WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

Школьник Марина Николаевна

«Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией»

14.00.11 – кожные и венерические болезни

14.00.06 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический Университет Министерства здравоохранения и социального развития

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Перламутров Юрий Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Васюк Юрий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Потекаев Николай Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Арутюнов Григорий Павлович

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится … …… 2009 года в.. часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект д.49

Автореферат разослан …….2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор Эрдес Светлана Ильинична

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АЛТ – аланинаминострансфераза

АПФ – ангиотензин-превращающий фермент

АСТ – аспарагинаминотрансфераза

ГМГ–КоА-редуктаза - 3–гидрокси–3–метилглютарил коА- редуктаза

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - шемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ – левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда ЛЖ

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СРБ – С-реактивный белок

МЖП - межжелудочковая перегородка

ФНО- - фактор некроза опухоли-

ХС – холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

DLQI - опросник Дерматологического Индекса Качества Жизни

ICAM-1 – внутриклеточный белок адгезии

LFA-1 - лейкоцитарный антиген

SF-36 – опросник medical outcomes study short form 36

PASI - Psoriasis Area and Severity Index (индекс распространенности и тяжести псориаза)

PDI – псориатический индекс нарушений

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваний кожи с частотой встречаемости 1,5-3% в общей популяции (Е.В. Соколовский, 2002; M.P. Schon, 2005) и до 20% среди пациентов дерматологических стационаров (Г.Н. Маринина, 2000). В настоящее время предполагают, что псориаз является аутоиммунным заболеванием, при котором презентация антигенов Т-хелпера запускает секрецию провоспалительных цитокинов, которые и приводят к пролиферации кератиноцитов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках (J.G. Krueger, 2005). Эти изменения привлекают другие эффекторные Т-клетки из микроциркуляторного русла (С.Г. Милевская, 1998), которые в свою очередь, активируются и приводят к секреции еще большего количества цитокинов (М.М. Шегай, 1998; D.J. Veale, 2005). Тем самым формируется порочный круг, приводящий к образованию классической псориатической папулы.

С современных позиций при псориазе поражается не только кожа, но и ряд других органов и систем организма. Одним из распространенных проявлений псориатической болезни является поражение сердечно-сосудистой системы (до 39% пациентов) (Е.В. Соколовский, 2002). Наиболее часто при псориазе встречается артериальная гипертония (АГ) (29% - в 1.5 раза больше, чем в общей популяции) (В.В. Горбунцов В.В., 1998; A. Wojas-Pelc, 2002), нарушения углеводного и липидного обмена (Grzybowski, 2001; T. Henseler, 1995) и поражение клапанов сердца. В последние годы все больше внимания уделяется применению при различных сердечно-сосудистых заболеваниях ингибиторов 3–гидрокси–3–метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - статинов. На основании результатов многоцентровых исследований статины стали неотъемлемой составляющей первичной и вторичной профилактики ИБС (A. Corsini, 2004; J.R. Downs, 1998; S.E. Nissen, 2006; M. Seed, 1999; J. Shepherd, 2002). В ряде работ отмечается благоприятное действие аторвастатина на уровень артериального давления (АД), даже в случаях резистентной артериальной гипертонии (E. Magen, 2004; L. Terzoli, 2005). В настоящее время открываются новые липид-независимые эффекты статинов (G. Paragh, 2004; N. Werner, 2002). Накапливается все больше доказательств иммуномодулирующей активности статинов (В.С. Гуревич, 2007; F.R. Danesh, 2003). Статины обладают способностью снижать экспрессию и действие различных молекул на поверхности лейкоцитов (G. Weitz-Schmidt, 2001). Статины обладают способностью снижать экспрессию молекул адгезии, внутриклеточный белок адгезии (ICAM-1), белок хемотаксиса моноцитов-1 (МАС-1), лейкоцитарный антиген (LFA-1), а также блокируют секрецию некоторых провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли- (ФНО-) и -интерферон (H. Methe, 2005; G. Weitz-Schmidt, 2004; B. Zubelewicz-Szkodzinska, 2004). Учитывая вышеописанные эффекты статинов, а также безопасность их применения, возможность перорального приема и относительно невысокую стоимость, по мнению M.R.Namazi и B.J. Nickoloff представляется целесообразным их применение при псориазе (M.R. Namazi, 2004; B.J. Nickoloff, 2004).

