Роль helicobacter pylori в этиопатогенезе розацеа. разработка патогенетической терапии
На правах рукописи
СИНЬКЕВИЧ Елена Райсовна
Роль Helicobacter pylori в этиопатогенезе розацеа. Разработка патогенетической терапии
14.00.11 – кожные и венерические болезни
14.00.47 – гастроэнтерология
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2008 г.
Работа выполнена в ГУ-Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф.Владимирского
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Антон Владимирович Молочков
доктор медицинских наук, профессор Геннадий Вениаминович Цодиков
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Алексей Анатольевич Халдин
доктор медицинских наук, профессор Валерий Алексеевич Максимов
Ведущая организация – ГУ-Московский государственный медико-стоматологический университет.
Защита состоится «___»__________2008 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу 119992, Москва, ул.М.Трубецкая, 8, стр. 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский бульвар, д. 49)
Автореферат разослан «___»_________2008 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д.208.040.10
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Актуальность изучения розацеа определяется высокой частотой встречаемости заболевания в популяции, неясностью этиологии, недостаточно изученным патогенезом, неуклонным увеличением числа больных этим дерматозом, часто рецидивирующим течением, наличием тяжелых форм, что обуславливает значительные сложности при выборе адекватной терапии.
В настоящее время розацеа рассматривается как хроническое, рецидивирующее заболевание с преимущественным кожи лица, характеризующееся стадийным течением. Заболевание начинается на третьем-четвертом десятилетии жизни и достигает расцвета к 40-50 годам. Чаще страдают женщины (60%). Розацеа весьма распространенное заболевание – среди дерматологических диагнозов оно составляет около 5% [Н.Н.Потекаев, 2000г].
Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению розацеа, до сих пор этиология этого заболевания не известна, а механизмы его формирования во многом не ясны [Курдина М.И., Потекаев Н.Н., Потекаев С.Н., Львов А.Н., 1998]. Гипотезы, касающиеся патогенеза розацеа, многочисленны, противоречивы и порой носят взаимоисключающий характер. В настоящее время признаны следующие концепции относительно патогенеза розацеа, рассматривающиеся в качестве основных: экзогенные факторы, в том числе присутствие в коже клеща Demodex folliculorum, нарушение деятельности эндокринной и нервной систем, изменения иммунного статуса организма человека, первичные патологические сосудистые реакции; также учитывается роль компонентов калликреин-кининовой и свертывающей систем [Потекаев Н.Н., 2000]. Сообщается об ассоциации розацеа с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и кишечника. Обращается внимание на повышенное заселение гастроинтестинального тракта больных розацеа бактериями Helicobacter pylori (Hp), которые признаны этиологическим фактором эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны. В исследовании A.E.Rebora et al. [2000], из 31 больных с розацеа наличие H.pylori было подтверждено в 84% случаев. В исследованиях В.П.Адаскевич и соавт., [2001] при гистологическогм исследовании гастробиоптатов 20 больных с розацеа у 90% больных обнаружена хеликобактерная инфекция. Считается, что эти бактерии индуцируют выработку вазоактивных пептидов или высвобождают токсины, способствующие возникновению реакции приливов [Hirschmann J.V. 2000]. Таким образом на сегодняшний день Hp можно рассматривать как один из патогенетических факторов в возникновении розацеа.
В настоящее время в диагностике Helicobacter pylori используют инвазивные и неинвазивные методы. Инвазивные методы с прицельной биопсией: гистологический, бактериоскопический, бактериологический, биохимический, полимеразная цепная реакция (гастробиоптат) основаны на эндоскопических исследованиях, множественных биопсиях слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки и последующими морфологическими исследованиями биоптатов [Исаков В.А., Доморадский И.В., 2003]. Неинвазивные методы – серологический, полимеразная цепная реакция на ДНК Нр в кале. В настоящее время среди неинвазивных методов диагностики наибольшее предпочтение отдается уреазному дыхательному тесту. В клинической и поликлинической практике наибольший интерес представляют методы, позволяющие быстро выявить инфекцию и выполнить эту процедуру медицинским работникам. Этим критериям соответствует предлагаемый модифицированный неинвазивный уреазный дыхательный тест (УДТ), так называемый 13С-карбамид-тест.
