Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ори другой этиологии у часто болеющих детей

На правах рукописи

Эрман

Елена Сергеевна

Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детей

14.00.10 – инфекционные болезни

14.00.30 – эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ГУ «Научно-исследовательский институт гриппа РАМН»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Осидак Людмила Викторовна

доктор медицинских наук Ерофеева Мариана Константиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доцент Степанова Елена Владимировна

доктор медицинских наук профессор Нечаев Виталий Владимирович

Ведущая организация – ФГУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека»

Защита диссертации состоится “____”_____________ 2009 г. в ______ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО
«Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО
«Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Автореферат разослан “____”________________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук
старший научный сотрудник Соболев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

По данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии ФГУ Здравоохранения России ежегодная заболеваемость гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), занимающая ведущее место в общей инфекционной заболеваемости, определяется стабильно высоким уровнем, составившим в 2007 году 19189,2 на 100 тыс. населения, а среди детей в возрасте до 17 лет – 63453,1 на 100 тыс. населения данного возраста (выше, чем у взрослых в 3,3 раза) без тенденции к снижению.

Удельный вес этих заболеваний у часто болеющих детей (ЧБД), составил 47,1-75,0% среди всех случаев ОРИ, зарегистрированных у детского контингента, т.е. практически больше половины всех ОРЗ у детей переносятся представителями данной группы.

Термин ЧБД, не применяющийся в зарубежных школах педиатрии, появился в отечественной медицинской практике в 80-х годах прошлого века (Альбицкий В.Ю., Баранов А.А.,1986). По определению национальной научно-практической программы Союза педиаторов Росии «ОРЗ у детей: лечение и профилактика» (2002 г.), ЧБД – это не диагноз, а группа диспансерного наблюдения, включающая детей с частыми инфекциями, преимущественно респираторными, возникающими из-за транзиторных корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них.

Вместе с тем, по мнению других авторов (Н.А.Коровина,2001; М.Г. Романцов,2007; В.Н.Тимченко,2005) повторные респираторные заболевания приводят, как правило, к нарушению деятельности многих систем, в том числе угнетению функциональной активности системы иммунитета с формированием в ней дисбаланса и порочного круга с возникновением новых заболеваний. Развитию иммуносупрессии способствует и частое использование лекарств (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики и др.).

Эти данные, а также ограниченность в выборе специфических противовирусных средств для лечения ОРИ у детей определяют актуальность поиска дополнительных путей совершенствования лечебной тактики у этой группы больных.

Наиболее перспективным нам представилось использование средств, обладающих либо более широким спектром противовирусной активности, либо способностью к иммунокоррекции. К таким препаратам относятся адаптогены, интерфероны, их индукторы.

Цель исследования

Оценить клинико-эпидемиологическую эффективность и разработать критерии назначения новых препаратов (противовирусных, IFN и их индукторов, растительных адаптогенов) для профилактики гриппа и ОРВИ другой этиологии у часто болеющих детей.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности острых респираторных заболеваний у ЧБД.

2. Оценить профилактическую эффективность различных препаратов при ОРВИ у ЧБД.

3. Разработать критерии назначения указанных препаратов.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура категории ЧБД неоднородна, она состоит из детей с наличием хронической патологии, с аллергической настроенностью, детей первого года посещения ДУ и т.д.
2. Практически по всем изученным показателям активность различных звеньев иммунитета (продукция интерферонов и иммуноглобулинов и др.) у ЧБД значительно снижена по сравнению с РБД (редко болеющие дети), что проявляется более затяжным течением заболевания, более частым развитием осложнений и суперинфекций.
3. Профилактика ОРВИ у ЧБД обязательно должна начинаться правильным лечением очередного эпизода ОРВИ с использованием иммуномодуляторов с противовирусной активностью (арбидол, гриппферон, изопринозин).
4. Для плановой (сезонной) профилактики достаточно применения растительных адаптогенов (фитолон, лесмин) и индукторов интерферона (анаферон детский), для экстренной (при контакте с больным и при возникновении вспышки ОРЗ)- иммуномодуляторов с противовирусной активностью. Препараты, используемые для профилактики ЧБД, зависят от фоновой патологии, возраста ребенка и начала посещения ребенком детского учреждения.

Научная новизна

1. Впервые предложен дифференцированный подход к выделению различных групп по фоновому состоянию в категории ЧБД.

2. Установлена значимость показателей периферической крови и интерферонового статуса для выбора оптимальных методов профилактики ОРИ у детей с различным преморбидным фоном.

3. Доказана возможность проведения профилактики суперинфицирования либо путем включения в терапию ЧБД противовирусных препаратов с иммунокорригирующими свойствами (арбидол, гриппферон), либо сочетанием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов (изопринозин).

4. Впервые изучена эффективность проведения плановой профилактики ОРВИ у ЧБД в организованных коллективах средствами из хвои ели и сосны.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют более дифференцированно подойти к профилактике ОРВИ у различных групп ЧБД, составив основу для методических рекомендаций по профилактике ОРВИ у данной категории детей.

Внедрение в практику

Результаты исследований отражены в методических пособиях для врачей: «Фитолон. Использование для оздоровления и в качестве лечебно-профилактического средства» и «Лесмин – хвойные таблетки. Использование для оздоровления, в комплексной терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ».

Полученные данные включены в лекции для врачей Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа, внедрены в программу подготовки клинических ординаторов отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (СПБ, 2006г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция» (М.2004г.); на международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции – теоретические и практические аспекты» (СПб, 2004г.); на I конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (М. 2002г); на III научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (М. 2005 г.); III, IV, V и VI Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (Архангельск, 2006г., Мурманск, 2007г., СПб.2007, 2008гг.); на научно-практической конференции «Грипп и другие воздушно-капельные инфекции: специфическая и неспецифическая профилактика и лечение» (СПб. 2007); на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей" (СПб, 2007г.); на научно-практической конференции по СЗФО «Актуальные вопросы педиатрии на современном этапе. Дефицитные состояния в практике педиатра" (СПб. 2008г).

Личный вклад автора заключен в проведении ретроспективного анализа историй болезни и клинико-эпидемиологического мониторинга у изучаемого контингента детей; оценке профилактической эффективности изучавшихся препаратов; обследовании детей с диагностической целью и выполнении ряда иммунологических исследований, а также проведении анализа и статистической обработки полученных результатов. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет около 80%. Все исследования выполнялись в соответствии с планами НИР отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа при участии сотрудников отделения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 230 источников, в том числе 195 отечественных и 35 зарубежных. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 таблицами и 3 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Клинико- лабораторные особенности ОРВИ и частота развития госпитальных инфекций у ЧБД в сравнении с РБД были изучены по архивным и текущим историям болезни 2600 детей в возрасте от 1 мес. до 18 лет, госпитализированных в инфекционно-боксовое и инфекционно-пульмонологическое отделения ДГБ Св. Ольги (базовые для отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН)

Профилактическая эффективность (по отношению к суперинфекциям) средств этиотропной и иммунореабилитирующей терапии у ЧБД в сравнении с РБД изучена в условиях стационара у 438 детей, амбулаторно - у 2699 человек (по результатам анализа постмаркетингового исследования), средств для плановой и экстренной профилактики в ДУ – у 1226 и 485 детей, соответственно.

