Психологические, клинические и некоторые генетические особенности вторичной (стрессорной) кардиомиопатии у машинистов железнодорожного транспорта

На правах рукописи

КОВАЛЕВА

Елена Сергеевна

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ

И НЕКОТОРЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

вторичной (СТРЕССОРНОЙ) КАРДИОМИОПАТИИ

У МАШИНИСТОВ ЖЕЛЕЗНОДОРОжного транспорта

14.00.06 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в Государственном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Земцовский Эдуард Вениаминович

Научный консультант:

доктор медицинских наук Ларионова Валентина Ильинична

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Руксин Виктор Викторович

доктор медицинских наук профессор Бондаренко Борис Борисович

Ведущее учреждение: Государственное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «____»______________2008 г. в «____» часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, г.Санкт-Петербург, ул.Кирочная, д.41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195194, г.Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).

Автореферат разослан «____»_____________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.М. Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Термином стрессорная кардиомиопатия (СКМП) – («stress cardiomyopathy», «stress-induced cardiomyopathy») принято обозначать патологию миокарда, развившуюся в ответ на острое стрессорное воздействие (Rozsival V., 2002; Lee S.Y. et al.,2002). Синонимом СКМП в понимании наших западных коллег является термин «broken heart syndrome»,- синдром «разбитого сердца» и "takotsubo" кардиомиопатия (Maron J. et al.,2006)

Длительные стрессорные воздействия, связанные с профессиональной деятельностью, чаще рассматриваются в качестве возможного триггера сердечно-сосудистой патологии, прежде всего, ишемической болезни сердца (ИБС) или артериальной гипертензии, на фоне которых развиваются различные аритмии и возрастает опасность внезапной сердечной смерти (Leenhardt A. et al.,1995; Davis A.M. et al.,1993; Rubart M. et al.,2007). Существование хронических форм СКМП остается до настоящего времени не признанным.

Вместе с тем, отечественной кардиологической школой накоплен важный опыт, дающий основание полагать, что постоянные и длительные стрессорные воздействия способны стать самостоятельной причиной развития повреждений миокарда (Ланг Г.Ф.,1936; Дембо А.Г.,1962). Однако все исследования, проведенные в этом направлении, выполнены на спортсменах, на организм которых воздействует преимущественно физический стресс.

Сегодня существует множество профессий, занятие которыми сопряжено с постоянными стрессорными воздействиями. К таким профессиям относится и профессия машиниста железной дороги. Несмотря на то, что лица, занятые в этих профессиях, проходят регулярное медицинское освидетельствование, у них периодически выявляются отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые не укладываются в сложившиеся диагностические представления об ИБС. Логично предположить, что в основе таких отклонений, лежит воздействие хронического психо-эмоционального стресса и классифицировать их как СКМП.

Возможность развития СКМП у лиц, в профессиональной деятельности которых преобладает хронический психо-эмоциональный стресс, ранее не рассматривалась. Соответственно, остаются не изученными особенности психологического профиля лиц, имеющих признаки стрессорного повреждения сердца и клинические проявления СКМП, формирующейся под воздействием психо-эмоциональных перегрузок.

Существуют данные о влиянии хронического стресса на липидный профиль сыворотки крови и сдвиге его в атерогенную сторону в период адаптации к стрессу (Хомуло П.С.,1982; Ghiadoni L.et al,2000; Roy M.P.et al, 2001). С другой стороны, известно, что атерогенные дислипидемии, являясь значимым метаболическим фактором риска ИБС, имеют молекулярно-генетическую основу для их развития (Лопухин Ю.М.с соавт.,1983; Гаврилова Е.А., 2001,2007). До настоящего времени остается не изученной роль нарушений липидного обмена в развитии СКМП при хроническом стрессорном воздействии. В связи с этим, изучение распространенности атерогенных дислипидемий и молекулярно-генетических маркеров генов, ассоциированных с нарушениями липидного обмена и другими конституциональными факторами ИБС у пациентов с СКМП является актуальной задачей.