В случае выявления хеликобактерной инфекции у больного розацеа осуществляется эрадикационная терапия. Бесконтрольное применение антибактериальных препаратов и неадекватная антихеликобактерная терапия приводят к формированию приобретенной резистентности, что сокращает и без того малое количество антибактериальных препаратов, которые могут быть использованы для лечения розацеа, ассоциированных с Helicobacter pylori-инфекцией. В настоящее время самый высокий уровень резистентности Helicobacter pylori регистрируется к производным нитроимидазола; этот уровень в некоторых странах достигает 80-90% [Кудрявцева Л.В., 2000], а для лечения розацеа чаще всего используют препараты именно этой группы. В связи с вышесказанным на сегодняшний день актуальной задачей является разработка и внедрение схемы антихеликобактерной терапии, направленной на эрадикацию штаммов Helicobacter pylori, резистентных к метронидазолу у больных с розацеа. Все это свидетельствует об актуальности изучения патогенеза и совершенствования методов лечения розацеа.
Цель работы:
Изучение роли Helicobacter pylori в этиопатогенезе розацеа с помощью современных методов диагностики и разработка нового комплексного патогенетически обоснованного метода лечения.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
- Оценить сопутствующую патологию желудочно-кишечного тракта с использованием эндоскопического исследования с прицельной биопсией, модифицированного 13С УДТ (уреазный дыхательный тест).
- Установить зависимость тяжести течения розацеа от количества воздействующих патогенетических факторов.
- Разработка комплексного метода лечения розацеа, ассоциированной с Helicobacter pylori. Оценить эффективность разрабатываемого метода терапии в сравнении с традиционно применяемыми методами лечения.
Научная новизна
Показано, что важную роль в этиопатогенезе розацеа играют заболевания гастродуоденальной области, ассоциированные с бактерией Helicobacter pylori.
Впервые в отечественной дерматологии для выявления Helicobacter pylori использован неинвазивный модифицированный 13С УДТ (уреазный дыхательный тест). Выявлена значимая (р=0,000012) корреляционная связь (r=0,8226) между обсемененностью Helicobacter pylori, определяемая с помощью модифицированного 13С УДТ, и тяжестью заболевания.
Разработан новый комплексный, патогенетически обоснованный метод терапии больных розацеа, ассоциированной с Helicobacter pylori с использованием новой схемы антихеликобактерной терапии, направленной на эрадикацию штаммов Helicobacter pylori, резистентных к метронидазолу.
Установленаего высокая эффективность как для больных с рецидивом заболевания, так и для пациентов, диагноз которым был установлен впервые. Этот метод лечения не вызвал побочных реакций и осложнений, в сравнении с длительным приемом традиционных антибактериальных препаратов.
Практическая значимость работы
Используемый новый метод диагностики 13С УДТ (уреазный дыхательный тест) является неинвазивным, позволяет быстро выявлять инфекцию, медицинским работникам легко проводить эту процедуру.
Разработанный новый комплексный метод терапии позволил повысить эффективность лечения, уменьшить частоту рецидивов, сократить количество осложнений.
Положения, выносимые на защиту:
- При розацеа регистрируется гораздо более высокая, чем в популяции частота выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori.
- Тяжесть течения розацеа зависит от количества воздействующих патогенетических факторов, в том числе и от степени обсемененности Нр.
- Включение в комплексное лечение схем эрадикационной терапии позволит значительно повысить эффективность лечения как при ближайших так и отдаленных результатах.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского, в программу лекций и практических занятий кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова.
