WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Клинико-патогенетическая диагностика и эфферентная терапия иммунозависимых воспалительных миопатий

На правах рукописи

КАРПЦОВА ЕКАТЕРИНА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И

ЭФФЕРЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ ИММУНОЗАВИСИМЫХ

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МИОПАТИЙ

14.00.13 – нервные болезни

14.00.16 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2007

Работа выполнена на кафедре невропатологии им. акад. С.Н. Давиденкова ГОУ ДПО “Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”

Научные руководители:

заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук профессор Жулев Николай Михайлович

доктор медицинских наук профессор Гуревич Константин Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Скрипченко Наталья Викторовна

зам. директора по научной работе ФГУ НИИ детских инфекций Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

доктор медицинских наук профессор Зайчик Альберт Шмульевич

директор НИИ эндокринологии ГОУ ДПО “СПб МАПО Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования “Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”

Защита диссертации состоится “__”__________2007 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д.208.089.05 в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования “Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию” (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д.41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава (195196, г. Санкт-Петербург, Заневский пр., д.1/82).

Автореферат разослан “__”_______2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор В.В. Кирьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Иммунозависимые воспалительные миопатии (ИЗВМ) – это группа аутоиммунных заболеваний с преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Основными представителями ИЗВМ являются дерматомиозит (ДМ) и полимиозит (ПМ), которые представлены в данном исследовании. ИЗВМ характеризуются наличием проксимальной слабости мышц, вовлечением кожи с типичным поражением при ДМ, поражением центральной и периферической нервной системы, а также системными проявлениями (Насонов Е.Л., Гусева Н.Г, Штутман В.З., 1997; Dalakas M.С., 2004; Briani C. et al., 2006).

Наряду с термином иммунозависимые воспалительные миопатии, существует определение группы заболеваний - идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ). Идиопатические воспалительные миопатии включают следующие заболевания – дерматомиозит, полимиозит, миозит с тельцами включений, эозинофильный миозит, гигантоклеточный миозит, очаговый (фокальный) миозит, полимиозит в ассоциации с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, системной склеродермией (Spencer R.T., 1999; Леманн-Хорн Ф., 2005).

Ведущая роль в патогенезе этой группы заболеваний принадлежит иммунопатологическим механизмам с участием как иммуноглобулин-опосредованного и клеточно-опосредованного иммунитета (Dalakas M., 1999, 2001; Алексеева Т.М., Сайкова Л.А., 2000). Однозначных представлений о нарушениях конкретных механизмов иммунореактивности на сегодняшний день нет. Практическое применение и значимость в клинической практике современных диагностических критериев полимиозита и дерматомиозита остаются мало изученными.

В настоящее время возможности патогенетической терапии окончательно не определены. По данным литературы существует два направления в терапии воспалительных миопатий – иммуносупрессивные средства, включающие кортикостероидные препараты, цитостатические средства и иммуномодулирующая терапия, предполагающая применение препаратов интерферона, внутривенного иммуноглобулина и различных методов экстракорпоральной гемокоррекции (Choy E.H., 2002).

Изучение патогенетической диагностики и разработка комплексной терапии идиопатических воспалительных миопатий является традиционным научным направлением кафедры невропатологии им. акад. С.Н. Давиденкова СПб МАПО. Методы экстракорпоральной гемокоррекции или эфферентная терапия при воспалительных миопатиях применяются в течение последних нескольких десятилетий с положительным эффектом (Власенко А.Н., 1995; Dau P. et al, 1987; Leff R.L. et al., 1993). Однако, существуют и противоположные данные - в некоторых работах результаты плазмафереза у стероидо-резистентных больных сравнимы с ложным аферезом (Miller F.W. et al., 1992). По данным литературы исследований по применению плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы для лечения воспалительных миопатий ранее не проводилось.

Все выше представленные аспекты проблемы позволяют считать тему исследования актуальной. Изучение вопросов патогенетической диагностики и терапии идиопатических воспалительных миопатий продолжает и дополняет ранее проводимые исследования кафедры невропатологии СПб МАПО.

Цель исследования. Обоснование и оценка комплексной патогенетической терапии дерматомиозита и полимиозита с включением методов эфферентной терапии в виде плазмафереза и плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы.

Задачи исследования.

  1. Установить целесообразность применения диагностических критериев дерматомиозита и полимиозита с использованием клинико-неврологического, биохимического, иммунологического, электрофизиологического и морфологического исследования.
  2. Определить соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, показателей клеточного и гуморального иммунитета при дерматомиозите и полимиозите.
  3. Оценить эффективность плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы и плазмафереза в комплексной терапии иммунозависимых воспалительных миопатий.
  4. Сравнить эффективность комплексной медикаментозной в сочетании с эфферентной и медикаментозной терапии при лечении пациентов с дермато- и полимиозитом.

Научная новизна исследования. Выявлено диагностическое значение следующих иммунологических показателей при иммунозависимых воспалительных миопатиях – снижение уровня продукции -интерферона и -интерферона, повышение продукции провоспалительных (интерлейкина-8, фактора некроза опухоли-) и противовоспалительного цитокина (интерлейкина-4).