Цель исследования. Выявление психологических, клинических и некоторых молекулярно-генетических особенностей у машинистов железнодорожного транспорта со стрессорной кардиомиопатией.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности психологического портрета лиц с признаками стрессорной кардиомиопатии.
2. Провести анализ клинических проявлений стрессорной кардиомиопатии у машинистов железнодорожного транспорта.
3. Исследовать уровни липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови у машинистов железнодорожного транспорта, имеющих признаки стрессорной кардиомиопатии и практически здоровых машинистов.
4. Провести молекулярно-генетическое тестирование полиморфизмов следующих генов: I\D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента, С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы, Е2/Е3/Е4 полиморфных вариантов гена аполипопротеина Е, 4a/4b полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы у пациентов исследованных групп.
5. Выявить взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров изученных генов и их комбинаций с клиническими и метаболическими особенностями стрессорной кардиомиопатии у машинистов железнодорожного транспорта.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стрессорные повреждения миокарда тесно связаны с низкой психологической стрессоустойчивостью. У машинистов с признаками стрессорной кардиомиопатии имеют место особенности психологического профиля, свидетельствующие о повышении непродуктивной нервно-психической напряженности, тревожности, преобладании негативных и астенических переживаний, а также достоверные признаки ухудшения профессиональных психологических характеристик.
2. Характер работы машинистов железнодорожного транспорта, тесно сопряженный с хроническим психоэмоциональным стрессом, способствует развитию повреждений сердца, которые следует классифицировать как проявление стрессорной кардиомиопатии. Основными клиническими признаками стрессорной кардиомиопатии являются клинически значимые нарушения ритма сердца, признаки нарушения процессов реполяризации на ЭКГ покоя и/или нагрузки, увеличение массы миокарда левого желудочка, а также выявление ярких Эхо-сигналов по типу «фиброзных» изменений миокарда и подклапанного аппарата по данным эхокардиологического исследования.
3. Выявлены атерогенные сдвиги липидного обмена у пациентов со стрессорной кардиомиопатией, о чем свидетельствует достоверное повышение у этой категории пациентов уровня общего холестерина, триглицеридов и значений коэффициента атерогенности. Эти изменения имеют генетическую детерминированность.
4. У машинистов железнодорожного транспорта, страдающих стрессорной кардиомиопатией, выявляется ассоциация клинических и метаболических факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии с молекулярно-генетическими маркерами исследованных генов.

Научная новизна работы

Показано, что патологические изменения сердца у машинистов ж.д. транспорта, профессиональная деятельность которых сопряжена с регулярными психо-эмоциональными перегрузками, в части случаев не могут быть объяснены ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и другими известными причинами, способными вызвать развитие вторичной кардиомиопатии. В подобных случаях выявленные изменения следует классифицировать как стрессорную кардиомиопатию. Наиболее частым клиническим проявлением СКМП у машинистов ж.д. транспорта являются клинически значимые нарушения сердечного ритма, нарушения процессов реполяризации на ЭКГ покоя и/или нагрузки, увеличение массы миокарда левого желудочка, а также выявление ярких Эхо-сигналов по типу «фиброзных» изменения миокарда и подклапанного аппарата по данным эхокардиологического исследования.

Выявлена тесная взаимосвязь между психологическими особенностями личности машинистов и развитием СКМП, указывающие на повышение у них непродуктивной нервно-психической напряженности, тревожности и эмоциональной лабильности. В группе машинистов ж.д. транспорта, имеющих признаки СКМП, выявляется достоверное снижение показателей, характеризующих способность к выполнению профессиональной деятельности.

Несмотря на отсутствие прямых доказательств наличия ИБС, в случае выявления признаков СКМП, у этой категории лиц установлен выраженный атерогенный сдвиг липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови.

У пациентов с признаками СКМП выявлена ассоциация аллеля Е4 гена аполипопротеина Е с повышением уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности сыворотки крови. Кроме того выявлена аллеля 4а гена эндотелиальной NO-синтетазы с повышением уровней систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у пациентов с СКМП.

Практическая значимость

Показана необходимость специального психологического обследования машинистов ж.д. транспорта на этапах профессионального отбора и выявления лиц, имеющих повышенный уровень тревожности и эмоциональной лабильности. Продемонстрирована необходимость выделения среди машинистов ж.д. транспорта группы риска развития СКМП из числа лиц, имеющих изменения личностных характеристик и пограничные показатели профессиональных методик психодиагностики.

Хроническое стрессорное воздействие ассоциировано с развитием нарушений липидного обмена, что говорит о необходимости обязательного исследования уровней липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови у машинистов ж.д. транспорта для выявления возможных атерогенных дислипидемий и своевременного назначения гиполипидемической терапии.

Машинистам ж.д. транспорта с наследственной отягощенностью по ИБС следует рекомендовать проведение молекулярно-генетического тестирования маркеров, позволяющих прогнозировать прогрессирование атеросклероза. Носителям 677Т аллеля гена метилентетрагидрофолатредуктазы следует рекомендовать контроль уровня гомоцистеина в крови, особенно у лиц, подверженных хроническому психо-эмоциональному стрессу.

Вклад автора в проведении исследования

Автором непосредственно проводился отбор, обследование и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании. Лично автором проводилось экспериментально-психологическое исследование, описывались электрокардиограммы, и осуществлялась подготовка и проведение преаналитического этапа для биохимических и молекулярно-генетических исследований. Самостоятельно выполнено формирование базы данных, статистическая обработка и анализ полученного материала, результаты которого составили основу выносимых на защиту выводов и положений.