Цель исследования: Оценка эффективности применения аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

  1. Оценить клиническую эффективность применения аторвастатина в комплексной терапии распространенного псориаза.
  2. Уточнить механизм действия аторвастатина при распространенном псориазе с использованием иммунноморфологического метода.
  3. Определить влияние аторвастатина на клиническое течение артериальной гипертонии, показатели внутрисердечной гемодинамики у больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.
  4. Изучить влияние аторвастатина на качество жизни больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.

Научная новизна

Впервые проведено исследование эффективности аторвастатина у больных распространенным псориазом и артериальной гипертонией.

Впервые прослежена динамика уровня системного и местного воспаления на фоне терапии аторвастатином. Показано снижение исходно повышенного уровня провоспалительных цитокинов в крови и тканях при лечении аторвастатином.

Установлена взаимосвязь между распространенностью псориаза и степенью местного иммунного воспаления.

Выявлено снижение массы миокарда левого желудочка на фоне терапии аторвастатином в сочетании со стандартной терапией у больных АГ.

Практическая значимость

Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ. Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.

Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном, так и на местном уровне, что подтверждает патогенетическую обоснованность его применения при псориазе. Добавление аторвастатина к комплексной терапии АГ способствует достоверному уменьшению размеров левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.
  2. Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни больных псориазом и АГ.
  3. Существует корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза.
  4. Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном, так и на местном уровне.
  5. Добавление аторвастатина к комплексной терапии АГ способствует достоверному уменьшению размеров левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены в практику больницы № 14 им. В.Г.Короленко.



Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО МГМСУ и кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ 27.03.2009г. Основные положения диссертации изложены на ХXXI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК России.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста. Содержит: введение, 5 глав, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками.

Библиография включает 17 отечественных и 186 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками.

Материалы и методы исследования. В исследование были включены 63 пациента с распространенным псориазом и АГ. Для исключения гетерогенности результатов по половому признаку все пациенты были мужского пола. Средний возраст составил 55,0±11,6 года.

Средняя длительность псориаза составила 13 лет (4,0; 30,0). При этом сезонный фактор имел значение у 21 (33,3%) пациента. У 45 (71,4%) больных отмечались повторные госпитализации в связи с обострением псориаза в течение последних трех лет. Средняя распространенность псориаза по шкале PASI составила 22,2 (13,4; 24,6).

У 19 (30,2%) пациентов выявлена I степень АГ, у 26 (41,2%) II, у 18 (28,6%) - III. Длительность АГ составила 7,2±4,8 лет.

Степень риска сердечно-сосудистых осложнений оценена как очень высокая у 20 (31,75%), высокая у 24 (38,1%) и средняя у 19 (30,2%) больных.

Выявлены следующие факторы риска: курение - у 45 (71,4 %); ожирение у 26 (41,3%); постоянные психо-эмоциональные нагрузки - у 14 (22,2%) больных. Преобладали пациенты с умственным характером труда 39 (61,9%), физическим трудом занимались 24 (38,1%) больных, из них тяжелым 4, средней тяжести 12, легким 8 больных. Инвалидность имели 23 (36,5%) пациента, из них II группу 15 и III группу 8. Сопутствующие заболевания выявлены у 77 (46,1%) больных.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки) выявлены у 18 (28,5%) больных, заболевания дыхательной системы - у 24 (38,1%), опорно-двигательного аппарата - у 20 (31,7%).

При анализе особенностей медикаментозного лечения отмечено, что ингибиторы АПФ получали 47 (74,6%) пациентов, -адреноблокаторы - 20 (31,3%), антагонисты кальция 4 (6,3%), диуретики - 20 (31,3%).

