вании методов лечения РА является комбинированная терапия
двумя базисными препаратами. Поскольку базисная монотерапия во многих
случаях не позволяет контролировать течение и прогрессирование РА,
широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной

терапии двумя базисными препаратами, в том числе метотрексатом и
АХП. Метотрексат пока считается «золотым стандартом» в лечении больных РА, который рекомендуют назначать уже при раннем РА (Насонов Е.Л., 2000; Каратеев Д.Е., 2007). Комбинированная базисная терапия обосновывается стремлением эффективно подавить активный иммуновоспалительный процесс и тем самым предотвратить последующую костно - суставную деструкцию (Насонов Е.Л., 2007; Насонов Е.Л. и соавт., 2005). Но, несмотря на очевидную важность этой проблемы, многие теоретические и практические вопросы комбинированной базисной терапии вообще, а лечение метотрексатом и АХП в частности, остаются не изученными и являются предметом дискуссии. Кроме того, фактором, ограничивающим широкое клиническое применение комбинированной базисной терапии, является риск побочных реакций. Изложенные выше факты и определили цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования. Клиническая оценка эффективности комбинированной базисной терапии больных РА двумя препаратами - метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с базисной монотерапией данными лекарственными препаратами.

Задачи исследования.

1.Оценить эффективность и отдаленные результаты комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.

2.Выявить преимущества комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортико-стероидами и без них в сравнении с их монотерапией.

3.Установить показания к назначению комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.

4.Определить информативность показателя воспалительной активности для установления степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценки эффективности проводимой им базисной терапии.

5.Изучить частоту и характер побочных реакций при комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.

Научная новизна

Впервые проведено исследование клинической эффективности комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.

Изучена сравнительная эффективность комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком и малыми дозами глюкокортикостероидов с диклофенаком.

Для определения степени воспалительной активности и оценки эффективности проводимой терапии использован единый индекс – показатель воспалительной активности.

Исследованы преимущества комбинированной базисной терапии больных РА двумя лекарственными препаратами – метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной их монотерапией.

Изучены частота и характер побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом и базисной монотерапией, их зависимость от приема фолиевой кислоты.

Практическая значимость

Больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями предпочтительнее назначение комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, чем монотерапия данными препаратами.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами глюкокортикостероидов позволяет добиться реституции клинических и лабораторных показателей ревматоидной активности значительно чаще и раньше, чем при монотерапии метотрексатом и плаквенилом.

Для определения степени активности воспалительного процесса у больных РА следует использовать показатель воспалительной активности, который весьма прост для вычисления и информативен.

Побочные реакции при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом и монотерапии метотрексатом, чаще всего возникали у больных РА, не принимавших фолиевую кислоту, что диктует необходимость включения её в схемы лечения этих пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом имеет преимущества по сравнению с их монотерапией, а также определенные показания к её проведению.
2. Показатель воспалительной активности может использоваться как для определения степени активности процесса у больных РА, так и для оценки эффективности проводимой базисной терапии.

3.Прием фолиевой кислоты может снизить частоту побочных реакций, обусловленных приемом метотрексата.

Внедрение результатов исследования

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности лечения по показателю воспалительной активности у больных РА внедрены в работу терапевтических отделений и поликлиник ММЛПУЗ «Городская больница №3» г. Орска и МУЗ «Городская больница №2» г. Новотроицка Оренбургской области.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно — практической конференции врачей-ревматологов Оренбургской области «Актуальные вопросы современной ревматологии» (Оренбург, 2006), конференции молодых ученых Оренбургской государственной медицинской академии (2006), второй областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 12 научных работ ( в том числе 3- в журналах, рекомендованных перечнем ВАК).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 99 отечественных и 87 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 20 рисунками и 4 клиническими наблюдениями.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 182 больных достоверным серопозитивным

( у 116) и серонегативным (у 66) РА в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст M±SD=52,9±15,8 лет).