Апробация и внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования и применявшиеся методики внедрены в практический и лекционный курс на кафедре пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. Основные научные результаты исследования доложены на Всероссийском Конгрессе Кардиологов «Кардиостим-2004» г.Санкт-Петербург, 2-5 февраля 2004; «Кардиостим-2006» 9-11 февраля 2006 г; «Кардиостим-2008» 14-16 февраля 2008г; пленарном заседании Санкт-петербургского общества терапевтов им.С.П.Боткина 27 ноября 2006г.; Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы цитопротекции в клинической практике» Украина, г. Днепропетровск 20 октября 2006 г.

На основании проведенных исследований опубликовано 13 работ, из них 1 статья в журнале «Вестник Санкт-Петербургского университета», рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы включает 310 источников, в том числе 104 отечественных и 206 иностранных авторов. Диссертация изложена на 148 страницах машинописи, содержит 30 таблиц и 6 графиков, 3 приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для решения задач, поставленных в настоящей работе, обследовано 136 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет, машинисты и помощники машиниста, работающие на Октябрьской железной дороге, проходившие обязательное ежегодное медицинское обследование на базе Дорожной клинической больницы Санкт-Петербурга для решения клинико-экспертных вопросов.

Основную группу составили 58 мужчин в возрасте от 20 до 47 лет, у которых по результатам углубленного клинического, лабораторного и инструментального обследования был установлен диагноз стрессорная кардиомиопатия. Этот диагноз ставился после проведения всестороннего клинического и инструментального обследования, позволившего исключить наличие известных заболеваний сердца (см. критерии исключения).

В контрольную группу вошли 78 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет, у которых при всестороннем клинико – инструментальном исследовании не было выявлено признаков патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и не было указаний на перенесенные ранее заболевания сердца и сосудов (группа сравнения I).

Средний возраст обследуемых основной и контрольной групп достоверно не отличался и составил соответственно 33,9+7,5 лет и 31,8+6,9 лет (p>0,11).

Все пациенты и лица контрольной группы явились жителями Санкт-Петербурга и Ленинградской области и не были связаны узами родства.

Для контроля показателей популяционного распределения аллелей и генотипов изученных генов были использованы данные аналогичных исследований у 77 практически здоровых мужчин-жителей г. Санкт-Петербурга (Беркович О.А., Ларионова В.И.. 2005) (группа сравнения II).

Диагностика СКМП основывалась на результатах объективного обследования с использованием диагностических критериев, предложенных Земцовским Э.В. и Гавриловой Е.А. (2001). Авторами предложено выделять большие и малые признаки СКМП, перечень которых приведен ниже.

Большие признаки:

1. Клинически значимые нарушения ритма и проводимости (аллоритмия, экстрасистолия (градация II и более по B.Lown), пароксизмальные нарушения ритма, атриовентрикулярная блокада II и большей степени).
2. Нарушения процессов реполяризации (неишемическая депрессия сегмента ST и/или инверсия зубца Т в двух и более отведениях) на ЭКГ покоя, не исчезающие после физической нагрузки.
3. Неишемические нарушения процессов реполяризации (косовосходящая депрессия сегмента ST и/или инверсия Т), появляющиеся на высоте физической нагрузки или в раннем восстановительном периоде.

Малые признаки:

1. Нарушение процессов реполяризации (сглаженность зубцов Т, его инверсия в одном отведении, инверсия зубца Т, исчезающая после физической нагрузки).
2. Единичные экстрасистолы на ЭКГ покоя на 5-минутном отрезке записи.
3. Нарушения проводимости (атриовентрикулярная блокада I ст., полная блокада правой и различные степени блокады левой ножки пучка Гиса)
4. Снижение физической работоспособности по данным ВЭМ ниже 7 метаболических единиц (МЕТ).

Критериями включения в группу лиц с СКМП явилось наличие одного «большого» или двух «малых» из вышеперечисленных признаков.

Критериями исключения явились:

1. Горизонтальная депрессия ST во время ЭКГ стресс-теста и\или во время суточного мониторирования.
2. Артериальная гипертензия выше 1 степени (АД выше 140/90 мм рт. ст.).
3. Подозрение на текущий или перенесенный миокардит.
4. Первичные или вторичные кардиомиопатии с установленной причиной ее развития (токсическая, дизэлектролитная, дисгормональная и др.).
5. Наличие экстракардиальных факторов, способных стать причиной развития вторичной КМП.

Клиническая часть работы включала анализ жалоб, данных анамнеза, объективный осмотр, антропометрию, измерение АД, клинический и биохимический анализы крови и мочи для исключения активного воспалительного процесса. В работу не были включены лица, имевшие инфекционные или воспалительные заболевания в острой фазе.