Апробация работы
Основные результаты исследования представлены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (г.Москва 2006); на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (г.Москва 2007); научно-практических конференциях: «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога» в 2005-2006 гг. Материалы докладывались на научно-практической конференции врачей Центрального Федерального округа «Новое в патогенезе, диагностике и лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori» (г.Москва, 2006). Диссертация апробирована на совместной научной конференции отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ, отделения гастроэнтерологии МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова от 26 декабря 2006г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура работы
Работа изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методик, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Текст иллюстрирован 17 таблицами, 12 диаграммами, 1 графиком, 13 фотографиями.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В соответствии с целью и поставленными задачами за период с 2003 по 2005 гг. на базе отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии (руководитель отделения – д.м.н., профессор Молочков В.А.) и отделения гастроэнтерологии и гепатологии (руководитель отделения - д.м.н., профессор Цодиков Г.В.) МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского под нашим наблюдением НАХОДИЛСЯ 51 пациент с диагнозом розацеа.
Материалы и методы исследования
Клиническая характеристика обследованных больных.
Среди обследованных больных преобладали женщины в соотношении 4:1 (82% женщин и 18% мужчин).
Диаграмма 1. Соотношение мужчин и женщин в группе обследованных больных.
Возраст больных варьировал от 22 лет до 66 лет, средний возраст составил 39,14±1,63 лет. В группе обследованных преобладали пациенты в возрасте: женщины – в возрасте 41-50 лет; мужчины также в возрасте 41-50 лет (таблица1).
Таблица 1. Распределение больных розацеа по полу и возрасту.
| Возраст | Всего больных | Мужчины | Женщины | |||
| Абс | % | Абс | % | Абс | % | |
| 21-30 лет | 11 | 22 | 1 | 2 | 10 | 20 |
| 31-40 лет | 13 | 25 | 2 | 4 | 11 | 22 |
| 41-50 лет | 19 | 37 | 3 | 6 | 16 | 30 |
| 51-60 лет | 7 | 14 | 2 | 4 | 5 | 10 |
| 61-70 лет | 1 | 2 | 1 | 2 | - | - |
| Всего | 51 | 100 | 9 | 18 | 42 | 82 |
В таблице 2 представлено распределение по возрасту больных розацеа на момент начала заболевания. Возраст появления первых признаков розацеа в группе обследованных больных варьировал от 17 до 60 лет.
Как видно из таблицы, у 31 (61%) больных первые признаки розацеа появились в возрасте до 40 лет, а у 20 (39%) после 40 лет.
Таблица 2. Распределение больных розацеа по возрасту на момент начала заболевания.
| Начало болезни | Возрастные группы (лет) | Средний возраст | Общее число больных | |||||
| 15-20 | 21-30 | 31-40 | 41-50 | 51-60 | 61-70 | |||
| Количество больных | 5 | 9 | 17 | 14 | 5 | 1 | 38,3 | 51 |
По профессии основную часть больных составили рабочие, служащие, студенты.
Длительность заболевания варьировала от нескольких недель до 10 лет, средняя продолжительность 41,74 мес. Большинство пациентов были с давностью заболевания от 1 года до 5 лет (46 %).
Основной контингент обследуемых был представлен жителями Московской области.
Методы исследования
Пациентам проводилось общеклиническое обследование, исследование на Demodex folliculorum, УЗИ органов брюшной полости, 13С-УДТ модифицированный, ФЭГДС с биопсией тела и антрального отдела желудка для гистологического исследования, а также серологическое исследование крови для выявления анти-Нр (IgG).
Эффективность лечения развцеа, ассоциированной с Нр оценивали через 4-6 недель после отмены всех препаратов, использовавшихся в схемах антихеликобактерной терапии.
Общая длительность наблюдения у дерматолога составила не менее 12 месяцев для оценки отдаленных результатов.
Обследование включало осмотр дерматологом для диагностики и уточнения клинической стадии розацеа. Диагностические признаки розацеа представлены в таблице 3.
Таблица 3. Основные и второстепенные диагностические признаки розацеа
| Основные признаки (один или более) | Второстепенные признаки (один или более) |
|
|
Для оценки тяжести поражения и оценки проводимой терапии заболевания мы использовали метод, предложенный Адаскевичем В.П.[2001], который основан на учете типичных признаков заболевания. Высыпания и признаки при розацеа подсчитываются и оцениваются вместе по 4-бальной шкале. Максимальное количество баллов, указывающее на тяжелое течение розацеа, составляет – 21. Минимальное количество баллов – 0.
Эзофагогастродуоденоскопия проводилась в отделении эндоскопии МОНИКИ им. М.Владимирского.