Из общего количества обследованных были сформированы 3 группы больных, сопоставимые по основным клинико-лабораторным и демографическим показателям. Клиническая характеристика больных РА в основной группе и двух группах сравнения представлена в табл.1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА основной группы

и двух групп сравнения

Показатель	I-основная группа n=82	II-группа сравнения n=60	III-группа сравнения n=40
Число мужчин	18 (22%)	14 (23,3%)	6 (15%)
Число женщин	64 (78%)	46 (76,6%)	34 (85%)
РФ+	56 (68,3%)	42 (70%)	20 (50%)
РФ-	26 (31,7%)	18 (30%)	20 (50%)
Степень активности:
I	3 (3,6%)	8 (13,3%)	17 (42,5%)
II	40 (48,7%)	35 (58,3%)	18 (45%)
III	39 (47,5%)	17 (28,3%)	5 (12,5%)
Rg-стадия:
I	3 (3,6%)	4 (6,6%)	9 (22,5%)
II	32 (39%)	25 (41,6%)	19 (47,5%)
III	31 (37,8%)	27 (45%)	12 (30%)
IV	16 (19,5%)	4 (6,6%)

Из 82 больных РА I группы 16 человек ранее получали делагил, 6 – купренил, 6 – препараты золота, 4 – сульфасалазин и 2 – артрофоон. Из 60 больных РА второй группы 18 человек ранее получали АХП, 5 - купренил, 3 - тауредон и 1- сульфасалазин. Больные РА III группы ранее БПВП не принимали.

Больные РА каждой из трех групп, в зависимости от того принимали они БПВП в сочетании с диклофенаком или БПВП с глюкокортикостероидами (ГКС) и диклофенаком, были разделены соответственно на 2 подгруппы.

Из 82 больных РА I – основной группы комбинированная базисная терапия двумя препаратами – метотрексатом по 7,5 мг/нед. и плаквенилом по 0,2/сут. в сочетании с диклофенаком, назначалась 46 пациентам; 36 больных этой группы принимали метотрексат и плаквенил (в тех же дозах) в сочетании с малыми дозами ГКС (преднизолон по 5-15 мг/сут. или другие ГКС в эквивалентных дозах) и диклофенаком по 0,1/сутки.

Из 60 больных РА II группы (группа сравнения) базисная монотерапия метотрексатом по 7,5 мг/нед. в сочетании с диклофенаком по 0,1/сут. назначалась 36 обследованным; 24 больных данной подгруппы принимали метотрексат в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком ( в тех же дозах).

Из 40 больных РА III группы (группа сравнения) 24 из них назначался плаквенил по 0,2 два раза в день в течение двух недель, далее по 0,2 /сут. постоянно в сочетании с диклофенаком по 0,1/ сутки; 16 больных данной подгруппы принимали плаквенил (по той же схеме) в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (в тех же дозах).

Для улучшения переносимости метотрексата, уменьшения частоты и вероятности развития побочных реакций больным I и II группы назначалась фолиевая кислота по 1-2 мг/сут. в течение 5 дней в неделю.

Больные всех трех групп один раз в месяц подвергались тщательному клиническому обследованию; проводились общие анализы крови и мочи, исследования общего белка и альбуминов крови, билирубина, АсАТ и АлАТ, креатинина и мочевины крови. По мере необходимости назначалась консультация окулиста.

Из исследования были исключены больные РА, страдающие заболеваниями печени и почек, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.

Диагностика РА проводилась в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов, пересмотренными в 1987 г. При постановке диагноза использовалась классификация РА, принятая в Российской Федерации (Балабанова Р.М., 1997). Для диагностики раннего РА применяли критерии, предложенные группой европейских и американских ревматологов (Emery P. et al., 2003).

Принадлежность заболевания к серопозитивному или серонегативному варианту устанавливалась путем исследования РФ в сыворотке крови с помощью реакции латекс-агглютинации.

Определение степени активности воспалительного процесса у больных РА проводилось по показателю воспалительной активности (ПВА), предложенному Ю.А.Олюниным и Р.М.Балабановой (2005). При ПВА > 140 баллов устанавливается III степень активности; при ПВА от 60 до 140 баллов констатируют II степень активности; если ПВА окажется от 10 до 60 баллов, то активность воспалительного процесса соответствует I степени; ПВА < 10 баллов означает ремиссию заболевания.

Для определения степени активности воспалительного процесса учитывались также результаты исследования продолжительности утренней скованности, интенсивности боли в суставах, число болезненных суставов и суставной индекс Ричи.

