Нейроиммунные особенности в клинике последствий перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени у детей
На правах рукописи
ОКУНЕВА
МАРИНА АНАТОЛЬЕВНА
НЕЙРОИММУННЫЕ ОСОБЕННОСТИ В КЛИНИКЕ ПОСЛЕДСТВИЙ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ
СИСТЕМЫ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ У ДЕТЕЙ
14.00.13 – нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт - Петербург
2008
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
Кандидат медицинских наук, доцент Клименко Иван Иванович
НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:
Кандидат медицинских наук,
старший научный сотрудник Федоров Геннадий Николаевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Доктор медицинских наук, профессор Сайкова Людмила Алексеевна
Доктор медицинских наук, профессор Чухловина Мария Лазаревна
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГОУ ВПО «Санкт – Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «____»______________2008г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).
Автореферат разослан «_____»________________2008г.
УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор ____________________ В.В.Кирьянова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Распространенность перинатальных поражений центральной нервной системы (ППЦНС) в Российской Федерации у детей первого года жизни чрезвычайно велика и по некоторым данным достигает 86% [Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. 2001г, Скворцов И.А., Ермоленко И.А. 2003г]. За последние 5 лет показатель общей заболеваемости новорожденных возрос на 26,2%, во многом именно за счет ППЦНС [Кривоногова Т.С., Черновская Л.К., Матвеева Л.А., Тропова Т.Е. 2004г].
К сожалению, до настоящего времени классификации синдромов восстановительного периода ППЦНС (для детей старше 1 месяца) не предложено. Что же касается последствий перинатальных поражений (ППП) у детей в более старшем возрасте, то в доступной нам литературе по данному вопросу практически отсутствуют данные и нет единой классификации. В нашем исследовании при оценке клинических синдромов ППП ЦНС мы использовали классификацию Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины (2004г), согласно которой, у детей первого года жизни, среди разнообразных исходов выделяют: синдром гидроцефалии неуточненной (СГН), синдром вегетативной (автономной) неуточненной дизрегуляции (СВНД) и синдром гиперактивности (СГА). Подобные синдромы являются ППП ЦНС легкой степени и часто находятся в тени более драматично протекающих поражений средней и тяжелой степени.
Традиционно считается, что СГН, СВНД и СГА со временем склонны к самоизлечению, однако временное уменьшение и даже исчезновение симптоматики не гарантирует благоприятного прогноза для дальнейшего роста и развития нервной системы ребенка [Ильенко Л.И., Зубарева Е.А., Холодова Н.И. 2003г].
Несмотря на кажущуюся легкость перинатальных поражений при вышеуказанных синдромах они оказывают генерализованное действие на весь организм, что сопровождается комплексом морфофункциональных изменений не только в ЦНС, но и в иммунноэндокринном комплексе.
Иммунная система является интегрирующей и, наряду с центральной нервной и эндокринной системами, участвует в поддержании гомеостаза организма ребенка и установлении оптимального баланса во взаимоотношениях с окружающей средой.
Несмотря на масштабность исследований по изучению ППП ЦНС с использованием новейших научно – технических достижений, проблемы объективизации диагностических критериев ППП ЦНС остаются актуальными. Поэтому выявление новых маркеров перинатального поражения нервной ткани очень важно для разработки новых диагностических алгоритмов и подходов в осуществлении лечения и реабилитации детей. Решение этих проблем имеет не только научно – практическое, но и социальное значение.
Цель исследования. На основании изучения уровней нейрон – специфической енолазы (НСЕ), глиального нейротрофического фактора (ГНТФ), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ), ИЛ-1 и аутоантител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте (АФЛ) разработать алгоритм ранней диагностики ППП ЦНС легкой степени для организации лечебно - профилактических мероприятий у детей раннего возраста.
Задачи исследования.
- Изучить направленность вегетативной нервной системы при ППП ЦНС легкой степени у детей 3 – 6 лет.
- Установить характер изменений уровней нейротрофических факторов (НСЕ, ГНТФ, МНТФ) в сыворотке крови у детей с ППП ЦНС легкой степени.
- Установить характер изменений уровней ИЛ-1 и суммарных аутоантител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте в сыворотке крови у детей с ППП ЦНС легкой степени.
- С учетом полученных клинико-инструментальных и лабораторных данных усовершенствовать диагностический алгоритм при ППП ЦНС легкой степени и внедрить его в практику.
Научная новизна исследования.
- Впервые определены уровни НСЕ, ГНТФ, МНТФ, ИЛ-1 и суммарных аутоантител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте на ранних стадиях развития патологии и доказана их диагностическая ценность для определения характера ППП ЦНС легкой степени.
- Впервые у детей с ППП ЦНС легкой степени выявлены вегетативные особенности в виде преобладания парасимпатического тонуса с гиперсимпатикотонческой вегетативной реактивностью. Для детей с СГА была характерна асимпатикотоническая реактивность.
Теоретическая и практическая значимость работы. На основании полученных данных, указывающих на наличие вегетативных особенностей, изменений уровней нейротрофических факторов, ИЛ-1 и наличия аутоантител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте усовершенствован алгоритм диагностики ППП ЦНС легкой степени у детей 3 – 6 летнего возраста и внедрен в практическое здравоохранение.
Основные положения, выносимые на защиту. Дети с ППП ЦНС имеют: характерную направленность надсегментарных вегетативных центров, связанную с изменением нейротрофических процессов в ЦНС и уровней нейротрофических факторов, а также признаки аутоиммунного воспалительного процесса.