Всем пациентам проводилось стандартное лечение псориаза в условиях дерматологического стационара: препараты кальция, тиосульфат натрия, АТФ, витамины группы В, гепатопротекторы, наружная терапия (2% салициловая мазь на гладкую кожу, 2% серно-салициловая мазь на волосистую часть головы). После выписки из стационара всем пациентам рекомендовалось продолжение наружной терапии (нестероидные мази).

В рамках нашего исследования оценивалась эффективность терапии аторвастатином (Аторис, KRKA, Словения) в комплексном лечении больных распространенным псориазом и АГ. В связи с этим все больные были рандомизированы на 2 группы: 48 больным, включённым в первую группу, дополнительно к стандартной терапии был назначен аторвастатин в суточной дозе 20 мг; 15 больных, составивших контрольную группу, получали только базисную терапию псориаза и АГ.

Вышеописанное лечение продолжалось в течение 6 месяцев. Клинико-функциональное обследование проводилось при включении в исследование, через 3 недели и 6 месяцев после начала лечения (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Клиническое обследование больных включало анализ жалоб, анамнеза и данных физикального исследования. Оценивали уровень образования, характер труда, факторы риска, поражение органов-мишеней, отягощенную наследственность, степень физической активности, длительность, стадию и степень АГ, критерии стратификации риска АГ, сопутствующие заболевания. Выясняли проводимые ранее лечебные мероприятия, сведения о трудоспособности. Степень АГ определяли в соответствии с критериями ВНОК 2004 г., ЕОК 2003 г. Индекс массы тела рассчитывали по формуле: вес (кг)/рост (м). При объективном исследовании оценивали общее состояние больных, клинические проявления поражения органов-мишеней, сопутствующих заболеваний, измеряли АД и ЧСС.

Объективным показателем псориатического процесса на коже является индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) индекс тяжести поражения. Качество жизни больных определяли с помощью специфических опросников DLQI, PDI. Также использовался общий опросник SF-36.

Всем больным проводили лабораторное обследование, включающее клинический анализ крови, определение общего холестерина и его фракций, триглицеридов, глюкозы, креатинина, мочевины, калия, КФК, лактатдегидрогеназы, АСТ, АЛТ. Также проводилось специальное лабораторное обследование с определением уровней ИЛ-10, ФНО- и высокочувствительного С-реактивного белка (рис. 2).

Рис. 2. Сроки проведения инструментального и лабораторного обследования больных.

Для определения ИЛ-10, ФНО- и высокочувствительного С-реактивного белка применяли метод конкурентного иммуноферментного анализа в разбавленной сыворотке крови. Использовались иммуноферментные наборы фирмы Biomedica (Австрия). Забор крови проводился в утренние часы, натощак из периферической (кубитальной) вены в пробирки на 4 мл крови. Сыворотка крови выделялась центрифугированием в течение 15 минут при 3000 оборотах в минуту. Полученные образцы сыворотки хранились при t –70o до проведения соответствующего анализа в лаборатории ГУ НИИ Ревматологии МЗ РФ (директор чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов).

Для изучения морфологических и иммунных изменений в псориатической бляшке была проведена биопсия кожи при включении в исследование и через 3 недели лечения. Морфологическое исследование проводилось на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (заведующий кафедрой д.м.н. профессор О.В. Зайратьянц) и включало в себя гистологический и иммуноморфологический методы. В качестве первичных специфических антител использовали моноклональные антитела производства фирм NOVOCASTRA, DAKO и Chemicon International:

  • к фактору некроза опухоли-,
  • к рецепторам фактора некроза опухоли-,
  • к рецептору из семейства интегринов CD11 (LFA 1)

Электрокардиограмму покоя регистрировали в 12 стандартных отведениях на многоканальном электрокардиографе MAC-1200ST GE (США) при скорости движения бумаги 25 мм/с.