Этиологию ОРВИ, в том числе развившихся в виде суперинфекции (в стационаре или дома), устанавливали путем обнаружения антигенов возбудителей ОРИ в эпителии носовых ходов с помощью иммунофлюоресцентного метода (ИФМ) со стандартными препаратами флюоресцирующих антител и прямого твердофазного иммуноферментного анализа (П-ТФ-ИФА) с диагностическими наборами, приготовленными ООО «Предприятие по производству диагностических препаратов» при ГУ НИИ гриппа РАМН, обнаружения РНК/ ДНК респираторных возбудителей в материалах из носоглотки с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также с использованием серологических реакций РСК, РТГА, РНГА и ИФА для определения уровня соответствующих антител в парных сыворотках крови.

Состояние иммунологической реактивности пациентов оценивали по динамике ряда показателей иммунитета, определяемых дважды: в начале наблюдений и в конце.

• по уровню структурных элементов клинического анализа крови, позволяющему получить самые первые представления о состоянии иммунной системы пациента;
• по относительному и абсолютному содержанию в крови основных субпопуляций лимфоцитов (СD3, СD4, СD8, CD16, CD20) методом проточной цитометрии;
• по концентрации секреторного sIgA в носовых смывах и общего IgE в сыворотке крови, определяемых методом ИФА с использованием стандартных наборов производства ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск.
• по содержанию циркулирующего в сыворотке крови интерферона (ИФН и ) и продукции ИФН( спонтанной и индуцированной) in vitro биологическим или ИФА методами. Для индукции - ИФН использовался вирус болезни Ньюкасла, штамм Канзас (ВБН) (концентрация ВБН – 1 ЦПЕ/мл); -ИФН - ФГА (фитогемагглютинин с концентрацией 5 мкг/мл) (ГригорянС.С.,1990). Показатели ИНФ статуса определяли трехкратно – в начале наблюдений, на 3 день и в конце.

В качестве профилактических средств изучались препараты

• этиотропного действия (противовирусные): альгирем, арбидол;
• интерфероны и их индукторы: гриппферон, анаферон детский;
• иммунокорректоры: растительные адаптогены (фитолон, лесмин), изопринозин.

- «Альгирем» («Орвирем») – комплекс ремантадина (альфа-Метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид), фиксированного к полимеру (альгинату натрия) в соотношении 1:1, и сахарного сиропа (производство ЗАО «Корпорация Олифен» (Москва); регистрационное удостоверение МЗ РФ №000044/01-2000 от 06.10.2000). Разрешен для применения детям в возрасте 1 г. с целью профилактики и лечения гриппа и ОРВИ другой этиологии.

- «Арбидол» – этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат, производится группой компаний ОАО «Фармстандарт» (Москва); регистрационное удостоверение МЗ РФ №000143/02-2001 от 05.12.2001). Его применение разрешено детям с 2-х летнего возраста при лечении всех вариантов гриппа и ОРВИ другой этиологии. Регистрационный номер: р.003610/01

- «Гриппферон» - смесь интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2 (не менее 10000 МЕ/мл), полученного генно-инженерным способом с поливинилпирролидоном, полиэтиленоксидом и трилоном Б.производства ЗАО "Фирн-М", г. Москва (Регистрационное удостоверение Минздрава РФ Рег.№000089/01-2000 от 09.11.2000 г, продлено 09.11.2005 г.)

- «Анаферон детский» – индуктор -интерферона (регистрационное удостоверение №000372/01-2001 от 05.04.2001), производства ООО «Материа Медика Холдинг» (Москва). Разрешен для применения у детей с 6 месячного возраста.

- «Фитолон» -таблетки без оболочки массой 0,25г, создан на основе медных производных хлорофилла (МПХ) из водоросли или хвои сосны и ели в липидном растительном комплексе. Производитель: ООО «Экофлор» (Санкт-Петербург) по заказу ООО «Фитолон» (Санкт-Петербург). Зарегистрирован в МЗ РФ (регистрационное удостоверение № 004148. Р.643.04. 2002).

- «Фитолон» сироп – содержит МПХ из тех же субстратов, душицу обыкновенную («оригано»), мяту перечную, яблочный пектин, сахар, воду, лимонную кислоту. Производитель тот же по заказу ООО «Фитолон» (Санкт-Петербург). Сан.эпид.закл.  № 78.01.08.918.П.000147.01.05 от 17.01.2005г.

- «Лесмин» хвойные таблетки - природный поливитаминно-фитонцидный концентрат на основе хвойной хлорофилло-каротиновой пасты (ХХКП), приготовлен из липидной фракции хвои сосны и ели в виде таблеток массой 0,63 г, Производитель: тот же по заказу ООО «Фитолон» (Санкт-Петербург), зарегистрирован в МЗ РФ (регистрационное удостоверение № 004164. Р.643.05. 2002).

Изопринозин (инозин пранобекс), соль параацетамидобензоевой кислоты и N,N-диметил-амино-2-пропанола и –изомера инозина в соотношении 3:1., производства Тева «Фармацевтические предприятия Лтд» Израиль, разрешенный для применения на территории РФ, в том числе и детям 1 года (Регистрационное удостоверение П NO15167/01 от 10.05.2007, выданное Федеральной Службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).

О профилактической эффективности изучавшихся средств судили по показателям заболеваемости детей, а также выраженности и продолжительности клинических проявлений ОРЗ в сравниваемых группах. Определяли индекс эффективности (ИЭ) и коэффициент эпидемической эффективности (показатель защищенности - КЭЭ) (Беляков В.Д.,2001)

Дополнительным методом оценки являлось изучение инфицированности детей в наблюдаемых группах путем обнаружения вирусных антигенов в мазках из носовых ходов, определяемых ИФМ до начала наблюдения и после его окончания. Этим же методом изучалась этиология развивающихся ОРЗ.

Оценку профилактической эффективности препаратов осуществляли согласно регламентированному стандарту условий и тестов, обеспечивающих достовер­ность и сопоставимость результатов в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005), идентичного правилам Надлежащей клинической практики (GCP) Всегда имелось заключение этической комиссии и информированное согласие родителей.

Статистическая обработка данных проводилась на ПК Pentium IV с использованием прикладных программ Microsoft Excel 7,0, Stat Soft Statistica v 6.0. Для оценки достоверности различий количественных признаков использовались параметрические (t-тест), качественных – непараметрические критерии (Манна-Уитни, Хи-квадрат с поправкой Йетса, точный критерий Фишера, а также критерии Вилкоксона и МакНемара) (Реброва О.Ю., 2002).

Результаты исследований

Проведен анализ клинико-лабораторных показателей у 928 ЧБД с ОРВИ при сравнении с показателями у 1672 РБД. Группы ЧБД и РБД создавались согласно классификации В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова, 1986, по которой к ЧБД относятся лица, переносящие за год 4 ОРЗ (в зависимости от возраста). Нами, кроме того, в обе группы анализируемого контингента были включены дети с хронической инфекционной соматической патологией и проявлениями аллергоза. РБД (группа контроля) представлена детьми, болеющими ОРЗ в течение 1 года не 2 раз.