Для оценки психического статуса пациентов были использованы четыре методики психодиагностики, наиболее распространённые в практике психологов, работающих в составе врачебно-экспертной комиссии для определения профессиональной пригодности железнодорожников. Среди них были методики экспериментально-психологического исследования для оценки ситуативных личностных характеристик (восьмицветный тест Люшера (Филимоненко Ю.И., Юрьев А.И.,1982, Тимофеев В.И., 1994), шкала самооценки Ч.Д. Спилбергера, Ю.Л. Ханина (Ханин Ю.Л., 1976), оценка уровня депрессивности (шкала В.Зунга в адаптации Балашовой Т.И.1976), а также профессиональные методики экспериментально-психологического исследования с оценкой готовности к экстренному действию (ГЭД) и эмоциональной устойчивости (ЭУ).

Для оценки клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы использовались следующие инструментальные методы исследования:

- Электрокардиографическое исследование (ЭКГ), в том числе суточное мониторирование ЭКГ (СМ) для оценки нарушений ритма и проводимости, стабильности фазы реполяризации в покое и после нагрузочных проб проводилось на многофунк­циональном компьютерном анализаторе «Кардиометр- МТ» ТОО «Микард Лана» (Госреестр медицинских изделий № 98/ 219- 67).

- Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) в М-, В- и постоянно-волновом допплеровском режи­мах на аппарате фирмы HITACHI EUB-450 микроконвексным датчиком с рабочей частотой 3,5МГц с целью выявления при­знаков эхоструктурной неоднородности, а также малых аномалий сердца, таких как ложные хорды.

- ЭКГ- стресс-тест для оценки толерантности к физической нагрузке. Непрерывновозрастающая пятиступенчатая нагрузочная вело-эргометрическая проба с непрерывной регистрацией ЭКГ в отведениях по Небу проводилась на аппарате «Ритм ВЭ-05» (Украина) по протоколу Брюса.

Лабораторные и молекулярно-генетические методы исследования проводились сотрудниками лаборатории молекулярной диагностики с расширенной группой молекулярной кардиологии Научно-исследовательского центра СПбГПМА с использованием стандартных методов.

Определение липидных и липопротеиновых показателей (уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови осуществлялся на биохимическом анализаторе (Labsystem, Finland). Расчетными методами определяли содержание липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), коэффициента (КА) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) (Friedewald. W.T. et al.,1972; Климов А.Н.,1989).

Для идентификации полиморфных аллелей генов ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), аполипопротеина Е (АроЕ), эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) использовали амплификацию соответствующих участков генов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом по описанным методам:

1) для идентификации С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолат-редуктазы использовался метод Ulrich C.M. и соавторов (1999);

2) анализ I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента методом Rigat B.C. и соавторов (1992);

3) идентификация рестрикционного полиморфизма гена аполипопротеина Е осуществлялась методом, предложенным Hixon J.E. и соавторами (1990);

4) для анализа 4a/4b полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы использовался метод Taniwaki H. и соавторов (2001).

Полученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики, представленных в пакетах Statistics ver.6.0. и SPSS ver. 11.5.

Результаты работы и их обсуждение

По данным экспериментально-психологического исследования в группе пациентов с СКМП были выявлены изменения как личностных, так и профессиональных психологических характеристик.

Таблица 1. Результаты психологических тестов у пациентов исследуемых групп.

Показатели	Основная n=58	Контрольная n=78	Достовер ность p<0,05
Тест Люшера
суммарное отклонение (СО)	18,7+4,8	15,4+4,9	0,001
вегетативный коэффициент(ВК)	0,76+0,34	0,98+0,38	0,004
Шкала самооценки Спилбергера – Ханина и шкала депрессивности В.Зунга
реактивная тревожность (РТ)	32,3+7,5	22,9+5,7	0,0006
личностная тревожность (ЛТ)	42,2+7,8	33,2+5,5	0,0003
уровень депрессивности (УД)	33,2+5,8	29,1+4,6	0,0009
Профессиональные методики психодиагностики
Готовность к экстренному действию (ГЭД)	141,5+39,4	124+37,1	0,01
Эмоциональная устойчивость (ЭУ)	30,1+16,1	23,2+15	0,02

Достоверное увеличение показателя СО (p<0,001) и значимое снижение показателя ВК (p<0,001) в основной группе по сравнению с аналогичными показателями в контрольной могут свидетельствовать о более высоком уровне непродуктивной нервно-психической напряженности у пациентов с СКМП, большую потребность их в отдыхе, более низкий энергетический потенциал. Достоверное увеличение показателей РТ, ЛТ и УД у пациентов основной группы по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе (p<0,006, p<0,003 и p<0,009 соответственно) может отражать повышенный уровень тревожности как состояния в момент исследования, а также как устойчивую характеристику личности пациентов с СКМП. При анализе уровней ГЭД и ЭУ было отмечено, что все показатели не выходят за пределы нормы у пациентов обеих групп. Однако было выявлено достоверное увеличение указанных показателей в основной группе (p<0,01 и p<0,02 соответственно) по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе, что может говорить о большей эмоциональной напряженности пациентов с СКМП.