Установлены показания к применению эфферентных методов лечения (плазмафереза, плазмообмена с криоплазмосорбцией) в комплексной терапии дерматомиозита и полимиозита в зависимости от формы и течения заболевания. Обосновано применение способа лечения дермато- и полимиозита путем применения плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы. Показана эффективность нового метода на основании клинико-неврологических, иммунологических, биохимических и электрофизиологических критериев (патент на изобретение № 2277938 от 20.06.2006 г.).

Практическая значимость. Дана сравнительная оценка эффективности различных методов эфферентной терапии при дермато- и полимиозите. Предложены показания и методика эфферентной терапии, основанные на динамике клинических, иммунологических и электрофизиологических показателей с учетом катамнестических данных.

Обоснован и введен в практику плазмообмен с криосорбционной обработкой плазмы в сочетании с иммуносупрессивной терапией при иммунозависимых воспалительных миопатиях.

Положения, выносимые на защиту.

  1. Использование клинико-неврологических, биохимических, морфологических, электрофизиологических и иммунологических критериев диагностики является необходимым при постановке диагноза дерматомиозита и полимиозита, определении тяжести и остроты заболевания.
  2. Иммунологическое исследование при диагностике ИЗВМ выявляет изменение соотношения показателей клеточного и гуморального иммунитета и позволяет выбрать патогенетически обоснованный метод терапии.
  3. Применение плазмафереза и плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы в комплексной терапии улучшает клинико-лабораторные показатели при дерматомиозите и полимиозите.
  4. Наиболее эффективной при дерматомиозите и полимиозите является комплексная медикаментозная и эфферентная терапия с применением плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы.

Вклад автора в проведенное исследование. Автором самостоятельно определены цель и задачи исследования, проведено обследование и лечение 59 пациентов, клинико-неврологическое, биохимическое, иммунологическое, электрофизиологическое исследования пациентов, статистическая обработка данных. Самостоятельно выполнен анализ результатов и на их основании сделаны выводы.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 1 в научно-теоретическом журнале, рецензируемом ВАК РФ, 1 статья в научно-практическом журнале и 8 в сборниках международных и всероссийских конференций. Получен патент на изобретение (№ 2277938 от 20.06.2006 г.).

Апробация работы. Материалы исследования доложены на семинаре по эфферентной терапии в рамках XII (2004 г.) и XIII (2005 г.) ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы используются в лечебно-диагностическом процессе клиники неврологии СПб МАПО и в педагогическом процессе кафедры невропатологии им. акад. С.Н. Давиденкова СПб МАПО.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 40 российских и 201 иностранных источников, иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование включало 134 пациента с идиопатическими воспалительными миопатиями и проводилось на базе клиники неврологии СПб МАПО. Курсы эфферентной терапии пациенты проходили в отделении гравитационной хирургии крови Городского центра гемокоррекции больницы №12.

Возраст больных находился в пределах от 19 до 73 лет и средний возраст во всех исследуемых группах составил 47,9±11,6 года (M±). Из 134 человек было 83,1 % женщин (111 человек) и 16,9% мужчин (23 человека), что составило 4:1. Для аутоиммунной патологии характерно преобладание женщин в соотношении 3:1 и более по данным литературы (Догель Л.В., 1975; Соловьева Л.П., 1980; Dalakas M.C., 2001). Изучение возраста пациентов выявило, что пик заболеваемости ИЗВМ наблюдался от 50 до 55 лет у женщин.

Пациенты были разделены по варианту терапии на две основные группы – медикаментозную терапию (МТ) получали 75 человек и эфферентную терапию в сочетании с медикаментозной прошли 59 пациентов. Группа комплексного лечения включала две подгруппы по варианту эфферентной терапии: 34 пациентам проводился курс плазмафереза (МТ+ПФ) и 25 - плазмообмен с криосорбционной обработкой плазмы (МТ+ПО с КСОП). Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрастным показателям, полу, диагнозу, клинической форме, длительности заболевания, течению, степени тяжести, основным клиническим синдромам и сопутствующим заболеваниям.

Согласно клинической систематизации Л.В. Догель (1973) с дополнениями Л.А. Сайковой (1993) выделяют дерматомиозит и 6 форм полимиозита: дерматомиозит Вагнера-Унферрихта, псевдомиопатическую, псевдомиастеническую, псевдоамиотрофическую, миосклеротическую, миалгическую форму полимиозита и форму с синдромом Мак-Ардля. Среди обследованных больных (134 человека) преобладали пациенты с миалгической 41,8% (56) и псевдомиопатической формой полимиозита 32,1 % (43). Дерматомиозит Вагнера-Унферрихта наблюдался в 14 случаях (10,4 %), а псевдомиастеническая форма - у 9,7% (13) пациентов. К редким вариантам полимиозита относились псевдоамиотрофическая, миосклеротическая и форма Мак-Ардля. В таблице 1 представлены данные по формам заболевания в группах обследованных пациентов.