Для исключения ИБС проводился тредмил-тест с использованием протокола Bruce (тредмил-система фирмы Del Mar Avionics (США)). При сомнительных или положительных результатах тредмил-теста больные в дальнейшее исследование не включались.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием комплекса Pressure Trak 24 - Hour ABP фирмы “PHILIPS” (США). Мониторирование проводили в течение 24-х часов с 15-ти минутными интервалами в дневное время и 30-ти минутными – в ночные часы. Дневные часы были приняты с 06.01. утра до 23.00., ночные часы – с 23.01. до 06.00. Результаты расценивались как достоверные, если во время автоматической обработки было исключено не более 20% измерений.

Двумерную ЭхоКГ сердца проводили на аппарате Sonos 5500 фирмы «Hewlett-Packard» (США) с помощью датчика S4 в режиме второй гармоники c диапазоном частот 1,8-3,6 МГц. Двумерную ЭхоКГ проводили в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии (АSЕ). Все исследования выполняли в В- и М-режимах с использованием стандартных позиций. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek, рекомендованной ВОЗ/МОАГ 1999.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере c помощью пакета программ "STATISTICA" 7,0 (“StatSoft Inc.”, USA, 2004). При анализе материала для нормально распределенных величин рассчитывали средние значения (М), их стандартные отклонения (SD), а в случае неравномерного распределения признака –медиану и процентили (25%-75%).

Для оценки достоверности различий между двумя группами на одном этапе при нормальном распределении непрерывных величин использовался непарный критерий Стьюдента (t-критерий), в остальных случаях при сравнении двух групп использовался непараметрический критерий Mann-Whitney (U-критерий). Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности (2 по Пирсону). Для выявления взаимосвязи между показателями использовали метод ранговой корреляции Спирмена. Достоверность подсчитывали с точностью до 0,00001. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сформированные группы достоверно не различались по возрасту, длительности заболевания псориазом, частоте повторных госпитализаций, а также распространенности псориаза по шкале PASI.

Рассматриваемые группы не различались по длительности и степени АГ, факторам риска, суммарному риску сердечно-сосудистых осложнений. Офисные измерения АД между анализируемыми группами достоверно не различались и в обеих группах были выше целевого уровня. Кроме того, между группами не выявлено значимых различий по сопутствующим заболеваниям и инвалидности.

Большая часть больных в обеих группах в составе антигипертензивной терапии получала ингибиторы АПФ. Несколько реже назначались -адреноблокаторы, диуретики и антагонисты кальция. При этом 25 (52,1%) больных в группе аторвастатина и 10 (66,7%) в группе контроля получали комбинированную гипотензивную терапию.

На фоне шестимесячного лечения аторвастатином отмечено выраженное уменьшение тяжести псориаза по шкале PASI (рис. 3).

При этом значительное улучшение было отмечено уже к трем неделям после начала лечения. В группе контроля отмечено улучшение только в течение первых трех недель лечения, при этом степень улучшения была достоверно менее выраженной в сравнении с группой аторвастатина.

47,9% пациентов в группе аторвастатина достигли улучшения до PASI-50% уже к третьей неделе лечения, а к окончанию шестимесячного лечения уровня PASI-50% достигли 95,8%. Более того на фоне шестимесячной терапии уровня PASI-75% достигли 81,3%. При этом в группе контроля уровня PASI-50% достигли лишь 13,3% пациентов только к 6 месяцам после включения в исследование.

Рис.3. Динамика тяжести псориаза в процессе 6-месячного лечения (PASI).

При анализе стандартных биохимических показателей и данных клинического анализа крови между группами исходно не выявлено достоверных различий. В обеих группах отмечено повышение уровней общего холестерина, а также ЛПНП.

В группе аторвастатина уже через 3 недели лечения отмечено достоверное снижение уровней общего ХС, триацилглицеридов и ЛПНП (рис. 4). Достигнутые показатели оставались стабильными к 6 месяцам терапии. В группе контроля показатели липидного спектра в процессе наблюдения не изменялись. Остальные биохимические показатели не претерпели значительных изменений, что подтверждает безопасность использования аторвастатина у больных псориазом.

