Клинико-иммунологическая характеристика заболеваний поствакцинального периода и разработка мер их профилактики
На правах рукописи
Воронина
Ольга Леонидовна
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА И РАЗРАБОТКА МЕР ИХ ПРОФИЛАКТИКИ
14.00.10-инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Харит Сусанна Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович
доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна
Ведущая организация – ГУО ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится «___»____________2008г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, г. Санкт-Петербург, Заневский проспект, д.1/82.
Автореферат разослан «___»____________2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, старший научный сотрудник А.В. Соболев
Актуальность проблемы. В настоящее время благодаря наличию высокоэффективных и безопасных вакцин становится реальным искоренение, помимо оспы, ряда инфекционных заболеваний - полиомиелита, кори, столбняка новорожденных, краснухи, эпидемического паротита, гепатита В, желтой лихорадки и гемофильной инфекции типа b [Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2006; ВОЗ, 2006; Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., 2007]. С увеличением объема и спектра используемых вакцинных препаратов снижается заболеваемость инфекциями, число осложнений и летальных исходов, вызванных ими, но растет регистрация нежелательных эффектов прививок [Медуницин Н.В., 2004; ММWR, 2005]. Поэтому важным элементом программ вакцинопрофилактики является постлицензионный мониторинг неблагоприятных событий или поствакцинальных осложнений (ПВО) [Гайдерова Л.А.и др., 2007; Plotkin S., Orenstein W.A., 2004]. В поствакцинальном периоде возникают не только осложнения, но и разнообразные заболевания, совпавшие с прививкой по времени. Для дифференциального диагноза осложнений и заболеваний поствакцинального периода необходимы объективные клинико-лабораторные критерии, которые необходимы и для разработки мер профилактики поствакцинальной патологии [Харит С.М. и др., 2001; Лакоткина Е.А. и др., 2004]. Все вышесказанное определило цели и задачи данного исследования.
Цель работы - разработать клинико-лабораторные критерии дифференциального диагноза заболеваний поствакцинального периода для совершенствования методов их профилактики.
Задачи исследования:
- Проанализировать структуру заболеваний поствакцинального периода у детей, по данным госпитализации в НИИДИ (на основании архива за 20 лет).
- Изучить клинико-анамнестические и лабораторные факторы риска развития поствакцинальных осложнений.
- Оценить эффективность использования иммуномодулирующих препаратов для профилактики заболеваний поствакцинального периода.
- Разработать тактику профилактики поствакцинальных осложнений в условиях ЛПУ.
Научная новизна. Сочетанное введение вакцин - АКДС и АДС-М с живой полиомиелитной, коревой с паротитной - достоверно снижает частоту поствакцинальных осложнений (с 40,4% до 18,8% и с 25,4% до 7,9% соответственно). Афебрильные судороги встречаются с одинаковой частотой после всех прививок (15,1% при АДС-М, 19,3% - АКДС, 20,4% - коревой, 16,7% - ОПВ), фебрильные – достоверно чаще после коревой (51,0%), чем после АКДС (33,9%). Поэтому судорожный синдром у привитых АКДС не может расцениваться как обусловленное вакциной специфическое поствакцинальное осложнение. Нейромиалгический синдром необходимо включать в мониторинг поствакцинальных осложнений как возможное проявление аллергии на повторное введение адъюванта неживых вакцин, так как он встречается в 90,5% случаев после введения АКДС и АДС-М и в 94,3% при их повторном введении. Факторами риска развития неврологических осложнений являются неврологическая патология (в 55,2-70,6%) и ВУИ (в 54,2%) в анамнезе, что достоверно чаще, чем при аллергических осложнениях (24,0% и 16,0% соответственно), а для аллергических осложнениий - предшествующие проявления аллергии (у 66,0%). Интеркуррентные заболевания составляют 53,5% - 97,6% патологии поствакцинального периода. Фактором риска их развития является ВУИ в анамнезе (у 37,9-60,7%) и вакцинация нездоровых детей (38,7%). Для профилактики интеркуррентных заболеваний поствакцинального периода целесообразно применение иммунотропных препаратов, наиболее эффективным из которых является рибомунил, оказывающий также адъювантное действие на специфическое антителообразование.
Практическая значимость работы. Обоснована необходимость пересмотра классификации поствакцинальных осложнений на АКДС - исключение судорожного синдрома, введение учета нейромиалгического синдрома. Показано, что для дифференциального диагноза поствакцинального осложнения должны учитываться анамнестические (поражение нервной системы, ВУИ, аллергические реакции, вакцинация нездорового ребенка), клинические (сроки развития заболевания, длительность симптомов, высота лихорадки) и лабораторные (лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, нейтрофилез) критерии. Разработана унифицированная анкета для определения факторов риска развития поствакцинальной патологии. Впервые выявлена роль ВУИ как фактора риска неврологических осложнений и интеркуррентных заболеваний. Установлено, что сочетанная иммунизация является методом предупреждения поствакцинальных осложнений. Разработана тактика иммунизации против кори ослабленных детей с использованием иммунотропного препарата рибомунила.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Поствакцинальные осложнения составляют 19,1% в структуре заболеваний, с которыми госпитализируют привитых. Судорожный синдром является реализацией предрасположенности ребенка к судорогам; АКДС вакцина – триггером, выявляющим такую предрасположенность, а не этиологическим фактором.
- Нейромиалгический синдром ассоциирован с вакцинами, содержащими гидроксид алюминия; синдром паротита является проявлением нормального вакцинального процесса при использовании вакцин, содержащих паротитный компонент; серозный менингит в поствакцинальном периоде паротитной вакцинации может являться вакциноассоциированным заболеванием.
- Поражение нервной системы и аллергические состояния в анамнезе ребенка - факторы риска развития соответствующих осложнений; ВУИ - фактор риска развития неврологических осложнений и интеркуррентных заболеваний, так же, как вакцинация нездорового ребенка.
- Профилактика поствакцинальных осложнений включает организационные принципы с использованием унифицированной анкеты и клинические - сочетанное введение вакцин, применение иммунотропных препаратов.
- Рибомунил оказывает наиболее выраженное профилактическое действие по предупреждению осложненного течения вакцинации и адъювантное действие на специфическое антителообразование.
Апробация работы. Результаты работы доложены на V-VI конгрессе педиатров-инфекционистов (2006, 2007гг.), НПК ФГУ «НИИДИ Росздрава» (Санкт-Петербург 2005, 2006гг.), XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006, 2007гг.). Разработанная тактика иммунизации внесена в пособие для врачей «Тактика иммунизации ослабленных детей».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 1 статья в рекомендованном ВАК журнале. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ профилактики поствакцинальных осложнений» от 10.01.2006 (по заявке № 2006101005/14(001082) от 10.01.2006 г.).
Внедрение результатов работ. Результаты исследования внедрены в практику работы дома ребенка № 7, детского дома № 40, ДГБ № 1, 72 детских поликлиник г.Санкт-Петербурга, КДЦ клиники ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава, МУЗ Псковская городская больница №2, используются в учебном процессе на постоянно действующем городском семинаре для врачей кабинетов иммунопрофилактики КЗ Санкт-Петербурга, на учебных циклах кафедры «Инфекционных болезней у детей» ФПК и ПП ГУО ВПО СПб ГПМА.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в анализе архивных данных (1624 историй болезни), отборе на вакцинацию, иммунизации, наблюдении и обследовании 114 детей, в создании компьютерной базы данных, статистической обработке материала с использованием прикладных программ Microsoft Еxcel 2000 и пакета программ Statistika 6,0. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, иллюстрированных 37 таблицами и 4 рисунками, обсуждения, выводов, указателя литературы, содержащего 177 отечественных и 143 зарубежных источника.
Содержание работы
Материалы, методы и объем исследования. Для решения поставленных задач в 2003-2006 годах проведены: анализ историй болезни 1624 детей (с использованием архива НИИДИ за 1986 – 2006гг.), включая 202 ребенка, поступивших в 2004–2006гг. с подозрением на поствакцинальное осложнение, за которыми проведено клиническое наблюдение с лабораторным обследованием; иммунизация 114 детей с сочетанной патологией (часто болеющих, с атопическим дерматитом и поражением нервной системы) против кори, их них 90 - с применением различных иммунотропных средств. Использовали: Циклоферон (в дозе 0,15-0,3 г в сутки 10 дней со дня иммунизации -14 человек); Рибомунил (750 мг 1 раз в день, со дня вакцинации 12 дней подряд - 15 человек); Лейкинферон в свечах (по 40 000 МЕ на ночь, за три дня до прививки, в день прививки, на 4, 8, 12 дни после нее - 13 человек); ИРС-19 (3 раза в день по 1 дозе, месяц со дня вакцинации - 6 человек); Деринат – 0,25% (по 1 капле 3 раза в день в нос, 10 дней со дня вакцинации - 14 человек); «Джунгли с минералами» (1 раз в день, 1 месяц - 28 человек). За всеми привитыми проведено клиническое наблюдение с ежедневным измерением температуры тела в течение первых двух недель после прививки и врачебным осмотром в течение 2-х месяцев. Поствакцинальный период оценивали как гладкий или осложненный (при наслоении интеркуррентных инфекций). При гладком течении общие вакцинальные реакции разделяли по общепринятым критериям на слабые, средние, сильные. При отсутствии клинических проявлений гладкий вакцинальный процесс оценивали как бессимптомный. Иммунологическое обследование привитых проведено совместно с сотрудниками группы клинической иммунологии (зав. проф., д.м.н. Железникова Г.Ф.). До прививки, на 14-й и 30-й дни после нее определяли: субпопуляции лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+) микролимфоцитотоксическим методом с набором моноклональных антител производства НПИ «Медбиоспектр» (2360 исследований); функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА (286 исследований); цитокины ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН- в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением тест- систем ООО «Протеиновый контур» СПб (454 исследования); содержание иммуноглобулинов А, М, G стандартным методом радиальной иммунодиффузии по Manchini G., 1964г., содержание IgE методом ИФА с тест-системой ТОО «Полигност», СПб (798 исследований); общий пул ЦИК методом преципитации с использованием 3,5% раствора полиэтиленглюколя “Sigma” по Digeon,1977г.(230 исследований). Противокоревые антитела в те же сроки оценивали стандартным методом в РПГА (в вирусологической лаборатории, зав. д.б.н. Мурина Е.А.) – 190 исследований. Всего проведено 4318 исследований. У 202 детей, поступивших в 2004-2006 гг. с подозрением на поствакцинальное осложнение, проводили: клинический анализ крови (147 исследований), оценивали CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+ субпопуляции лимфоцитов (454 исследования), функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ на ФГА (46 исследований), общий пул ЦИК (24 исследования). Всего сделан 671 анализ. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Excel для Windows 2000 и пакета программ Statistika 6,0. Достоверность различий выявляли с помощью критерия Стьюдента (t-test), определения критерия различия. Критическим уровнем достоверности нулевой статистической гипотезы принимали р<0,05.
Результаты исследования
Структура заболеваний поствакцинального периода у детей по данным архива НИИДИ за 20 лет. На основании анализа архивных данных 1624 историй болезни установлено, что поствакцинальные осложнения составляют 19,1% от числа заболеваний, с которыми госпитализируют детей в поствакцинальном периоде. Осложнения на АКДС и АДС-М отмечаются достоверно чаще (рХ2<0,001), чем после живых вакцин. Сочетанное введение АКДС (АДС-М) с ОПВ достоверно (р<0,05) уменьшало развитие осложнений, так же, как сочетанное использование коревой и паротитной вакцин (рХ2<0,05) (табл.1).
Таблица 1
Структура окончательных диагнозов у детей, госпитализированных в НИИДИ в 1986-2006гг. с подозрением на поствакцинальное осложнение.
| Вакцинный препарат | Всего детей | ПВО абс % | Норм. р-ии абс % | ИЗ абс % |
| АДС-М | 100 | 32 / 32,0 | 13 / 13,0 | 55 / 55,0 |
| АДС-М+ полио | 97 | 21 / 21,7 | 8 /8,2 | 68 / 70,1 |
| Всего АДС-М | 197 | 53 / 26,9 | 21 / 10,7 | 123 / 62,4 |
| АКДС | 114 | 46 / 40,4** | 7 / 6,1 | 61 / 53,5 |
| АКДС+ОПВ | 776 | 146 / 18,8** | 132 / 17,1 | 498 / 64,1 |
| Всего АКДС | 890 | 192 / 21,6 | 139 / 15,6 | 559 / 62,8 |
| Всего АКДС (АДС-М) | 1087 | 245 / 22,5 | 160 / 14,8 | 682 /62,7 |
| Корь | 193 | 49 / 25,4• •• | 13 / 6,7 | 131 / 67,9 |
| Паротит | 113 | 7 / 6,2• | 1 / 0,9 | 105 / 92,9 |
| Дивакцина (корь+паротит) | 63 | 5 / 7,9•• | 6 / 9,5 | 52 / 82,6 |
| Всего корь, паротит, | 369 | 61 / 16,5 | 20 / 5,4 | 288 / 78,1 |
| ОПВ | 168 | 4 / 2,4 | - | 164 / 97,6 |
| Всего живые | 537 | 65 / 12,1 | 20 / 3,7 | 452 / 84,2 |
| ИТОГО | 1624 | 310 / 19,1 | 180 / 11,1 | 1134 / 69,8 |
** • ••р Х2<0,05
Поствакцинальные осложнения на АКДС диагностировали как неврологические в 46,8% случаев (90 из 192) и в 53,2% - как аллергические, после АДС-М - 30,2% и 69,8% соответственно, после коревой – 71,4% и 28,6%, после паротитной – в 100% - аллергические (7 случаев), после дивакцины - 20,% и 80,0%. Общие аллергические осложнения (аллергические сыпи) после АКДС (АДС-М) составили 28,9% (35,3%) случаев, у большинства это были местные реакции (отек, гиперемия более 8 см в диаметре). Частота аллергических осложнений увеличивалась с кратностью вакцинации (22,9% после 1-й прививки, 34,2% - после 2-й, 39,1% – после 3-й, 80,0% после 1-й ревакцинации, р<0,05), что подтверждает этиологическую роль вакцины. Напротив, частота судорожных состояний (неврологических осложнений) имела тенденцию к снижению от первого введения АКДС (77,1%) к ревакцинации (20,0%, Рх2<0,01) и в среднем (53,2%) была существенно меньше, чем на коревую прививку (71,4%, Рх2<0,05). Фебрильные судороги после ревакцинации АКДС не регистрировали, а частота афебрильных снижалась с 37,5% до 20,0% (Рх2<0,05). Афебрильные судороги после АКДС (19,3%) встречались не чаще, чем после коревой вакцины (20,4%) и АДС-М (15,1%). Фебрильные судороги в структуре осложнений после коревой прививки (51,0%) диагностировали достоверно чаще, чем после других вакцин, в том числе АКДС (33,9%, Рх2<0,05), так как основной причиной их развития является лихорадка, развитие которой более характерно после коревой вакцинации. После вакцинации против паротита судороги не отмечены, при введении дивакцины их частота снижалась до 20,0% (Рх2<0,05), что подтверждает целесообразность сочетанной вакцинации.
Проведенный анализ позволяет считать судороги в поствакцинальном периоде АКДС связанными с состоянием здоровья ребенка. Возраст начала АКДС вакцинации является возрастом реализации афебрильных пароксизмов при органической патологии ЦНС и фебрильных - за счет незрелости мозговой ткани, ее гидрофильности. Подтверждением является и отсутствие увеличения их числа с кратностью использования АКДС. Следовательно, возникает необходимость пересмотра отношения к судорожному синдрому как специфическому осложнению на АКДС вакцинацию и исключения афебрильных судорог из классификации поствакцинальных осложнений на АКДС вакцину.
Ведущее место среди патологии, с которой госпитализировали привитых детей, занимали интеркуррентные заболевания (табл.1), из них ОРЗ – 624 случая (55,0%), ОКИ и нейроинфекции - по 153 (13,5%), у 25 детей (2,3%) – капельные инфекции, у 139 (12,2%) - соматическая и другая патология и у 40 (3,5%) - паротит. Из 40 детей с клиникой паротита 39 были привиты моно или дивакциной против паротита, при этом отмечалась достоверная связь с паротитной вакциной (39 из 157 детей, получавших паротитную вакцину – 22,2%, и 1 из 1448, привитых другими вакцинами - 0,07%, р<0,0001). Это позволяет расценивать синдром паротита не как ИЗ, а как проявление паротитного вакцинального процесса. Явления паротита возникали на 18,88±1,57 дни, позже официального срока патронажа детей, привитых живыми вакцинами, что определяет необходимость пересмотра периода наблюдения после этой прививки.
Нейроинфекции в структуре интеркуррентных заболеваний у детей, привитых живыми вакцинами, диагностировали чаще, чем после АКДС(АДС-М) (23,1% и 7,4%, р<0,001). Структура нейроинфекций, наслоившихся в поствакцинальном периоде, различалась: гнойный менингит у привитых АКДС диагностировали в 46,3% случаев, коревой вакциной - в 28,6%, после паротитной – в 5,9% и ОПВ - в 8,7% (Рх2<0,05). Это свидетельствует о развитии временной иммуносупрессии после АКДС и коревой вакцин, что предрасполагает к наслоению бактериальных инфекций. У привитых против паротита достоверно чаще (79,4%), чем после других препаратов (4,1% - АКДС, 14,3% - коревой, 2,2% - ОПВ, Рх2<0,01), диагностирован серозный менингит. Из 36 случаев всех серозных менингитов 30 (83,3%) возникли у получавших монопаротитную или дивакцину, что определяет необходимость дальнейших исследований для исключения вакциноассоциированного характера заболевания. У привитых ОПВ достоверно чаще (73,9%) возникали миелиты (после коревой - 33,3%, паротитной - 8,8%, Рх2<0,05). При введении АКДС (АДС-М) миелиты диагностировали только при их сочетанной вакцинации с ОПВ. У 42 детей имел место нейромиалгический синдром: у 4 (9,5%), привитых ОПВ, и у 38 (90,5%) - вакцинами, содержащими гидроксид алюминия: 5- АДС-М (11,9%) и 33 (78,6%) - АКДС. У привитых ОПВ данный синдром развивался в среднем через 8,3±4,7 дней после прививки на фоне выявленной энтеровирусной инфекции, а у привитых неживыми вакцинами - в 1,0±0,2 день, в 94,3% случаев - при их повторном введении. Ни у одного привитого против кори и паротита не было нейромиалгического синдрома. Эти данные свидетельствуют о связи нейромиалгического синдрома с адъювантом вакцины и возможной роли аллергии в его развитии.
Причиной госпитализации детей с ИЗ в 22,5% случаев (366 поступивших) явился судорожный синдром: в 77,3% это были фебрильные судороги, в 22,7% - афебрильные. В структуре интеркуррентных заболеваний у привитых ОПВ судороги отмечали у 17,9%, АКДС - 22,2%, коревой - 33,7% (Р<0,05 с АКДС), паротитной - 15,0% (р<0,05 по сравнению с коревой). Эти данные также свидетельствуют об отсутствии влияния АКДС на повышение частоты судорог у детей.
Проведенный анализ позволяет сделать ряд заключений, расходящихся с привычным взглядом на поствакцинальные осложнения. Сочетанное введение вакцин снижает частоту развития поствакцинальной патологии. АКДС вакцина не является этиологическим фактором судорожного синдрома. Нейромиалгический синдром должен быть включен в группу заболеваний, требующих учета как состояние, связанное с адъювантом вакцины. Симптомы паротита у привитых паротитной вакциной - проявление вакцинального процесса, а серозный менингит может являться вакциноассоциированным заболеванием.
Клинико-анамнестические и лабораторные факторы риска развития поствакцинальных осложнений. Сроки развития поствакцинальных осложнений на АКДС (АДС-М) (1,85±0,11 дни), нормальных реакций (2,06±0,10 день) не различались. Интеркуррентные заболевания возникали достоверно позже (ОКИ – на 3,54±0,20, ОРВИ - 2,60±0,08, нейроинфекции - 4,42±0,67 дни, р<0,05). Выявлены возрастные различия: дети с аллергическими осложнениями были достоверно старше (20,98±3,35мес., р<0,01), чем с неврологическими (13,09±1,17мес.) и нормальными реакциями (8,45±0,61 мес.). Это связано с формированием сенсибилизации к компонентам только после повторного введения вакцины и с онтогенетически обусловленным увеличением синтеза IgЕ. Возраст детей с нейромиалгическим синдромом (19,85±1,97 мес.) и сроки его развития (1,37±0,17 дни) не отличались от аллергических осложнений. В отличии от нейромиалгического синдрома, миелиты (полинейропатии) развивались у более старших детей (32,22±7,43 мес.), на более поздних сроках (6,11±1,26 день, р<0,05). Это, так же, как высота лихорадки (37,41±0,14оС при нейромиалгиях и 38,35±0,14оС при полинейропатиях, р<0,01), ее длительность (1,32±0,08 и 2,2±0,15 дня, р<0,05), длительность нарушения походки (2,0±0,26 дня, и 6,87±0,73 дня, р<0,005), является первыми клиническими дифференциально-диагностическими критериями указанных состояний и подтверждает связь нейромиалгического синдрома с вакцинацией, а полинейропатий - с интеркуррентными заболеваниями.
Аллергические осложнения после коревой (60,93±17,72 мес.) и паротитной (68,5±21,27 мес.) вакцинации достоверно чаще возникают в более старшем возрасте, чем нормальные реакции (18,54±1,62 мес., р<0,05) и неврологические осложнения (23,97±4,66 мес.). Время их появления (3,5±0,84 дни, р<0,05), по сравнению с нормальными реакциями (6,0±0,69 дни) и неврологическими осложнениями (6,63±0,51дни), свидетельствует о роли дополнительных веществ вакцины. ОРВИ и ОКИ у привитых против паротита развивались в первые 4-5 дней (4,03±0,59 и 4,33±1,03 соответственно), то есть до разгара вакцинального процесса, что отличало их от серозного менингита (13,29±1,54 дней, р<0,01), при котором регистрировали и более длительную лихорадку (7,37±0,96 дней, при ОКИ - 3,67±0,50, при ОРВИ - 4,14±0,68, р<0,01). Возраст детей с ОРВИ (35,03±2,27 мес.) и ОКИ (18,22±1,39 мес.) достоверно отличался от возраста пациентов с серозным менингитом (73,70±7,83 мес., р<0,01) и группы с синдромом паротита (103,54±13,97 мес.). Таким образом, дети 5-6 лет и старше переносят вакцинацию тяжелее.
Изучение анамнеза позволило выявить факторы риска развития определенной патологии. Дети, у которых развились интеркуррентные заболевания, достоверно чаще были вакцинированы нездоровыми и при наличии семейного контакта с больными (в 38,7%, против 12,5% при осложнениях, р<0,001, и 14,7% - при обычном течении вакцинации, р<0,05). У детей с аллергическими осложнениями достоверно чаще имели место указания в анамнезе на аллергические реакции, не связанные с вакцинацией (66,0% против 5,2% при неврологических осложнениях, 23,5% - при нормальных реакциях и 24,1% - при ИЗ, р<0,05). У детей с неврологическими осложнениями (55,2%) и обычными (нормальными) вакцинальными реакциями (67,6%) существенно чаще (р<0,01), чем при аллергических осложнениях (24,0%) и ИЗ в анамнезе (37,9%), имела место предшествующая неврологическая патология. У 39,7% госпитализированных детей по клиническим проявлениям (сочетание неврологической патологии, частых заболеваний, перенесенных тяжелых инфекций в периоде новорожденности, нейтропенией, неблагополучным акушерским анамнезом у матери) была заподозрена внутриутробная инфекция. В 25% случаев диагноз был подтвержден лабораторно. У детей с афебрильными судорогами признаки ВУИ отмечали в 47,8% (при фебрильных - в 25,8%, р<0,05), а патология в акушерском анамнезе матерей - соответственно в 52,25% и 30,8% (р<0,05). Это показывает, что роль ВУИ в развитии патологии поствакцинального периода недооценена и что ее необходимо своевременно диагностировать до вакцинации.
В клиническом анализе крови детей с ИЗ при поступлении достоверно (р<0,05) увеличено число палочкоядерных нейтрофилов (11,60±1,26%) и СОЭ (18,05±1,81 мм/ч), по сравнению с детьми с аллергическими (5,96±0,41% и 10,14±0,69мм/ч) и неврологическими (6,61±0,68%, 11,69±0,73мм/ч) осложнениями. У детей с аллергическими осложнениями коревой прививки увеличено число эозинофилов (6,26±2,28% против 1,43±0,23% при нормальных реакциях, р<0,05).
Изучение иммунологических показателей при поступлении проведено у 16 детей в возрасте 21,2±6,6 мес. с нормальными вакцинальными реакциями и у 18 пациентов в возрасте 15,3±3,1 мес. с осложненным течением. При осложненном течении снижено число CD16+ NK-клеток (13,25±1,30%, при нормальных реакциях - 17,13±1,09%, р<0,05) и увеличен уровень ЦИК (0,097±0,005 ед., при нормальном течении - 0,075±0,005, р<0,05). Это может являться тем фоновым состоянием иммунной системы (например, за счет ВУИ), который способствует развитию интеркуррентных инфекций. Таким образом, данные анамнеза могут быть использованы как критерии прогноза течения поствакцинального периода. Сроки развития заболевания, длительность сохранения симптомов, воспалительные изменения в анализе крови являются критериями дифференциального диагноза интеркуррентных заболеваний и поствакцинальных осложнений в момент поступления.
Использование иммунотропных препаратов для профилактики заболеваний поствакцинального периода. Проведено наблюдение за 90 детьми с сочетанной патологией (часто болеющих, с поражением нервной системы, аллергическими реакциями в анамнезе), привитыми против кори с применением иммунотропных средств по сравнению с 24 такими же детьми, не получавшими такой терапии. В группе сравнения 20,8% детей в течение 1 мес. после прививки имели осложненное течение вакцинации (ОРЗ). У получавших иммунотропные средства частота осложненного течения была существенно меньше - 6,7% (р<0,05). Выраженность нормальных вакцинальных реакций не различалась (табл.2).
Таблица 2
Течение поствакцинального периода у привитых против кори с использованием иммунотропных препаратов.
| Группы | Течение поствакцинального периода | ||||
| ослож-ненное абс % | гладкое | ||||
| всего абс % | бессимп-томно абс % | слабые реакции абс % | средн.+ сильные абс % | ||
| Сравнения -24 | 5 20,8* | 19 79,2 | 17 89,4 | 1 5,3 | 1 5,3 |
| рибомунил -15 | - | 15 100,0 | 12 | 3 | - |
| «джунгли»-28 | 1 3,6 | 27 96,4 | 24 | 3 | - |
| циклоферон-14 | 1 7,1 | 13 92,9 | 12 | 1 | - |
| лейкинферон-13 | 1 7,9 | 12 92,1 | 8 | 2 | 2 |
| деринат-14 | 1 7,1 | 13 92,9 | 12 | 1 | - |
| ИРС-19 -6 | 2 33,3 | 4 66,7 | 3 | 1 | - |
| всего с ИМ - 90 | 6 6,7* | 84 93,3 | 71 84,5 | 11 13,1 | 2 2,4 |
*Рх2<0,05
Иммунологическая и серологическая эффективность назначения иммуномодулирующих препаратов (рис.1-4). У привитых детей группы сравнения отмечено остаточное иммуносупрессивное действие вируса коревой вакцины в виде снижения числа лимфоцитов к 30-му дню по сравнению с исходным уровнем (с 58,0±1,45% до 53,65±0,77%, и с 5,43±0,19 до 4,64±0,19 х109/л, р<0,05), функциональной активности Т-клеток в РБТЛ с ФГА (с 66,8±8,7% до 35,3±3,10%, p<0,05), числа В-лимфоцитов (с 22,58±0,72 до 20,27±0,79%, и с 1,23±0,07 до 0,96±0,06 и 0,98±0,05 х109/л, р<0,05), CD16+ клеток (с 12,88±0,77 до 10,35±0,62%, р<0,05) и клеток, несущих маркер активации CD25+ (с 13,33±0,78 до 9,95±0,69%, р<0,05). Снижение числа CD20+ и CD25+ клеток сочеталось со снижением функциональной активности В-лимфоцитов по синтезу общего пула IgG (с 9,77±0,60 до 7,13±0,26г/л, р<0,05). К 14-му дню выявлено достоверное увеличение уровня ЦИК (с 0,068±0,003 до 0,084±0,003, р< 0,05), что связано с нарушением их элиминации и может являться одним из негативных факторов (известно, что коревой вирус является триггером аутоиммунных процессов). Таким образом, у детей с сочетанной патологией в поствакцинальном периоде отмечается подавление клеточного и гуморального звена иммунитета, что может реализоваться как в замедленном антителообразовании, так и в наслоении интеркуррентных инфекций. Это подтверждают целесообразность применения иммунотропных препаратов.
Оценка иммунологической эффективности рибомунила показала, что при его применении к 30-му дню возрастало число лимфоцитов (с 52,86±3,61 до 64,56±3,92%, р<0,05), CD3+ Т-клеток (с 51,09±2,46 до 62,78±2,54%, р<0,05), супрессорно-цитотоксической CD8+ субпопуляции (с 15,4±2,02 до 26,17±2,81% и с 0,62±0,11 до 1,18±0,18х109/л, р<0,05), сывороточного ИФН- (с 14,27±3,45 до 39,02±10,39 пг/мл, р<0,05), ИЛ-4 (с 24,02±6,11 до 73,40±21,53 пг/мл, р<0,05). В первые две недели препарат активизировал клеточное, а затем гуморальное звено иммунитета, что способствовало профилактике осложненного течения и стимулировало специфическое антителообразование.
В группе детей, получавших «Джунгли», достоверно увеличивалось число CD16+ NK-клеток (с 12,57±1,16 до 16,88±1,41 к 14-му и до 18,26±2,12% к 30-му дню и соответственно c 0,47±0,06 до 0,71±0,08 и до 0,66±0,09х109/л, р<0,05), CD25+ клеток (с 14,39±1,57 до 18,72±2,05%, с 0,51±0,07 до 0,76±0,9х109/л к 14-му дню, р<0,05) и CD95+ клеток (с 0,66±0,07 до 1,09±0,13х106 к 14-му дню, р<0,05).
В первые две недели отмечалась тенденция к приросту ИФН- (с 14,94±4,41 до 17,21±4,51пг/мл), что ассоциировано с активацией Th1 с последующим с увеличением уровня ИЛ4 (с 29,89±7,45 до 52,88±14,73 пг/мл к 30-му дню после вакцинации) и переключением на Th2 тип. Это отражалось на специфическом антителообразовании, сходном с показателями привитых на рибомуниле. Препарат «Джунгли с минералами» способствовал увеличению числа NK-клеток (СD16+) и CD25+ активированных лимфоцитов, за счет этого - профилактике заболеваний в поствакцинальном периоде и усилению специфического ответа на вакцину.
У привитых на циклофероне также увеличивалось число CD16+ NК-клеток (с 16,43±1,28 до 21,71±1,93% к 30-му дню, р<0,05) и CD25+ клеток (с 18,14±1,99 до 22,43±1,93% к 30 дню), что определяло гладкое течение вакцинального процесса у большинства привитых и более интенсивное АТ-образование, чем у привитых без препаратов. Достоверно снижался уровень ЦИК (с 0,102±0,01 до 0,079±0,004, р<0,05) и возрастало количество CD95+ клеток (с 23,71±1,85% до 28,93±1,90% к 30-му дню, р<0,05).
Назначение лейкинферона в свечах увеличивало содержание СD8+ лимфоцитов (с 13,2±1,31 до 19,33±1,11% к 14-му дню после прививки, р<0,05) и СD16+ NK-клеток (с 12,0±0,51 до 19,5±1,39%, р<0,05), что определяло профилактический эффект по предупреждению осложненного течения вакцинации. Вместе с тем, применение концентрированного интерферона (лейкинферона) не стимулировало продукцию цитокинов (уровень ИФН- и ИЛ-4 не изменялся), а так же привело к снижению функциональной активности Т-лимфоцитов в РБТЛ на ранних сроках (2,19±0,60 до 1,91±0,74 ед, и РБТЛ с ФГА), что сочеталось с замедленным антителообразованием.
Назначение Дерината существенных изменений иммунологических показателей у привитых детей не выявило, хотя при клиническом наблюдении отмечен положительный эффект
Введение препарата ИРС-19 способствовало увеличению общего числа Т-лимфоцитов (с 1,78±0,36 до 2,34±0,71х109/л), в основном, за счет CD4+ субпопуляции (с 0,65±0,32 до 1,28±0,51х109/л), но отмечено снижение числа NK клеток, CD25+ (с 26,5±4,48 до 14,0±2,61%, р<0,05) и В- клеток (с 33,25±2,93 до 16,5±1,32%, р<0,05). Это проявилось в достоверной задержке темпов антителообразования на ранних сроках (к 14-му дню). К 30-му дню отмечалась стимуляция функциональной активности Т-клеток в РБТЛ с ФГА (с 32,25±6,57 до 57,6±4,13,p<0,05), что способствовало приросту антител.
Динамика специфического антителообразования у привитых против кори с использованием иммуномодуляторов. Анализ специфического антителообра-зования выявил зависимость от использованных иммунотропных препаратов (табл. 3). Рибомунил стимулировал интенсивное антителообразование на все сроки обследования. На 14-й день титры антител были выше, чем в группе сравнения, и достоверно выше, чем у привитых с лейкинфероном, деринатом, ИРС-19. К 30-му дню среднегеометрическая величина титров была выше, чем в остальных группах. Использование поливитаминов с минералами оказалось практически так же эффективно, как и рибомунила. Применение циклоферона способствовало более интенсивному, чем в группе сравнения, антителообразованию, но к 30-му дню среднегеометрическая величина титров не превышала таковую в группе сравнения. Стимулирующий эффект на выработку противокоревых антител рибомунила, витаминно-минерального комплекса и, на ранних сроках, циклоферона ассоциирован с активацией цитокинов (рис. 4). При использовании лейкинферона, ИРС-19 и дерината отмечалось меньше всего детей с сероконверсией к 14-му дню, и это соответствовало наиболее низкой среднегеометрической величине титров антител. Однако дополнительное исследование на 60-й день после прививки у детей, получавших лейкинферон, показало, что серонегативных в этой группе не осталось, а среднегеометрическая величина титров противокоревых антител составила 4,95±0,65 log2. Таким образом, применение лейкинферона приводит к значительному замедлению антителообразования, но не снижает конечной эффективности вакцинации.
Таблица 3
Динамика среднегеометрической величины титров у привитых против кори с использованием различных препаратов.
| Группы (число детей) | Коревые антитела | ||
| до | 14 день | 30 день | |
| Сравнения (24) | 0 | 0,95±0,26 | 4,2±0,43 |
| Рибомунил(15) | 0 | 2,07±0,64** | 4,99±0,35* |
| «Джунгли»(28) | 0 | 2,15±0,44• | 4,25±0,38 |
| Циклоферон в/м (14) | 0 | 1,86±0,29* | 3,95±0,36 |
| Лейкинферон(10) | 0 | 0,46±0,27* ** • | 2,46±0,51* |
| Деринат(10) | 0 | 0,66±0,47 | 4,42±0,25 |
| ИРС -19(6) | 0 | 0* ** • | 3,92±0,51 |
*,**,• р<0,05
Таким образом, сравнительное изучение иммунотропных препаратов выявило наибольшую клиническую и иммунологическую эффективность рибомунила, который оказывал позитивное действие как на течение поствакцинального периода, так и на специфическое антителообразование, за счет иммуностимулирующего действиея как на Th1, так и на Th2 тип иммунного ответа.
Тактика профилактики поствакцинальных осложнений в условиях ЛПУ.
Проведенное исследование позволило выявить факторы риска развития поствакцинальных осложнений и осложненного течения (интеркуррентных заболеваний). К ним относятся: раздельное введение вакцин; кратность введения; остаточное иммуносупрессивное действие вакцинных препаратов; вакцинация нездорового ребенка, наличие в его окружении больных; аллергические реакции в анамнезе на различные антигены; поражение нервной системы в анамнезе; внутриутробная инфекция. С учетом указанных факторов создана «Анкета» из 11 вопросов для выявления факторов риска, которая одновременно является и информированным согласием на вакцинацию, так как заполняется перед прививкой пациентом или родителями. Разработана тактика иммунизации, направленная на профилактику поствакцинальной патологии, включающая организационные и клинические принципы. Организационные - унифицированный подход к сбору анамнеза и получению информированного согласия на прививку, использование «Анкеты», изменение сроков патронажа привитых против паротита, сочетанное использование вакцин. Клинические - оценка состояния здоровья ребенка на момент вакцинации, выявление факторов риска в анамнезе (аллергической, неврологической патологии, ВУИ, нездоровье ребенка на момент осмотра, контакт с острыми больными), назначение иммунотропной терапии одномоментно с вакцинацией.
Предложенная тактика была апробирована при вакцинации 57 детей с отягощенным анамнезом в детских поликлиниках № 1, 5, 24 Василеостровского района Санкт-Петербурга. Родители всех детей перед проведением прививок заполнили унифицированную анкету. После анализа данных анкеты были проведены необходимые дополнительные клинические и лабораторные исследования (39 исследований клинического анализа крови, 27 исследований общего анализа мочи, 13 исследований биохимического анализа крови, 8 ЭЭГ). По совокупности данных (анамнеза, обследования) 15 детям назначена терапия иммунотропными препаратами (3 детям – рибомунил, 7 - концентрированный интерферон в свечах, 5 - витамины с минералами) и проведена вакцинация: живыми вакцинами - 38 (66,7%) детей, убитыми – 19 (33,3%). Ни в одном случае не было зарегистрировано осложнений или интеркуррентных заболеваний у привитых.
Выводы.
- Сочетанное введение вакцин – АКДС(АДС-М) с живой полиомиелитной, коревой с паротитной - существенно снижает частоту поствакцинальных осложнений (с 40,4% до 18,8% и с 25,4% до 7,9% соответственно).
- Судорожный синдром не связан этиологически с АКДС вакциной, так как афебрильные судороги встречаются с одинаковой частотой в поствакцинальном периоде (15,1% при АДС-М, 19,3% при АКДС, 20,4% при коревой, 16,7% при ОПВ), фебрильные - достоверно чаще диагностируются после коревой вакцины, чем после АКДС (51,0 и 33,9% соответственно).
- Нейромиалгический синдром должен быть включен в группу заболеваний, требующих учета, как связанное с вакцинами, содержащими адъювант, так как в 90,5% случаев он встречается после АКДС (АДС-М) вакцинации (в 94,3% при их повторном введении).
- ВУИ являются фактором риска развития поствакцинальной патологии: неврологических осложнений (54,2%) и интеркуррентных заболеваний (37,9%). Поражение нервной системы и аллергические состояния в анамнезе – факторы риска развития соответственно неврологических (55,2%) и аллергических (66,0%) осложнений, вакцинация нездорового ребенка – интеркуррентных заболеваний (38,7%).
- Использование иммунотропных препаратов обеспечивает снижение частоты осложненного течения коревой вакцинации с 20,8% до 6,7%. Сравнительное изучение иммунотропных препаратов выявило наибольшую эффективность рибомунила, как на течение поствакцинального периода, так и на специфическое антителообразование, за счет иммуностимулирующего действия на Th1 и Th2 тип иммунного ответа.
Практические рекомендации
- Данные анамнеза (для неврологических осложнений - неврологическая патология в анамнезе и ВУИ, для аллергических - аллергические реакции в анамнезе, для интеркуррентных заболеваний – ВУИ, вакцинация нездорового ребенка или ребенка, находящегося в контакте с инфекцией) являются факторами риска развития поствакцинальной патологии и должны быть выявлены до вакцинации.
- Клинические признаки (сроки развития заболевания, длительность симптомов, высота лихорадки) и лабораторные данные (лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, нейтрофилез) являются первоначальными критериями дифференциального диагноза поствакцинального осложнения и интеркуррентных заболеваний.
- Для снижения частоты поствакцинальной патологии должна использоваться тактика иммунизации, включающая организационные и клинические принципы: унифицированная анкета, сочетанная иммунизация, назначение иммунотропных препаратов (наиболее эффективным их которых является рибомунил), изменение сроков патронажа после вакцинации паротита.
- Для совершенствования мониторинга поствакцинальной патологии необходимо ввести учет нейромиалгического синдрома после применения вакцин, содержащих гидроксид алюминия, а также серозного менингита после введения вакцин, включающих паротитный компонент.
- Выявление судорожного синдрома после вакцинации АКДС не должно расцениваться как поствакцинальное осложнение, связанное с вакциной, и требует углубленного обследования ребенка для уточнения этиологии неврологических проявлений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Харит С.М. Диспансерное наблюдение за детьми, перенесшими поствакцинальные осложнения. Усовершенствованные медицинские технологии/ С.М.Харит, Е.А.Лакоткина, Т.В.Черняева, О.В.Парков, М.А.Окунева, О.Л.Воронина. - СПб., 2005.-15с.
- Харит С.М.. Дифференциальный диагноз поствакцинальных осложнений /. Харит С.М., Лакоткина Е.А, Черняева Т.В., Воронина О.Л.,. Начарова Е.П // Трудный пациент.- М.- 2006.- Т.4, №2.- С.17-22.
- Харит С.М.. Новые подходы к повышению эффективности вакцинопрофилактики. Усовершенствованные медицинские технологии / Харит С.М., Е.А.Лакоткина, Т.В. Черняева, Е.П. Начарова, Л.М. Лянко, О.Л. Воронина, О.В. Пархаева, С.В. Петленко.- СПб., 2006.-11с.
- Харит С.М. Вакцинация детей с иммунодефицитными состояниями. Новые медицинские технологии / С.М. Харит, Е.А. Лакоткина, Т.В. Черняева, Н.К. Брусов, Л.М. Лянко, О.Л. Воронина, О.В. Парков, М.А. Окунева, Э.Г. Бойко.- СПб., 2006.-20с.
- Харит С.М. Специфическая профилактика коклюша: проблемы и перспективы / С.М. Харит, О.Л. Воронина, Е.А. Лакоткина, Т.В. Черняева // Вопросы современной педиатрии.- 2007.-Т.6.-№ 2.– С.71-77.
- Харит С.М. Тактика иммунизации ослабленных детей. Пособие для практического врача / С.М. Харит, Т.В. Черняева, Е.А. Лакоткина, О.Л. Воронина.- СПб., 2007.-112с.
- Харит С.М. Использование рибомунила при вакцинации часто болеющих детей / С.М. Харит, Т.В. Черняева, О.Л. Воронина, Г.Ф. Железникова, З.А. Осипова // Трудный пациент.- М.- 2007.- Т. 5, № 2.-С.29-33.
- Чернова Л.К. О вакцинах за последние 15 лет, эффективности и безопасности их применения / Л.К. Чернова, А.С. Симаходский, С.М. Харит, О.Л. Воронина // Альманах «Инфекционные болезни-2006» (К 125-летнему юбилею больницы им. С.П. Боткина).- СПб., 2007.- С.198-201.
- Харит С.М. Вакцинассоциированные заболевания нервной системы / С.М.Харит, Т.В. Черняева, Е.А. Лакоткина, О.Л. Воронина, В.В. Иванова // Тезисы 1-ой научно-практической конференции «Нейроинфекции».- М., май 2007. - С.148-149.
10. Воронина О.Л. Характеристика заболеваний поствакцинального периода у привитых АКДС / О.Л. Воронина, С.М. Харит, Т.В. Черняева, И.В. Фридман // Детские инфекции. – Прил. Матер. VI Конгр. детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», 13-14 дек. 2007 г., Санкт-Петербург.- 2007.- С. 44.
11. Воронина О.Л. Характеристика заболеваний поствакцинального периода у привитых против кори и паротита / О.Л. Воронина, С.М. Харит, Т.В. Черняева, И.В.Фридман // Детские инфекции. – Прил. Матер. VI Конгр. детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», 13-14 дек. 2007 г., Санкт-Петербург.- 2007.- С.45.
Список сокращений
| ВОЗ | Всемирная организация здравоохранения |
| ВУИ ЕК(NK) | Внутриутробная инфекция Естесственные киллеры |
| ИЗ | Интеркуррентные заболевания |
| ИЛ (IL) | Интерлейкины |
| ИФН (IFN) | Интерферон |
| НИ | Нейроинфекции |
| ОКИ | Острые кишечные инфекции |
| ОПВ | Оральная полиомиелитная вакцина |
| ОРЗ | Острые респираторные заболевания |
| ПВО РБТЛ | Поствакцинальное осложнение Реакция бласттрансформации лимфоцитов |
| РТГА | Реакция торможения гемагглютинации |
| ФНО | Фактор некроза опухоли |
| ЦИК | Циркулирующий иммунный комплекс |