Таблица 1

Сравнение групп пациентов по клиническим формам ИЗВМ

Клинические формы ИЗВМ (кол-во пациентов и %) I группа МТ+ПФ n=34 II группа МТ+ПО с КСОП n=25 III группа МТ n=75
Миалгическая 13 (38,3%) 10 (40,0%) 33 (44,0%)
Псевдомиопатическая 11 (32,4) 8 (32,0%) 24 (32,0%)
Псевдомиастеническая 4 (11,7%) 2 (8%) 7 (9,3%)
Форма Вагнера-Унферрихта 4 (11,7%) 4 (16,0%) 6 (8,0 %)
Псевдоамиотрофическая 2 (5,9%) 1 (4,0%) 2 (2,7%)
Форма Мак-Ардля - - 2 (2,7%)
Миосклеротическая - - 1 (1,3%)

Примечание: в таблице уровень значимости различий показателей между I и II группами обозначается символом * - p < 0,05, уровень значимости различий показателей между I и III группами **- p < 0,05, уровень значимости различий показателей между II и III группами *** -p < 0,05.

В группе собственных наблюдений были применены современные критерии диагностики идиопатических воспалительных миопатий Dalakas M.C. (2001). При изучении эффективности лечения в группе комплексной терапии с эфферентными методами лечения включались только пациенты с достоверным и вероятным диагнозом дерматомиозита или полимиозита.

Для достоверного дерматомиозита необходимо наличие в клинической картине мышечной слабости проксимальных групп мышц, характерной сыпи, повышения мышечных ферментов (или нормальный уровень при хроническом течении), миопатические изменения по ЭМГ (ПДЕ короткой продолжительности, низкоамплитудные, полифазные, высокая спонтанная активность с потенциалами фибрилляций, положительными острыми волнами) и обнаружение воспалительных инфильтратов при мышечной биопсии преимущественно периваскулярно.

Достоверный полимиозит предполагает также мышечную слабость преимущественно в проксимальных мышцах, миопатические изменения по ЭМГ, повышение уровня ферментов мышечной ткани в 50 раз (или нормальные показатели), при мышечной биопсии выявляются инфильтраты эндомизиально в фасции мышечных волокон, участки некроза и повышение количества соединительной ткани. Вероятный полимиозит имеет теже критерии, что и достоверный ПМ, только при биопсии выявляются неспецифические изменения без признаков первичного воспаления. Из 59 человек дерматомиозит выявлен у 8 больных, а полимиозит у 51 пациента. У 8 пациентов (13,5%) диагностирован достоверный дерматомиозит, у 38 пациентов (64,4%) достоверный полимиозит и у 13 (22,1%) вероятный полимиозит.

Клинико-неврологический метод включал исследование мышечной системы, неврологический осмотр для определения наличия и степени поражения центральной и периферической нервной системы. Сила мышц (однократное максимальное произвольное усилие) оценивалась по пятибалльной шкале, где 1 балл – имеются минимальные движения в мышце, но вес конечности больной не удерживает; 2 балла – больной удерживает вес конечности; 3 балла – больной удерживает вес конечности и сопротивляется усилиям изменить ее положение, но сопротивление незначительно; 4 балла – больной хорошо сопротивляется усилиям изменить положение конечности, но имеется некоторое снижение силы; 5 баллов - сила мышцы соответствует возрастной и конституциональной норме обследуемого (Szobor A., 1976).

Иммунологическое исследование. Изучались субпопуляции лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD20, CD25, CD16, CD4/CD8) в лимфоцитотоксическом тесте с двойной иммунофлюоресцентной меткой при использовании моноклональных антител; функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов (HCT спонтанный и HCT активированный); иммуноглобулины класса A, M, G методом радиальной диффузии в геле по Манчини; циркулирующие иммунные комплексы методом приципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля; - и -интерферон, провоспалительные цитокины (интерлейкин-8, ФНО-) и противовоспалительный цитокин (интерлейкин-4) методом твердофазного иммуноферментного анализа с моноклональными антителами (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998).

Электрофизиологические исследования. Использовался метод игольчатой электромиографии с анализом потенциалов двигательных единиц и методика стимуляционной электронейрографии с анализом параметров М-ответов и определением скорости прохождения импульсов по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов. Классическая игольчатая электромиография (ЭМГ) проводилась на нейромиографе Viking Quest (Nicolet Biomedical – USA) с использованием программы количественного анализа потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и включала в себя изучение спонтанной активности мышечных волокон и состояния двигательных единиц (Гидиков А.А., 1975; Buchthal F., Schmаlbruch H., 1980).

Биохимический метод. Наиболее показательным ферментом воспалительного процесса при ДМ и ПМ является креатинкиназа (КК). Проводилось изучение уровней КК и ЛДГ (лактатдегидрогеназы) в сыворотке пациентов до и после терапии спектрофотометрическим методом.

