Состояние различных звеньев эндокринной системы у мужчин с диабетической нефропатией
На правах рукописи
ВЫДРЫЧ
АННА НИКОЛАЕВНА
СОСТОЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ЗВЕНЬЕВ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ У МУЖЧИН С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ
14.00.03 – эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в НИИ Эндокринологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Шустов Сергей Борисович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна
доктор медицинских наук профессор Потин Владимир Всеволовидич
Ведущая организация – ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская госудаственная медицинская академия им.И.И.Мечникова Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится «___ »______________ 2008 г. в «___ » часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82)
Автореферат разослан «__ »_____________ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор А.М.Лила
Общая характеристика работы
Актуальность
Одним из наиболее опасных поздних осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия с развитием через 10-15 лет терминальной почечной недостаточности, являющейся причиной смерти у каждого второго-третьего больного СД 1 типа (Дедов И.И., 2004). С развитием новых технологий заместительной почечной терапии в развитых странах мира необходимую диализную терапию получает каждый нуждающийся больной СД, однако выживаемость пациентов с диабетической нефропатией с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) значительно ниже в сравнении с нефропатиями недиабетического генеза (Дедов И.И.,2004; Miguel A., 2002; Akmal M., 2001).
Вопросы диагностики и коррекции гормональных нарушений у больных СД, получающих гемодиализ, недостаточно освещены как в отечественной, так и в зарубежной литературе и весьма противоречивы. Известно, что изменения гормональной сферы у больных с терминальной ХПН в значительной мере определяются нарушением метаболизма гормонов в почках и воздействием уремических токсинов (Нишлаг Э., 2005; Asterios K., 2005). Считается, что хронический метаболический ацидоз у больных с ХПН может вызывать нарушение секреции соматотропного гормона, угнетение гипофиз-тиреоидной оси, функциональный гиперкортицизм, что приводит к усилению катаболических процессов, гипоальбуминемии и потере запасов белка (Kotzman H.Р., 2001; Iglesias Р., 2004). Весьма неоднозначны данные литературы о секреции пролактина у лиц с диабетической нефропатией. Имеются сообщения как о нормальной, так и о повышенной продукции данного гормона у таких больных (Дедов И.И.,1985; Moczulski D.,1996).
ХПН оказывает значимое влияние на мужскую репродуктивную систему, что выражается в угнетении стероидогенеза в семенниках и умеренном компенсаторном повышении секреции гонадотропинов (Baker H.W.G., 2000). Большинство нарушений развивается еще до начала лечения и усугубляется в ходе перитонеального или гемодиализа (Turner H.E., 1997; Нишлаг Э., 2005). В настоящее время отсутствует единое мнение в отношении целесообразности коррекции андрогенной и соматотропной недостаточности у больных на программном диализе (Singh A.B., 2001; Нишлаг Э., 2005).
Представляет безусловный научно-практический интерес исследование состояния гипофизарно-адреналовой, гипофизарно-гонадной системы, соматотропной функции у больных с различными стадиями диабетической нефропатии, с целью оптимизации ведения данных больных и увеличения продолжительности и качества их жизни. Указанные предпосылки послужили основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования
Изучить функциональное состояние различных звеньев эндокринной системы у мужчин с диабетической нефропатией, оценить влияние выявленных изменений на состояние сердечно-сосудистой системы, качество жизни больных и обосновать мероприятия, направленные на коррекцию гормональных нарушений у этих больных.
Задачи исследования
- Изучить гормональные показатели гипофизарно-надпочечниковой, ренин-альдостероновой, гипофизарно-гонадной системы, а также секрецию СТГ у больных с различными стадиями диабетической нефропатии, в том числе у больных на программном диализе.
- Исследовать секрецию соматотропина у мужчин с I и II стадиями диабетической нефропатии в ходе клонидиновой пробы.
- Определить содержание некоторых стероидных и пептидных гормонов в плазме крови мужчин с терминальной стадией нефропатии до и после сеанса диализа.
- Оценить соотношение анаболических и катаболических звеньев гормональной регуляции у больных с различными стадиями диабетической нефропатии.