Вклад автора в проведенное исследование. Личное участие соискателя охватывает отбор пациентов для исследования и лечения, формирование базы данных, статистическую обработку полученного материала, разработку диагностической схемы, лечение обследованных детей.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференциях молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии в 2002 и 2004 гг., на конференции «Актуальные проблемы неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт – Петербург 2003г), на всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно – практической конференции неврологов (Санкт – Петербург 2003 – 2004гг), на совместном заседании кафедр: неврологии и нейрохирургии; неврологии и психиатрии ФПК и ППС; психиатрии, наркологии и медицинской психологии; поликлинической педиатрии; биологии, микробиологии, центральной научно – исследовательской лаборатории; клинической фармакологии 6 марта 2007г.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детского неврологического отделения Смоленской областной клинической больницы, Смоленской детской областной клинической больницы, детской клинической больницы г. Смоленска; детских отделений МУЗ Болоховской городской больницы, Липковской городской больницы, Шварцевской городской больницы, Бородинской городской больницы, Киреевской центральной районной больницы. Получены: 4 патента на изобретения (№2282858, №2277247, №2281506,№2312351) и 4 удостоверения на рационализаторские предложения (№1471, №1472, №1473, №1481).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 199 работ, из них – 157 отечественных авторов и – 42 зарубежных авторов. Работа содержит 10 таблиц и 5 рисунков.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 3 опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК России для диссертационных исследований.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Клиническая характеристика обследованных групп. Для решения поставленных задач проведен анализ 727 карт физического развития ребенка (форма № 112) в возрасте 3 - 6 лет. Из них 428 девочек и 299 мальчиков. У 587 детей выявлен диагноз - перинатальная энцефалопатия (394 девочек и 193 мальчиков). Из этих детей в основную группу были отобраны 121 ребенка с ППП ЦНС легкой степени, составившие основную группу - 57 девочек и 64 мальчика. В качестве контрольной группы обследовали 12 здоровых детей с 1 группой здоровья. Дети включались в исследование при их соответствии ряду критериев: возраст обследованных – 3 – 6 лет; наличие документальных данных, подтверждающих отягощенный перинатальный анамнез; а так же отсутствием текущих соматических заболеваний; указаний в анамнезе на заболевания, последствия которых могут проявляться похожей симптоматикой; сочетанных врожденных аномалий других органов и систем; приема препаратов (вазоактивных, церебротрофиков, дегидратирующих, вегетостабилизирующих) непосредственно до исследования.
Все исследования у детей проводились после оформления родителями добровольного информированного согласия (Форма утверждена на этическом комитете СГМА 24.03.1999г). Анамнез пациентов изучали по картам физического развития ребенка (форма №112). Требуемую информацию заносили в разработанные индивидуальные карты оценки состояния ребенка.
ППП ЦНС легкой степени выявили у 104 детей. В зависимости от ведущего клинического синдрома основная группа была разделена на детей с СВДН 41 (39%) детей, с СГН 31 (30%), с СГА 32 (31%). 17 (14%) детей на момент осмотра были клинически здоровы (КЗ). В чистом виде диагностировался только СГА, при СВДН чистая клиническая характеристика встречалась значительно реже, а СГН практически всегда сочетался с СВДН или СГА. Поэтому постановка синдромального диагноза всегда основывалась на превалирующих клинических проявлениях патологии.
Методы исследования. Всех детей с ППП ЦНС легкой степени, как и контрольную группу, наблюдали и обследовали амбулаторно в одно и то же время суток (с 9.00 до 9.30), натощак, до назначения терапии.
Клиническое обследование детей проводили согласно утвержденным в департаменте здравоохранения «стандартам», с привлечением узкопрофильных специалистов и обязательной офтальмоскопией. Всем детям проводили ЭКГ, РЭГ, КИГ, ЭЭГ, по показаниям УЗИ, КТ или МРТ обследование головного мозга.
Вегетологическое исследование состояло из оценки функционального состояния надсегментарного отдела ВНС и включало три этапа: определение вегетативного тонуса (ВТ), вегетативной реактивности (ВР) и вегетативного обеспечения деятельности (ВОД).
При оценке ВТ использовали скрининг-таблицу разработанную в Центре вегетативной патологии Московской медицинской академии им. Сеченова и НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, адаптированную для детей раннего возраста (А.В. Горюнова, Г.Н. Шимонова, научный центр психического здоровья РАМН, 2002г.). Анализировали следующие интегративные показатели: ВИ Кердо ((1-Адд/ЧСС)100) и Коэффициент Хильдебранта (ЧСС/ЧДД). Интегративные показатели изучали в покое и при нагрузке. При определении величин АД, ЧСС и ЧДД использовали таблицу возрастных показателей.
Исследование ВР проводили при помощи оценки КИГ в покое, на 1-ой и 5-ой минутах КОП с расчетом индекса Р.М. Баевского.
Для оценки ВОД использовали клино – ортостатической пробы (КОП). При исследовании выделяли 6 вариантов КОП: нормальный, гиперсимпатикотонический, гипердиастолический, асимпатикотонический, симпатикоастенический, астеносимпатический (Л.В. Козлова 2001г.).