Морфологический метод. Мышечная биопсия является одним из тестов при постановке диагноза дермато- и полимиозита с целью исключения других нервно-мышечных заболеваний и определения тяжести вовлечения мышечной системы. Для биопсии выбирались мышцы со средней степенью поражения без тяжелой степени снижения мышечной силы. В основном исследовались дельтовидные, двухглавые мышцы плеч, четырехглавые мышцы бедра и икроножные мышцы. Материал окрашивался гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону и проводилось микроскопическое исследование. Однако, биопсия не всегда дает точные результаты в связи с неравномерностью поражения отдельных участков мышцы.

Статистический метод. В исследовании для статистического анализа использовались пакет прикладных программ Statistica for Windows 6.0. В ходе исследования применялись следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка значимости различий количественных показателей в независимых выборках по Uкритерию Манна-Уитни; оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона; оценка силы и направления связи между количественными показателями с использованием коэффициента корреляции Пирсона R.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В отношении клинико-неврологических данных у исследованных пациентов выделены основные симптомокомплексы характерные для дерматомиозита и полимиозита: синдром поражения мышц, синдром поражения кожи и подкожной клетчатки, неврологический синдром, синдром поражения внутренних органов, воспалительный синдром.

Синдром поражения мышц у больных ДМ и ПМ в исследованной группе представлен мышечной слабостью, утомляемостью, атрофиями и ретракциями мышц, миалгиями. Из 134 пациентов у 115 (85,8%) выявлялись парезы различной степени вараженности. Мышечный синдром при ДМ и ПМ имел следующие особенности: поражались преимущественно мышцы плечевого и тазового поясов, проксимальных отделов верхних и нижних конечностей, дистальных отделов рук. Мышечная сила в различных мышечных группах была снижена неравномерно. Наиболее пораженными были мышцы шеи, преимущественно сгибательная группа, затем мышцы плечевого пояса и проксимальных отделов рук (верхняя порция трапециевидной, дельтовидная, передняя зубчатая мышцы, наружные ротаторы плеч). В дистальных отделах верхних конечностей снижение силы чаще определялось в экстензорах, абдукторах и аддукторах пальцев. В области тазового пояса мышечная сила была снижена в сгибателях, наружных ротаторах и абдукторах бедра.

Из всего числа больных (134) гипотрофии и атрофии мышц различной степени выявлялись в большинстве случаев – у 125 человек (93,3%). Мышечные атрофии развивались в области плечевого пояса, проксимальных отделах рук и ног, дистальных мышцах рук. Патологическая мышечная утомляемость псевдомиастенического типа выявлялась у 45 (33,6%) больных. Мышечно-сухожильные ретракции наблюдались у 128 пациентов (95,5%) в основном распространенного характера. Характерными для ДМ и ПМ являлись ретракции флексорно-аддукторно-ротаторного типа у 55 больных (41,0%). Миалгии диффузного характера выявлялись у 102 пациентов (76,1%), как спонтанные при движениях или ходьбе, так и выявляемые при пальпации.

Поражение центральной нервной системы в виде рефлекторно-пирамидного синдрома выявлено у 71 (52,9%) больного, из которых у 34 (25,4%) сочеталось с симптомами поражения черепно-мозговых нервов. К признакам поражения периферической нервной системы относилось снижение поверхностной чувствительности, реже гиперестезия с гиперпатией.

Воспалительный синдром включал лихорадку, общую слабость, снижение аппетита у 59 (44%) больных. Висцеральные проявления ДМ и ПМ обнаруживались в виде изменений в сердечно-сосудистой системе (нарушение атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипертензия) и в легких в виде пневмофиброза. Синдром поражения кожи и подкожной клетчатки был характерен для дерматомиозита. Острая эритема в виде ярко-красного или лилового цвета гиперемии кожи (гелиотропная эритема) на открытых частях тела выявлялась у 14 пациентов с ДМ. Характер гиперемии – диффузная, сливная или в виде пятен, с элементами шелушения и десквамацией эпидермиса. По локализации кожные изменения обнаруживались на лице в виде “бабочки”, периорбитально, в области носа, лба, шек, передней поверхности грудной клетки, на разгибательных поверхностях суставов. Наличие смешанного артериально-венозного характера воспаления кожи подтверждает сине-фиолетовый оттенок гиперемии. Отечность подкожно-жировой клетчатки наблюдалась на лице, проксимальных и дистальных отделах конечностей.

Эффективность различных вариантов лечения изучалась у 134 больных с идиопатическими воспалительными миопатиями. Методы экстракорпоральной гемокоррекции применялись в группе пациентов из 59 человек в сочетании со специфической (кортикостероиды, цитостатические препараты) или с неспецифической медикаментозной терапией в зависимости от показаний (сосудистая терапия, нестероидные противовоспалительные препараты, метаболическая и др.).

Стандартный метод эфферентной терапии в виде плазмафереза (ПФ) применялся у 34 человек. Операции плазмафереза проводились курсом из 3-4 сеансов с интервалом 1-2 суток. За одну процедуру в среднем удалялось от 650 до 800 мл плазмы крови, что за курс составляло 2400-2500 мл. Удаленная плазма замещалась растворами кристаллоидов.