Рис.4. Динамика липидного профиля у больных распространенным псориазом и АГ.

На стационарном этапе лечения клиническое улучшение сопровождалось достоверным улучшением качества жизни как в группе аторвастатина, так и в контрольной группе. Однако в группе аторвастатина улучшение к трем неделям лечения было достоверно более выражено. Динамика качества жизни по опросникам DLQI и PDI носила однонаправленный характер. К трем неделям лечения качество жизни больных в группе аторвастатина статистически значимо превосходило показатели качества жизни в группе контроля по шкалам ежедневных ощущений (DLQI), повседневной деятельности (PDI), работы и учебы (PDI). Более того положительная динамика качества жизни по указанным шкалам, а также суммарным показателям DLQI и PDI в группе аторвастатина по сравнению с группой контроля сохранялась к 6 месяцам лечения.

На фоне терапии аторвастатином уже к третьей неделе лечения было отмечено достоверное улучшение качества жизни по шкалам физического функционирования, интенсивности боли и общего состояния здоровья опросника SF-36. Из интегральных показателей опросников SF-36 достоверное улучшение произошло только по шкале физического благополучия. В контрольной группе динамика качества носила только характер тенденций. По шкале общего состояния здоровья качество жизни в группе аторвастатина достоверно превышало показатели группы контроля уже с третьей недели лечения, а по шкале социального функционирования различия достигли достоверного уровня к окончанию шестимесячного лечения.

Для уточнения взаимосвязи показателей качества жизни с выраженностью псориаза был проведен ранговый корреляционный анализ показателей опросников DLQI, PDI и шкал SF-36 со значением PASI на момент включения. Была обнаружена средняя корреляционная взаимосвязь между уровнем качества жизни по данным DLQI и PDI со значением PASI (r=0,6, p<0,01 и p=0,49, p<0,01 соответственно).

По данным СМАД в группе аторвастатина и контрольной группе была отмечена тенденция к снижению минимального и среднего систолического и диастолического давления. При этом наблюдалось достоверное снижение максимальных значений систолического и диастолического давления в обеих группах, а также достоверное снижение дневного индекса гипертензии как для систолического, так и диастолического АД. Несмотря на достижение положительной динамики в лечении АГ, показатели индекса времени гипертензии по группам свидетельствовали о недостаточном снижении АД. При этом дополнительное шестимесячное назначение аторвастатина не привело к достоверному снижению показателей СМАД, в сравнении с контрольной группой.

Шестимесячная терапия аторвастатином в сочетании с антигипертензивной терапией привела к достоверному уменьшению линейного размера левого предсердия, а также его объема (рис. 5). При этом в контрольной группе отмечена тенденция к увеличению его размеров. В группе аторвастатина наблюдалось достоверное снижение толщины МЖП и задней стенки левого желудочка. Уменьшение толщины стенок ЛЖ сопровождалось достоверным уменьшением массы миокарда левого желудочка. В контрольной группе структурно-функциональные показатели ЛЖ не претерпели значимых изменений.

Рис. 5. Динамика размеров левого предсердия и массы миокарда левого желудочка у больных псориазом и артериальной гипертонией.

Для уточнения роли иммунного воспаления в патогенезе псориаза и определения степени ингибирующего влияния ингибитора ГМГ-КоА редуктазы аторвастатина на маркеры воспаления нами определялся их исходный уровень, а также динамика изучаемых показателей через 3 недели и 6 месяцев после включения в исследование.

При включении в исследование группы аторвастатина и контроля были сопоставимы по уровню иммунного воспаления (рис. 6). В группе аторвастатина уже к третьей неделе терапии отмечено значимое снижение уровня С-реактивного белка в сравнении с контрольной группой.

Рис. 6. Динамика уровня маркеров воспаления у больных псориазом и АГ в процессе лечения.

Данный эффект был стойким и сохранялся в течение 6 месячной терапии, в то время как в контрольной группе уровень С-реактивного белка снижался незначимо. Благоприятное действие аторвастатина на степень иммунного воспаления подтверждается достоверной редукцией уровня ФНО- к третьей неделе терапии. Продолжение лечения аторвастатином в течение 6 месяцев сопровождалось дальнейшим уменьшением уровня ФНО-. В контрольной группе уменьшение уровня ФНО- было статистически незначимым. При оценке динамики уровня противовоспалительного интерлейкина-10 отмечено его повышение в группе аторвастатина к третьей неделе лечения, которое впрочем, не достигло значимого уровня. К окончанию шестимесячной терапии аторвастатином уровень интерлейкина-10 вернулся к исходному уровню и по этому показателю группы не различались.

Для определения взаимосвязи иммунных нарушений в псориатической бляшке и крови, при включении в исследование и через 3 недели 12 больным из группы аторвастатина одновременно с забором крови проводилась биопсия псориатической бляшки с последующим гистологическим и иммуноморфологическим исследованием. Полученные результаты сопоставлялись с группой сравнения (5 наблюдений умершие в первые 3 суток госпитализации от инфаркта миокарда или ишемического инфаркта головного мозга больные в возрасте 57-69 лет, без онкологических или иммунопатологических заболеваний).

Результат реакции оценивали по общепринятой системе полуколичественным методом в баллах от 0 до 3-х (отсутствие реакции, слабая, умеренная и выраженная реакция).

При оценке экспрессии ФНО- в группе сравнения во всех случаях отмечена умеренная экспрессия в цитоплазме кератиноцитов, а также экспрессия в цитоплазме единичных эндотелиоцитов. В дерме отмечены единичные мононуклеарные клетки (макрофаги, лимфоциты) и гранулоциты с экспрессией ФНО-.

В группе аторвастатина исходно экспрессия ФНО-а выражена везде в разной степени в эпителии, особенно в базальном и шиповатом слоях, эндотелии сосудов и клетках инфильтрата.

На фоне лечения аторвастатином было отмечено достоверное уменьшение экспрессии ФНО- в клетках воспалительного инфильтрата, что подтверждает противовоспалительный эффект аторвастатина (рис. 7). Экспрессия ФНО- в эндотелии сосудов в этой группе также снизилась, однако не достигла статистически значимого уровня.

Рис. 7. Динамика экспрессии ФНО- в процессе лечения аторваcтатином

При оценке экспрессии рецепторов ФНО- в группе сравнения во всех случаях отмечена крайне слабая экспрессия в мононуклеарных клетках (макрофагах, лимфоцитах), единичных клетках эндотелия сосудов - 0 баллов (рис. 8).

В группе аторвастатина в исходном состоянии экспрессия рецепторов ФНО- выражена практически исключительно в клетках воспалительного инфильтрата. Лечение аторвастатином сопровождалось тенденцией к уменьшению экспрессии рецепторов ФНО- в клетках воспалительного инфильтрата и эндотелия сосудов.

Рис. 8. Динамика экспрессии рецепторов к ФНО- в процессе лечения аторваcтатином

При оценке экспрессии лейкоцитарного антигена LFA-1 в группе сравнения выявлена близкая к 0 мембранная экспрессия единичных мононуклеарных клеток.

В группе аторвастатина исходно определялась положительная мембранная экспрессия мононуклеарных клеток (макрофагов и лимфоцитов), некоторых эндотелиальных клеток и клеток базального слоя эпидермиса (неспецифическое окрашивание).

Лечение аторвастатином сопровождалось достоверным и выраженным снижением экспрессии LFA-1 в клетках воспалительного инфильтрата (рис. 9).

Рис. 9. Динамика экспрессии LFA-1 в процессе лечения аторваcтатином

Для уточнения взаимосвязи распространенности псориаза и выраженности иммунных изменений в крови и псориатической бляшке был проведен корреляционный анализ с использованием метода ранговой корреляции Спирмена.