Весь анализируемый контингент (ЧБД и РБД) был разделен на 4 группы, различавшихся друг от друга состоянием преморбидного фона, при этом ребенок мог быть отнесен только к одной из нижеперечисленных групп

I – с наличием хронических заболеваний (ЛОР, почечная и др.патология);

II – с наличием заболеваний аллергической или инфекционно - аллергической природы (респираторный или дерматоаллергоз, БА);

III – дети первого года посещения ДДУ или школы,

IV– дети неорганизованные и посещающие ДДУ или школу дольше 1 года без установленной фоновой патологии.

I и II группы детей составили контингент детей с условно неблагоприятным, а III и IV-с условно благоприятным преморбидным фоном.

Группа ЧБД в составе проанализированных случаев заболеваний составила 35,7%, со статистически значимым преобладанием (в 1,44 раза) мальчиков (58,8 % против 41,2%, p<0,001), чем в группе РБД, где их соотношение составило 55,2 и 44,8%, p<0,01. Оказалось, что среди ЧБД самой многочисленной была группа детей дошкольного возраста (43,2%), в отличие от РБД, где доминировали дети первого года жизни (49,1%).

Доказано, что среди ЧБД было достоверно больше детей с нарушенным преморбидным фоном, чем среди РБД (38,4 против 24,9%, р<0,001), в основном, за счет пациентов, входящих в состав I группы (с выявленными очагами хронической инфекции). Эта закономерность со статистической значимостью различий отмечалась во всех возрастных группах c преобладанием среди школьников (25,2 против 10,0 и 2,7% среди детей других возрастных групп).

Частота фоновых нарушений аллергической природы у ЧБД была примерно такой же, как и у РБД (у каждого третьего-четвертого ребенка), чаще у детей первого года жизни (38,3-28,0% случаев соответственно). Вместе с тем, характер этих проявлений у ЧБД был отличным от РБД: у первых - это, в основном, были респираторный аллергоз и БА (84,6-15,4 % соответственно), а у РБД – проявления дерматоаллергоза (10,8-89,2%, соответственно).

Число лиц с ненарушенным фоном (III+IV группы) было достоверно более высоким среди РБД, чем среди ЧБД (75,1–61,6% соответственно, р<0,001), хотя численность групп первого года посещения ДУ была статистически значимо более высокой среди ЧБД, чем среди РБД, что вполне могло являться причиной развития частых эпизодов ОРЗ в связи с многочисленными контактами с встречаемыми впервые возбудителями.

Причина частых ОРЗ у детей IV группы, которых среди ЧБД было достоверно меньше, чем среди РБД (37,8% против 55,3% случаев, р<0,001), осталась неустановленной, т.к. преморбидный фон (по данным, представленным в анализируемых документах) у них был не нарушен ни хроническими инфекциями, ни проявлениями аллергозов, дети не посещали ДУ или посещали его не первый год, продолжая часто болеть.

Форма заболеваний у наблюдаемых детей была, в основном, средне-тяжелой, однако частота встречаемости случаев ОРЗ с тяжелой формой течения, в целом, была достоверно более высокой у ЧБД (p<0,001), преимущественно у детей I и Ш групп по фону (табл. 1) В преобладающем большинстве случаев интоксикация у детей была умеренно выраженной, а частота случаев с выраженной и сильно выраженной интоксикацией, в целом, у ЧБД была такой же, как и у РБД, без статистически значимых различий между ними (41,9-41,1% случаев, соответственно). Следует отметить, что достоверно большее число случаев ОРЗ с выраженным интоксикационным синдромом по сравнению с РБД выявлено у представителей III группы ЧБД, впервые начавших посещать ДДУ или школу, (p<0,001).

Оказалось, что в целом частота встречаемости поражения бронхов и легких среди ЧБД, преимущественно за счет пневмоний у пациентов I и II групп и бронхитов - в IV группе, была достоверно более высокой, чем у РБД (64,7% против 56,1%, соответственно, p<0,01). Более частым у ЧБД было и число осложнений, в ЛОР-органах (66,2% против 29,8%) Установлено, что течение ОРЗ у разных групп ЧБД было более пролонгированным, чем у РБД, с наибольшей, статистически значимой частотой встречаемости в I и II группах.

Таблица 1

Частота тяжелой формы и особенность течения ОРЗ у ЧБД (абс/%)

Группы детей		всего детей	Тяжелая форма	Выраженная интоксикация	Осложнения		Затяжное течение
					Пневмония	ЛОР и др.
ЧБД	I	88/9,5*	16/18,2	23/26,2	19/21,6	21/23,9	56/63,6*
	II	268/28,9*	25/9,3	108/40,3	69/25,7#	117/43,7#	158/59,0
	III	221/23,8*	41/18,6	95/43,0,#	57/25,8	132/59,7#	96/43,4
	IV	351/37,8#	21/6,0	163/46,3	81/23,1	121/34,5#	122/34,8
	всего	928/100.0	112/12,1#	389/41,9	226/24,4**	391/42,1#	515/55,5*
РБД	I	28/1,7	3/10,7	8/28,6	4/14,3	7/25,0	12/42,9
	II	388/23,2	23/5,9	143/36,9	61/15,7	78/20,1	161/41,5
	III	331/19,8	59/17,8	87/26,3	83/25,1	90/27,2	125/37,8
	IV	925/55,3	38/4,1	449/48,5	181/19,6	56/6,1	241/26,1
	всего	1672/100,0	123/7,4	687/41,1	329/19,7	231/13,8	539/32,2

I -с хроническими инфекциями, II - с аллергозами, III – дети, посещающие ДУ первый год, IV – без установленной фоновой патологии; *,**,#,- различия показателей в группах ЧБД и РБД статистически значимы (*-p<0,05,**- p<0,01, #-р < 0,001). - различия показателей статистически значимы по отношению к IV группе.

ОРВИ как у ЧБД, так и у РБД были обусловлены, в основном, вирусами гриппа (в 44,8 и 47,5% случаев, соответственно) и аденовирусами (42,5 и 40,7%; соответственно), без статистически значимых различий между группами. РС-вирус выявлялся у каждого третьего как среди ЧБД, так и РБД, преимущественно среди детей < 7 лет. Реже, но также с одинаковой частотой, независимо от возраста, доказано участие других вирусов (ПГ и КВ), а Мп (микоплазма пневмонии) достоверно чаще обнаруживалась у школьников., независимо от групповой принадлежности Удельный вес хламидийной инфекции в этиологии заболеваний у 249 детей (114 ЧБД и 135 РБД) был примерно одинаков во всех группах (14,0-20,7%), в том числе и в случаях вовлечения в процесс нижних отделов респираторного тракта (20,3-17,2%).

Статистически значимо преобладание аденовируса, как и Мп, обнаружено у I группы ЧБД с бронхолегочными поражениями (табл.2).