Уровень содержания в сыворотке крови НСЕ, МНТФ, ГНТФ, ИЛ 1 и аутоантител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте определяли методом иммуноферментного анализа с помощью реагентов «CanAg» (США). Этапы анализа соответствовали инструкциям фирмы – изготовителя. Учет результатов проводили с использованием микропланшетного ридера с длиной волны 620нм и диапазоном считывания от 0 до 3.0.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statgrafics Plus 3.1. (для Windows 95). Сравнение в исследованных группах проводили попарно при помощи параметрических и непараметрических критериев. Доверительные интервалы для средних величин вычисляли с заданным уровнем достоверности 0,95.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ анамнестических данных у детей с ППП ЦНС. Ориентируясь на существующие нормы психомоторного развития детей, по методу Печоры К.Л., был проведен анализ данных поликлинической документации. Установлено, что у 87 (72%) детей из всей обследованной группы (n=121) в раннем постнатальном периоде или на первом году жизни выставлялся диагноз ПЭП, подтверждающийся выраженной неврологической симптоматикой (табл.1). Обследуемые пациенты разделились на следующие клинические подгруппы: 104 ребенка (86%) с ППП ЦНС легкой степени и 17 детей (14%) клинически здоровые дети. В свою очередь, в зависимости от ведущего клинического синдрома, группа детей с ППП ЦНС разделилась на 41 ребенка (39%) с СВНД (19 девочек и 22 мальчика), 31 ребенка (30%)с СГН (13 девочек и 18 мальчиков) и 32 ребенка (31%) с СГА (14 девочек и 18 мальчиков).
Таблица 1
Клинические изменения детей с диагнозом ПЭП на первом году жизни
| НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ | Количество Наблюдений (n=87) | |
| абс. | % | |
| Беспокойное состояние | 54 | 62 |
| Симптом Греффе | 37 | 42 |
| Тремор подбородка, языка, конечностей | 62 | 71 |
| Мышечный гипертонус | 49 | 56 |
| Мышечный гипотонус | 7 | 8 |
| Выраженные шейно – тонические рефлексы | 28 | 32 |
51 ребенок (59%) среди детей с ПЭП, получал лечение ноотропными или успокоительными средствами растительного происхождения на протяжении первых 12 месяцев жизни. После года такие дети или снимались с учета или переставали получать регулярную терапию. Среди исследуемой группы 36 (41%) детей, с диагнозом ПЭП в анамнезе, лечения не получали вообще.
Изучение анамнеза так же позволило сделать вывод, что у всех обследуемых детей, независимо от ведущего клинического синдрома, был отягощен перинатальный период развития, причем часто на детей действовало несколько неблагоприятных факторов. Для детей с ППП ЦНС достоверно чаще в перинатальном периоде выявляли гестозы разной степени тяжести (хи-квадрат = 18,85 при р <0,05). Также у детей с ППП ЦНС чаще, чем у клинически здоровых детей встречались хроническая внутриутробная гипоксия (хи-квадрат = 6,23 р<0,05), угроза невынашивания (хи-квадрат = 9,87 р<0,05), анемия беременных (хи-квадрат = 5,86 р<0,05) и осложнения в родах (хи-квадрат = 7,81 р<0,05).
Структура жалоб у детей с ППП ЦНС легкой степени и их родителей. Практически все дети с ППП ЦНС легкой степени или их родители предъявляли различного рода жалобы, структура которых представлена в табл. 2.
.
Таблица 2
Структура жалоб больных с последствиями перинатальных поражений ЦНС и их родителей
| ЖАЛОБЫ | Дети от 3 до 4 лет n = 44 | Дети от 5 до 6 лет n = 60 | ||||
| n | % | n | % | |||
| Головные боли | 17 | 39 | 24 | 40 | ||
| Головокружение | 9 | 20 | 14 | 24 | ||
| Тошнота | 6 | 14 | 7 | 11 | ||
| Задержка развития речи (заикание, картавость) | 15 | 34 | 14 | 23 | ||
| Расстройство сна | 28 | 64 | 32 | 54 | ||
| Энурез | 6 | 14 | 4 | 6 | ||
| Эмоциональная лабильность | 33 | 75 | 44 | 74 | ||
| Общая слабость | 25 | 57 | 30 | 50 | ||
| Гипервозбудимость | 19 | 43 | 23 | 39 | ||
| Дефицит памяти | 10 | 23 | 10 | 17 | ||
| Дефицит внимания | 13 | 29 | 16 | 27 | ||
| Слабость самоуправления | 31 | 70 | 39 | 63 | ||
| Повышенная потливость | 17 | 39 | 18 | 30 | ||
| Аллергические реакции | 10 | 23 | 8 | 14 | ||
| Гиперкинезы | 2 | 4 | 2 | 3 | ||
| Смешанные жалобы | 42 | 95 | 52 | 86 | ||
Наиболее часто (74%) родители отмечали у детей с ППП ЦНС эмоциональную лабильность, слабость самоуправления (67%) и повышенную возбудимость (40 %), что являлось неотъемлемыми признаками психоневрологического расстройства у ребенка. Жалобы на головную боль предъявлял 41 ребенок (39%), причем у 34 детей (33%), она носила диффузный характер и лишь у 7 детей (7%) была локализованной и в большинстве случаев была связана с погодными условиями
Характер боли зависел от ведущего клинического синдрома. При СГН дети испытывали головную боль в утренние или ночные часы, а при СВНД данный симптом усиливался после физического или психического перенапряжения. Достоверно чаще головная боль встречалась при СВД и СГН не зависимо от пола и возраста детей (хи-квадрат = 40,94 при р < 0,05).