Плазмообмен с криосорбционной обработкой плазмы (ПО+КСОП) был применен у 25 пациентов с ИВМ. В этой группе курс составлял в среднем 4 операции через 1-2 суток. Общий объем плазмоэксфузии за курс из 4 операций составлял 2,5-3 объема циркулирующей плазмы (ОЦП). Первая операция проводилась по методике аппаратного плазмафереза и удалялось 30-40% плазмы от ОЦП с возмещением официнальными растворами кристаллоидов. Криосорбционная обработка полученной плазмы заключалась в замораживании при – 200 С в течении суток и затем размороженная плазма перфузировалась через колонку с гемосорбентом и использовалась для плазмозамещения. При второй операции плазмообмена объем плазмоэксфузии был равен 50-70% ОЦП и возмещался криосорбированной плазмой 1:3. Полученную плазму также экстракорпорально модифицировали и далее при 3 и 4 операциях плазмообмена удаляли до 90% ОЦП. В данном исследовании был впервые опробирован способ лечения идиопатических воспалительных миопатий путем плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы.

Эффективность экстракорпоральной гемокоррекции изучалась путем сравнения клинико-неврологических, биохимических, электромиографических и иммунологических данных между группой больных с плазмаферезом и группой больных с плазмообменом и криосорбционной обработкой плазмы. Проводилось сравнение всех показателей группы эфферентной терапии с группой из 75 больных с ИЗВМ, которые получали только медикаментозную терапию.

Изучение характера течения заболевания в процессе терапии показало, что в группе комплексной эфферентной и медикаментозной терапии наблюдалась тенденция к переходу острого и подострого процесса в хроническую стадию раньше, чем при медикаментозной терапии. Изменение варианта течения заболевания в группе эфферентной терапии (59 пациентов) проявлялось в увеличении числа больных с хронических течением в стадии ремиссии.

В группе с эфферентной терапией 16 пациентов принимали кортикостероиды по дробно-прерывистой схеме, 2 человека цитостатические препараты и 1 пациентка начала курс плазмафереза на фоне преднизолона и азатиоприна. Остальные 40 больных проходили курс плазмафереза или плазмообмена в сочетании с неспецифической медикаментозной терапией. В группе плазмафе-реза у одной больной после курса ПФ стало возможным отменить азатиоприн и снизить первоначальную дозу метилпреднизолона при стабильной положительной клинической динамике. В той же группе из 34 человек (ПФ) двум пациенткам с острым течением воспалительной миопатии потребовалось назначение последующего курса метипреда, а в группе 25 человек (ПО+КСОП) только одной больной с тяжелым течением возникла необходимость начать прием кортикостероидов.

Сравнение клинико-неврологической картины до начала терапии и после лечения в течение месяца и в дальнейшем спустя 6 месяцев показало положительную динамику в отношении кожного синдрома, мышечного синдрома и некоторых неврологических синдромов. В отношении кожных проявлений при дерматомиозите (14 пациентов) наблюдалось уменьшение степени гиперемии и отека в 10 случаях до полного исчезновения эритемы. При тяжелом и остром течении сохранялся кожный синдром после плазмафереза или плазмообмена с КСОП у 4 пациентов.

Ведущим клиническим признаком полимиозита и дерматомиозита является поражение мышц, были подробно проанализирована динамика парезов в различных мышечных группах, атрофии и болевого синдрома. Изучение мышечных атрофий как составляющей мышечного синдрома показало, что наибольший процент этих проявлений наблюдался в проксимальных мышцах верхних конечностей у 40 (30,5%) пациентов или в обоих поясах конечностей у 43 (32,2%) пациентов до лечения и оставался практически без изменений после терапии. Наблюдалась динамика изменений от диффузных болей во всех группах мышц к локальным миалгиям с перераспределением по отдельным группам мышц. Статистически достоверных различий показателей по группам не выявлено, поэтому можно говорить о тенденции к уменьшению распространенности миалгий во всех группах и несколько более выраженной в группе плазмообмена с КСОП.

Увеличение мышечной силы в пределах 1 балла и более является признаком эффективности изучаемого метода лечения согласно рекомендациям протоколов по иммуномодулирующим методам лечения дерматомиозита и полимиозита (Choy E.H., Winer J. et al., 2001). Статистически достоверное (p < 0,05) увеличение мышечной силы наблюдалось в проксимальных и дистальных мышцах рук, проксимальных мышцах ног одинаково при ПФ и ПО с КСОП, а также сгибателях и разгибателях шеи в группе с плазмообменом. В группе МТ статистически значимое различие наблюдалось до и после лечения только в отношении увеличения силы в проксимальных мышцах рук. Положительная клинико-неврологическая динамика при применении эфферентных методов лечения в отношении мышечного синдрома и кожных проявлений позволяет говорить об эффективности экстракорпоральной гемокоррекции в комплексной терапии дерматомиозита и полимиозита.