- Установить связь выявленных изменений с состоянием сердечно-сосудистой системы, качеством жизни больных сахарным диабетом.
Положения, выносимые на защиту
- Для мужчин с протеинурической и терминальной стадией диабетической нефропатии характерно наличие андрогенной недостаточности, на что указывает повышение содержания гонадотропных гормонов в сочетании с гиперпролактинемией и клиническими проявлениями андрогенодефицита (опросник AMS).
- У больных с микроальбуминурической и протеинурической стадиями диабетической нефропатии снижена секреция СТГ, стимулированная клонидином, что свидетельствует о развитии у них соматотропной недостаточности.
- У пациентов с различными стадиями диабетической нефропатии, особенно, в группе больных, получающих гемодиализ, выявляются отчетливые признаки ремоделирования сердечно-сосудистой системы, проявляющиеся развитием выраженной гипертрофии и дилатации сердца.
- Основная роль в генезе ремоделирования миокарда у больных с диабетической нефропатией принадлежит наблюдаемой у них активации ренин-альдостероновой системы, соматотропной недостаточности и хронической гипергликемии.
Научная новизна работы
Впервые установлено, что у мужчин с различными стадиями диабетической нефропатии наблюдается андрогенодефицит и соматотропная недостаточность в сочетании с повышенной или сохраненной активностью гипофиз-адреналовой системы, что свидетельствует о преобладании катаболических регуляторных процессов у данного контингента больных.
Показано, что у мужчин, получающих заместительную почечную терапию, сеансы гемодиализа приводят к снижению уровня тестостерона и других стероидных гормонов в плазме крови.
Установлено, что назначение мужчинам с терминальной стадией диабетической нефропатии, получающих гемодиализ, препаратов тестостерона приводит к уменьшению клинических и лабораторных симптомов андрогенодефицита и к улучшению показателей качества жизни.
Выявлено, что активация ренин-альдостероновой системы и соматотропная недостаточность у лиц с диабетической нефропатией связаны с ремоделированием миокарда у этих больных.
Практическая значимость работы
Показано, что у больных с нарушением функции почек уровень тестостерона не всегда отражает наличие тестикулярной недостаточности. Повышеннная секреция гонадотропинов, гиперпролактинемия в сочетании с клиническими проявлениями андрогенодефицита (опросник AMS) позволяют диагностировать андрогенную недостаточность у мужчин с хронической почечной недостаточностью. Применение препаратов тестостерона у больных с уремическим гипогонадизмом на программном гемодиализе патогенетически обоснованно и сопровождается уменьшением клинических проявлений андрогенодефицита, улучшением большинства параметров качества жизни.
Активация ренин-альдостероновой системы и соматотропная недостаточность, наблюдаемые у больных с диабетической нефропатией, в том числе у больных, получающих гемодиализ, принимают участие в развитии кардиальных нарушений, что обосновывает применение у таких больных препаратов, уменьшающих активность РААС.
Личный вклад автора
Автором непосредственно проведены отбор пациентов для исследования, клиническое обследование больных, первичная оценка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность Нефрологического центра НИИ Эндокринологии клиники Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Положения диссертации внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры нефрологии и НИИ Эндокринологии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования ».
Апробация работы
Материалы работы были доложены и обсуждены на Российской и Всеармейской конференции «Вопросы нефрологии в практике терапевта и эндокринолога» (Санкт-Петербург, 2008), на научно-практической конферен-ции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2008» (Санкт-Петербург, 2008), Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 157 источников, из которых 34 отечественных и 123 зарубежных. Работа иллюстрирована 7 рисунками, 30 таблицами.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных в работе задач было обследовано 143 мужчины. Из них 117 больных СД в возрасте от 18 до 60 лет, 55 больных (47 %) с СД 1 типа, 62 (53 %) – с СД 2 типа и 18 мужчин с ХПН недиабетического генеза (у 14 больных в результате хронического гломерулонефрита, у 3 – нефроангиосклероза и у 1 пациента в результате поликистозной болезни).
Отбор больных производился на базе нефрологического, 2-го терапев-тического и диализного отделений НИИ Эндокринологии Санкт-Петер-бургской медицинской академии последипломного образования.