Головная боль у детей старше 4 лет в 24% случаев сопровождалась головокружением и тошнотой у 13 обследованных детей (12%).
Общую слабость отмечали 55 детей (53%), но чаще она встречалась у детей с СВНД (хи-квадрат = 39,07 при р < 0,05).
При сравнении клинической картины неврологических расстройств у детей с ППП ЦНС на первом году жизни и на момент проведения исследования, установлено, что даже при наличии выраженных повреждений в перинатальном периоде в дальнейшем идет спонтанная реабилитация неврологических расстройств. Те неврологические знаки, которые выявлялись на первом году жизни ребенка, начинали стираться, а в некоторых случаях могли вообще не проявляться.
Оценка результатов клинико-инструментальных обследований детей с ППП ЦНС легкой степени. У детей выявлен целый ряд симптомов, указывающих на рассеянное органическое поражение ЦНС (табл.3). Наиболее часто у детей с СГА и СГН выявлялась общая гиперрефлексия (43% случаев), говорящая об усилении рефлекторной деятельности сегментарного аппарата, что указывало на незрелость пирамидных путей. Задержку созревания моторных функций подтверждали также пирамидные знаки, встречающиеся у 32 детей (31%), в основном у детей в возрасте 3 лет.
Таблица 3
Анализ клинических изменений у детей с ППП ЦНС легкой степени
| НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ | Количество наблюдений n = 104 | |
| абс. | % | |
| Окружность головы, превышающая возрастную норму | 18 | 17 |
| Слабость конвергенции | 30 | 29 |
| Асимметрия лицевой мускулатуры | 15 | 14 |
| Рефлексы орального автоматизма | 16 | 15 |
| Угнетение кожных брюшных рефлексов | 34 | 33 |
| Общая гиперрефлексия | 45 | 43 |
| Общая гипорефлексия | 11 | 11 |
| Пирамидные знаки | 32 | 31 |
Таблица 3 (продолжение)
| Нистагм | 6 | 6 |
| Нарушение статики и координации | 3 | 3 |
| Дизартрия, дислалия. | 22 | 21 |
| Феномен зеркальной деятельности | 16 | 15 |
Угнетение брюшных рефлексов у 34 детей (33%) можно отнести к признакам разобщения соответствующих спиномозговых сегментов (DVII- DXII) с корой головного мозга. Подобную симптоматику демонстрировали 64% детей с СВНД и 79% детей с СГН.
Рефлексы орального автоматизма встречались у 16 детей (15%) и подтверждали разобщение рефлекторных центров с корой головного мозга, вследствие выпадения тормозящих влияний последней на сосательные автоматические реакции, связанные с сегментарными аппаратами ствола мозга.
Дизартрия и дислалия у 22 детей (21%) говорили о нарушении или заторможенности формирования психоречевых функций и встречались у 18 детей (17%) с СГА. Феномен зеркальной деятельности у 16 детей (15%) также являлся симптомом патогномоничным для СГА. Общая гипорефлексия встречалась в 11% случаев.
Нистагм во всех 6 случаях наблюдался у детей с СГН, что свидетельствовало о раздражении у них вестибулярного аппарата.
При анализе ЭКГ у детей с ППП ЦНС выявлялись следующие изменения: при СВНД достаточно часто выявлялись признаки умеренного нарушения процессов реполяризации миокарда желудочков 48 (45%) и синусовая брадикардия 15 (14%), у детей с СГН дополнительно в нескольких случаях выявлялась тахикардия 6 (6%).
РЭГ детей с СВНД и СГН характеризовалась нерезким снижением пульсового кровенаполнения, повышенным тонусом магистральных сосудов и снижением тонуса вен с одной или с двух сторон 51 (48%) (спастический тип). В 17 (16%) случаях выявлялись положительные функциональные пробы с поворотами головы.
При СГН наряду с указанными выше изменениями наблюдались повышение пульсового кровенаполнения сосудов и снижение тонуса магистральных сосудов (венозный тип). У больных с СГА с одинаковой частотой встречался как спастический, так и венозный тип РЭГ.
При офтальмоскопии у 1/3 детей с ППП ЦНС встречались изменения. При СВНД у 22 ребенка (21%) выявлялись спастические явления, а при СГН у 14 детей (13%) - картина венозного застоя.
У детей с СВНД на ЭЭГ в большинстве случаев (56%) отмечались умеренные общемозговые нарушения регуляторного характера (ближе к легким) с заинтересованностью срединных структур, тогда как у детей с СГН имелись умеренные общемозговые нарушения, отражающие органическую дисфункцию с раздражением оральных отделов ствола, дисфункцией мезо – диэнцефальных структур или диффузное усиление медленноволновой активности у 24 (23%)детей. В единственном случае был зарегистрирован патологический тип ЭЭГ с эпилептиформными графоэлементами при выполнении функциональных проб. Данный случай расценен, как диагностическая находка. При СГА на ЭЭГ патологии не выявлялось.
У 9 детей (8%) КТ и МРТ головного мозга и выявили признаки парциальной (n=2), наружной (n=1), внутренней (n=4) или смешанной гидроцефалии (n=2).
В 2 случаях (2 %) СГН при помощи Эхо-ЭС выявлялись косвенные признаки внутриутробной гидроцефалии.