Измерение уровня креатинкиназы и лактатдегидрогеназы проводилось в рамках данного исследования до и после лечения (табл.2). У ряда пациентов КК и ЛДГ измерялось после каждой операции экстракорпоральной гемокоррекции в процессе терапии.

Таблица 2

Динамика уровней ферментов сыворотки в процессе эфферентной терапии, M±m

Показатели сыворотки крови Вариант лечения
I группа МТ+ПФ n=34 II группа МТ+ ПО с КСОП n=25 III группа МТ n=30
до терапии после терапии до терапии после терапии до терапии после терапии
КК (U/l) 1056± 361 684± 305*" 627± 259 253± 111*" 875± 276 586± 301
ЛДГ (U/l) 672± 140 615± 127*"^ 733± 256 367± 132*" 723± 214 720± 208^

Примечание: в таблице здесь и далее значимость различия показателей до и после терапии в пределах одной группы обозначается символом * - p < 0,05; уровень значимости различий показателей между I и II группами " - p < 0,05; уровень значимости различий показателей между II и III группами - p < 0,05; уровень значимости различий показателей между I и III группами ^ - p < 0,05. M – среднее арифметическое значение выборки, m – среднеквадратическая ошибка среднего арифметического значения. До терапии исследуемые группы не имели статистически значимых различий по основным показателям (p>0,05).

Достоверно значимое снижение КК и ЛДГ наблюдалось в обеих группах, причем в процессе плазмафереза креатинкиназа снижалась в 1,5 раза от исходных значений, а при плазмообмене с криосорбционной обработкой плазмы в 2,4 раза. Уровень лактатдегидрогеназы снижался достоверно значимо в обеих группах, но большая динамика также при плазмообмене с КСОП.

По результатам игольчатой ЭМГ у пациентов ИЗВМ чаще встречалось сочетание потенциалов фибрилляций и положительных острых волн. Выраженная спонтанная активность соответствовала острому/подострому течению и тяжелой степени заболевания. У большинства больных исходно выявлялось снижение длительности и уменьшение амплитуды ПДЕ. У всех пациентов до начала лечения выявлялись полифазные и псевдополифазные ПДЕ, что говорило о нарушении структуры двигательных единиц в связи с некрозом, атрофией и воспалительной инфильтрацией мышечных волокон. В процессе комплексной терапии выявлено достоверное уменьшение степени выраженности спонтанной активности и сохранялись единичные потенциалы фибрилляции в фазе ремиссии. После комплексного лечения наблюдалась тенденция к снижению числа измененных ПДЕ.

Исследование иммунологического статуса у пациентов с ИВМ в процессе дифференцированного лечения показало значимую динамику показателей клеточного и гуморального иммунитета. Повышение числа антителпродуцирующих клеток (В-лимфоцитов) в сыворотке крови у пациентов с ИВМ говорит об активации гуморального иммунного ответа, что ведет к увеличению количества иммуноглобулинов, направленных против антигена. Снижение до начала лечения наблюдалось в отношении естественных киллеров (CD16), что может косвенно указывать на недостаток их при формировании клеточного иммунного ответа у пациентов с ИВМ. Статистически достоверной разницы при полимиозите и дерматомиозите по клеточным показателям не выявлялось. Во всех группах после терапии происходило повышение иммуно-регуляторного индекса (СD4 / CD8), что говорит о наличии положительной динамики в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров после лечения.

Данные изучения гуморально-опосредованных механизмов иммунного ответа при идиопатических воспалительных миопатиях показали, что после эфферентной терапии уровни иммуноглобулинов А, М и G и циркулирующих иммунных комплексов как при плазмаферезе, так и при плазмообмене с криосорбционной обработкой плазмы, статистически достоверно снижались. ЦИК в процессе плазмафереза снижались в 1,3 раза, а при плазмообмене с КСОП в 1,5 раза (табл.3).

Таблица 3

Динамика уровней иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов с ИВМ на фоне лечения, M±m

Иммунные показатели Вид лечения
I группа МТ+ПФ n=34 II группа МТ+ПО с КСОП n=25 III группа МТ n=35
до после до после до после
JgA (г/л) 1,75± 0,04 1,69± 0,03*"^ 1,84± 0,04 1,74± 0,04*" 1,81± 0,03 1,79± 0,01^
JgM (г/л) 1,13± 0,02 1,10± 0,01* 1,17± 0,01 1,14± 0,01* 1,19± 0,02 1,21± 0,02
JgG (г/л) 14,50± 0,21 13,12± 0,10*"^ 14,80± 0,17 13,37± 0,22*" 14,4± 0,15 15,72± 0,10**^
ЦИК (Ед) 95,12± 6,58 56,91± 4,67***"^ 90,51± 5,99 48,80± 4,73***" 87,9± 4,61 92,14± 0,71^

Примечание: в таблице значимость различия показателей обозначается символами: * - p < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001; уровень значимости различий показателей после терапии между I и II группами " - p < 0,05.