Т.о., выявленные изменения психологических характеристик указывают на повышение непродуктивной нервно-психической напряженности, тревожности, преобладание негативных и астенических переживаний, снижение активности у пациентов с СКМП. Также исследуемых данной группы отличала большая восприимчивость к внешним раздражителям, возбудимость, неуравновешенность, наличие негативных переживаний, что свидетельствует также об их эмоциональной лабильности. Выявленные изменения указанных психологических характеристик на протяжении года до установления диагноза СКМП позволяет предположить, что выявляемое нервно-психическое неблагополучие, особенно при воздействии острых профессиональных стрессоров, могло явиться фоном для формирования кардиальной патологии, что согласуется также с литературными данными (Strike P.C. et al, 2000). Кроме того, на примере спортсменов показано, что опасность воздействия эмоционального стресса, как фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии, особенно велика в случае его сочетания с неблагоприятными личностными качествами, в частности, с высоким уровнем тревожности (Байтукалов АА., 1976; Земцовский Э.В., Гаврилова Е.А., 1994, 2001).

Проведенное исследование суточного мониторирования ЭКГ показало достоверное более высокие значения частоты сердечных сокращений у пациентов с СКМП по сравнению с группой здоровых машинистов как в дневное (77,6+6,4, и 67,8+8,1 соответственно, р<0,006) так и в ночное время (60,1+5,9 и 55,1+4,9 соответственно р<0,009). Эти данные убедительно свидетельствуют об активации симпатоадреналовой системы у лиц с СКМП, являющейся одним из механизмов стрессорного повреждения сердечно-сосудистой системы.

Поскольку одним из основных критериев включения в группу лиц со стрессорной кардиомиопатией были нарушения ритма и проводимости, в этой группе обследованных по данным суточного мониторирования ЭКГ нами выявлено большое число различных нарушений ритма и проводимости. Чаще всего проявлялась экстрасистолическими аритмиями (29,3% случаев), причем в половине случаев это были клинически значимые желудочковые экстрасистолы (52,9% случаев). Изолированные пароксизмальные нарушения ритма были выявлены у 10,3% исследуемых основной группы, из которых чаще всего диагностировались пароксизмы фибрилляции предсердий (50% изолированных пароксизмальных нарушений ритма). Сочетание различных нарушения ритма (экстрасистолические и пароксизмальные расстройства) встретились в 19% случаев. Нарушения проводимости выявлялись у 6,9% лиц с СКМП. Сочетание нарушений ритма и проводимости с нарушениями процессов реполяризации (НПР) на ЭКГ имели место у 10,3% обследованных с СКМП и лишь в 12,1% случаев выявлялись нарушения процессов реполяризации на ЭКГ покоя. Таким образом, получены данные, свидетельствующие о том, что при хроническом психоэмоциональном стрессе в основном (почти в 90% случаев) имеет место аритмический или смешанный (протекающий с теми или иными нарушениями ритма и проводимости) вариант клинического течения СКМП.

ЭКГ стресс-тест позволил выявить у пациентов с СКМП достоверно более частые транзиторные неишемические изменения сегмента ST и зубца T в ходе проведения нагрузочного теста (р<0,05). У лиц с СКМП чаще выявляются транзиторные НРС в раннем восстановительном периоде (10,3% vs 0), а также снижение физической работоспособности (17,2% vs 10,2%).

При проведении ЭхоКГ исследования было показано, что у пациентов с СКМП достоверно чаще (р<0,004) выявлялись структурные ЭхоКГ изменения, такие как ложные хорды ЛЖ, яркие Эхо-сигналы, по типу «фиброзных» изменений миокарда и подклапанного аппарата, а также была выявлена большая масса миокарда, обусловленная концентрической гипертрофией (p<0,01). Указанные изменения позволяют предположить, что тенденция к гипертрофии, выявленная в основной группе, может лежать в основе развития СКМП. Это предположение подтверждается результатами исследований многих авторов, изучавших морфологические изменения миокарда у спортсменов (Меерсон Ф.З., 1993, Земцовский Э.В., 1993, Maron B et al, 2002).

Всем пациентам основной и контрольной групп было проведено исследование липидного спектра крови. Было выявлено достоверное увеличение средних значений КА, ОХС (p<0,04) и триглицеридов (ТГ) у пациентов с СКМП, что позволяет предположить большую предрасположенность больных СКМП к дислипидемии и вполне согласуется с литературными данными о сдвиге липидного обмена в атерогенную сторону при стрессе (Ghiadoni L.et.al., 2000; Хомуло П.С., 1982, Roy M.P.et al, 2001).

Таблица 2. Уровень липидных и липопротеиновых показателей крови у пациентов исследуемых групп.

Показатели	основная n=51	контрольная n=71	достоверность р<0,05
ОХС (ммоль/л)	5,18+1,27	4,69+1,12	0,04
КА (отн.ед.)	4,45+2,1	3,6+1,9	0,04
ЛПНП (ммоль/л)	3,24+0,1	3,17+0,58	Н.д.
ЛПВП (ммоль/л)	1,48+0,42	1,33+0,47	Н.д.
ТГ (ммоль/л)	2,54+1,4	1,42+0,6	0,01

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов генов ACE, MTHFR, APOE, eNOS в группе машинистов железнодорожного транспорта с диагнозом СКМП и в группах сравнения I и II позволил установить, что:

1. Достоверных различий в распределении частот аллелей и генотипов изученных генов у лиц с СКМП и группы сравнения I (практически здоровых машинистов) выявлено не было.
2. У пациентов с СКМП достоверно чаще (p<0,04) встречался аллель 677Т, чем в группе сравнения II (практически здоровых мужчин Санкт-Петербурга).

Согласно литературным данным, аллель 677Т гена MTHFR ассоциирован с формированием термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредуктазы, что может сопровождаться повышением в крови уровня гомоцистеина, обладающего эндотелий-токсичным действием (Stanger O. et al., 2004; Barter P. J.et al, 2006). Эти данные позволяют предполагать возможное участие гипергомоцистеинемии в развитии стрессорных повреждений сердца и рекомендовать исследование уровня гомоцистеина у лиц, подверженных воздействию хронического стресса.

В группе пациентов с СКМП выявляется более частое сочетание аллелей 677Т гена MTHFR и D-аллеля гена ACЕ, чем в группе сравнения II. Результаты многочисленных исследований, проведенных у лиц с сердечно-сосудистой патологией, свидетельствуют о связи D-аллеля гена ACЕ с развитием гипертрофии левого желудочка и поражением органов мишеней при ИБС. Вышесказанное дает основание полагать, что сочетание аллелей 677Т гена MTHFR и D-аллеля гена ACЕ, является неблагоприятным с позиции развития сердечно-сосудистой патологии, особенно у мужчин, чья профессиональная деятельность сопряжена с хроническим психоэмоциональным воздействием.

Анализ уровней САД и ДАД у пациентов с СКМП и в группе сравнения I при различных генотипах гена АСЕ выявил достоверно более высокие значения у носителей D-аллеля гена АСЕ (генотипы I/D и D/D) по сравнению с уровнями аналогичных показателей у носителей генотипа I/I(p<0,04).

Анализ уровней САД и ДАД при различных генотипах гена eNOS выявил достоверное повышение уровней САД и ДАД у носителей аллеля 4а (генотипы 4а/4b и 4а/4а) по сравнению с носителями генотипа 4b/4b гена eNOS в группе пациентов с СКМП.

Таблица 3.

Уровень АД у носителей различных генотипов 4a4b полиморфизма гена

eNOS улиц с признаками СКМП

Показатели АД	Носители генотипа 4b4b	Носители генотипов 4а4а и 4a4b	достоверность р<0,05
СКМП	27	24
САД мм рт.ст.	123,07+8,3	128,9+7,2	0,01
ДАД мм рт.ст.	78,8+5,7	82,4+5,6	0,02
Контроль	20	10
САД мм рт.ст.	125,5+7,5	126,0+7,0	Н.д.
ДАД мм рт.ст.	80,25+3,85	79,0+4,4	Н.д.

Выявленные различия уровней АД у пациентов основной группы с различными генотипами гена eNOS позволяют говорить о большой роли сосудистого компонента в ходе развертывания прессорных механизмов пациентов с СКМП. Это подтверждается данными о роли оксида азота, как основного эндотелиального фактора релаксации, участвующего в поддержании тонуса сосудистой стенки, нейротрансмиссии, регуляции тонуса гладких мышц (Малкоч А.В. и соавт., 2000; Yang Z., 2005), функция которого состоит в торможении работы сократительного аппарата сосудистых гладкомышечных элементов, а также в подавлении пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (антимитогенное и антипролиферативное действие) (Cotton, J.M. et al.,2001;. Lowenstein C.J., 2006).

Т.о., выявленные нами различия уровней АД у пациентов с различными генотипами гена АСЕ и гена eNOS позволяют предположить, что носительство D-аллеля гена АСЕ и носительство аллеля 4а гена eNOS может быть ассоциировано с гипертензивными реакциями, в том числе, вызванными стрессом. Последние, в свою очередь, могут способствовать развитию стрессорных повреждений сердца.