Таблица 2

Частота встречаемости возбудителей ОРЗ у ЧБД с бронхолегочными поражениями

Этиоло- гия	Выявляемые антигены возбудителей у детей разных групп по фону (абс/%)
	I		II		III		IV
	Ч n=47	Р n=14	Ч n=189	Р n=226	Ч n=150	Р n=223	Ч n=214	Р n=475
Грипп	20/42,6	9/64,3	75/39,7	101/44,7	74/49,3*	85/38,1	84/39,3*	227/47,8
Адено	23/48,9*	2/14,3	84/44,4	99/43,8	66/44,0	99/44,4	94/43,9	213/44,8
РС	8/17,0	4/28,6	58/30,7	69/30,5	36/24,0*	72/32,3	77/36,0	165/34,7
ПГ	3/6,4	1/7,1	17/9,0	20/8,8	22/14,7*	18/8,1	12/5,6	39/8,2
Корона	5/10,6	2/14,3	4/2,1**	16/7,1	21/14,0*	16/7,2	13/6,1	36/7,6
Мп	6/12,8	1/7,1	14/7,4	26/11,5	11/7,3	19/8,5	16/7,5*	59/12,4

Ч-ЧБД, Р-РБД; I,II,III,IV, *; **, # - как в табл.1

Показано, что клинически выраженные формы госпитальных инфекций (ГИ) у ЧБД развивались статистически значимо чаще, чем у РБД, с преобладанием среди детей I и II групп (рис.1). У этих детей достоверно чаще, чем у РБД, регистрировалась тяжелая форма ГИ, развивались осложнения как в ЛОР-органах (гайморит, аденоидит, синусит, тонзиллит, отит и

др.), так и в нижних отделах респираторного тракта (бронхит, пневмония), а заболевание, в целом, приобретало затяжное течение. Нередко ГИ протекала в виде сочетанного поражения респираторного и кишечного трактов.

Рисунок 1 Диагноз и форма ГИ

Показано, что если у представителей II, III и IV групп ЧБД в остром периоде ОРЗ, как и у РБД, в крови преобладало нормальное содержание лейкоцитов с нормоцитозом и небольшим палочкоядерным сдвигом формулы, то у ЧБД I группы статистически значимо чаще выявляли либо выраженный лейкоцитоз с нейтрофилезом (особенно при тяжелой форме заболевания), либо лейкопению и лимфопению.

Обычно у ЧБД в период ранней реконвалесценции ОРВИ (7-11 день) так же, как у РБД, имелась тенденция к уменьшению содержания лейкоцитов и СОЭ, а также снижение содержания палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов с увеличением относительного содержания лимфоцитов и. эозинофилов (преимущественно у представителей I и II группы). При этом отмечено, что у РБД, даже при тяжелой форме заболевания, статистически значимо быстрее восстанавливались все гематологичекие показатели и снижался лимфоцитарный индекс – критерий тяжести течения заболевания.

У ЧБД отмечалось статистически значимое уменьшение содержания CD3 за счет снижения уровня CD4 и ИРИ (0,8 – у ЧБД <6 лет в сравнении с 2,1- у РБД, и 0,9 – у ЧБД 7 лет в сравнении с 1,4 у РБД). В последующем ИРИ у РБД <6 лет снижался с 2,1 до 1,6 и колебался в диапазоне нормы у детей 7лет, тогда как у ЧБД того же возраста положительной динамики этих показателей не отмечалось, сочетаясь с лимфопенией. Кроме того, у ЧБД всех возрастов, в отличие от РБД, отмечалось низкое содержание натуральных киллеров CD16 и отсутствие статистически значимого увеличения CD20. То есть, нарушенный в результате ОРЗ баланс иммунной системы у ЧБД, к периоду выздоровления не восстанавливался, что совпадает с мнением И.А Тузанкиной,1992, А.Л. Заплатникова, 2001, Л.Ф. Латыповой, 2007.

Показано статистически значимо низкое (по отношению к норме) содержание sIgА в секретах из носа у большинства ЧБД, что свидетельствует о снижении защитной функции слизистой носоглотки (табл.3). Самый низкий уровень sIgA (0,6±0,01 мкг/мл) определялся в I группе ЧБД, К периоду ранней реконвалесценции во всех наблюдаемых группах отмечалось продолжающееся уменьшение числа детей с нормальным уровнем sIgA, значительнее всего выраженное у ЧБД, что, сопровождалось снижением их резистентности, проявляясь более частым развитием осложнений и ГИ.

Если уровень общего IgЕ в сыворотке крови в начале заболевания в I и II группах РБД был выше возрастной нормы примерно у половины пациентов, то у ЧБД таковым он определялся статистически значимо чаще (в 60,5% и 76,1% случаев соответственно). В дальнейшем число пациентов с повышенным уровнем IgЕ в крови имело тенденцию к увеличению. Эти данные находятся в соответствии с известным положением о том, что в условиях длительного поступления в организм даже небольшого количества антигена происходит стойкое повышение уровня IgE, причём сенсибилизация может длительно сохраняться впоследствии, даже в отсутствие антигена, свидетельствуя о гиперреактивности организма.

Таблица 3

Динамика содержания sIgА в секретах из носа и IgE в сыворотке крови ЧБД

Группы		Число детей	Число детей с показателями уровня (%)
			sIgA				IgE
			1		2		1		2
			N	<N	N	<N	N	>N	N	>N
ЧБД	I	88	15,9	84,1	10,2	89,8	23,9*	76,1*	23,9*	76,1*
	II	76	32,9	67,1	5,7**	94,3**	39,5	60,5	25,0	75,0
	III	90	27,8*	72,2*	16,7*	83,3*	51,1*	48,9*	46,7*	53,3*
	IV	102	30,4*	69,6*	18,6**	81,4**	66,7	33,9	49,0	51,0
РБД	I	28	21,4	66,7	14,3#	85,7#	46,4	53,6	32,1#	67,9#
	II	93	37,6	62,4	20,4#	79,6#	47,3	52,7	37,6#	62,4#
	III	81	48,1	51,9	27,2#	72,8#	72,8	27,2	71,6	28,4
	IV	174	52,3	47,7	42,5	57,5	70,1	29,9	64,9	35,1
Здоровые дети			1,5-3,0 мкг/мл				10 -100 КЕ/л

I, II, III, IV; *, ** - как в табл.,1; N- в пределах нормы; #- по отношению к IV группе

Уровень индуцированной продукции как ИФН–, так и ИФН– был выше у всех РБД, в отличие от ЧБД, что свидетельствовало о более быстром восстановлении функциональной активности ИКК, совпадая с сокращением сроков выздоровления этих детей.

Выявлено, что продукция ИФН характеризуется высоким потенциалом восстановления до нормальных характеристик при выздоровлении примерно у половины пациентов III и IV групп ЧБД ( впервые начавших посещать ДУ и без фоновой патологии), что является основанием для возможности проведения профилактических мероприятий.

Одним из методов профилактики заболеваний у ЧБД является правильное комплексное лечение этих заболеваний с обязательным использованием этиотропных и иммунностабилизирующих препаратов, назначаемых по лечебной схеме в первые дни лечения, с переходом в периоде реконвалесценции на профилактическую схему введения.

Показателем их эффективности являлось уменьшение частоты развития повторных инфекций, в том числе и ГИ, клинически выраженные формы которых в большинстве случаев регистрировались у ЧБД. Именно среди этих детей ГИ достоверно чаще приобретала более тяжелое и осложненное (бронхит, пневмония, сочетание с кишечным синдромом) течение.