Диагноз диабетической нефропатии (ДН) верифицировался на основании теста на микроальбуминурию, общеклинического анализа мочи, определения суточной протеинурии, уровня креатинина, мочевины, электролитов крови.
Характер компенсации СД оценивался по уровню гликированного гемоглобина (НbА1с). Пациенты с декомпенсацией углеводного обмена были исключены. Распределение больных по группам осуществлялось в зависимости от стадии диабетической нефропатии.
Все больные были распределены на 6 групп: 1-ая группа - 10 больных (6,7%) без ДН в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 43,8±5,2), 2-ая группа (31,7%) – 40 больных с ДН в стадии микроальбуминурии (МАУ) в возрасте от 29 до 60 лет (средний возраст 39±1,4), в 3-ю группу вошли 37 человек (28,8%) с ДН в стадии протеинурии без нарушения азотвыделительной функции почек в возрасте от 20 до 61 года (средний возраст 52,7±1,47), 4-ую группу составили 10 больных (6,7%) с диабетическим гломерулосклерозом, ХПН 1-2 стадии в возрасте от 26 до 58 лет (средний возраст 39,2±4,8), 20 мужчин с СД на программном гемодиализе (ХГД) в возрасте от 26 до 51 года (средний возраст 38,3±1,8) включены в 5-ую группу (15,5 %), группа сравнения (6-ая группа) включала 18 мужчин (13,2%) с недиабетическим поражением почек, получающих ХГД, в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 47,9±2,2).
В контрольную группу вошли 10 мужчин в возрасте от 24 до 44 лет (средний возраст 31,1±2,3) с неотягощенной наследственностью в отношении эндокринных заболеваний. В число обследованных не были включены лица, злоупотребляющие алкоголем, имеющие воспалительные заболевания мочеполовых органов (простатит, уретрит, орхит).
Всем больным проводилось общеклиническое, эндокринологическое, инструментальное обследование.
Для оценки состояния системы гипофиз-кора надпочечников определяли суточный ритм секреции кортикотропина (АКТГ), кортизола крови в 8 ч и 20 ч, активность ренина плазмы (АРП) и альдостерона. Для оценки состояния гипофизарно-гонадной системы у всех больных определялся уровень тестостерона (Т), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостиму-лирующего гормона (ФСГ) и пролактина (ПРЛ). У больных, получающих ХГД, исследовался уровень кортизола, АКТГ, альдостерона, АРП, Т, ЛГ, ФСГ до и после сеанса диализа. У всех больных определялся базальный уровень СТГ, у лиц 2, 3-ей и контрольной групп исследовался функциональный резерв соматотропной функции гипофиза с помощью клонидиновой пробы (Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш., 2001). Определение содержания ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Т, альдостерона, АРП, СТГ проводилось методом радиоиммунологического анализа, АКТГ– иммуноферментным методом в НИО лабораторной диагностики СПб МАПО.
Для изучения состояния сердечно-сосудистой системы всем больным проводилась эхокардиография. Исследование выполнялось на следующих эхокардиографических системах: Acuson – 256 (США); Esaote Technos (Италия); с использованием секторальных датчиков 2,4 МГц. Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартным методикам с учётом рекомендаций Комитета по номенклатуре и стандартам Американского общества эхокардиографии. Проводилась оценка механической функции ЛЖ и параметров гемодинамики по стандартной методике в режимах одномерного (М-ЭхоКГ) и секторального сканирования (двухмерная ЭхоКГ). Лучевые методы исследования осуществлялись сотрудниками кафедры функциональной диагностики СПб МАПО.
Клиническая оценка андрогенной функции у больных осуществлялась с помощью опросника выявления андрогенодефицита - AMS (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).
Для оценки качества жизни использовался опросник SF-36.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась c помощью программной системы STATISTICA for Windows версия 6.0. Использовались непараметрические критерии (критерии хи-квадрат, Фишера, Манна-Уитни). Для установления связей между показателями проводили корреляционный анализ, рассчитывали коэффициенты линейной и ранговой корреляции Спирмена. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину Р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
У больных СД с нормоальбуминурией и МАУ показатели гипофизарно-гонадной системы находились в пределах нормальных значений, однако, наблюдалась тенденция к повышению уровня ЛГ и ФСГ.