Морфологическая диагностика H.pylori осуществлялась в отделении патологической анатомии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
Серологическая диагностика проводилась в медицинской лаборатории “Вера”.
Анализ образцов воздуха для 13С-УДТ осуществлялся в институте биохимии и физиологии микроорганизмов им.Г.К.Скрябина РАН (г.Пущино)
Гистологический метод
Под местной анестезией 0,5% раствором новокаина проводилась биопсия кожи, при этом брали биоптат диаметром 0,4 х 0,6 см., материал фиксировался в 10%-ном нейтральном растворе формалина, забуфференным по Лилли при рН-7,4, затем заливали в парафин по стандартному протоколу, серийные срезы толщиной 3-5 мкм депарафинировались, затем окрашивались гематоксилином и эозином.
Исследование на Demodex folliculorum.
Материалом для исследования являлось содержимое сальных желез, соскоб эпидермиса с очагов поражения. Ложечкой Фолькмана получали материал, который помещали на предметное стекло в каплю 10% раствора едкого натрия для растворения кожного сала и частиц эпидермиса. Через 20 минут приготовленные препараты рассматривали под микроскопом при малом увеличении.
УЗИ органов брюшной полости.
Проводили прибором САЛ 38 АС фирмы «Тошиба» работающим в реальном масштабе времени с линейным датчиком частотой 3 МГц. Обследование проводилось натощак.
Эндоскопия
Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) выполнялась по стандартному плану исследования с использованием панэндоскопа "Olympus GIF-Q20" (Япония). ЭГДС проводилась утром натощак, с премедикацией аэрозолем лидокаина. В случае указаний в анамнезе на непереносимость местных анестетиков, премедикация не проводилась.
Морфологический метод
Для морфологического исследования использовались биоптаты из антрального отдела (2 биоптата) и тела желудка (1 биоптат), полученные у больных до лечения и спустя 4-6 недель после окончания лечения.
Срезы считались информативными, если имелась мышечная пластинка и не менее 5 валиков и ямок.
Во всех гистологических препаратах при окраске по B.Slater исследовался H.pylori, для оценки количества бактерий на слизистой оболочке использовались также три степени градации: слабая (до 20 микроорганизмов в поле зрения при х630), умеренная (от 20 до 50 клеток) и выраженная (50 и более микроорганизмов в одном поле зрения).
Серологическая диагностика
Полуколичественное определение IgG антител к H. pylori в сыворотке крови проводилось пациентам при первичной диагностике Нр на анализаторе фирмы DPC “IMMULITE” (США).
Положительный результат: присутствие в образце пациента IgG антител в концентрации 1.0 Е/мл. (СИ 16.0)
Промежуточный результат (“серая зона”): если концентрация IgG антител 0.9 (СИ 14.4), но <1.0 Е/мл. (СИ 16.0).
«Серой зоной» принято считать диапазон значений, в которой затруднительно сделать верный вывод об инфицированности пациента.
Отрицательный результат: содержание IgG антител в пробе <0.9 Е/мл. (СИ 14.4)
Изотопные методы диагностики Н.pylori
Модифицированный 13С-УДТ
В диагностике Нр инфекции с помощью уреазного дыхательного теста у пациентов использование 20 мг 13С-мочевины обеспечивает получение достаточно надежных данных о наличии уреазной активности в ЖКТ испытуемого.
Основу неинвазивного дыхательного теста для определения инфекции Helicobacter pylori составляет экспресс анализ содержания 13СО2 в выдыхаемом пациентом воздухе после приема раствора мочевины, меченой стабильным изотопом (13С). Нр вырабатывает уреазу (специфический фермент), которая вызывает гидролиз мочевины с образованием аммиака (или иона аммония) и углекислоты. Углекислота через кровь попадает в легкие и выносится с выдыхаемым воздухом. При наличии бактериальной уреазы в желудочно-кишечном тракте в выдыхаемом воздухе возрастает концентрация углекислоты из гидролизуемых молекул 13С мочевины.
Измерение 13С в пробах выдыхаемого воздуха проводилось на масс-спектрометре BreathMAT Plus N 9720, (Thermo Finnigan GmbH Германия 2003г.)
Результаты 13С-УДТ с модифицированным протоколом:
Положительный результат: если полученный результат был 2 %о
Промежуточный результат (серая зона): если полученный результат был 1,5 %о, но < 2 %о
Отрицательный результат: если полученный результат был < 2 %о
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных проведена на персональном компьютере с помощью ППП «Statistica 6.0 for Windows”.
Для выявления зависимости между обсемененностью Helicobacter pylori (13С УДТ) и тяжестью заболевания (определенной по 4х-бальной шкале Адаскевича В.П.) использован однофакторный корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Пирсона (r) и его уровня значимости (р). Статистическую значимость коэффициента корреляции оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты считались статистически достоверными при значениях р<0,05
Результаты собственных исследований
Исходя из поставленной цели, была изучена связь заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Нр и розацеа, предложена новая комплексная методика лечения и оценка ее эффективности. Основу исследования составили 51 больной розацеа.
У обследованных нами больных выявлены следующие формы розацеа: у 13 (25,5%) диагностирована эритематозно-папулезная форма заболевания, у большей части обследованных больных – 38 (74,5%) - папуло-пустулезная форма.
При комплексном обследовании больных розацеа выявлена сопутствующая патология; заболевания сердечно-сосудистой системы: изменения миокарда по данным ЭКГ - у 5 человек, гипертоническая болезнь – у 3 человек; патология эндокринной системы – нарушение толерантности к глюкозе у 1 человека, эутиреоидный зоб – 1 чел; патология мочеполовой системы: миома матки – у 3 человек, гломерулонефрит у 1 человека, нефролитиаз у 1 человека, киста почки у 1 человека; астено-невротическое состояние у 30 человек; заболевания органов пищеварения у 46 человек. Таким образом, наиболее часто встречающейся сопутствующей патологией явились заболевания желудочно-кишечного тракта.
Demodex folliculorum обнаружен у 45 (88%) из 51 обследованных больных В 4-х случаях совпали отрицательные результаты при обследовании на наличие demodex folliculorum и низкие цифры уреазной активности при 13С-УДТ. Все больные розацеа были обследованы у психоневролога. Установлено, что чем меньше факторов патогенеза выявлялось у обследованных больных, тем чаще диагностировалась более легкая форма розацеа.
Диаграмма 2. Тяжесть розацеа от количества патогенетических факторов.
Из представленных данных следует, что патогенез розацеа многофакторный и с нарастанием количества факторов патогенеза наблюдаются более тяжелые формы заболевания.
По результатам проведенного обследования установлено, что 90,2 % пациентов страдают заболеваниями желудочно-кишечного тракта. При этом лишь 15,7 % в прошлом отмечали заболевания пищеварительной системы.
При фиброгастродуоденоскопии, проведенной у всех пациентов, установлено, что наибольшее число пациентов страдало хроническим гастродуоденитом - 68,7% больных, из них в сочетании с деформацией луковицы ДПК - 5,7% больных, недостаточностью кардиального отдела желудка – 3,9%, полипом желудка – 1,9% больных, эзофагитом – 3,9% больных, хроническим панкреатитом – 7,8% больных, с жировым гепатозом – 1,95%, с хроническим пнкреатитом и жировым гепатозом – 1,95%. Эрозивный гастродуоденит зарегистрирован у 21,5% больных, из них у 5,9% в сочетании с хроническим панкреатитом, у 3,9% в сочетании с хроническим панкреатитом и жировым гепатозом, у 1,95% в сочетании с хроническим холециститом.