В качестве изучаемых средств применялся противовирусный препарат с ИФН-индуцирующей активностью - арбидол, генноинженерный рекомбинантный 2 интерферон- гриппферон и иммуномодулятор - изопринозин. Два первых препарата входили в состав комплексной терапии, назначаемой детям, госпитализированным по поводу ОРЗ в стационар, а изопринозин - при лечении ОРЗ у ЧБД в амбулаторных условиях.

Профилактическая (по отношению к ГИ) эффективность арбидола была изучена у 255 детей в возрасте 2 лет, из которых 147 человек (в их составе ЧБД -65) получили препарат по лечебной схеме, а 108 – вошли в состав контрольной группы, получая только базисную терапию, назначаемую и представителям основной группы. При изучении эффективности Гриппферона под наблюдением находилось 183 ребенка в возрасте 2 месяцев, из которых 108 детей (в их составе ЧБД-50человек) получали препарат. Преобладали пациенты в возрасте первых 6 лет жизни, а среди получавших гриппферон - в 77,8% случаев были дети < 2 лет, в т.ч. каждый третий ребенок - в возрасте до 1 года.

Было показано, что раннее применение и арбидола, и гриппферона способствовало, в том числе и у ЧБД, статистически значимому сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания (рис.2).

Рисунок 2. Лечебная эффективность Арбидола и Гриппферона при ОРИ у детей

Было установлено, что прием этих препаратов способствовал повышению активности ИКК пациентов, что проявлялось повышением величины всех показателей IFN статуса, более сниженных в начале заболевания у ЧБД по сравнению с РБД (рис 3).

Рисунок 3. Интерфероновый статус у ЧБД с ОРИ при изучении эффективности Арбидола.

Обозначения: Арбидол – ЧБД, – -РБД; -Контроль

У получавших гриппферон, отмечалось лишь некоторое повышение ИП ИФН, причем более выраженной была динамика продукции ИФН– (рис.4).

Рисунок 4. Интерфероновый статус у ЧБД при изучении эффективности гриппферона Обозначения: Гриппферон – ЧБД, – РБД - Контроль

У получавших препараты имело место повышение уровня sIgA, (хотя не всегда достигающего нормы), в отличие от контрольных групп, в которых у 74,1% детей отмечалось продолжение снижения величины этого показателя, что свидетельствовало о благоприятном влиянии изучаемых средств на состояние секреторного иммунитета пациентов.

Примерно у каждого второго ребенка, а в группе ЧБД и чаще, в начале заболевания обнаружено повышенное содержание уровня общего IgЕ в сыворотке крови, свидетельствующее о повышенной аллергической настроенности детей. В последующем у 65,0% у получавших препараты отмечалось снижение этого показателя или сохранение его на прежнем уровне, в то время, как в контроле регистрировали повышение с 30,8±5,8 до 54,2±9,3 КЕ/л.

Применение обоих препаратов способствовало статистически значимому сокращению длительности обнаружения антигенов возбудителей, в том числе микстинфекций, в материалах из носа (табл.4). Длительнее других сохранялись аденовирусы (в 2 случаях из 7 и в 2.из 10 обследованных в контрольных группах на 6-7 день от начала лечения).

Таблица 4.

Продолжительность обнаружения антигенов возбудителей

в носовых ходах у детей на фоне препаратов

Препарат (группы наблюдения)	Данные ИФМ-обследования
	До лечения			После начала лечения через
	Обсле-довано	Из них ИФ+	Число микстинфекций		1-2 дня			4-5 дней		6 дней
					Обсле довано	Из них ИФ+	Число микстинфекций	Обследовано	Из них ИФ+	Из них ИФ+
Арбидол	147	108/73,5	26/24,0		129	37/28,6*	0	31	0*	0
Контроль	108	72/66,7	18/25,0		99	45/45,5	9/20,0	38	7/18,5	2из7
Гриппферон	108	82/75,9*	16/19,5		58	30/51,7*	1/3,4	30	3/10,0*	0
Контроль	75	54/72,0	15/27,7		57	42/73.7	10/23,8	42	10/23,8	2из10

*- различия показателей статистически значимы по отношению к контролю

Стабилизация образования sIgA, повышение ИФН-продуцирующей активности ИКК, сокращение периода вирусовыделения у получавших Арбидол и Гриппферон, способствовало статистически значимому уменьшению частоты развития ГИ, в том числе и среди ЧБД. Кроме того, ГИ, развившиеся в стационаре или вскоре после выписки как среди РБД, так и среди ЧБД, статистически значимо отличались у получавших препараты более легкой формой заболевания и отсутствием осложнений (табл.5).

Таблица 5

Характеристика ГИ на фоне приема препаратов

Наблюдаемые группы			Всего детей	Число ГИ (абс/%)	ИЭ	КЭЭ	В том числе с осложненным течением (абс/%)
							Бронхит	Пнев мония	ЛОР	ОРЗ +ОКИ
Арбидол		ЧБД	65	4/6,2*	4,3	76,9	1/1,4	0	1/1,6	0
		РБД	82	5/6,1*	4,4	77,3	0	0	0	0
Контроль			108	29/26,9			7/6,5	2/1,8	6/5,6	6/5,6
Гриппферон	ЧБД		50	5/10,0*	2,3	55,7	1/2,0	1/2,0	0	0
	РБД		58	4/6,9*	3,3	69,5	0	0	0	0
Контроль			75	17/22,6			5/6,7	2/2,7	5/6,8	4/5,4

*-различия показателей статистически значимы по отношению к контролю

Эффективность включения изопринозина в комплексную терапию ЧБД с ОРЗ.

Автор принимала участие в мониторинге результатов клинического исследования эффективности включения Изопринозина в терапию ОРВИ у 2503 детей, выполненного в амбулаторных условиях 121 врачом из 13 городов страны. 63,6% детей относились к ЧБД, имели осложненный преморбидный фон в виде рецидивирующих или хронических инфекций ЛОР-органов или органов дыхания, проявлений аллергозов (дермато, респираторного) и др.

Включение в терапию изопринозина способствовало более быстрому выздоровлению детей, в том числе и ЧБД. Продолжительность ОРВИ у большинства получавших препарат, независимо от фона, не превышала 6–8 и даже 5 дней в сравнении с детьми контрольной группы, продолжительность заболевания у которых была, в основном, 9-12 дней.

Изучение возможности использования этого иммуномодулятора и с профилактической целью проводилось в течение 4 месяцев, с применением нескольких курсов (табл.6). Увеличение количества курсов статистически значимо уменьшало число эпизодов ОРВИ.

Таблица 6

Заболеваемость ЧБД при изучении эффективности изопринозина

Число курсов	Число детей	Число случаев ОРВИ (M±m)
		за предшествующие		за период наблюдения (4 месяца)
				Не болели (абс./%)	Всего n*	Кратность ОРВИ (абс/%)				M±m
		1 год	4 месяца
						1	2	3	4-6
1	2107	4,83±0,14	1,5±0,04	1878/89,1	229 287	119/ 51,9	77/ 33,6	23/ 10,0	18/ 7,8	0,13±0,04#
2	109	4,57±0,32	1,7±0,15	100/91,7	9 10	8/ 88,9	1/ 11,1	0	0	0,1±0,05#
3	95	5,41±0,5	1,8±0,07	87/91,6	15 19	12/ 80,0	2/ 13,3	1/ 6,7	0	0,15±0,06#

n* –в числителе-число заболевших детей, в знаменателе-число случаев #-различия статистически значимы по отношению к частоте ОРЗ за 4 месяца до наблюдений; –к получившим 1 курс.