У 32 (31%) детей по консультативному заключению психиатра выявлялись признаки СГА (нарушение сосредоточенности и внимания, повышенная импульсивность, специфические расстройства письма - «зеркальное» написание букв и чисел, эмоциональная лабильность и недостаточное развитие коммуникабельности).
Оценка состояния вегетативной нервной системы детей с ППП ЦНС. У детей с ППП ЦНС легкой степени, не зависимо от клинического синдрома, преобладал парасимпатический тонус 63 (59%), ваготония регистрировалась у 56% детей с СВНД, у 65% детей с СГН и у 63% детей с СГА.
Оценка интегративных показателей с помощью: ВИ Кердо и коэффициента Хильдебранта (табл. 4), выявила парасимпатическую направленность изменений интегративных показателей в покое и при физической нагрузке. Это указывало на истощение и снижение активности симпатического звена ВНС и доминирование на этом фоне парасимпатического в покое – у 65 (62%), а при нагрузке у 71 детей (68%) соответственно. У детей выявлена рассогласованность между деятельностью ССС и ДС в покое у 89 (86%) и при нагрузке у 85 (82%) детей с ППП ЦНС. Более того, оказалось, что нормальные значения интегративных показателей встречались чаще при СГА, в 25% случаев при определении ВИ Кердо и в 28% случаев при определении коэффициента Хильдебранта после нагрузки соответственно.
Оценивая ВР при записи КИГ с проведением КОП с расчетом индекса Р.М. Баевского, установлено, что у 43 (41%) больных с СВНД и СГН, ВР характеризуется избыточным включением активности симпатического отдела ВНС. У больных с СГА преобладала асимпатикотоническая реактивность – 14 (44 %) детей, что указывало на истощение адаптационных механизмов.
Таблица 4
Интегративные показатели вегетативной нервной системы у детей с ППП ЦНС
| КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ППП ЦНС | ИНДЕКС КЕРДО | КОЭФФИЦИЕНТ ХИЛЬДЕБРАНТА | ||||||||||
| В ПОКОЕ | ПОСЛЕ НАГРУЗКИ | В ПОКОЕ | ПОСЛЕ НАГРУЗКИ | |||||||||
| + | 0 | - | + | 0 | - | >4,9 | От 2,9 до 4,9 | <2,8 | >4,9 | От 2,9 до 4,9 | <2,8 | |
| СВНД | 12 (29%) | 6 (15%) | 23 (56%) | 13 (32%) | __ | 28 (68%) | 19 (46%) | 7 (17%) | 15 (37%) | 32 (78%) | 2 (5%) | 7 (17%) |
| СГН | 8 (26%) | 2 (6%) | 21 (68%) | 6 (19%) | __ | 25 (81%) | 19 (61%) | 6 (19%) | 6 (19%) | 22 (71%) | 8 (26%) | 1 (3%) |
| СГА | 8 (25%) | 3 (9%) | 21 (66%) | 6 (19%) | 8 (25%) | 18 (56%) | 16 (50%) | 2 (6%) | 14 (44%) | 18 (56%) | 9 (28%) | 5 (16%) |
n – число больных; % - от обследованных в группах
+ -положительный
0 –равен нулю
- -отрицательный
Среди нарушений ВОД у 46 (44%) детей с ППП ЦНС (табл. 5), независимо от ведущего клинического синдрома в период обострения преобладало истощение САС (гипердиастолический и асимпатикотонический варианты КОП). Активация САС (гиперсимпатикотонический вариант КОП) регистрировалась у 32 (30%) детей. Смешанный тип (симпатикоастенический и астеносимпатический варианты КОП) выявлялся у 20 (19%) детей. Нормальная КОП была определена только у 6 (6%) детей.
Таблица 5
ВОД у детей с ППП ЦНС
| Вариант КОП | ППП ЦНС (n = 104) | Ведущий клинический синдром | |||
| СВНД (n= 41) | СГН (n= 31) | СГА (n= 32) | |||
| Гиперсимпатико-тонический | 32 (31%) | 15 (37%) | 10(32%) | 7 (22%) | |
| Асимпатикотони-ческий | 25 (24%) | 11 (27%) | 6 (19%) | 8(25%) | |
| Гипердиастолический | 21 (20%) | 6 (15%) | 5 (16%) | 10(32%) | |
| Симпатикоасте-нический | 13 (12%) | 3 (7%) | 7 (23%) | 3 (9%) | |
| Астеносимпатический | 7 (7%) | 3 (7%) | 2 (6%) | 2 (6%) | |
| Норма | 6 (6%) | 3 (7%) | 1 (3%) | 2 (6%) | |
Полученные данные указывают на то, что при всех синдромах (СГН, СВНД, СГА) у большинства обследованных детей с ППП ЦНС легкой степени в вегетативной сфере регистрировалась явная парасимпатическая направленность ВТ и ВОД. Имелись изменения и ВР, сопровождавшиеся повышением активности симпатического отдела ВНС, за исключением детей с СГА.
На основании приведенных данных можно сделать заключение, что при ППП ЦНС легкой степени ВТ, ВР и ВОД имели определенную направленность, характеризующуюся активацией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, в виде гиперсимпатикотонии у детей с СВНД, СГН и асимпатикотонии при СГА.