Результаты лечения во всех трех группах обследованных оценивались по конечному значению и снижению ПВА через 6 и 12 месяцев комбинированной базисной терапии и базисной монотерапии. Хороший терапевтический эффект считался при конечном значении ПВА < 60 баллов и уменьшению ПВА на > 100 баллов; об удовлетворительном эффекте терапии свидетельствовали конечное значение ПВА от 60 до 140 баллов и снижение ПВА на 20 – 100 баллов. Конечное значение ПВА более 140 баллов и снижение ПВА < 20 баллов расценивались как отсутствие эффекта.

Результаты клинико-лабораторных исследований в первой (основной) группе сравнивались с группами сравнения и обработаны методом вариационной статистики. Обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0 (Statsoft, Inc.,2001) с применением параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Манна-Уитни) методов. Выбор того или иного метода статистического анализа исходил из типа распределения признака. Достоверными считались изменения изучаемых показателей при p <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных РА I – основной группы (табл.2) в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению 4-х показателей активности воспалительного процесса из 5 возможных.

Таблица 2

Динамика показателей активности воспалительного процесса у больных РА основной группы до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком ( М+SD)

Показатель	До лечения n=28	Через 6 мес. n=28	р
ПВА, баллы	136,8+38,2	86,5+23,9	< 0,001
Утренняя скованность, мин.	215,8+97,4	143,7+76,4	< 0,01
Интенсивность боли, баллы	2,4+1,2	1,8+1,1	> 0,05
Число болезненных суставов, абс.	20,3+8,6	15,5+7,9	< 0,05
Индекс Ричи, баллы	14,6+9,8	8,8+6,4	< 0,02

В то же время в результате 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком (табл.3) достоверные изменения претерпели все 5 показателей активности воспалительного процесса из 5.

Таблица 3
Динамика показателей воспалительной активности у больных РА до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии в сочетании с ГКС

и диклофенаком (M+SD)

Показатель		До лечения n=30	Через 6 мес. n=30	p
ПВА, баллы		142,3±39,1	53,3±24,5	< 0,001
	Утренняя скованность, мин.	206,9±92,1	78,2±35,6	< 0,001
	Интенсивность боли, баллы	2,5±1,1	1,3±0,8	< 0,01
	Число болезненных суставов, абс.	22,1±9,4	10,2±5,1	< 0,01
	Индекс Ричи, баллы	13,2±7,3	7,6±5,4	< 0,001

Эффективность лечения больных РА основной группы (рис.1) показывает преобладание частоты случаев хорошего терапевтического эффекта среди пациентов, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком (33,3%), чем у лиц находившихся на комбинированной базисной терапии, но в сочетании с диклофенаком (21,4%).

Частота достижения удовлетворительного эффекта среди больных, лечившихся комбинацией метотрексата и плаквенила в сочетании с диклофенаком и комбинированной базисной терапией в сочетании с ГКС и диклофенаком была примерно одинаковой (67,8% и 63,3%). В то же время среди больных РА, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком значительно чаще наблюдались случаи отсутствия эффекта (10,7%), чем у больных, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (3,3%).

Из 10 больных РА с хорошим терапевтическим эффектом, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком, в 6 случаях была достигнута относительная клинико - лабораторная ремиссия (число припух-ших суставов достигло нуля; нормализовалась СОЭ; но оценка состояния здоровья (ОСЗ) пациентами была > 10 мм).

Наблюдения за больными РА основной группы, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком показали, что хороший эффект в среднем (M±SD) был достигнут через 75,0±25,1 дня, удовлетворительный эффект – через 94,7±20,6 дня. У больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно через 69,5±22,2 и 79,3±19,9 дня. Следовательно, при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами ГКС частота достижения хорошего эффекта была больше и сроки развития положительного терапевтического эффекта раньше, чем у больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с диклофенаком.

К 12 месяцам комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты лечения сохранились соответственно у 5 из 6 и у 17 из 19 обследованных. У больных РА, принимавших метотрексат и плаквенил, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, хороший и удовлетворительный эффекты сохранились соответственно у 9 из 10 и у 18 из 19 человек. Это свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения в обоих подгруппах обследованных.

Под влиянием 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (рис. 2) внесуставные проявления исчезли у 3 (33,3%) пациентов из 9, а у больных, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком внесуставные проявления ликвидированы у 10 (83,3%) человек из 12. К 12 месяцам лечения оставшиеся внесуставные проявления были резистентны к проводимой терапии. В целом, по воздействию на внесуставные проявления, комбинированная базисная терапия в сочетании с ГКС и диклофенаком была в 2,5 раза более результативна, чем комбинированная базисная терапия в сочетании с диклофенаком.