Использование иммуномодуляторов для плановой профилактики ЧБД

Проведение плановой (сезонной) профилактики ОРИ в ДУ признано наряду с закаливанием и другими оздоровительными манипуляциями, обязательным мероприятием для повышения резистентности детей и, способствующим соответственно, снижению их заболеваемости.

У детей в возрасте 3 лет изучена профилактическая эффективность и безопасность растительных адаптогенов, а в более младшем возрасте, в том числе и первого года жизни – индуктора ИФН – анаферона детского.

Результаты изучения профилактической эффективности растительных адаптогенов.

Анализ заболеваемости детей в течение 1 года, предшествующего наблюдениям, показал, что по частоте ОРЗ сравниваемые группы были сопоставимы.

Изучалась профилактическая эффективность фитолона (таблетки и сироп), основой которого являлись медные производные хлорофилла (МПХ), получаемые из хвои или морской водоросли ламинарии сахаристой, и лесмина, основным действующим веществом которого была хвойно-каротиновая паста (ХКП) (табл.7). При изучении эффективности фитолона (таблетки) под наблюдением было 396 человек в возрасте 3 лет (243 – получали 2 курса адаптогена по 1 месяцу каждый с интервалом 1 месяц), фитолона (сироп)- 362 ребенка в возрасте от 3 до 7 лет (176 человек получили 2 курса фитоадаптогена по 1 месяцу каждый с интервалом между ними в 2 месяца), лесмина, проводимых одновременно с фитолоном (таблетки), находилось 264 человека в возрасте 7 лет (фитоадаптоген получили 140 детей). Осуществлялось наблюдение и регистрация заболеваемости с подсчетом ИЭ и КЭЭ в течение всего периода получения фитоадаптогенов и трёх последующих месяцев после окончания их приема.

Таблица 7

Результаты изучения профилактической эффективности адаптогенов

Препарат		Число заболевших	Число случаев ОРЗ (абс/%)*	ИЭ /КЭЭ	Продолжительность ОРЗ в днях (абс/%)#		C осложнениями	Не заболели	Число случаев ОРЗ после профилактики по месяцам (абс/%)*
					7	8			I	II	III
Фитолон в таблетках	ЧБД n=135	50** 37,0	58** 42,9	2,1/ 53,1	37 63,7	21 36,3	12 8,9	85 63,0	13** 9,6	18** 42,0	25 18,5
	РБД n=108	37** 34,3	49 ** 45,4	2,0/ 50,4	34 69,4	15 30,6	8* 7,4	71 65,7	7** 6,5	10** 9,3	9** 8,3
Контроль n= 153		89 50,3	140 91,5		66 47,1	74 52,9	35 22,9	35 22,9	40 26,1	35 22,9	48 31,4
Фитолон (сироп)	ЧБД n=72	25** 34,7	30** 41,7	1,9/ 47,5	20 66,7	10 33,3	4 5,6	47 65,3	9** 12,5	11** 15,3	13** 18,1
	РБД n=104	31** 29,8	37** 35,6	2,2/ 54,9	25 59,5	17 40,4	0	73 70,2	10** 9,6	8** 7,7	13** 12,5
Плацебо n=186		123 66,1	131 70,4		55 42,0	76 58,0	21 11,3	63 33,9	65 39,9	69 37,1	59 31,7
Лесмин	ЧБД n=60	17** 28,3	23** 38,3	2,2/ 54,3	15 65,2	8** 34,8	4 6,7	43 71,6	12** 20,0	7** 11,7	7** 11,7
	РБД n=80	21** 26,3	25** 31,3	2,7/ 62,7	15 60,0	10** 40,0	2** 2,5	59 73,8	11** 13,8	14 17,5	12** 15,0
Контроль n=124		88 71,0	104 83,9		37 35,6	67 64,4	11 8,9	36 29,0	36 29,0	23 18,5	33 26,4

*- % по отношению к числу детей в группе; #- к числу заболевших; **- различия статистически значимы по отношению к контролю/ плацебо.

Выявлено достоверное снижение заболеваемости детей ОРВИ на фоне профилактических курсов приема всех адаптогенов и в течение 3-х месяцев после их окончания, а также облегчение течения возникших заболеваний, сокращение их продолжительности и частоты развития осложнений. Индекс эффективности (ИЭ) Фитолона (таблетки) у ЧБД составил 2,1, Фитолона (сироп) -1,9, Лесмина- 2,2, а коэффициент эпидемической эффективности (показатель защищенности) - КЭЭ - 53,1; 47,5; 54,3 соответственно.

Установлено, что данные фитоадаптогены обладают иммуномодулирующей активностью, подтверждением чего является нормализация на фоне фитолона (сироп) содержания Т-лимфоцитов (СD3+, СD4+, СD8+) и повышение соотношения СD4/СD8, по сравнению с исходными данными, а также более стойким, в отличие от контрольной группы, сохранением и даже увеличением уровня специфических секреторных и сывороточных антител. У получивших фитолон (таблетки) и лесмин (ЧБД и РБД) отмечено статистически значимое увеличение уровня сывороточного IFN-, секреторного sIgA в носу, показателей красной крови и снижение содержания Ig E в сыворотке крови (табл.8).

Таблица 8

Динамика лабораторных показателей, при изучении эффективности фитоадаптогенов

Препарат, наблюдаемые группы, число детей		Порядок обследовани я	Величина лабораторных показателей (М±m)
			IFN- циркулирующий (ME/мл)	sIgA (мкг/мл)	IgE (КЕ/л)	Показатели красной крови
						Эритроциты 1012/л	Гемоглобин г/л
Лесмин	ЧБД n=18	1	3,5±1,6	1, 3±0,2 *	83,1±5,6	3,6±0,05	102,4±3,2
		2	22,2±2,3*
		3	9,0±2,4	1,6±0,3 *	57,5±8,7*	3,9±0,06	112,8±3,2
	РБД n=12	1	5,1±0,8	1,9±0,6	73,1±5,0	3,8±0,09	116,0±3,9
		2	15,2±0,2
		3	10,1±0,9	2,5±.0, 3	63,1±3,6	3,9±0,12	119,3±2,7
Фитолон (таблетки,сироп)	ЧБД n=35	1	4,8±1,3	1, 2±0,1 *	75,2±5,1	3,3±0,05	103,4±5,2
		2	20,2±1,6*
		3	15,0±1,4*	1,5±0,2 *	52,5±6,7*	3,6±0,05	111,2±3,7
	РБД n=33	1	5,6±1,1	2,0±0,6	53,1±2,0	3,7±0,15	112,0±3,2
		2	25,2±0,3*
		3	12,1±0,9*	2,5±0,3	46,1±3,1	3,8±0,09	119,3±2,7
Контроль/ плацебо n=67		1	5,8±0,7	1,4±0,1	64,3±14,6	3,8±0,16	101,1±3,5
		2	5,9±0,9
		3	4,7±2,1	1,6±0,12*	75,9±6,1	3,6±0,06	102,0±3,3
Здоровые (Луговская М.А.,2002)			2-8 ME/мл	1,5-3,0	0-60	3,7-4,9 х1012кл/л	115-140 г/л

1 – до начала наблюдений, 2 - на 2-3 день приема, 3 – после окончания наблюдений *- различия статистически значимы по отношению к 1обследованию, – к контролю.