Повышение циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови является характерным неспецифическим маркером системных заболеваний соединительной ткани, и последующее снижение ЦИК в процессе терапии говорит об уменьшении активности системного воспалительного процесса и переходе в стадию ремиссии.

Исследование цитокинов показало исходное снижение уровня ИФН- и ИФН-. Во всех группах у больных ИЗВМ до терапии наблюдалась повышенная спонтанная и индуцированная продукция как провоспалительных (ФНО-, ИЛ-8), так и противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) по сравнению с нормой. Исследование цитокинов после проведенного лечения в изучаемых группах показало статистически достоверное снижение значений ФНО- и ИЛ-4 (спонт. и индуц.) при комплексном лечении. В группе медикаментозной терапии снижение было статистически не достоверным. При эфферентной терапии наблюдалось снижение уровня ИЛ-4 и ФНО-, более значимое на фоне медикаментозной терапии в сочетании с плазмообменом с криосорбционной обработкой плазмы.

ВЫВОДЫ

  1. Показана целесообразность использования для диагностики дерматомиозита и полимиозита клинико-неврологического исследования, определения уровня креатинкиназы и лактатдегидрогеназы сыворотки крови, игольчатой электромиографии, электронейромиографии, мышечной биопсии и оценки иммунологических показателей.
  2. Уточнены особенности иммунопатогенеза иммунозависимых воспалительных миопатий: у пациентов с дерматомиозитом и полимиозитом изменен клеточный иммунный ответ в виде нарушения дифференцировки Т-лимфоцитов; усилен гуморальный иммунный ответ в виде повышенной выработки антителпродуцирующих клеток (В-лимфоцитов) с высокой продукцией циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов A и G, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-, интерлейкина-8) и противовоспалительного цитокина (интерлейкина-4); снижена выработка интерферона- и -. Степень активации гуморально-опосредованного иммунного ответа коррелировала с остротой клинических проявлений заболевания.
  3. Установлено преимущество комплексной медикаментозной и эфферентной терапии дерматомиозита и полимиозита по сравнению с традиционной медикаментозной терапией, что подтверждено клиническими, лаборатор-ными, электрофизиологическими и иммунологическими данными.
  4. Курс плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы показал более выраженную эффективность у больных с дерматомиозитом и полимиозитом по сравнению с плазмаферезом, установленную на основании клинических, биохимических и иммунологических параметров оценки.
  5. Определены показания к применению эфферентной терапии у пациентов с иммунозависимыми воспалительными миопатиями и предложена схема выбора метода терапии в зависимости от степени тяжести и остроты течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Диагностика дерматомиозита и полимиозита, определение клинической формы заболевания основываются на следующих диагностических критериях: клинической картине заболевания (воспалительный синдром, синдром поражения мышц с преимущественным вовлечением проксимальных групп мышц, атрофии, мышечно-сухожильные ретракции, миалгии, поражение кожи при дерматомиозите, системные проявления), биохимических показателях (повышение показателей креатинкиназы и лактатдегидрогеназы, при хроническом течении возможны нормальные значения), миопатических изменениях по данным электромиографии (ПДЕ короткой продолжительности, низкоамплитудные), гистологических признаках воспалительного процесса по данным мышечной биопсии.
  2. В качестве критериев тяжести и остроты патологического процесса, а также для выбора адекватной терапевтической тактики целесообразно использовать наряду с клинико-неврологическим данными дополнительные диагностические критерии: уровень активности креатинкиназы, степень выраженности спонтанной активности при ЭМГ и показатели иммунологического исследования (уровень Т-лимфоцитов и их субпопуляций, количество В-лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов, Jg G, уровень синтеза про- и противовоспалительных цитокинов).
  3. Медикаментозную терапию проводят при наличии иммунозависимой воспалительной миопатии, установленной согласно критериям диагностики. Показаниями к проведению комплексной терапии с курсом плазмафереза являются: острая фаза заболевания с выраженной клинико-лабораторной активностью, низкая эффективность медикаментозной терапии, наличие осложнений иммуносупрессивной терапии. Плазмообмен с криосорбционной обработкой плазмы проводят в тех же случаях, что плазмаферез, а также при наличии активного воспалительного процесса с повышенными показателями гуморального иммунного ответа.