| Общее число больных | Эрозив- ный гастро- дуоденит | Гастро-дуоденит | Хр.гастро дуоденит + Хр. панкреатит | Эрозивный гастродуо денит+хр. панкреатит | Хр.гастро дуоденит+ хр.панкреа тит+гепатоз | Эрозивный гастродуоде нит + хр.панкреатит+гепатоз | Итого больных с сопутствую-щей патоло-гией | Сопутствую-щей патоло-гии не выявлено | ||||||||||
| абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | |
| Эритематозно-папулезная | 13 | 25,5 | 1 | 1,95 | 6 | 11,7 | 2 | 3,9 | 0 | 0 | 1 | 1,9 | 0 | 0 | 10 | 19,5 | 3 | 5,9 |
| Папуло-пустулезная | 38 | 74,5 | 5 | 9,75 | 21 | 41,4 | 4 | 7,8 | 3 | 5,9 | 1 | 1,9 | 2 | 3,9 | 34 | 70,7 | 2 | 3,9 |
| Итого | 51 | 100 | 6 | 11,7 | 27 | 53,1 | 6 | 11,7 | 3 | 5,9 | 2 | 3,9 | 2 | 3,9 | 46 | 90,2 | 5 | 9,8 |
Таблица 4. Корреляционная связь клинических форм розацеа с заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
При изучении корреляционной зависимости клинических форм розацеа с заболеваниями желудочно-кишечного тракта мы выявили, что у значительного процента больных розацеа (90,2%), независимо от клинической формы, выявлены заболевания желудочно-кишечного тракта, и только у 9,8% патологические изменения не выявлены [Таблица 4].
По всей видимости, патогенетическую зависимость розацеа от наличия такой патологии можно объяснить гиперпродукцией медиаторов вазодилатации: высокие концентрации простагландина Е2 часто определяемые в периферической крови при гастритах обладают способностью вызывать приливы крови.
Диагностика Нр и установление корреляционной зависимости результатов.
Роль хеликобактериоза в развитии заболеваний ЖКТ в настоящее время не подлежит сомнению. Поэтому одна из задач нашего исследования заключалась в изучении корреляции между степенью обсемененности Helicobacter pylori и тяжестью течения розацеа. Подобная корреляционная связь исследовалась в работе Низомаддиновой Зульфии Абдулажановны «Розацеа у жителей жаркого климата» (Таджикистан) [2005], но она использовала инвазивные методы диагностики Нр (быстрый уреазный тест и цитологический метод). Из-за разной колонизации микробов в слизистой оболочки желудка возможен высокий процент при уреазном тесте - ложноотрицательных, а при цитологическом методе - ложноположительных результатов, особенно после эрадикационой терапии.
В нашей работе, проведено комплексное обследование 51 больного розацеа с помощью неинвазивного 13С-УДТ, а также ФЭГДС с биопсией тела и антрального отдела желудка и последующим гистологическим исследованием. В результате установлено наличие Helicobacter pylori у 42 (82%) больных (что составляет 91,3% среди больных розацеа, страдающих заболеваниями гастродуоденальной области).
Преимущественность используемых методов диагностики Нр заключается в высокой чувствительности и специфичности. Также 13С-УДТ модифицированный позволяет быстро выявить инфекцию, а также он легко воспроизводим для медицинского персонала.
Учитывая достаточно большую распространенность хеликобактерной инфекции в группе обследованных больных розацеа, следующим этапом нашего исследования явился анализ степени тяжести дерматологических проявлений в зависимости от степени инфицирования Нр. Предполагается, что персистирующая инфекция Нр приводит к формированию гиперэргических иммунных реакций, сопровождающихся нарушениями пролиферации, кроме того, возникающие нарушения регуляции сосудистой стенки и функции сальных желез создают предпосылки для формирования стойких инфильтративных изменений кожи. Нр продуцирует уреазу и токсины, которые оказывают деструктивный эффект на ткани желудка и двенадцатиперстной кишки, а высвобождающиеся из разрушенных клеток медиаторы воспаления играют важную роль в патологическом процессе розацеа.
Изучение корреляционной связи клинических форм розацеа со степенью обсемененности Нр показало, что высокая степень обсемененности (+++) и средняя степень (++) чаще наблюдались при тяжелой – папуло-пустулезной розацеа, а высокие цифры уреазной активности соответствовали более тяжелому течению заболевания. Причем, высокие цифры уреазной активности соответствуют высокой и средней степени обсемененности Нр.
Таблица 5. Корреляционная связь клинических форм розацеа с обсемененностью Нр по данным гистологии (n-51)
| Клинические формы розацеа | H.pylori | Итого выявлено Нр | Нр не обнаружен | Р | |||||||
| 3+ | 2+ | 1+ | абс | % | |||||||
| абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | ||||
| Эритематозно-папулезная | 1 | 1,95 | 2 | 3,9 | 4 | 7,9 | 7 | 13,75 | 6 | 11,75 | <0,01 |
| Папуло-пустулезная | 19 | 37,25 | 10 | 19,6 | 6 | 11,75 | 35 | 68,6 | 3 | 5,9 | <0,01 |
График 1. Корреляционная связь тяжести клинических форм розацеа с высокими цифрами уреазной активности при УДТ
Диаграмма 3. Сравнение уреазной активности у больных с разными формами розацеа
Достоверно установлено, что при папуло-пустулезной форме розацеа частота встречаемости сильной обсемененности выше, чем при других формах розацеа. Выявлена сильная (р=0,000012) корреляционная связь (r=0,8226) между обсемененностью Helicobacter pylori (С-УДТ-уреазный дыхательный тест) и тяжестью заболевания (определенной по 4-бальной шкале Адаскевича В.П. – средний балл тяжести заболевания составлял – 6,47±0,3, который основан на учете типичных признаков заболевания).
Таким образом, полученные нами данные подтверждают патогенетическую роль заболеваний гастродуоденальной области, ассоциированных с Нр при розацеа.
Терапия.
Учитывая подтвержденную роль заболеваний гастродуоденальной области, ассоциированных с Нр, адекватным представляется включение в комплексную терапию розацеа схем эрадикационной терапии Нр, используемых в гастроэнтерологической практике.
В работе Низомаддиновой З.А. для эрадикации использовали следующие схемы терапии: Де-нол, наксоджин (препарат нитроимидазольной группы), эритромицин; Де нол, метронидазол, тетрациклин. Процент эрадикации составлял 80% и 78%. При этом контроль терапии проводили через 2 недели после эрадикации (Мы придерживались рекомендаций Маастрихтского соглашения – проводить контроль обследования на Нр-инфекцию через 4 недели).
Все больные в нашей работе были разделены на 2 группы 30 и 21 человек. Группы больных соответствовали друг другу по полу, возрасту, стадиям и степени клинической выраженности дерматоза.
Для больных первой группы для исследования эффекта эрадикационной терапии на клинические проявления розацеа использовали семидневную трехкомпонентную терапию:
(ингибитор протонного насоса + кларитромицин + амоксициллин).
Омепразол (энтеральная форма 20мг 2 раза в сутки «Ультоп») + кларитромицин (Фромилид 500 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (Флемоксин Солютаб 1000 мг 2 раза в сутки) в течение 7 дней.
Больные второй группы (21 человек) получали трихопол по 250 мг 3 раза в сутки в течение месяца.
Эффективность лечения розацеа, ассоциированной с Нр оценивали через 4-6 недель после отмены всех препаратов, которые использовались в схемах антихеликобактерной терапии. Процент эрадикации составил 75%.
После курса эрадикационной терапии клиническое выздоровление кожного процесса отмечено в 47% случаев, значительное улучшение у 40%, улучшение – у 13%. Во второй группе больных со стандартным лечением трихополом клиническое выздоровление установлено у – 4 (19%) больных, значительное улучшение – у 9 (43%), улучшение – у 8 (38%).
При сравнительном анализе результатов лечения больных розацеа с хеликобактерной инфекцией при использовании эрадикационной терапии и традиционным методом лечения следует отметить, что у больных, которым проведенна эрадикационная терапия, определяется статистически значимо более высокий процент выздоровления с полным регрессом высыпных элементов.
Диаграмма 4. Исход
Таблица 6. Тяжесть заболевания до и после лечения по шкале Адаскевича.
| Группа 1 (n=30) | Группа 2 (n=21) | |
| Тяжесть заболевания до лечения, балл | 7,13±0,5 | 5,5±0,4 |
| Тяжесть заболевания после лечения, балл | 2,0±0,15 | 2,76±0,27 |
При сравнении длительности клинической ремиссии в обеих группах установлено, что в первой группе длительность ремиссии больше, чем во второй группе больных.