Результаты изучения профилактической эффективности Анаферона детского.

Изучение профилактической эффективности анаферона детского было проведено в 2 домах ребёнка среди 204 детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, из которых препарат. по профилактической схеме получили 104 ребенка в течение трех месяцев. При возникновении ОРЗ профилактическая схема введения препарата заменялась на лечебную. Оказалось, что различия в частоте регистраций ОРЗ среди детей, (как ЧБД, так и РБД) основных и контрольной групп были статистически значимыми, но при этом показатели у ЧБД несколько отличались от данных у РБД. ИЭ в группе ЧБД составил 1,83, в группе РБД - 2,17, а КЭЭ –45,4 и 53,8%,соответственно. Статистически значимая эффективность препарата сохранялась еще в течение месяца при этом процент не заболевших был более высоким, чем среди получивших плацебо (58,7 и 62,0% против 39,0%). Более высокой в группе плацебо была и кратность случаев ОРЗ (рис.4).

Рисунок 4. Кратность случаев ОРЗ у детей на фоне анаферона детского.

Кроме того, клиническая симптоматика развившихся ОРЗ у детей, получавших анаферон детский, как РБД, так и ЧБД, была менее выраженной, чем на фоне плацебо. Доминировали легкие формы ОРВИ, реже имела место интоксикация, в 2 раза реже развивались осложнения (в основном в виде отита, р<0,05) (табл.9).

Таблица 9

Характеристика и продолжительность ОРВИ у заболевших детей

Препарат (Наблюдаемые группы детей)		Особенности ОРВИ (%)				Продолжительность клинических симптомов у заболевших (в днях) М±m
		Число ОРЗ	с t38,0	с инток- сикацией	С ЛОР осложнениями	Лихорадка	Интоксикация	Катаральный синдром	острый период заболевания
Анаферон детский	ЧБД n=46	60	10/16,7*	10/16,7*	2/3,3	2,31±0,13	2,91±0,11	7,3±0,37	8,74±0,34
	РБД n= 58	64	8/12,9*	9/14,1*	3/5,2*	2,18±0,11	2,69±0,13	6,74±0,26*	7,97±0,4
Плацебо n=100		239	121/50,6	122/51,0	22/9,2	3,73±0,14	4,06±0,16	11,7±0,32	11,1±0,4

n-число детей: *- различия показателей статистически значимы по отношению к плацебо.

Применение апробируемого препарата способствовало оздоровлению детей, что было подтверждено результатами исследования мазков со слизистой носа ИФ-методом (рис.5). Если до введения анаферона детского общая частота обнаружения антигенов в материале из носовых ходов, взятых у ЧБД и РБД, составила 46,7-52,2% и 40,0-41,4% в соответствующих группах плацебо, то через 3 месяца число положительных находок у детей достоверно снизилось по сравнению с получавшими плацебо, особенно это касалось вируса герпеса, стойкое обнаружение которого является показателем сниженного иммунитета у обследуемых (у ЧБД показатель его обнаружения уменьшился с 17,4 до 2,2% и у РБД с 8,6- до 3,4% случаев по сравнению с плацебо (37,85 и 30,9% случаев, соответственно).

.

Рисунок. 5 Показатели инфицированности детей при изучении профилактической эффективности анаферона детского (по данным ИФМ)

Экстренная профилактика

Экстренная профилактика в ДДУ во время вспышек ОРВИ осуществлялась с помощью этиотропного химиопрепарата альгирем (5 вспышек) и рекомбинантного 2 интерферона гриппферона (3 вспышки). Этиология вспышек ОРВИ, документированная ИФМ, была различной, но в большинстве случаев, как у получавших альгирем, так и гриппферон, смешанной, почти всегда с участием аденовирусов. При изучении профилактической эффективности альгирема (орвирема) под наблюдением было 217 детей в возрасте 1-6 лет, из которых 109 детей получили препарат, 108 – вошли в состав контрольных групп. Эффективность гриппферона была изучена у 268 детей в возрасте первых двух лет жизни, из которых препарат получили 146 человек, Так как преобладающее большинство детей относились к группе ЧБД (примерно - 70,0-75,0% случаев на фоне обоих изучавшихся препаратов), оценка профилактической эффективности препаратов осуществлялась без разделения на группы ЧБД и РБД.

В целом ИЭ альгирема составил 2,6, КЭЭ – 61,7%; гриппферона-1,8 и 42,8, соответственно. За весь период наблюдения среди детей, получавших альгирем, во время вспышек ни разу не заболели 77 человек (71,3%), а среди детей в контрольных группах – только 28 (25,9%), р<0,001. На фоне гриппферона не заболел 61 ребенок (41,8%), в контроле-19 детей (15,6%),различия показателей также оказались достоверными.

Вместе с тем, вводимый детям препарат не всегда мог предотвратить развития ОРЗ, но в этих случаях возникшее заболевание протекало легче с менее выраженной клинической симптоматикой и отсутствием в преобладающем большинстве случаев осложнений (рис. 6).

Рис.6 Особенности клинической симптоматики ОРЗ, зарегистрированных при проведении экстренной профилактики. * - различия статистически значимы.

Вместе с тем, следует отметить, что средства профиликтики не предотвращают развития ОРЗ в случае их применения в продромальном периоде инфекций, особенно обусловленных аденовирусом, что было проиллюстрировано наблюдениями над применением гриппферона во время вспышки аденовирусной инфекции (рис.7).

Рисунок 7. Профилактическая эффективность гриппферона во время вспышки ОРИ аденовирусной этиологии.

Первые единичные случаи заболеваний у детей были зарегистрированы за 4 дня до начала наблюдений, в течение которых заболело 6,3% коллектива (8,2% списочного состава групп, дети которых начали получать препарат и 3,7% состава контрольных групп). Несмотря на начало приема гриппферона, заболевания продолжали регистрироваться. Максимальное их число было зафиксировано в первые сутки после начала наблюдений (в 42,5% списочного состава среди получивших препарат), практически заболели почти все дети, входящие в состав двух групп из взятых под наблюдение. В остальных группах в последующие дни заболеваемость была невысокой, а к 5 дню - заболевания среди получавших препарат прекратились, в отличие от контрольных групп, где продолжали регистрироваться ОРЗ с пиком заболеваемости на 6-10 день наблюдения (заболело 53,7% списочного состава этих групп). В целом, не заболевшие ОРЗ во время этой вспышки на фоне гриппферона составили 39,7%, в контрольной группе – 22,2%, р<0,05).

Более низкая эффективность данных препаратов при аденовирусной инфекции подтверждается более длительным обнаружением этого возбудителя в носовых ходах детей, даже на фоне препаратов.