  4. Оптимальный курс плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы при дерматомиозите или полимиозите составляет 4 процедуры, с общим объемом плазмоэксфузии 2,5-3 объема циркулирующей плазмы за курс, клинико-лабораторный контроль проводится до начала терапии и через 1 месяц после курса эфферентной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Карпцова Е.В. Перспективы применения методов эфферентной терапии в комплексном лечении иммуноопосредованных нервно-мышечных заболеваний / Е.В. Карпцова, Т.М. Алексеева, К.Я. Гуревич, Н.М. Жулев, Л.А. Сайкова // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 300-летию Санкт-Петербурга, 27-28 ноября 2003 г., Санкт-Петербург. – СПб., 2003. – С.165-166.
  2. Алексеева Т.М. Применение препарата нейромидин (америдин) в лечении нервно-мышечных заболеваний / Т.М. Алексеева, Н.М. Жулев, Л.А. Сайкова, Е.В. Карпцова // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 300-летию Санкт-Петербурга, 27-28 ноября 2003 г., Санкт-Петербург. – СПб., 2003. – СПб., 2003.– С.156
  3. Гуревич К.Я. Возможности эфферентной терапии в лечении идиопатических воспалительных миопатий / К.Я. Гуревич, Н.М. Жулев, Т.М. Алексеева, В.Ф. Серков, М.Н. Никитина, Е.В. Карпцова // Нефрологический семинар 2004: Сб. тр. XII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара, 15-18 июня 2004 г., Санкт-Петербург. – СПб., 2004. – С.4-5.
  4. Карпцова Е.В. Особенности диагностики и лечения болевого синдрома при воспалительных идиопатических миопатиях в пожилом возрасте / Е.В. Карпцова, Т.М. Алексеева, Л.А. Сайкова, Н.М. Жулев, К.Я. Гуревич // Болевой синдром в гериартрической практике (клиника, диагностика, лечение): Сб. науч. тр. науч.-практ. конф., 9-10 декабря 2004 г., Санкт-Петербург / Под ред. проф. А.Л. Арьева.– СПб., 2004. – С.142-143.
  5. Шабашова Н.В. Иммунокорригирующая терапия бестимом при идиопатических воспалительных миопатиях: XIII Всерос. конф. “Нейроиммунология”: науч.- практ. конф. неврологов 24-27 мая 2004 г., Санкт-Петербург / Н.В. Шабашова, Т.М. Алексеева, Е.В. Фролова, Н.М. Жулев, Л.А. Сайкова, Е.В. Карпцова // Нейроиммунология. – 2004. – Т.II. – №2. – С.115.
  6. Карпцова Е.В. Клинико-патогенетические критерии и терапия идиопатических воспалительных миопатий / Е.В. Карпцова, Т.М. Алексеева, Н.М. Жулев // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сб. тез. к науч.-практ. конф. молодых ученых. - СПб., 2005. – С.470-472.
  7. Жулев Н.М. Динамика клинико-иммунологических показателей в процессе комплексного лечения пациентов с дерматомиозитом и полимиозитом: XIV Всерос. конф. “Нейроиммунология” и науч.-практ. конф. неврологов 19-22 мая 2005 г., Санкт-Петербург / Н.М. Жулев, Л.А. Сайкова, Т.М. Алексеева, Е.В. Карпцова // Нейроиммунология. – 2005. – Т. III. – №2. – С.185.
  8. Алексеева Т.М. Диагностическое значение магнитно-резонансной томографии мышц при нервно-мышечных заболеваниях / Т.М. Алексеева, Е.В. Карпцова, Т.Н. Трофимова, Н.М. Жулев, Л.А. Сайкова, А.Д. Халиков, С.Н. Жулев // Нейроиммунология. – 2005. – Т. III. – № 3-4. – С.26-29.
  9. Жулев Н.М. Диагностика и комплексная патогенетическая терапия дерматомиозита и полимиозита: XVI Всерос. конф. “Нейроиммунология” и научно-практическая конф. неврологов 23-26 мая 2007 г., Санкт-Петербург / Н.М. Жулев, Л.А. Сайкова, Т.М. Алексеева, Е.В. Карпцова // Нейроиммунология. – 2007. – Т.V. – №2. – С.46-47.
  10. Алексеева Т.М. Критерии диагностики и комплексная терапия дерматомиозита и полимиозита / Т.М. Алексеева, Н.М. Жулев, Е.В. Карпцова, Л.А. Сайкова // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер.11. – 2007. – Вып. 3. – С.37-49.
  11. Патент RU 2277938 C2, МПК(51) А61М 1/38, А61М 1/36. Способ лечения идиопатических воспалительных миопатий / Н.М. Жулев, К.Я. Гуревич, Л.А. Сайкова, Т.М. Алексеева, Е.В. Карпцова, В.Ф. Серков; ГОУ ДПО СПб МАПО МЗ РФ. - № 2004121401/14; Заявлено 12.07.2004; Опубл. 20.06.2006 Бюллетень ИПМ № 17. – С.252.

Список сокращений

ДМ – дерматомиозит

ИЗВМ – иммунозависимые воспалительные миопатии

ИВМ – идиопатические воспалительные миопатии

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

КК – креатинкиназа

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МТ – медикаментозная терапия

ОЦП – объем циркулирующей плазмы

ПДЕ – потенциал действия двигательной единицы

ПЦФ – плазмацитаферез

ПМ – полимиозит

ПО с КСОП– плазмообмен с криосорбционной обработкой плазмы крови

ПФ - плазмаферез

ФНО – фактор некроза опухоли

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЭМГ – электромиография

ЭНМГ – электронейромиография

IVIg – внутривенный иммуноглобулин



 




<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.