Диаграмма 4. Длительность ремиссии в сравниваемых группах.
Таким образом, лечение с учетом обсемененности Нр является более эффективным, чем просто традиционная терапия.
ВЫВОДЫ:
- У 51 обследованных жителей Московской области, страдающих розацеа, заболевания желудочно-кишечного тракта выявлены в 90% случаев. В 91,3% случаев из них они ассоциировались с инфекцией Helicobacter pylori (Нр), диагностированной с помощью 13С - уреазного дыхательного теста (УДТ).
- Установлена прямая зависимость между тяжестью течения розацеа (оценка по шкале Адаскевича от 0 до 21 баллов) и количеством воздействующих патогенетических факторов: при воздействии одного фактора тяжесть течения составляла в среднем 4 балла, двух факторов – 6 баллов, трех факторов – 10 баллов.
- Сравнение данных УДТ с результатами морфологического исследования гастробиоптатов у всех больных (n=51), обследованных на Нр, установило 100% совпадение. Высокая диагностическая точность УДТ дает основание рекомендовать его в скрининговой и постэрадикационной диагностике Нр у больных розацеа.
- Между тяжестью течения розацеа и обсемененностью Нр (p=0,000012) достоверно установлена сильная корреляционная зависимость.
- Проведенное комплексное лечение розацеа с включением эрадикационной терапии Нр позволило увеличить сроки клинической ремиссии до 8,36 месяцев по сравнению с 4,38 месяцев (при традиционном лечении), увеличить процент пациентов с клинической ремиссией до 46,7% (значительное улучшение – у 40%, улучшение у 3,3%) в сравнении с традиционным лечением без проведения эрадикационной терапии (19%, 42,9%, 38,1% соответственно) (р<0,05).
Практические рекомендации
- Больным розацеа рекомендуется комплексное обследование. В комплекс обследования необходимо включить методы диагностики Нр инфекции.
- Для первичной, скрининговой и постэрадикационной диагностики Нр инфекции следует применять неинвазивный модифицированный 13С- УДТ на основе отечественного «13С-Карбамида-Теста». Он высокоинформативен, удобен, экологически безопасен и легко воспроизводим для медицинского персонала.
- Критериями исключения для УДТ служат следующие показатели:
Прием в течение 30 дней до исследования препаратов висмута, антибиотиков, Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы, активно подавляющие уреазную активность Н.pylori, наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты висмута.
- В комплекс терапии розацеа, ассоциированной с Нр рекомендуется включать схемы эрадикационной терапии.
Список пуликаций
- Молочков А.В., Синькевич Е.., Цодиков Г.В., Матевосов Д.Ю. Роль Helicobacter pylori в этиопатогенезе розацеа// Материалы V Научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии». Москва – 2005. – с.94-95.
- Молочков А.В., Синькевич Е.., Цодиков Г.В., Матевосов Д.Ю. Роль Helicobacter pylori в этиопатогенезе розацеа и использование нового метода терапии данной патологии//Материалы IX Всероссийского съезда дерматовенерологов. Москва.-2005.-Том №1.-с.97.
- Синькевич Е.Р., Матевосов ДЮ., Терещенко С.Г., Молочков А.В. Молочков В.А., Цодиков Г.В. Helicobacter pylori и розацеа. Новый метод диагностики.// Материалы VI Научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва – 2006.- с.159-160.
- Синькевич Е.Р., Матевосов ДЮ., Терещенко С.Г., Молочков В.А., Молочков А.В. Цодиков Г.В. Роль антихеликобактерной терапии в лечении розацеа//Альманах клинической медицины. Пролиферативные заболевания кожи. Москва.-2006.-Том IX.-с.194-198.
- Синькевич Е.Р., Матевосов ДЮ., Терещенко С.Г., Молочков В.А., Молочков А.В. Цодиков Г.В., Никулин Б.А., Ухлина Е.В. Нужно ли применять антихеликобактерную терапию в комплексном лечении розацеа?//Альманах клинической медицины. Новое в патогенезе, диагностике и лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori. Москва.-2006.-Том XIV.-с.112-115.