При контрольной Rg-графии кистей через 12 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом у 4 (9,1%) человек из 44 обследованных, обнаружено прогрессирование заболевания. Это позволяет думать о том, что комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, особенно в сочетании с малыми дозами ГКС, существенно подавляет активность иммуновоспалительного процесса и возможно замедляет прогрессирование костно-хрящевой деструкции.

Побочные реакции (рис.3) за 12 месяцев лечения наблюдались у 18 (39,1%) больных РА основной группы, принимавших комбинированную базисную терапию в сочетании с диклофенаком и у 8 (22,2%) пациентов, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком. Не исключено, что малые дозы ГКС улучшают переносимость комбинированной базисной терапии.

Большинство побочных реакций (диспепсические жалобы, эрозивный гастродуоденит, интоксикация, фебрильная температура, стоматит, аллергические реакции, повышение активности ферментов и тромбоцитопения) отмечались в первые 6 месяцев лечения. Лишь анемия и лейкопения были обусловлены длительностью лечения метотрексатом и плаквенилом.

Анализ амбулаторных карт и опрос больных показали, что из 26 больных РА основной группы с побочными реакциями лишь 4 (15,4%) пациентов принимали фолиевую кислоту; а из 56 больных РА без побочных реакций фолиевую кислоту принимали 21 (37,5%) человек. Следовательно, при регулярном использовании фолиевой кислоты происходит явное уменьшение частоты побочных реакций.

Оценка влияния и эффективность лечения больных РА II группы –

Оценка влияния и эффективность лечения больных РА II группы -

группы сравнения (рис.4) через 6 месяцев лечения показывает преобладание частоты случаев хорошего эффекта среди пациентов, принимавших базисную терапию метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком (38,8%), по сравнению с больными, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком (8,3%). Частота достижения удовлетворительного эффекта в обоих подгруппах была примерно одинаковой (соответственно 70,8% и 61,1%). У 5 (20,8%) больных РА II группы с базисной монотерапией метотрексатом в сочетании с диклофенаком констатировано отсутствие эффекта. В то же время у больных РА, принимавших метотрексат, но в сочетании с ГКС случаев отсутствия эффекта не было. Это свидетельствует о предпочтительности базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с малыми дозами ГКС.

При сопоставлении частоты случаев хорошего эффекта у больных РА

I и II группы получено достоверное межгрупповое различие

(p < 0,01), что свидетельствует о превосходстве комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной монотерапией метотрексатом. Частота достижения удовлетворительного эффекта у больных РА I и II группы была практически одинаковой. Случаев отсутствия эффекта в группе больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом была почти в 2 раза меньше, чем у больных, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом.

У больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно (M±SD) через 105,0±21,2 и 97,2±16,8 дня; а у пациентов, принимавших метотрексат, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, заметно раньше, т.е. через 90,3±17,2 и 87,3± 20,9 дня соответственно.

При сопоставлении сроков развития терапевтического эффекта оказалось, что как хороший, так и удовлетворительный эффекты у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом развиваются раньше, чем у больных РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом. Однако эта разница была более существенна у больных РА, которые принимали комбинированную базисную терапию, но в сочетании с малыми дозами ГКС.

К 12 месяцам базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком число больных с хорошим и удовлетворительным эффектом оставалось стабильным, что свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения.

В результате 6 месячной базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком (рис.5) внесуставные проявления исчезли соответственно у 2 (33,3%) и 10 (83,3%) человек. К 12 месяцам лечения отмечалось дальнейшее уменьшение числа больных с внесуставными проявлениями, но только среди пациентов, принимавших метотрексат в сочетании с ГКС. Следовательно, и здесь видна предпочтительность базисной монотерапии метотрексатом, но в сочетании с малыми дозами ГКС.

При Rg-графии кистей, проведенной через 12 месяцев базисной монотерапии метотрексатом, в 3-х случаях установлено прогрессирование костно-хрящевой деструкции. Это дает основание предположить, что базисная монотерапия метотрексатом, возможно, препятствует прогрессированию костно-хрящевой деструкции.