При анализе уровня липидных и липопротеиновых показателей при различных генотипах гена АроЕ, было выявлено достоверное увеличение уровня ОХС и ЛПНП у носителей аллеля Е4 (генотипы генотип Е3/Е4 и Е4/Е4) по сравнению с уровнем аналогичного показателя у гомозиготных носителей аллеля Е3 (генотип Е3/Е3) как в основной, так и в контрольной группе (p<0,02 и p<0,02 соответственно в основной группе и p<0,03 и p<0,002 соответственно в контрольной группе). Кроме того, было выявлено достоверное (p<0,05) повышение уровня ОХС и ЛПНП у носителей аллеля Е4 (генотипы Е3/Е4 и Е4/Е4) в основной группе по сравнению с аналогичным показателем у носителей аллеля Е4 (генотип Е3/Е4) в контрольной группе. Таким образом, аллель Е4 гена АроЕ ассоциирована с повышенными уровнями ОХС и ЛПНП, что позволяет рекомендовать молекулярно-генетическое тестирование этого гена у пациентов с СКМП для прогнозирования развития атерогенных дислипидемий.

При сравнении уровней липидных и липопротеиновых показателей крови при сочетании различных генотипов исследованных генов у лиц с СКМП и лиц контрольной группы было выявлено достоверное снижение среднего уровня ЛПВП и повышение показателя КА у пациентов с СКМП, имеющих генотип Е3Е3 гена АроЕ и D-аллеля гена АСЕ как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии.

Кроме того, у пациентов с СКМП было выявлено достоверное повышение уровня ОХС при сочетании генотипов Е3/Е4 гена АроЕ и I/D генотипа гена АСЕ, Е3/Е4 гена АроЕ и С/Т генотипа гена MTHFR по сравнению с уровнем этого показателя у лиц контрольной группы, имеющих аналогичное сочетание генотипов изученных генов.

Полученные результаты могут служить подтверждением существования молекулярно-генетической основы развития атерогенных дислипидемий в условиях воздействия стрессорных факторов.

ВЫВОДЫ

1. Психоэмоциональный статус машинистов железнодорожного транспорта с признаками стрессорной кардиомиопатии характеризуется повышением непродуктивной нервно-психической напряженности, тревожности и эмоциональной лабильности. Кроме того, у машинистов железнодорожного транспорта, имеющих признаки стрессорной кардиомиопатии, выявляется достоверное снижение показателей, характеризующих способность к выполнению их профессиональной деятельности.
2. Стрессорная кардиомиопатия у машинистов железнодорожного транспорта наиболее часто проявляется аритмическим (60% случаев) или смешанным (25% случаев) вариантами клинического течения. Бессимптомный вариант клинического течения (с нарушением процессов реполяризации на ЭКГ покоя и нагрузки) выявляется лишь в 15% случаев. Эхокадиографическое исследование позволяет выявить у лиц со стрессорной кардиомиопатией увеличение массы миокарда левого желудочка и Эхо-сигналы, указывающие на развитие изменений миокарда по типу «фиброзных».
3. У машинистов железнодорожного транспорта с признаками стрессорной кардиомиопатии выявляется повышение уровня общего холестерина, триглицеридов и коэффициента атерогенности, что может свидетельствовать об участии атерогенных нарушений липидного обмена в патогенезе стрессорных повреждений сердца.
4. Полиморфизм генов, оперирующих в липидном метаболизме и метаболизме гомоцистеина у машинистов железнодорожного транспорта с признаками стрессорной кардиомиопатии характеризуется достоверно более частым, чем в популяции выявлением аллеля 677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (p<0,04) и ассоциацией аллеля Е4 гена аполипопротеина Е с повышением уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности сыворотки крови.
5. У пациентов исследованных групп была выявлена ассоциация аллеля 4а гена эндотелиальной NO-синтетазы с повышением уровня систолического и диастолического артериального давления у пациентов со стрессорной кардиомиопатией, что подтверждает роль генетической предрасположенности к развитию гипертензивных реакций и повреждений сердца в ответ на стрессорное воздействие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Появление клинически значимых аритмий, нарушений процессов реполяризации на ЭКГ покоя и/или нагрузки, при условии исключения ИБС и воспалительных изменений миокарда у лиц повышенного профессионального риска, в том числе и у машинистов железнодорожного транспорта, следует расценивать как свидетельство стрессорной кардиомиопатии.
2. Машинисты железнодорожного транспорта с признаками стрессорной кардиомиопатии нуждаются в обязательной динамической психодиагностике для раннего выявления повышенной нервно-психической напряженности, тревожности и эмоциональной лабильности.
3. При проведении эхокардиографического исследования у машинистов железнодорожного транспорта необходимо обращать внимание на динамику нарастания признаков гипертрофии левого желудочка и ярких Эхо-сигналов по типу «фиброзных» изменений миокарда, указывающих на возможное развитие стрессорной кардиомиопатии.
4. Машинисты железнодорожного транспорта нуждаются в динамическом наблюдении за уровнем липидных и липопротеиновых показателей сыворотки крови для выявления возможных атерогенных дислипидемий и своевременного назначения гиполипидемической терапии
5. Машинистам железнодорожного транспорта следует рекомендовать проведение молекулярно-генетического тестирования маркеров, ассоциированных с гипергомоцистеинемией. В случае выявления 677Т аллеля гена метилентетрагидрофолатредуктазы целесообразно контролировать уровень гомоцистеина в крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вороненко (Ковалева) Е.С. Психологические особенности личности при стрессорной кардиомиопатии у машинистов железной дороги/ Э.В. Земцовский, Е.С. Вороненко (Ковалева)// Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний», посвященной 200-летию Мариинской больницы. Выпуск 2. – СПб.: Издание СПБГПМА, 2003.-С.16-20.
2. Вороненко (Ковалева) Е.С., Молекулярно-генетические основы предрасположенности к стрессорной кардиомиопатии/ Э.В.Земцовский, Е.С. Вороненко (Ковалева), М.А.Богданова, В.И.Ларионова// Материалы Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» - СПб., 2004.-С.189-190.
3. Вороненко (Ковалева) Е.С. Профессиональные и личностные особенности психологического портрета у лиц со стрессорной кардиомиопатией// Э.В.Земцовский, Е.С.Вороненко (Ковалева), С.А.Бондарев, О.П.Афанасьева//Материалы Всероссийской конференции «Неделя здорового сердца и мозга» - СПб., 2004.-С.128.
4. Вороненко (Ковалева) Е.С. Дислипидемии и полиморфизм гена АроЕ у лиц со стрессорной кардиомиопатией/ Е.С.Вороненко (Ковалева), Э.В.Земцовский, М.А.Богданова, В.И. Ларионова// Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов – Томск, 2004.-С.214.
5. Вороненко (Ковалева) Е.С. Особенности клинического течения стрессорной кардиомиопатии у машинистов железнодорожного транспорта/ Э.В. Земцовский, Е.С.Вороненко (Ковалева), С.А. Бондарев// Материалы юбилейной научно-практической конференции «Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» - СПб., 2005.-С.79.
6. Вороненко (Ковалева) Е.С. Особенности психологического портрета пациентов со стрессорной кардиомиопатией/ Э.В. Земцовский, Е.С.Вороненко (Ковалева), С.А. Бондарев//Материалы юбилейной научно-практической конференции «Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» - СПб., 2005.-С.80-81.
7. Вороненко (Ковалева) Е.С. Сравнительная клинико-инструментальная характеристика стрессорной кардиомиопатии у профессиональных спортсменов и лиц, испытывающих регулярные психоэмоциональные перегрузки на примере работников железнодорожного транспорта./ С.А. Бондарев, Э.В. Земцовский, Е.С.Вороненко (Ковалева) //Материалы юбилейной научно-практической конференции «Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», посвященной 40-летию основания отделения кардиологии НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО «Российские железные дороги» - СПб., 2005.-С.45.
8. Вороненко (Ковалева) Е.С. Стрессорная кардиомиопатия. Психологические, клинические и генетические маркеры стрессорных повреждений сердца/ Е.С. Вороненко (Ковалева), Э.В.Земцовский, Ларионова В.И. // Материалы VII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» - СПб., 2006.- С.189-190.
9. Вороненко (Ковалева) Е.С. Исследование гена NO-синтетазы у больных со стрессорной кардиомиопатией/ Е.С.Вороненко (Ковалева), Э.В.Земцовский, М.А.Богданова, В.И. Ларионова// Материалы 7-го Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» - СПб., 2006.-С.173.
10. Вороненко (Ковалева) Е.С. Особенности липидного обмена, ассоциированные с полиморфизмом гена АроЕ при аритмическом варианте стрессорной кардиомиопатии у машинистов железнодорожного транспорта/ Е.С.Вороненко (Ковалева), Э.В.Земцовский, В.И. Ларионова// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» - СПб., 2007.-С.112-113.
11. Вороненко (Ковалева) Е.С. Особенности распределения частот полиморфных маркеров генов MTHFR и АСЕ у машинистов железнодорожного транспорта со стрессорной кардиомиопатией/ Е.С.Вороненко (Ковалева), Э.В.Земцовский, В.И. Ларионова// Материалы Всероссийской Научно-практической Конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда. Диагностика, лечение, проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний» - СПб., 2007.-С.63.
12. Вороненко (Ковалева) Е.С. Особенности липидного обмена и некоторые генетические маркеры при стрессорной кардиомиопатии/ Э.В.Земцовский, Е.С.Вороненко (Ковалева), В.И. Ларионова// «Вестник Санкт-Петербургского Университета», серия 11, №3, 2007-С.22-29.
13. Вороненко (Ковалева) Е.С. Нарушения ритма сердца при хронической кардиомиопатии вследствие психоэмоционального перенапряжения/ С.А.Бондарев, Э.В.Земцовский, Е.С.Вороненко (Ковалева)// Материалы 7-го Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» - СПб., 2008.-С.173.