В целом, наблюдения за эффективностью изученных препаратов при проведении экстренной профилактики во время вспышек ОРВИ в ДДУ показали, что их применение было более успешным при заболеваниях, обусловленных вирусом гриппа (моно) или его сочетанием с другими возбудителями, и менее эффективным, если вспышка ОРЗ была обусловлена аденовирусом (моно, микст).

Выводы

1. Предложенный дифференцированный подход к выделению четырех групп по фоновому состоянию в категории ЧБД позволил определить их значимость в прогнозировании особенностей клиники и течения ОРИ и соответственно выбора оптимальных методов лечения и последующей профилактики.
2. Наиболее уязвимы ЧБД, принадлежащие к I группе по фону, с наличием хронических очагов инфекции, со сниженной функциональной активностью ИКК, показателем чего является выявление дисбаланса иммунного статуса детей, в том числе системы ИФН, секреторного и клеточного иммунитета. Заболевания у данной группы ЧБД отличаются затяжным течением, более частым развитием осложнений и суперинфекций.
3. Одним из основных методов профилактики ОРИ у ЧБД является правильное лечение очередного ОРВИ с использованием этиотропных препаратов и иммунномодуляторов (арбидол, гриппферон, изопринозин), включение которых в комплексную терапию способствует сокращению продолжительности всех симптомов заболевания, длительности обнаружения антигенов возбудителей в носоглотке пациентов и сокращению частоты развития суперинфекций.
4. Для повышения резистентности ЧБД необходимо проведение плановой (сезонной) профилактики с использованием безопасных для детей растительных адаптогенов, а накануне ожидаемого подъема заболеваемости гриппом – назначения индукторов ИФН.
5. Для экстренной профилактики гриппа и других ОРВИ, при контакте ЧБД с заболевшими, необходимо своевременное использование изученных противовирусных препаратов с ИФН-стимулирующей активностью и препаратов ИФН.

Практические рекомендации

1. При проведении профилактических мероприятий у ЧБД необходим дифференцированный подход с учетом их фонового состояния.
2. При лечении очередного эпизода ОРЗ у ЧБД рекомендовано использование этиотропных препаратов с иммуностимулирующей активностью или сочетанное введение противовирусных препаратов и препаратов ИФН с последующим переходом на профилактическую схему введения.
3. В межэпидемический период для повышения резистентности ЧБД рекомендовано обязательное проведение плановой (сезонной) профилактики с назначением нескольких курсов безопасных растительных адаптогенов из хвои и водорослей.
4. Во время подъема заболеваемости рекомендовано применение средств экстренной профилактики, в том числе этиотропных химиопрепаратов и препаратов ИФН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Осидак, Л.В., «Анаферон детский» (новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей): методическое пособие для врачей / Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева, В.П. Дриневский, Е.С. Эрман, Е.Г. Головачева, Образцова Е.В.СПб. – М, 2003.- 23 с.
2. Осидак, Л.В. Лесмин – хвойные таблетки. Использование для оздоровления, в комплексной терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ: методическое пособие для врачей / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Е.С. Эрман и др. – СПб., 2006. – 24 с.
3. Осидак, Л.В. Фитолон. Использование для оздоровления и в качестве лечебно-профилактического средства: методическое пособие для врачей / Л.В. Осидак, Е.С. Эрман, О.И. Афанасьева и др. – СПб., 2006. – 40 с.
4. Осидак, Л.В., Этиотропная терапия как средство профилактики госпитальных респираторных инфекций у часто болеющих детей. / Л.В. Осидак, Е.С. Эрман, Е.Г. Головачёва, Е.В. Образцова, В.П. Дриневский, В.Ф. Суховецкая, Г.В. Данини // Вопросы практической педиатрии.- 2007.- Т.2, № 6. - С. 10 -16.
5. Эрман, Е.С., Иммунотропные препараты в профилактике госпитальных инфекций. / Е.С.Эрман, Л.В. Осидак / VI Конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 13-15 декабря 2007 г. // Детские инфекции.- 2007.- С. 195.
6. Осидак, Л.В., Лечебная и профилактическая эффективность средств, изготовленных из хвои сосны и ели, при ОРЗ у часто болеющих детей / Л.В. Осидак, Е.С. Эрман, Е.Г. Королева, Е.Г. Головачева, Е.В. Образцова, В.Б. Некрасова, В.С. Султанов, В.И. Рощин, Т.В. Никитина // Детские инфекции.- 2006. – №2. – С. 39 – 44.
7. Эрман, Е.С., Клиническая эффективность средств из хвои сосны и ели / Е.С. Эрман, Л.В. Осидак, Л.М. Цыбалова, Л.С. Карпова, В.П. Дриневский, В.В. Зарубаев, В.П. Сухинин, В.Б. Некрасова, В.С. Султанов // «Здоровье семьи — XXI век». Тайланд. Бангкок. – 2006.– C.108 –110.
8. Эрман, Е.С., Применение медных производных хлорофилла для лечения и профилактики ОРВИ у детей / Е.С. Эрман, Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Е.Г. Королева, О.И. Афанасьева, Е.Г. Головачева // Всероссийская научно-практическая конференция «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей».- СПб., 2006. – С. 84.
9. Образцова, Е.В., Эффективность препарата «Анаферон детский» в профилактике острых респираторных инфекций у детей раннего возраста. / Е.В. Образцова, Е.С.Эрман, Л.В. Осидак, Л.М. Цыбалова, Г.В. Данини // Детские инфекции. - 2003. - №2. - С. 44 - 48.
10. Дриневский, В.П., Анаферон детский в комплексной терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей / В.П. Дриневский, Л.В. Осидак, Е.В. Образцова, Е.С. Эрман и др.// Уральский медицинский журнал. - 2006.- №5.– С. 56 - 59.
11. Осидак, Л.В., Опыт применения « Анаферона детского в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ в практике семейного врача. / Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева, Е.С. Эрман, Е.В. Образцова и др. // Российский семейный врач.– 2003. - №2.- С. 1 - 6.
12. Эрман, Е.С., Результаты изучении профилактической эффективности препарата «Анаферон детский» при острых респираторных инфекциях у детей / Е.С. Эрман, Е.В. Образцова, Г.В. Данини, Л.В. Осидак и др. // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция». М., 27-28 мая 2004 года. – С. 65.
13. Образцова, Е.В., «Альгирем» как средство экстренной профилактики острых респираторных вирусных инфекций у детей / Е.В. Образцова, Е.С. Эрман, Г.В. Данини, В.П. Дриневский, С.Б. Хацкель // Международная научная конференция «Актуальные вирусные инфекции. Теоретические и практические аспекты». – 2004. - С. 42.
14. Осидак,Л.В., Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей./ Л.В. Осидак, В.В. Зарубаев, Е.В. Образцова, Е.С. Эрман, В.П. Дриневский // Детские инфекции. - 2008. - №4. - С. 35 - 41.

Сердечно благодарна всем соисполнителям проведенного исследования, без которых бы данный труд не состоялся: сотрудникам отделения РВИ у детей, лабораториям ГУ НИИ гриппа РАМН.

Низкий поклон моему руководителю и вдохновителю

Людмиле Викторовне Осидак.