Побочные реакции за 12 месяцев лечения наблюдались у 13 (36,1%) больных РА, принимавших метотрексат и диклофенак и у 6 (25,0%) пациентов, лечившихся метотрексатом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком. Следовательно, у больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком побочные реакции наблюдались сравнительно реже, чем у больных, принимавших метотрексат в сочетании с диклофенаком.

Сопоставление частоты побочных реакций в I и II группах обследованных показывает преобладание числа побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией (42,6%), по сравнению с больными РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом (38,3%). Но количество больных РА с побочными реакциями в I и II группах было одинаковое (31,7% и 31,6% соответственно). Следовательно, комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом незначительно увеличивает число и характер побочных реакций у больных РА.

%

Оценка влияния 6 мес. лечения больных РА III группы (рис. 6) плаквенилом в сочетании с диклофенаком показывает, что хороший эффект не выявлен ни у кого. В то же время у больных РА, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший эффект констатирован у 14,3%

обследованных (2 случая). Удовлетворительный эффект среди больных РА, лечившихся плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком установлен в 86,7% случаев (12 человек), а у больных, находившихся на лечении плаквенилом в сочетании с диклофенаком в 29,4% случаев (5 человек). У больных РА принимавших плаквенил в сочетании с диклофенаком в 70,7 % случаев (12 человек) установлено отсутствие эффекта. Среди пациентов, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и диклофенаком, случаев отсутствия эффекта не выявлено ни у кого.

Сравнительное сопоставление эффективности комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных РА I группы с больными РА, лечившихся плаквенилом в сочетании с диклофенаком (рис. 7) показывает существенное преобладание частоты случаев хорошего и удовлетворительного эффекта у больных I группы по сравнению с пациентами III группы. В III группе обследованных выявлена значительная частота случаев отсутствия эффекта, чем у больных РА I группы.

Среди больных РА III группы, лечившихся плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший эффект констатирован в 14,3% случаев, а в I группе – в 33,3% случаев. По частоте достижения хорошего эффекта получено достоверное межгрупповое различие (p < 0,01). Удовлетворительный эффект в III группе достигнут у 87,7% обследованных, а в I группе у 63,3% больных, но разница между ними оказалась недостоверной. Отсутствие эффекта выявлено у 3,3% (1 человек) больных

I группы.

Следовательно, комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, как в сочетании с диклофенаком,так и в сочетании с ГКС и диклофенаком, оказалась более эффективной, чем базисная монотерапия плаквенилом.

К 12 месяцам базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с диклофенаком и базисной монотерапии плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком обострение суставного синдрома наступило соответственно у 2 (из 5) и 3 (из 11) пациентов. Это указывает на неустойчивость достигнутого успеха от базисной монотерапии плаквенилом.

Через 6 месяцев базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком внесуставные проявления исчезли у 1 из 5 больных, а в I группе – у 10 из 12 человек (рис.8). Это указывает на явное превосходство комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в обратном развитии и исчезновении внесуставных проявлений.

При Rg-графии кистей, проведенной через 12 месяцев базисной монотерапии плаквенилом, прогрессирование костно-хрящевой деструкции установлено у 6 (37,5%) больных, что свидетельствует о недостаточной эффективности плаквенила как болезнь модифицирующего лекарственного препарата контролировать костно-хрящевые изменения у больных РА.

Побочные реакции послужили причиной отмены плаквенила у 6 (17,4%) человек, что в целом в 2 раза меньше, чем у больных РА I группы. Вместе с тем и эффективность лечения в III группе обследованных была в 2-3 раза ниже, чем у больных РА, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом.