Из показателей иммунного воспаления в периферической крови достоверный характер корреляционной взаимосвязи с индексом PASI был найден только для ФНО- (r=0,26, p=0,036), однако сила связи была слабой. При этом между провоспалительными цитокинами наиболее выраженная сила связи была обнаружена между уровнями ФНО- и СРБ (r=0,64, p<0,01).

Анализ показателей иммунного воспаления в псориатической бляшке выявил достоверную взаимосвязь экспрессии ФНО- в эндотелии сосудов и клетках воспалительного инфильтрата с индексом PASI (r=0,74, p<0,01 и r=0,61, p=0,03) (рис. 10). Также достоверный характер носила взаимосвязь индекса PASI с экспрессией LFA-1 в клетках воспалительного инфильтрата (r=0,62, p=0,03). При этом было обнаружено отсутствие зависимости уровня ФНО- в периферической крови с экспрессией ФНО- в эндотелии сосудов и клетках воспалительного инфильтрата (r=0,15, p=0,65 и r=0,26, p=0,4 соответственно).

Рис. 10. Корреляционная взаимосвязь распространенности псориаза по шкале PASI с экспрессией ФНО- в эндотелии сосудов и клетках воспалительного инфильтрата, а также с экспрессией LFA-1 в клетках воспалительного инфильтрата.

Из полученных данных следует, что выраженность псориаза в значительно большей степени зависит от экспрессии провоспалительных цитокинов в псориатической бляшке, чем от их уровня в периферической крови. В связи с этим, особенно важно подчеркнуть, что лечение аторвастатином способно снижать не только системный уровень провоспалительных цитокинов, но и их местную экспрессию, что обеспечивает выраженный клинический эффект.

ВЫВОДЫ

  1. Лечение аторвастатином в сочетании со стандартной терапией безопасно и достоверно уменьшает выраженность псориаза по шкале PASI на 44% уже к третьей неделе лечения. К шестому месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.
  2. Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня местного иммунного воспаления с тяжестью псориаза (r=0,61 для фактора некроза опухоли-, r=0,62 для лейкоцитарного антигена LFA-1).
  3. Лечение аторвастатином сопровождается редукцией иммунного воспаления как на системном (снижение уровня С-реактивного белка на 43% и фактора некроза опухоли- на 52%), так и на местном уровне (снижение экспрессии фактора некроза опухоли- на 54%, лейкоцитарного антигена LFA-1 на 48%), что подтверждает патогенетическую обоснованность его применения при псориазе.
  4. Добавление аторвастатина к комплексной терапии артериальной гипертонии не приводит к достоверному улучшению показателей суточного мониторирования артериального давления, но при этом, способствует достоверному уменьшению размеров левого предсердия на 5% и массы миокарда левого желудочка на 5%.
  5. Лечение аторвастатином ведет к значимому росту качества жизни по данным опросников DLQI на 46%, PDI на 44% и SF-36 на 13% у больных псориазом и артериальной гипертонией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для более эффективного лечения больных с распространенным псориазом целесообразно использование ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина в дозе 20 мг/сут в сочетании со стандартной терапией.
  2. Добавление ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина в дозе 20 мг/сут к стандартной терапии АГ способствует уменьшению массы миокарда левого желудочка.
  3. Применение опросников качества жизни DLQI и PDI позволяет объективизировать оценку эффективности проводимой терапии псориаза.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. М.Н. Школьник, Ю.А. Васюк, Ю.Н. Перламутров, Е.Л. Школьник Современные представления об иммунопатогенезе псориаза: перспективы применения статинов. Клиническая дерматология и венерология №4. 2008. С.10-19
  2. Васюк Ю.А., Серова М.К., Школьник Е.Л., Школьник М.Н., Шупенина Е.Ю. Возможности статинов в патогенетической терапии хронической сердечной недостаточности. Русский медицинский журнал. том 16, № 4 2008 С. 205-211
  3. Школьник М.Н. Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных артериальной гипертонией. Сборник трудов конференции молодых ученых МГМСУ, Москва. 2009, с. 396.


 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.