У мужчин с протеинурической стадией ДН и у пациентов с ХПН 1-2 стадии выявлено достоверное, по сравнению с контрольной группой, увеличение уровня ЛГ и ФСГ (р< 0,05) и снижение уровня Т (р< 0,01; р< 0,05). У больных СД, получающих ХГД, уровень Т был достоверно ниже показателей здоровых мужчин (р< 0,05), содержание ЛГ значимо превышало значения контрольной группы (р< 0,01) (табл.1).
Таблица 1
Гормональные показатели гипофизарно-гонадной системы у больных с различными стадиями диабетической нефропатии
| Группы | Тестостерон нмоль/л | ЛГ мкЕД/мл | Пролактин мкЕД/мл | |
| 1-я группа (без ДН, n = 10) | 27,0±4,6 | 4,9±0,7 | 174,0±18,0 | |
| 2-я группа (ДН в стадии МАУ, n = 40) | 19,1±1,3 | 5,1±0,4 | 214,0±19,0 | |
| 3-я группа (ДН в стадии протеинурии без нарушения функции почек, n = 37) | 13,1±0,7** | 6.6±0,7* | 250,0±23,0 | |
| 4-я группа (ДН, ХПН 1-2 ст, n = 10) | 14,2±2.6* | 6,3±1,2* | 377,0±88,0* | |
| 5-я группа (ДН на гемодиализе, n = 20) | 15,4±1,5 * | 8,3±1,0** | 450,0±88,0** | |
| 6-я группа (недиабетическая нефропатия на ХГД, n = 18) | 22,5±1,9 | 8,9±1,2** | 397,0±70,0* | |
Примечание: *- статистическая значимость различий с контрольной группой при р < 0,05;**- при р < 0,01;***- при р < 0,001.
Секреция ПРЛ у мужчин с нормоальбуминурией и ДН без нарушения функции почек была нормальной. У больных с ХПН, получающих консервативное лечение и ХГД, содержание ПРЛ было достоверно выше показателей контрольной группы (р< 0,01 у больных с ДН на ХГД; р< 0,05 у больных с ХПН 1-2 ст и больных на ХГД с недиабетической нефропатией).
Уровень Т у мужчин с ДН на гемодиализе оказался выше чем в группе больных с протеинурической стадией ДН и ХПН 1-2 ст, однако повышение ЛГ и ПРЛ у больных на ХГД было более значимым, что в совокупности с клиническими данными (опросник AMS) свидетельствует о более выраженном поражении тестикул у больных с терминальной ХПН.
У мужчин с недиабетическим поражением почек на ХГД показатели Т находились в пределах нормы, при этом наблюдались клинические проявления андрогенодефицита (опросник AMS) и статистически значимое повышение уровня ЛГ и ПРЛ (р < 0,01; р< 0,05), что указывало на наличие у них тестикулярной недостаточности.
Исследование содержания гормонов в плазме крови мужчин 5 и 6-й группы до и после диализа показало, что сеанс гемодиализа приводит к статистически значимому (Р<0,05) снижению уровня Т. Данный факт свидетельствует о том, что во время сеанса диализа происходит дополнительная потеря Т, что может усугублять андрогенную недостаточность у больных с терминальной ХПН.
Согласно данным анкетирования по шкале AMS у большинства больных без нефропатии и с начальными проявлениями ДН показатели соответстововали норме. Средний балл по шкале AMS у больных с протеинурической стадией ДН соответствовал диапазону возможного андрогенодефицита, у большей части больных с ХПН 1-2 стадии наличие андрогенной недостаточности представлялось вероятным. В группе больных СД на ХГД у 4 (20%) человек наличие андрогенодефицита было возможным, у 5 (25%) - вероятным и у 11 (55%) – определенным. Таким образом, у 80 % больных СД на программном диализе имелись клинические проявления андрогенной недостаточности.
Согласно представленным данным, у пациентов с нарушением функции почек уровень Т не всегда отражает наличие андрогенной недостаточности. Содержание Т в пределах нормальных значений у больных с ХПН, по-видимому, обусловлено замедлением его метаболизма. Клинические проявления андрогенодефицита в сочетании с повышенным уровнем гонадотропинов и гиперпролактинемией у больных с консервативной и терминальной стадиями ХПН указывают на наличие у них тестикулярной недостаточности. Снижение андрогенной функции семенников у пациентов, получающих ХГД, усугубляется наблюдаемой у них гиперпролактинемией, которая уменьшает чувствительность мужских половых желез к действию ФСГ и ЛГ. Наличие положительных корреляционных связей между показателем AMS (r=0,52) и уровнем суточной протеинурии свидетельствует о нарастании андрогенной недостаточности с утяжелением ДН.
Прямые корреляции, обнаруженные между уровенем тестостерона и содержанием гемоглобина (r=0,58, р<0,01), указывают на важность коррекции андрогенной недостаточности в лечении анемии у больных с ДН.
Больным СД на гемодиализе с признаками андрогенной недостаточности, подтвержденной гормонально и с помощью опросников AMS, была предложена терапия водно–спиртовым гелем тестостерона. В исследование включено 8 больных СД 1 типа в возрасте 37,5±4,2 лет, средняя продолжительность СД составила 26,7±5,2, длительность диализной терапии 1,5±0,5 лет. У всех пациентов до и через 2 месяца терапии препаратом тестостерона исследовался уровень Т, ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также проводилось анкетирование с использованием опросников выявления андрогенодефицита (AMS) и качества жизни (SF-36). При гормональном обследовании до и через 2 месяца терапии наблюдалось снижение уровня ЛГ, при этом содержание Т практически не изменилось. Анализ результатов анкетирования по шкале AMS по окончанию терапии препаратами тестостерона показал снижение суммарного балла по шкале AMS с 21,5±3,7 до 15,2±1,8. Изучение данных анкетирования по опроснику качества жизни (SF-36) через 2 месяца терапии показало улучшение показателей, характеризующих физическую, социальную активность, эмоциональное состояние больных и его влияние на выполнение повседневной и профессиональной работы. Таким образом, применение препаратов тестостерона в качестве заместительной терапии у больных с уремическим гипогонадизмом патогенетически обосновано и оказывает позитивное влияние на все параметры качества жизни. Препараты, содержащие 1%–й тестостерон, обладают минимальными побочными действиями и могут быть рекомендованы для терапии уремического гипогонадизма.
У всех обследуемых изучено содержание гормонов гипофиз-адреналовой и ренин-альдостероновой системы (РААС). Во всех исследуемых группах за исключением больных СД, получающих ХГД, отмечалось достоверное повышение уровня АКТГ, при этом среднее содержание базального кортизола достоверно не отличалось от показателей здоровых лиц. Повышение уровня АКТГ у пациентов с СД без поражения почек и с различными стадиями ДН, исключая больных на ХГД, по-видимому, свидетельствует о повышении у них активности гипофиз-адреналовой системы. Нормальное содержание кортизола в плазме крови у этих больных, вероятно, обусловлено ускоренным поступлением данного стероида в ткани. У лиц с терминальной ХПН продукция АКТГ нормализуется, а повышенный уровень кортизола (р<0,05) в крови, видимо, обусловлен замедлением метаболизма этого гормона.
Больные с различными стадиями ДН характеризовались повышенной секрецией альдостерона и АРП. Исключение составили пациенты с протеинурической стадией ДН, у которых уровень АРП существенно не отличался от величин, выявленных в контрольной группе. Вместе с тем, большая средняя квадратическая ошибка содержания данного гормона во 2-й группе обследованных свидетельствует о значительном разбросе показателей АРП у этих больных. У больных, получающих ХГД, наблюдалось трехкратное, в сравнении с показателями контрольной группы, повышение уровней альдостерона и АРП. Выраженное увеличение активности РААС у больных, получающих ХГД, свидетельствует о преобладании среди обследованных лиц пациентов с так называемой «неконтролируемой» или ренин-зависимой артериальной гипертензией.
Анализ содержания гормонов в плазме крови до и после диализа показал, что сеанс гемодиализа приводит к статистически значимому (р<0,01) снижению уровня стероидных гормонов - кортизола и альдостерона в обеих группах больных на программном диализе. По-видимому, во время диализа происходит быстрое удаление свободных фракций стероидов через диализную мембрану, что, в свою очередь, ускоряет диссоциацию связанного гормона и белка. В течение нескольких часов гемодиализа это, вероятно, приводит к уменьшению общего количества стероидов в циркуляции.
Во всех группах больных базальный уровень СТГ оказался выше, чем в контрольной группе. У больных СД с консервативной и терминальной стадиями ХПН уровень СТГ статистически значимо (р<0,01) превышал показатели контрольной группы, у больных на ХГД с недиабетической нефропатией различия в уровне СТГ со здоровыми лицами также были статистически достоверны (р<0,05). Повышение СТГ - активности, возможно, является компенсаторной реакцией эндокринной системы, направленной на коррекцию белкового анаболизма, страдающего при андрогенной недостаточности. Однако базальная секреция СТГ не позволяет дать оценку адекватности этой реакции. В связи с этим пациентам 2-ой и 3-ей групп была проведена стимуляционная клонидиновая проба.
У здоровых мужчин прием 0,3 мг клонидина приводил к более чем десятикратному повышению уровня СТГ (Р<0,001). У пациентов с начальной стадией ДН уровень СТГ также повысился (Р<0,05), однако оставался значительно ниже 3 нг/мл, что указывало на наличие у них соматотропной недостаточности. У больных с протеинурической стадией ДН секреция СТГ после приема клонидина не претерпевала сколь-нибудь значимых изменений (Р>0,05) (рис.2).
1 - контрольная группа, 2 - больные с ДН в стадии МАУ, 3 - больные с протеинурической стадией ДН.
*,** - различия между показателями до и после пробы статистически значимы (* - р<0,05, ** - р<0,01)
# -различия показателей, полученных после пробы у больных и у лиц контрольной группы статистически значимы (р<0,05)
Рис.2. Результаты клонидиновой пробы у больных с ДН и у здоровых лиц.
Стимулированный уровень СТГ в обеих группах больных был существенно ниже, чем в контрольной группе (Р<0,001). Результаты клонидиновой пробы свидетельствуют о том, что у пациентов с ДН I и II стадии имеется соматотропная недостаточность и некоторое повышение базального уровня СТГ не может компенсировать у них угнетение белкового анаболизма. Выявленные изменения соматотропной функции гипофиза, по-видимому, сохраняются у больных СД на программном гемодиализе.
Основной причиной высокой смертности у больных СД на гемодиализе являются сердечно-сосудистые осложнения (Chantrel F., 1999; Akmal M., 2001), поэтому изучение морфо-функционального состояния сердца и оценка влияния эндокринных факторов на процессы ремоделирования миокарда приобретают большой научно-практический интерес.
При изучении морфологии ЛЖ обнаружено значимое увеличение массы миокарда (ММ), индекса массы миокарда (ИММ), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщины задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) у всех больных СД. Степень гипертрофии миокарда ЛЖ возрастала по мере утяжеления ДН. Гипертрофия ЛЖ, как известно, является главным фактором сердечно-сосудистых осложнений и развития сердечной недостаточности (Ермоленко В.М., 2000; Stack A.G., 2002). У больных с ДН в стадии МАУ и протеинурии ММ и ИММ были достоверно выше показателей контрольной группы (р<0,05). В группах больных с ХПН масса миокарда и ИММ почти в 2.5-3 раза превышали показатели здоровых лиц. У больных СД, получающих ХГД, ИММ оказался статистически значимо выше чем у пациентов с ДН в стадии МАУ и протеинурии (р<0,01 и р<0,05), а также был выше в сравнении с больными на ХГД с ХПН недиабетического генеза. В группах больных, получающих ХГД, достоверно чаще выявлялась дилатация камер сердца.
Корреляционный анализ показателей структуры миокарда выявил положительные связи между конечным диастолическим размером левого желудочка (КДРЛЖ) (r=0,35, р<0,05), индексом ЛЖ (r=0,4, р<0,05) с одной стороны, и АРП - с другой. Кроме того, положительные корреляции обнаружены между содержанием альдостерона и индексом ЛП (r=0,63, р<0,01), КДРЛЖ (r=0,36, р<0,01). Активация РААС, выявленная у больных с различными стадиями ДН, наличие взаимосвязи между компонентами РААС и ИЛЖД, КДРЛЖ, ИЛП, позволяют утверждать о непосредственном участии данных гормонов в формировании гипертрофии ЛЖ у больных с ДН. Отрицательные корреляции между уровнем СТГ и конечным систолическим объемом (r=–0,83, р<0,01), диаметром аорты (r=–0,48, р<0,01) указывают на роль соматотропной недостаточности в ремоделировании миокарда и развитии кардиальных нарушений у лиц с ДН. Отмечалось наличие положительной связи между КДРЛЖ и уровнем НbА1с (r=0,57, р<0,05), которая свидетельствует о роли гипергликемии в ремоделировании ЛЖ. Присоединение анемии у больных со снижением функции почек усугубляет выраженность гипертрофии ЛЖ, на что указывают отрицательные корреляционные связи между уровнем гемоглобина и ТЗСЛЖ (r= –0,4, р< 0,01), ТМЖП (r= –0,44, р<0,001), ИММ (r= –0,46, р<0,01).
Оценка диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) у больных с ДН без нарушения почечной функции выявила повышение пиковой скорости в систолу ЛП (р<0,05) и нарушение диастолического наполнения ЛЖ (Ve/Va<1). Степень нарушения показателей ДФЛЖ положительно коррелировала с уровнем суточной протеинурии (r=0,55). Следовательно, увеличение тяжести ДН сопровождается изменением ДФЛЖ и увеличением роли систолы предсердий в наполнении ЛЖ. Повышение активности гипофиз-адреналовой системы, наблюдаемое у больных с ДН, может участвовать в развитии у них диастолической дисфункции миокарда, на что указывает наличие обратной зависимости между содержанием кортизола и соотношением Ve / Va (r =–0,8).
У больных с ХПН, получающих консервативное лечение и гемодиализ, обнаружено значительное увеличение максимальной скорости кровотока в фазы быстрого (р<0,01) и активного (р<0,05) наполнения ЛЖ без нарушения соотношение Ve/Va, что свидетельствует о нарушении ДФЛЖ по псевдонор-мальному типу на фоне выраженного миокардиального фиброза и повышения ригидности ЛЖ.
При сравнении показателей качества жизни у больных СД на ХГД по шкалам вопросника SF-36 с таковыми в популяции жителей г.Санкт-Петербурга определялось достоверное снижение всех параметров качества жизни. При этом наиболее низкие показатели качества жизни отмечены по шкалам ролевого физического и эмоционального функционирования, а также социального функционирования, общего здоровья и психологического здоровья. Сравнительный анализ параметров качества жизни у больных без нарушения функции почек и больных на ХГД показал, что для последних характерны достоверно более низкие показатели по шкалам ролевого физического и эмоционального функционирования, а также жизнеспособности, общего и психического здоровья.
Выводы
- У мужчин с диабетической нефропатией различных стадий выявлена перестройка гормональной регуляции, характеризующаяся преобладанием активности катаболических звеньев эндокринной системы.
- У мужчин с протеинурической и терминальной стадией диабетической нефропатии повышена секреция ФСГ, ЛГ и пролактина, а также имеются клинические проявления андрогенодефицита по опроснику AMS. У пациентов, получающих заместительную почечную терапию, уровень тестостерона снижается после сеанса гемодиализа, что усугубляет у них андрогенодефицит.
- У больных с микроальбуминурической и протеинурической стадиями диабетической нефропатии снижена секреция СТГ, стимулированная клонидином. Уровень АКТГ повышен у лиц с нетерминальными стадиями диабетической нефропатией, а у пациентов, получающих гемодиализ, увеличено содержание кортизола в плазме крови.
- У мужчин с диабетической нефропатией, получающих гемодиализ, значительно снижены показатели качества жизни по шкалам ролевого физического и эмоционального функционирования, а также общего и психологического здоровья, социального функционирования (опросник SF-36).
- У мужчин с различными стадиями диабетической нефропатии, особенно, в группе больных, получающих гемодиализ, определяются отчетливые признаки ремоделирования сердечно-сосудистой системы, характеризующиеся формированием выраженной гипертрофии и дилатации сердца. Показатели ремоделирования миокарда у больных с диабетической нефропатией связаны с наблюдаемой у них активацией ренин-альдостероновой системы, соматотропной недостаточностью, а также хронической гипергликемией.
Практические рекомендации
- Для оценки состояния андрогенной функции у больных сахарным диабетом на программном диализе необходимо проводить комплексное обследование, включающее анкетирование по шкале AMS, исследование уровня ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона сыворотки крови. Оценка совокупности исследуемых показателей позволяет определить наличие андрогеннной недостаточности и разработать лечебные мероприятия.
- Назначение препаратов тестостерона у больных с признаками тестикулярной недостаточности, получающих гемодиализ, патогенетически обоснованно и приводит к уменьшению клинических проявлений андрогенодефицита, улучшению большинства показателей качества жизни.
- Активация ренин-альдостероновой системы у больных с диабетической нефропатией, в том числе у больных, получающих гемодиализ, наличие прямых взаимосвязей между компонентами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и индексом массы миокарда, массой миокарда, толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка патогенетически обосновывает применение ингибиторов АПФ у больных с различными стадиями диабетической нефропатии, не только с целью нефропротекции, но и для профилактики ремоделирования миокарда.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Выдрыч А.Н. Состояние гипофизарно-адреналовой и гипофизарно-гонадной системы у больных с диабетической нефропатией / А.Н.Выдрыч, С.Б.Шустов // Материалы научно-практической конференции «Эндокринная и сердечно-сосудистая патология» - СПб., 2007.- С.46-47.
- Шустов С.Б. Состояние некоторых звеньев эндокринной системы у мужчин с диабетической нефропатией / А.Н.Выдрыч, С.Б.Шустов // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2008.- №1.- С.12-15.
- Выдрыч А.Н. Состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин с диабетической нефропатией. / А.Н.Выдрыч, С.Б.Шустов, Л.И. Великанова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых.- СПб., 2008. – С.93-94.
- Выдрыч А.Н. Андрогенная функция семенников у мужчин с различными стадиями диабетической нефропатии / А.Н.Выдрыч, С.Б.Шустов, Л.И. Великанова, А.К.Гуревич // Материалы Балтийского форума современной эндокринологии - СПб., 2008.- С.13-14.
- Выдрыч А.Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у мужчин с с различными стадими диабетической нефропатии. / А.Н.Выдрыч, С.Б.Шустов, Л.И. Великанова, Г.В. Васильева // Материалы Балтийского форума современной эндокринологии - СПб., 2008. - С.15-16.
- Выдрыч А.Н. Состояние гипофизарно-адреналовой системы у больных с диабетической нефропатией. / А.Н.Выдрыч, С.Б.Шустов, Л.И. Великанова, А.К. Гуревич // Материалы XVI ежегодного Санкт-Петербургского Нефрологического семинара - СПб., 2008. – 10-13 июня - С.51-52.
- Шустов С.Б. Состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин, получающих гемодиализную терапию. / А.Н.Выдрыч, С.Б.Шустов, Л.И. Великанова, П.В.Белбородов // Материалы Российской и Всеармейской конференции «Вопросы нефрологии в практике терапевта и эндокринолога» - СПб., 2008.- С.66-67.
Список сокращений
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АРП - активность ренина плазмы
ДН - диабетическая нефропатия
ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка
ИЛЖД - индекс левого желудочка
ИЛП - индекс левого предсердия
ИММ - индекс массы миокарда
КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка
КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛЖ - левый желудочек
ЛП - левое предсердие
МАУ-микроальбуминурия
ММ - масса миокарда
ПЖ - правый желудочек сердца
ПРЛ - пролактин
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СД - сахарный диабет
СТГ - соматотропный гормон
Т - тестостерон
ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
ТСЗЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка
ФСГ - фоликулостимулирующий гормон
ХГД - хронический гемодиализ
ХПН - хроническая почечная недостаточность
НbА1с - гликированный гемоглобин