Резюмируя результаты собственных исследований, мы пришли к убеждению о превосходстве комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом по сравнению с лечением данными лекарственными препаратами по отдельности. Как комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, так и монотерапия данными лекарственными препаратами, более эффективны в сочетании с малыми дозами ГКС, чем с диклофенаком.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом у больных РА должна найти более широкое применение в клинической практике, чем сейчас, ибо её эффективность существенно превосходит как базисную монотерапию метотрексатом, так и базисную монотерапию плаквенилом.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом показана больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом продиктована необходимостью воздействовать одновременно на различные звенья иммунопатологического процесса у больных РА и позволяет добиться более раннего и выраженного положительного противовоспалительного эффекта.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом через 6 и 12 месяцев лечения оказывает более существенное противовоспалительное действие, чем базисная монотерапия метотрексатом и плаквенилом.
2. Под влиянием комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом достоверно чаще и раньше наблюдались случаи хорошего терапевтического эффекта, чем при базисной монотерапии метотрексатом или плаквенилом.
3. Сочетанное применение метотрексата и плаквенила у больных РА сравнительно чаще приводило к исчезновению внесуставных проявлений, чем при их назначении по отдельности.
4. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом, по степени воздействия на активность воспалительного процесса, была более эффективна при сочетании с малыми дозами ГКС.
5. Исследование ПВА позволяет определить степень активности воспалительного процесса и оценить эффективность проводимой базисной и противовоспалительной терапии у больных РА.
6. Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом незначительно увеличивает частоту побочных реакций (чем при базисной монотерапии метотрексатом), которые в большинстве случаев отмечались у пациентов, не принимавших фолиевую кислоту.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом показана больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями.
2. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами ГКС более предпочтительна, она позволяет достоверно чаще и раньше добиться положительного терапевтического эффекта.
3. Определение степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценку эффективности базисной и противовоспалительной терапии следует проводить по ПВА, который легко вычисляется, доступен как врачу ревматологу, так врачу общетерапевтического профиля.
4. При комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом регулярно, не реже 1 раз в месяц, следует исследовать общие анализы крови и мочи, общий белок и альбумины крови, содержания билирубина, АсАТ и АлАТ, креатинина и мочевины крови.
5. Больным РА, находящихся на базисной терапии метотрексатом рекомендовать регулярный прием фолиевой кислоты по 1 или 2 мг в день в течение 5 дней/нед., т.е. в те дни, когда пациент не принимает метотрексат

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сергиец Н.А., Еров Н.К. Перспективы базисной терапии ревматоидного артрита // Актуальные проблемы клинической медицины. Сборник научных работ сотрудников Оренбургской областной клинической больницы. - Оренбург, 2005. – С.209-213.
2. Сергиец Н.А. Лечение больных ревматоидным артритом комбинацией метотрексата с плаквенилом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXIII. – Волгоград, 2006. – С. 118-119.
3. Еров Н.К., Сергиец Н.А. Чувствительность и специфичность показателя воспалительной активности у больных ревматоидным артритом // Тезисы второй областной научно-практической конференции терапевтов. – Оренбург, 2006. – С. 19-20.
4. Сергиец Н.А. Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом // Тезисы второй областной научно – практической конференции терапевтов. – Оренбург, 2006. – С. 43-44.
5. Еров Н.К., Сергиец Н.А. Побочные реакции базисной терапии больных ревматоидным артритом // Актуальные вопросы ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. – Оренбург, 2006. – С. 48-49.
6. Сергиец Н.А. Комбинированная базисная терапия больных ревматоидным артритом метотрексатом и плаквенилом // Актуальные вопросы ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. – Оренбург, 2006. – С. 82-84.
7. Сергиец Н.А. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита // Вестник Оренбургского государственного университета. – 2006. - № 13. – С. 278-279.
8. Сергиец Н.А. Побочные реакции метотрексата и плаквенила у больных ревматоидным артритом // Вестник Оренбургского государственного университета. – 2006. - № 13. – С. 279-280.
9. Еров Н.К., Сергиец Н.А. Оценка показателя воспалительной активности у больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXIV. – Волгоград, 2007. – С. 35-36.
10. Сергиец Н.А., Еров Н.К. Побочные реакции комбинированной базисной терапии больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXIV. – Волгоград, 2007. – С. 97-98.
11. Еров Н.К., Сергиец Н.А. Оценка эффективности комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. – Выпуск XXV. – Волгоград, 2008. – С. 38-39.
12. Сергиец Н.А., Еров Н.К., Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом // Научно-практическая ревматология. – 2009, № 1. – С. 30-35.

Сертификат соответствия № РОС RU.АЯ 25.У00043 от 18.02.2008 г.

Подписано в печать 19.02.2009 г.

Формат 60х84 1/16. Бумага офсетная

Усл. п/л 1,0. Тираж 150 экз. Заказ № 106

_____________________________________________________

Отпечатано в ООО «Полиграф-центр»

Россия, 462401, пер.Синчука, д.25, тел/факс 22-00-69