Изучение уровня нейрон – специфической енолазы, глиального нейротрофического фактора, мозгового нейротрофического фактора, ИЛ-1 и аутоантител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте в сыворотке крови у детей с ППП ЦНС легкой степени. Определение уровня НСЕ, ГНТФ, МНТФ в сыворотке крови провели 31 ребенку с ППП ЦНС легкой степени и 12 здоровым детям (табл. 6).
У всех детей, независимо от клинических синдромов уровень нейротрофических факторов отличался от такового у здоровых детей. Статистически достоверно определен повышенный уровень НСЕ и ГНТФ, но снижен уровень МНТФ (р<0,05). Снижение уровня МНТФ подтверждает нарушение трофики нервной ткани и имеющиеся нейроструктурные нарушения при ППП ЦНС. Повышение ГНТФ, который является не только ключевым фактором дифференцировки, но и повреждение – ассоциированной молекулой, указывает на наличие при ППП ЦНС недостаточной дифференцировки нервных клеток, а возможно, и на имеющееся нейрональное повреждение. Повышение НСЕ доказывает, что ее можно считать достаточно специфичным маркером ППП ЦНС легкой степени. Таким образом, эти нейротрофические факторы можно использовать для верификации ППП ЦНС легкой степени.
Таблица 6
Уровень содержания в сыворотке крови детей с ППП ЦНС легкой степени НСЕ, МНТФ, ГНТФ
| Фактор | ППП ЦНС n = 31 | Ведущий клинический синдром | Здоровые n = 12 | |||
| СВНД n = 13 | СГН n = 8 | СГА n = 10 | ||||
| Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | ||
| НСЕ | 11,33 (4,1 – 37,7) | 10,5* (6 – 27,9) | 9,9* (4,1– 22,7) | 13,6* (4,7 – 37,7) | 8,13 (3,07 – 13,9) | |
| ГНТФ | 20,18 (16,3 – 24,4) | 20,5 (16,3 –24,4) | 19,95 (17,9 –22,3) | 20,9 (17,6 – 22,8) | 16,67 (12,37 – 20,97) | |
| МНТФ | 30,91 (6,8 – 45,0) | 33,35 (14,1 – 37,5) | 26,7 (6,8 – 37,2) | 32,7 (25,6 – 45,0) | 37,68 (34,54 – 40,82) | |
Примечания: * - различия достоверны при р<0,05
Для изучения участия аутоиммунных процессов при формировании симптомокомплексов ППП ЦНС и вклада провоспалительного цитокина ИЛ-1 в неспецифический воспалительный процесс определяли его уровень в сыворотке крови у 31 ребенка с ППП ЦНС легкой степени и 12 здоровых детей (табл. 7). Для ППП ЦНС характерно статистически достоверное (р<0,05) повышение содержания ИЛ-1. Вышеуказанное свидетельствует о выраженном вовлечении в патологический процесс иммунной системы у данной категории детей, которая является одной из адаптационных систем участвующих в устранении возникающих патологических процессов в ЦНС. В определенных условиях она может придать патогенную направленность иммунному ответу, что проявляется усугублением течения заболевания и приводит к формированию различных синдромом, как исходов ППП ЦНС.
Таблица 7
Изменение содержания ИЛ-1 в сыворотке крови у детей с ППП ЦНС
| Фактор | ППП ЦНС n=31 | Ведущий клинический синдром | Здоровые n=12 | |||||
| СВНД n=13 | СГН n=8 | СГА n=11 | ||||||
| Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | Медиана (min; max) | ||||
| ИЛ1 | 25,64* (17,6 - 33,95) | 21,74 (14,9 - 27,34) | 29,93 (20,31 – 39,2) | 25,25 (17,05 – 33,41) | 5,86* (4,29 – 7,63) | |||
Примечания: * - различия достоверны при р<0,05
Таким образом, можно сделать вывод - ИЛ - 1 является существенным дополнительным диагностическим критерием у детей при ППП ЦНС легкой степени. Что принципиально важно для верификации диагноза ППП ЦНС, проведения рациональной во временном отношении терапевтической стратегии и последующего активного диспансерного наблюдения.
Для доказательства аутоиммунной природы некоторых изменений в мозговых структурах при ППП ЦНС легкой степени нами было изучено содержание суммарных антител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте входящих в состав клеточных мембран, высокий уровень которых ассоциирован с развитием аутоиммунных заболеваний. Установлено, что в сыворотке крови у 32 детей с ППП ЦНС легкой степени уровни аутоантител составляют 26,47±3,27, что практически в 4 раза превышают таковые у здоровых детей 6,58±1,72 (р<0,05) (табл. 8). Следовательно, высокий уровень аутоантител к фосфолипидам в сыворотке крови может являться индикатором аутоиммунного воспаления и прогрессирования ранее манифестировавших процессов поражения ЦНС.
Таблица 8
Содержание АФЛ в сыворотке крови у детей с ППП ЦНС легкой степени
| Суммарные аутоантитела к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте. Медиана (min; max) | |
| ППП ЦНС n=32 | 26,47 (19,93 – 33,16) |
| Здоровые дети n=10 | 6,58 (3,59 – 9,86) |
ВЫВОДЫ
- У 86% детей с отягощенным перинатальным анамнезом, считающихся неврологически здоровыми, в возрасте 3-6 лет выявляются последствия перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени.
- Последствия перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени у детей сопровождаются формированием синдрома вегетативной неуточненной дизрегуляции, синдрома гидроцефалии неуточненной и синдрома гиперактивности, для которых характерен базовый парасимпатический тонус вегетативной нервной системы с гиперсимпатикотонической вегетативной реактивностью у детей с синдромом вегетативной неуточненной дизрегуляции, синдромом гидроцефалии неуточненной и асимпатикотонической реактивностью при синдроме гиперактивности.
- Независимо от ведущего клинического синдрома при последствиях перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени изменяется содержание нейротрофических факторов в сыворотке крови. Повышается количество нейрон – специфической енолазы и глиального нейротрофического фактора, и снижается мозгового нейротрофического фактора, что свидетельствует о наличии повреждения и нарушении дифференцировки нервной ткани.
- У всех детей с последствиями перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени повышен уровень интерлейкина - 1 и суммарных аутоантител к 2 - гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте в сыворотке крови, что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс, развивающийся в центральной нервной системе, аутоиммунной воспалительной реакции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- У детей в возрасте 3 - 6 лет, имевших отягощенный перинатальный анамнез, целесообразно определять уровень любого нейротрофического фактора (НСЕ, ГНТФ и МНТФ), а также ИЛ-1 и суммарных антител к 2 - гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте. Изменение любого из этих показателей подтверждает наличие ППП ЦНС у детей.
- У детей данной группы следует проводить углубленное клинико - инструментальное неврологическое обследование с последующим проведением лечебно - реабилитационных мероприятий.
- У пролеченных детей необходимо повторно определять уровни нейротрофических факторов (НСЕ, ГНТФ и МНТФ) в динамике, для решения вопросов о назначении нового курса патогенетически обоснованной терапии.
- Дети с ППП ЦНС легкой степени нуждаются в обязательном проведении исследований вегетативных функций для оптимизации терапии.
- Разработанный алгоритм обследования детей с ППП ЦНС легкой степени позволяет своевременно провести оценку состояния вегетативной нервной системы детей, по уровню нейротрофических факторов (НСЕ, ГНТФ и МНТФ) прогнозировать состояние нервной ткани, а по уровню ИЛ - 1 и суммарных антител к 2 - гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте регистрировать заинтересованность ИС.
АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ С ППП ЦНС ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ
| Дети с отягощенным перинатальным анамнезом и клиническими проявлениями ППП ЦНС. |
1 уровень – ранняя диагностика
| Определение содержания нейрон специфической енолазы, глиального нейротрофического фактора, мозгового нейротрофического фактора, ИЛ 1, аутоантител к 2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте в сыворотке крови. |
| НСЕ ГНТФ МНТФ ИЛ 1 АФЛ (при изменении любого из показателей) | НСЕ N ГНТФ N МНТФ N ИЛ 1 N АФЛ N |
2 уровень – расширенная диагностика
| Клиническое обследование с привлечением узких специалистов, РЭГ, КИГ, УЗИ гол.мозга, КТ гол.мозга, МРТ гол.мозга, вегетологическое исследование. | Здоровы. |
3 уровень – лечебно – профилактические мероприятия
| Подтверждение синдромального диагноза ППП ЦНС с дальнейшей терапией, реабилитацией и диспансеризацией. |
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Константинова М.А. (Окунева М.А.) Особенности неврологического обследования больных детей с системными аллергическими реакциями / Г.Н. Федоров, И.И. Клименко, М.А. Константинова, Е.В. Семакова // Вестник Смоленской медицинской академии. Смоленск, 2002.- Вып. 4.- С.143-144.
- Константинова М.А. (Окунева М.А.) Зависимость течения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста от состояния вегетативной нервной системы / Г.Н. Федоров, Е.В. Семакова, И.И. Клименко, М.А. Константинова, Т.В.Овинова, Т.А. Алексеева, Н.М. Никонорова // Вопросы современной педиатрии.- 2003 г.- Т. 2.- Прил. №1. Материалы VIII конгресса педиатров России. Современные проблемы профилактической педиатрии. Москва, 18-21 февраля 2003. – С.378.
- Константинова М.А. (Окунева М.А.) Состояние вегетативного отдела нервной системы у детей с бронхиальной астмой на фоне отягощенного перинатального анамнеза / В.Н. Григорьева, Т.А. Алексеенкова, Е.В. Семакова, М.А. Константинова, Н.А.Федянина, И.Ю. Караваев, Г.Н. Федоров, Т.В. Дударева // Вопросы современной педиатрии, 2003 г.- Т.2.- Прил. №1. Материалы VIII конгресса педиатров России. Современные проблемы профилактической педиатрии. Москва, 2003. – С.94.
4. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Некоторые вегетативные особенности у детей с гипердинамией / Е.В. Семакова, Г.Н. Федоров, М.А. Константинова, В.Н. Григорьева, Т.А. Алексеева, И.Ю. Караваев // Вестник Смоленской медицинской академии. Смоленск, 2003. – Вып. 4.- С.48-49.
5. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Некоторые психологические особенности отношения матерей к детям с гипердинамией: Материалы XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно – практической конференции неврологов. / Е.В. Семакова, М.А. Константинова, Т.В. Овинова, О.Г. Лизенкова // Нейроиммунология.- СПб.- 2003.-Т. 1, №2.- С.128 – 129.
6. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Некоторые вопросы реабилитации детей с отягощенным перинатальным анамнезом / Е.В. Семакова, Г.Н. Федоров, И.И. Клименко, В.Н. Григорьева, М.А. Константинова // Материалы восьмого российского национального конгресса «Человек и его здоровье», Санкт – Петербург, 2003. – С. 316.
7. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Особенности иммуноэндокринной регуляции у детей с синдромом гиперактивности: Материалы XIII всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно – практической конференции неврологов. / Е.В. Семакова, М.А. Константинова, Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева, Н.А. Федянина // Нейроиммунология. СПб.- 2004.- Т. 2, №2.- С. 90.
8. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Особенности проявления вегетативных нарушений у детей с минимальными мозговыми дисфункциями при легкой форме бронхиальной астмы: Материалы XIII всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно – практической конференции неврологов. / Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева, В.Г.Федоров, Е.В. Семакова, Т.А. Алексеева, М.А. Константинова // Нейроиммунология.- СПб.- Т. 2, №2, 2004.- С.108-109.
9. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Характеристика психовегетативного синдрома у детей с гипердинамией / Е.В. Семакова, Н.А. Иванова, М.А. Константинова // Вестник Смоленской медицинской академии.- Смоленск.- 2004.- Вып.3.- С.49-50.
10. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Лечение детей с гипердинамическим синдромом / М.А. Константинова, Е.В. Семакова, И.Ю. Макарова // Сборник трудов научно – практической конференции, посвященной 80-летию кафедры неврологии и нейрохирургии. Актуальные проблемы современной неврологии. Смоленск.- 2004. – С.28-30.
11. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Клинические и психологические особенности детей с синдромом гиперактивности и их психолого - педагогическая коррекция: / Е.В. Семакова, М.А. Константинова // Успехи современного естествознания.- 2004.- Т. 2.- Прил. №1. Материалы XII международной конференции и дискуссионного научного клуба. «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». Украина, Крым, Ялта-Гурзуф.- С. 36-38.
12. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Особенности гормональной регуляции у детей с минимальной мозговой дисфункцией / Е.В. Семакова, М.А. Константинова // Труды научно – практической конференции. Молодые ученые центра России. Вклад в науку XXI века. Тула, 2003. – С.279 - 282.
13. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Содержание нейрон – специфической енолазы и цилиарного нейротрофического фактора у детей с минимальной мозговой дисфункцией / Е.В. Семакова, М.А. Константинова // Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы. Материалы Всероссийской конференции, посвященной 80–летию рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР доктора медицинских наук, профессора Евгения Ивановича Бабиченко. Саратов, 2004. – С.214-217.
14. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Роль определения мозгового нейротрофического фактора человека у детей с МДМ / Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева, М.А. Константинова, В.Г. Федоров // Медицинская иммунология. – 2004. – Т.6, № 3-5. – С.429.
15. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Уровень цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови у детей с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы / Е.В. Семакова, М.А. Константинова // Материалы Всероссийской научно – практической конференции с международным участием к 100-летию со дня рождения А.Г. Панова «Современное состояние проблемы нейроинфекции» XIV Всероссийской конференции неврологов. СПб.- 2005. – С.152.
16. Константинова М.А. (Окунева М.А.) Современные представления об основных механизмах этиологии, патогенеза и диагностики последствий перинатальных поражений ЦНС / Г.Н. Федоров, В.Н. Григорьева, М.А. Константинова // Проблемы амбулаторно – поликлинической педиатрии: Материалы всероссийского семинара 2006г., Москва. Под редакцией Доскина В.А. – Москва – Смоленск, 2007. – С. 363 - 387.
Изобретения.
- Способ диагностики минимальных дисфункций мозга у детей. (Соавт. Федоров Г.Н., Клименко И.И., Григорьева В.Н.) № 2281506 зарегистрировано 10.08.2006г.
- Способ диагностики минимальных дисфункций мозга у детей. (Соавт. Федоров Г.Н., Клименко И.И., Григорьева В.Н.) № 2277247 зарегистрировано 27.05.2006г.
- Способ диагностики минимальных дисфункций мозга у детей. (Соавт. Федоров Г.Н., Клименко И.И., Григорьева В.Н.) № 2282858 зарегистрировано 27.08.2006г.
- Способ диагностики ППП ЦНС легкой степени у детей. (Соавт. Федоров Г.Н., Клименко И.И., Григорьева В.Н.) № 2312351 зарегистрировано 10.12.2007г.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АФЛ – антитела к фосфолипидам
ВИ – вегетативный индекс
ВНС – вегетативная нервная система
ВОД – вегетативная обеспечение деятельности
ВР – вегетативная реактивность
ВТ – вегетативный тонус
ГНТФ – глиальный нейротрофический фактор
ДС – дыхательная система
ИЛ – интерлейкин
ИС – иммунная система
КИГ – кардиоинтервалография
КОП – клино – ортостатическая проба
КТ – компьютерная томография
МНТФ – мозговой нейротрофический фактор
МРТ – магнитнорезонансная томография
НСЕ – нейрон – специфическая енолаза
ПП - перинатальное поражение
ППП – последствия перинатальных поражений
ПЭП – перинатальная энцефалопатия
РЭГ – реоэнцефалография
СВНД – синдром вегетативной неуточненной дизрегуляции
СГА – синдром гиперактивности
СГН – синдром гидроцефалии неуточненный
ССС – сердечно – сосудистая система
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЦНС – центральная нервная система
ЧДД – частота дыхательных движение
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография
