Клинико-иммуногенетические особенности ювенильных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией
На правах рукописи
ДАГБАЕВА ДАРИМА ВЛАДИМИРОВНА
КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЮВЕНИЛЬНЫХ АРТРИТОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ
С КИШЕЧНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
14.00.09 – Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
доктор медицинских наук, профессор Елена Спартаковна Жолобова
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ
доктор медицинских наук, профессор Нина Николаевна Кузьмина
доктор медицинских наук, профессор Марина Юрьевна Щербакова
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
Российский университет Дружбы Народов
Защита состоится « __ » __________ 2009 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49
Автореферат разослан «____» ______________ 2009г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Ювенильные артриты (ЮА) представляют гетерогенную группу воспалительных заболеваний суставов у детей с неизвестной этиологией, сложным иммуноагрессивным патогенезом и неоднозначным прогнозом. В настоящее время в Российской Федерации, отмечается тенденция к росту распространенности ювенильных артритов, в том числе реактивных артритов (РеА). В структуре ревматических заболеваний у детей на первом месте стоят реактивные артриты, на втором ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). Распространенность РеА на 01.01.2005 года составила 35,9, ЮРА – 15,4 на 100 000 детей до 18 лет [Баранов А.А., Алексеева Е.И. и соавт.].
Актуальность исследования связана:
- с ростом заболеваемости ювенильными артритами (ЮА), в том числе реактивными артритами (РеА);
- недостаточной изученностью взаимосвязи между инфекционными и иммуногенетическими факторами в развитии ювенильных артритов;
- с нерешенностью вопроса о необходимости использования антибактериальной терапии у детей с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией.
Неоднозначный подход к проведению антибактериальной терапии в отношении энтерогенных реактивных артритов, стал предпосылкой к проведению исследования для определения места антибактериальной терапии в комплексном лечении реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией, у детей.
Цель исследования
изучение роли кишечной инфекции и иммуногенетических факторов в развитии и течении ювенильных артритов, а также разработка тактики рациональной терапии реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией, у детей.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
- Выявить частоту серологических маркеров кишечной инфекции у больных с разными формами и вариантами ювенильных артритов.
- Изучить структуру выявленных серологических маркеров кишечной инфекции у больных с разными формами и вариантами ювенильных артритов.
- Выявить особенности клинической картины и течения реактивного артрита на фоне инфицирования бактериями кишечной группы.
- Определить иммуногенетические особенности реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией.
- Оценить эффективность антибактериальной терапии в комплексном лечении реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией.
Научная новизна
На большом клиническом материале выявлена высокая частота инфицированности бактериями кишечной группы больных с разными нозологическими формами ювенильных артритов.
Отмечена тенденция к нарастанию числа реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией в структуре РеА.
Впервые изучены клинические и иммуногенетические особенности реактивного артрита у детей, ассоциированного с кишечной инфекцией, в зависимости от этиологического фактора развития, характера клинического течения и исхода заболевания.
Впервые в детской ревматологической практике проведено исследование эффективности и безопасности антибактериальной терапии в комплексном лечении больных с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией, на основании которого показана целесообразность использования антибактериальной терапии, и ее позитивное влияние на прогноз заболевания.
Практическая значимость
- Выявленные особенности характера течения, клинической картины, распределения антигенов HLA I и II классов у детей с реактивным артритом в зависимости от этиологического фактора развития, которые могут быть использованы с дифференциально-диагностической целью, а также для прогнозирования течения и исхода заболевания, подбора адекватной тактики терапии.
- Доказанная клиническая и бактериологическая эффективность использования антибактеральной терапии в комплексном лечении реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией, у детей, что позволяет рекомендовать ее применение в клинической практике.
- Разработана и апробирована тактика мониторирования заболевания у детей с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией, до назначения и после окончания курса антибактериальной терапии. Предложенная тактика наблюдения, включающая первичное и повторное серологическое обследование в сроки через 3, 6 и 12 месяцев после проведенного антибактериального лечения, что обеспечивает раннее выявление маркеров кишечной инфекции, своевременный подбор этиотропной терапии и контроль ее эффективности.
Положения, выносимые на защиту
Высокая частота инфицированности бактериями кишечной группы отмечается не только у больных с реактивным артритом, но и у больных с ювенильным спондилоартритом и ювенильным ревматоидным артритом.
Характер течения, клиническая картина и исход реактивного артрита в существенной степени обусловлены этиологическим фактором РеА и иммуногенетическим статусом больного.
Антибактериальная терапия в комплексном лечении реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией, целесообразна и эффективна, так как она обеспечивает достижение клинической и лабораторной ремиссии, сероконверсию или снижение серологических титров антител к возбудителям кишечной инфекции у 65-75% больных.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в научной и практической деятельности специализированного отделения по изучению ювенильных артритов Клиники детских болезней ММА им. И.М. Сеченова, а также в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов и клинических ординаторов кафедры детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2007г.); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, май 2008г.), научно - практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», в рамках III Российского медицинского форума, посвященного 250-летию ММА им. И.М. Сеченова (Москва, ноябрь 2008г.).
Апробация диссертации проведена на научной конференции кафедры детских болезней ММА им. И. М. Сеченова 29 октября 2008года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 научно-практических статьи в центральной отечественной печати.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, отражающей материалы и методы исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель литературы включает 94 отечественных и 160 зарубежных источников. Диссертационная работа иллюстрирована 35 таблицами, 12 рисунками и содержит 2 клинических примера.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа проведена на базе специализированного отделения по изучению ювенильных артритов Клиники детских болезней ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники – профессор Н.А. Геппе, главный врач клиники – доцент Ф.И. Кирдаков, руководитель отделения – профессор И.Е. Шахбазян, зав. отделением – Розвадовская О.С.).
На I этапе - для изучения частоты и структуры кишечной инфекции при разных формах и вариантах ювенильных артритов проводилось серологическое обследование на маркеры кишечных инфекций 410-ти детей с 3-х до 17-ти лет с воспалительными заболеваниями суставов.
Общая характеристика больных, обследованных на серологические маркеры кишечных инфекций, представлена в таблице 1.
Таблица 1
Общая характеристика больных с ювенильными артритами,
обследованных на серологические маркеры кишечных инфекций (n=410)
| Форма заболевания | Число больных | Девочки: мальчики | Средний возраст (в годах) (M±m) | Средний возраст начала заболевания (M±m) | Средняя продолжительность заболевания (M±m) |
| Реактивный артрит | 57 | 32:25 (1,3:1) | 9,5±3,4 | 9,5±3,4 | 0,3±0,1 |
| Хронический реактивный артрит | 103 | 56:47 (1,2:1) | 10,9±3,3 | 6,8±3,9 | 4,0±2,8 |
| Ювенильный спондилоартрит | 30 | 1:29 (1:29) | 13,1±1,9 | 9,9±3,2 | 3,3±2,1 |
| ЮРА системная форма | 90 | 51:39 (1,3:1) | 9,3±3,3 | 5,7±3,2 | 3,8±2,8 |
| ЮРА суставная форма | 130 | 99:31 (3,2:1) | 10,1±3,8 | 4,9±3,7 | 5,2±3,5 |
| Итого | 410 | 239:171 91,4:1) | 10,2±3,5 | 6,6±4,0 | 3,8±3,0 |
При формировании групп больных по нозологии использовались диагностические критерии реактивного артрита (Берлин, 1996г.), классификационные критерии ювенильного спондилоартрита (Гармиш-Партенкирхен, 1987г.) и критерии диагностики ревматоидного артрита.
На II этапе - для определения этиологического варианта реактивных артритов у 160-ти больных с реактивным артритом проводилось серологическое обследование на «артритогенные» инфекции (таблица 2). Сравнительное изучение клинических и иммуногенетических особенностей реактивных артритов проводилось на 96 пациентах с реактивными артритами кишечной и хламидийной этиологии.
На III этапе – изучение эффективности антибактериальной терапии в комплексном лечении реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией, проводилось у 70-ти больных с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией.
Всем больным проводилось традиционное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, а также специальные методы обследования.
Иммуногенетическое обследование на антигены гистосовместимости (HLA) I класса А и В локусов с использованием гистотипирующих сывороток проводилось в лаборатории тканевого типирования НИИ иммунологии РАМН (зав. лабораторией профессор В.В. Яздовский). HLA II класса определялись при помощи сиквенс-специфических праймеров методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). При выявлении ассоциаций с HLA I класса контролем служили данные популяционного иммуногенетического обследования 150 здоровых доноров, при выявлении ассоциаций с HLA II класса - 300 доноров, обследованных в этой же лаборатории.
Обследование на «артритогенные» инфекции включало: серологическое обследование на наличие маркеров хламидийной, микоплазменной и кишечной инфекций.
Специфические антитела (АТ) класса М к антигенам бактерий кишечной группы (Schigella Flexneri, Schigella Zonne, Schigella Newcastle, Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica 03 и 09) определялись в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с использованием коммерческих, эритроцитарных диагностикумов. Данное исследование проводилось в бактериологической лаборатории ДГБ №5 (зав. лабораторией Е.П. Гулид).
Статистическая обработка данных проводилась в программе «STATISTICA version 06» с использованием методов описательной параметрической и непараметрической статистики. Сравнение двух зависимых групп проводилось по критерию Вилкоксона. Достоверность различий количественных показателей между двумя независимыми группами по одному признаку оценивалась по критерию Манна – Уитни, для оценки достоверности различий между тремя независимыми группами использовался критерий Краскела – Уоллиса. Статистически достоверными считались различия при значении p<0,05.
В иммуногенетических исследованиях определялась частота встречаемости антигена, для оценки выявленных ассоциаций HLA антигенов вычислялся классический критерий 2 по Пирсону и критерий относительного риска (RR). Достоверность показателя (2) рассчитывалась по двустороннему точному критерию Фишера для четырехпольных таблиц.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Для установления связи артрита с кишечной инфекцией проводилось изучение анамнеза заболевания, включая эпидемиологический, у всех 410 детей. Из анамнеза удалось выяснить, что предшествующая клинически манифестная форма кишечной инфекции имела место только у 12% пациентов с ювенильными артритами.
В связи с тем, что предшествующая кишечная инфекция, в большинстве случаев была, не так ярко выражена или имела скрытое течение, особое значение придавалось серологической диагностике.
Настоящее исследование, показало высокую частоту выявления серологических маркеров кишечной инфекции у больных с разными нозологическими формами и вариантами ювенильного артрита. Среди 410 пациентов с ювенильными артритами серологические маркеры кишечной инфекции выявлены у 187-ми (45,6%) больных.
Высокая частота выявления маркеров кишечных инфекций отмечалась не только у больных реактивным артритом, но и у больных с ювенильным спондилоартритом и ювенильным ревматоидным артритом (рис.1).
Рисунок 1
Частота выявления серологических маркеров кишечных инфекций
при различных формах и вариантах ювенильных артритов, (%)
*<0,05
Серологические маркеры кишечной инфекции были выявлены у 43,9% больных с острым РеА и у 43,7% - с хроническим течением реактивного артрита. Больные с ЮСА были инфицированы бактериями кишечной группы в 50% случаев. Достоверно чаще антитела к бактериям кишечной группы определялись у 56,7% больных при системной форме ЮРА, чем у 39,2% больных с суставной формой ЮРА.
При изучении структуры инфицированности бактериями кишечной группы больных с ювенильными артритами, достоверно чаще выявлялись антитела к Schigella Flexneri у 64,2%, антитела к Salmonella - у 20,9%, к Schigella Zonne - у 18,7%, к Schigella Newcastle - у 18,2%, антитела к Yersinia enterocolitica - у 15,5%, чем антитела к Yersinia pseudotuberculosis, которые выявлялись у 6,4% из инфицированных больных (рис.2).
Рисунок 2
Частота инфицированности бактериями кишечной группы
больных с ювенильным артритом, (%)
*<0,05 **<0,01 ***<0,001
У 28,8% серопозитивных больных с ювенильным артритом выявлялись одновременно антитела к нескольким видам возбудителей кишечной инфекции (от 2 до 6). Число серологических маркеров кишечной инфекции на 1-го больного с ювенильным артритом составило 1,4.
Антитела к шигеллам Флекснер с достоверно высокой частотой встречались у больных во всех нозологических группах. У больных с острым реактивным артритом достоверно чаще, чем при хроническом течении реактивного артрита выявлялись антитела к сальмонеллам (24,3% против 7,9%). Антитела к Y. Pseudotuberculosis не выявлены ни у одного больного с острым реактивным артритом (рис. 3).
Рисунок 3
Структура серологических маркеров кишечных инфекций у больных с различными формами и вариантами ювенильных артритов, (%)
*<0,05 **<0,01
Серологические маркеры кишечной инфекции у больных ювенильным артритом определялись в преобладающем большинстве (47,6%) случаев в низких титрах 1:100. Достоверно чаще антитела к бактериям кишечной группы в титре 1:100 выявлялись у больных с ювенильным артритом во всех 5-ти нозологических группах и ко всем видам бактерий кишечной группы.
В связи с высокой частотой выявления маркеров кишечных инфекций у больных разными формами ювенильных артритов, можно предполагать этиологическую роль кишечной инфекции, в развитии не только реактивных артритов, но и других форм и вариантов ювенильных артритов. Возможно, кишечная инфекция, являясь триггерным фактором, не только запускает, но и поддерживает в дальнейшем каскад иммунопатологических реакций при хронических артритах, особенно у генетически детерминированных больных.
Реактивный артрит является уникальной моделью трансформации инфекционного процесса в иммуновоспалительный, особенно у больных с генетической предрасположенностью. На примере реактивных артритов представляется возможным изучение значимости кишечной инфекции и иммуногенетических факторов в развитии и других нозологических форм ювенильных артритов.
В этиологической структуре РеА, преобладали реактивные артриты, ассоциированные с кишечной инфекцией, которые составили 43,8%, из них у 23,8% больных этиологическим фактором явилась кишечная инфекция, у 20% - ассоциация кишечной инфекции с хламидийной. Хламидийная этиология артрита отмечена у 16,2% больных с РеА (рис. 4).
Рис. 4 Этиологическая структура Рис. 5 Динамика этиологических
реактивных артритов вариантов реактивных артритов
1996-1998гг. Чистякова Е.Г.,
1999-2005гг. Жолобова Е. С.
В сравнении с исследованиями, проведенными в клинике детских болезней ММА им. И. М. Сеченова в 1996-2005гг. по структуре РеА, в настоящее время отмечается некоторый рост энтерогенных артритов (с 31,6% до 43,8%) и снижение частоты хламидийных артритов (с 88% до 40%). Динамика этиологических вариантов реактивных артритов представлена на рисунке 5.
По клинической картине характер течения РеА в значительной степени зависел от этиологического фактора развития. Так, энтерогенный реактивный артрит достоверно чаще имел острый характер течения (46,9%), чем реактивный артрит хламидийной этиологии (23,1%). Хроническое течение реактивного артрита достоверно чаще встречалось у больных с реактивным артритом хламидийной этиологии и реактивным артритом, ассоциированным с сочетанной кишечной и хламидийной инфекцией.
Манифестная форма кишечной инфекции предшествовала началу энтерогенного РеА у 23-х (32,8%) пациентов.
У большинства больных с энтерогенным реактивным артритом наряду с острым началом заболевания отмечалась выраженная интоксикация. Суставной синдром был представлен моно- и олигоартритом у 95,7% больных, в том числе у 71,4% - отмечался моноартрит. Полиартикулярный суставной синдром отмечался только у 4,3% детей. Достоверно чаще в патологический процесс были вовлечены коленные и голеностопные суставы, а также мелкие суставы кистей и стоп. Суставной синдром характеризовался более острым течением при энтерогенных РеА, чем при РеА хламидийной этиологии. У больных реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией, была более выражена периартикулярная инфильтрация мягких тканей, чем экссудация в полость сустава, характерная для хламидийного артрита. У ряда больных кожные покровы над пораженными суставами имели багровую окраску, отмечалось местное повышение температуры. Отмечалось нарушение функции суставов за счет выраженного болевого синдрома, что не очень характерно для хламидийных артритов. Энтезопатии отмечались у 50,0% больных с энтерогенным реактивным артритом.
В дебюте заболевания полный синдром Рейтера, отмечался у 20-ти (28%) больных с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией, из них у 7-ми (35%) больных с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией, и у 13-ти (65%) больных с реактивным артритом, ассоциированным со смешанной кишечной и хламидийной инфекцией.
Особенности клинической картины реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией, были обусловлены не только этиологическим вариантом развития, но иммуногенетическим статусом больного. По результатам проведенного иммуногенетического обследования было выявлено, что энтерогенный реактивный артрит был ассоциирован с антигенами гистосовместимости I класса HLA А9 (RR - 2,5), HLA В27 (RR - 3,4) и антигенами гистосовместимости II класса HLA DRB1 - 01 (RR - 2,1) и HLA DRB1 - 04 (RR - 2,1). Относительный риск развития реактивного артрита на фоне кишечной инфекции был достоверно выше у больных, с наличием HLA В27 (RR - 3,4). При хламидийном артрите достоверных ассоциаций с HLA B27 в нашем исследовании не было выявлено.
Для изучения исходов реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией, под нашим наблюдением находилось 29 детей с острым энтерогенным реактивным артритом. Через 2 года наблюдения выздоровление констатировано у 52% детей, хронизация заболевания произошла у 48% больных, в том числе трансформация в ювенильный спондилоартрит – у 10,3% детей.
Среди больных с хронизацией заболевания HLA B27 выявлен у 50% (RR – 6,8), в то время как, среди больных, у которых констатировано выздоровление HLA B27 не был выявлен ни у одного больного.
Таким образом, от этиологического фактора развития и от особенностей иммуногенетического профиля пациента, в частности от наличия HLA В27, зависит и прогноз реактивного артрита.
В результате анамнестического и клинико-иммуногенетического исследования 30 больных с ЮСА было выявлено, что 66,7% из них в дебюте заболевания расценивались как больные энтерогенным РеА. Иммуногенетическими маркерами ЮСА были HLA B27 (RR – 10,5) и HLA DRB1 - 04 (RR – 7,1), как и при энтерогенных артритах. В развернутый период заболевания серологические маркеры кишечных инфекций продолжали выявляться у 50% больных с ЮСА. Полученные нами данные, позволяют подтвердить роль иммуногенетического статуса и кишечной инфекции в трансформации реактивного артрита в ювенильный спондилоартрит.
Высокая частота хронизации РеА, вероятно, связана с длительным персистированием возбудителя и его антигенных структур в организме, развитием иммунопатологических реакций в ответ на длительную антигенную стимуляцию, генетической предрасположенностью, а также несвоевременной и нерациональной этиотропной терапией. Все вышеперечисленное позволяло считать актуальным вопрос о необходимости использования этиотропной антибактериальной терапии в комплексе лечения больных с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией.
В исследование, по оценке эффективности антибактериальной терапии в комплексном лечении РеА, были включены 70 больных с энтерогенным реактивным артритом. В зависимости от проводимой комплексной терапии были сформированы 3 группы наблюдения. В I-ую группу были включены пациенты, получавшие в комплексной терапии, антибактериальный препарат амикацина сульфат – 25 пациентов, во II-ую группу – больные, получавшие в качестве антибактериальной терапии норфлоксацин – 25 пациентов. 20 пациентов, не получавшие в комплексной терапии антибактериальный препарат, составили III-ю группу (группу сравнения) (табл.3).
Таблица 3
Общая характеристика больных
с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией
| Показатели | Группы больных с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией | ||
| I группа (Амикацин) | II группа (Норфлоксацин) | III группа (группа сравнения) | |
| Количество больных | 25 | 25 | 20 |
| Девочки Мальчики | 16 (64%) 9 (36%) | 14(56%) 11 (44%) | 12(60%) 8(40%) |
| Соотношение Девочки:мальчики | 1,77:1 | 1,27:1 | 1,50:1 |
| Средний возраст в годах, (М ± m) | 8,8±2,9 | 11,9±3,3 | 10,9±3,8 |
| Средний возраст начала заболевания, в годах, (М ± m) | 6,92±3,9 | 9,9±3,9** | 6,70±3,6 |
| Средняя продолжительность заболевания, в годах, (М ± m) | 2,0±2,8** | 2,1±2,2* | 4,24±3,5 |
*<0,05 **<0,01
По возрасту, полу, характеру суставного синдрома, частоте выявления серологических маркеров кишечной инфекции, частоте использования противоревматической терапии пациенты всех трех групп были сопоставимы.
В то же время в I-й группе было достоверно больше пациентов с острым течением РеА, чем во II-ой и в III-ей группах, следовательно, достоверно меньше была длительность заболевания. Во II-ой группе у больных чаще выявлялась ассоциация кишечной и хламидийной инфекций, что собственно и определяло выбор в качестве антибактериального препарата норфлоксацина, к которому, чувствительна как кишечная, так и хламидийная инфекция.
В качестве этиотропной терапии при реактивном артрите, ассоциированном с кишечной инфекцией, в исследовании использовались антибактериальные препараты амикацина сульфат (амикин) и норфлоксацин. Амикацина сульфат 15 мг/кг/сутки в/м или в/в однократно в сутки. Норфлоксацин 10 мг/кг/сутки перорально в 2 приема в сутки. Длительность курса лечения составила 7 дней.
Показаниями для использования антибактериальной терапии в комплексе лечения пациентов в данном исследовании являлись наличие в анамнезе указаний на перенесенную кишечную инфекцию и/или выявление у больных при серологическом обследовании антител к бактериям кишечной группы в диагностических титрах 1:100 и более.
Антибактериальная терапия проводилась на фоне комплексного лечения, включавшего: симптоматическую терапию НПВП – 88,5%; пункцию суставов с внутрисуставным введением ГКС – 51,4%; патогенетическую терапию БМПП – 31,4%.
Оценка эффективности антибактериальной терапии на фоне комплексной терапии проводилась по динамике:
- активности суставного синдрома
- лабораторных показателей активности (СОЭ и уровень СРБ)
- серологических титров антител к возбудителям кишечной группы
Эффект оценивался через 3, 6 и 12 месяцев после курса антибактериальной терапии.
Общий эффект проведенной антибактериальной терапии оценивался как хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный.
Хороший эффект – купирование суставного синдрома, нормализация лабораторной активности, сероконверсия серологических титров к возбудителям кишечной инфекции;
Удовлетворительный – снижение активности суставного синдрома, снижение лабораторной активности и снижение серологических титров антител к бактериям кишечной инфекции;
Неудовлетворительный – рецидивирование суставного синдрома, сохранение или повышение лабораторной активности, повторное выявление антител к возбудителям кишечной инфекции в прежних титрах или выше, чем в предыдущих анализах.
Активность суставного синдрома у больных с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией, определялась количеством «активных» суставов. Исходно по активности суставного синдрома достоверная разница отмечалась между I-ой и III-ей группой, где суставной синдром был менее выражен.
Динамика активности суставного синдрома на фоне лечения представлена на рис. 6.
Рисунок 6
Динамика активности суставного синдрома
*<0,05 **<0,01
Нами установлено, что в группе больных, получавших в комплексе лечения антибактериальную терапию, наблюдалась достоверная положительная динамика клинических проявлений суставного синдрома. К концу года наблюдения число «активных» суставов в I-ой группе больных достоверно снизилось в 3 раза (с 3,6 до 1,2), во II-ой группе - примерно в 2 раза (с 3,0 до 1,6), тогда когда в группе сравнения число «активных» суставов снизилось лишь незначительно относительно исходного числа (с 2,7 до 2,1).
В 1-й группе наблюдения исходно средние показатели лабораторной активности были достоверно выше, чем во II-й и III-й группах. Динамика лабораторных показателей свидетельствовала о снижении активности воспалительного процесса у больных во всех трех группах наблюдения, однако достоверная положительная динамика лабораторных показателей активности отмечена у больных в I-ой группе наблюдения (СОЭ снизилась с 20,7мм/час до 10,8 мм/час, СРБ с 2,9 до 0,5 мг/л). Динамика лабораторных показателей активности представлена на рис. 7.
Рис. 7 Динамика лабораторных показателей активности
СОЭ мм/час СРБ мг/л
*<0,05 **<0,01
На фоне антибактериальной терапии в I-ой группе сероконверсия (отсутствие диагностических титров антител к бактериям кишечной группы в контрольном анализе) отмечена у 65,2%, во II-ой группе – у 47,8%, в III-ей группе (без антибактериального лечения) сероконверсия произошла только у 33,3% больных (рисунок 8).
Рисунок 8
Через 6 месяцев число больных с сероконверсией нарастало во всех 3-х группах. К концу года наблюдения в 1-й группе больных достоверно чаще происходила сероконверсия серологических титров антител (у 75% больных против 50% в III-й группе). Во II-ой группе сероконверсия отмечена у 60,9%. Достоверно реже в I-й и во II-ой группах отмечалось реинфицирование бактериями кишечной группы у 8,3% и 11,1% против 22,2% реинфицирования в III-й группе.
На фоне комплексного лечения, включавшего антибактериальную терапию, общий эффект оценивался как хороший у 73,9%, в группе, получавшей амикацин, у 60,9% - получавшей норфлоксацин и у 50% больных - не получавших в лечении антибиотик (рис.9).
Рисунок 9
Общий эффект антибактериальной терапии
при энтерогенном реактивном артрите
Побочный эффект в виде повышения уровня трансаминаз отмечался у 1-го больного (4,7%), получавшего в лечении амикацина сульфат и у 2-х детей (7,4%), получавших в комплексной терапии норфлоксацин, самостоятельно купировались и антибактериальные препараты не отменялись.
Таким образом, использование антибактериальной терапии в комплексном лечении позволило значительно повысить эффективность лечения реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией.
ВЫВОДЫ
- Выявлена высокая частота инфицированности бактериями кишечной группы больных ювенильными артритами. Из 410 детей с различными формами и вариантами ювенильных артритов серологические маркеры кишечных инфекций выявлены у 187-ми (45,6%).
- Высокая частота выявления серологических маркеров кишечной инфекции отмечается не только у больных с реактивным артритом (43,8%), но и у больных с другими формами и вариантами ювенильных артритов (от 39,2% при суставной форме ЮРА до 56,7% при системной форме ЮРА). У пациентов с ЮСА маркеры кишечных инфекций выявлены в 50% случаев.
- В структуре инфицированности бактериями кишечной группы больных ювенильными артритами наиболее высокой является инфицированность шигеллами Флекснера (64,2%). Антитела к шигеллам Флекснера с достоверно высокой частотой встречаются у больных во всех нозологических группах ювенильных артритов. В настоящее время отмечается тенденция к росту энтерогенных реактивных артритов (с 31,6% до 43,8%) при относительном снижении частоты реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией (с 88% до 40%), в сравнении с данными исследований, проведенных в 1996 - 2005гг.
- Клиническая картина реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией, характеризуется острым началом, суставной синдром характеризуется преобладанием инфильтративных изменений околосуставных тканей над экссудацией в полость сустава, нарушением функции суставов за счет выраженного болевого синдрома. У трети (28%) больных развивается синдром Рейтера.
- Иммуногенетическими маркерами риска развития реактивного артрита на фоне кишечной инфекции являются HLA A9 (относительный риск -2,5), B27 (относительный риск - 3,4), DRB1-01 (относительный риск - 2,1) и DRB1-04 (относительный риск - 2,1).
- Антибактериальная терапия в комплексном лечении детей с энтерогенным реактивным артритом целесообразна и эффективна, так как способствует достижению ремиссии суставного синдрома, снижению лабораторной активности и сероконверсии серологических титров антител к бактериям кишечной группы у 75% по сравнению с 50% в контроле.
- Полученные данные свидетельствуют о более высокой эффективности и безопасности амикацина сульфата при его использовании в комплексной терапии реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией, что позволяет рекомендовать его применение в клинической практике. При РеА, ассоциированном со смешанной хламидийной и кишечной инфекцией эффективно и оправдано применение норфлоксацина.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Учитывая высокую частоту инфицированности бактериями кишечной группы больных ювенильным артритом в план обследования больных с воспалительными заболеваниями суставов целесообразно включить серологическое обследование на маркеры кишечной инфекции.
- В комплексе обследования детей с реактивным артритом рекомендуется проводить иммуногенетическое обследование, так как выявление иммуногенетических маркеров позволяет уточнить диагноз и определить прогноз заболевания, выявить риск хронизации процесса и риск развития ЮСА у больных реактивным артритом.
- Показаниями для включения антибактериальной терапии в комплекс лечения энтерогенных реактивных артритов, являются наличие в анамнезе указаний, на перенесенную в течение 2-4 недель до развития артрита, кишечную инфекцию и/или выявление у больных при серологическом исследовании сыворотки крови антител к бактериям кишечной группы в диагностических титрах 1:100 и более.
- Препаратом выбора для проведения антибактериальной терапии у детей с энтерогенным реактивным артритом является амикацина сульфат. Рекомендуется внутривенное или внутримышечное введение препарата в дозе 15 мг/кг однократно в сутки, длительностью курса лечения 7 дней.
- При лечении реактивного артрита, ассоциированного со смешанной хламидийной и кишечной инфекцией, рекомендуется использование антибактериального препарата норфлоксацина в дозе 10 мг/кг/сутки перорально в 2 приема в течение 7 дней.
- Рекомендуется тактика наблюдения за пациентами с реактивным артритом, ассоциированным с кишечной инфекцией, включающая первичное и повторное серологическое обследование в сроки через 3, 6 и 12 месяцев после проведенного антибактериального лечения, для оценки эффективности и коррекции терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С. Роль кишечной инфекции в развитии ювенильных артритов. // Российский педиатрический журнал. М., Медицина, 2006. № 5. С. 17-22.
- Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С., Улыбина О.В. Антибактериальная терапия в комплексном лечении реактивного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией у детей. // Научно-практическая конференция педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии»: Тезисы докладов. М., 2006. С. 36-37.
- Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С. Дисбактериоз кишечника у детей с реактивным артритом. // V Российский конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей»: Материалы Конгресса. М., 2006. С. 56.
- Дагбаева Д.В., Е.С. Жолобова. Маркеры кишечных инфекций у больных ювенильными артритами. // V Российский конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей»: Материалы конгресса. М., 2006. С. 56-57.
- Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Дагбаева Д.В. Реактивные артриты у детей – диагностика и лечение. // Лечащий Врач. 2007. № 2. С. 57-60.
- Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С. Ювенильный спондилоартрит, как исход реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией. // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»: Материалы Конгресса. М., 2007. С. 193.
- Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С. Амикацин в комплексном лечении энтерогенных реактивных артритов у детей. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Материалы Конгресса. М., 2008. С. 97.
- Жолобова Е.С., Дагбаева Д.В. Кишечные инфекции и ювенильные артриты. // Всероссийская научно-практическая конференция «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» Сборник аннотированных докладов. М., 2008. С. 24-28.
- Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С., Перепелова Е.М. Реактивный артрит, ассоциированный с кишечной инфекцией. // Сложный больной в практике педиатра – ревматолога. Под редакцией Н.А. Геппе, Т.В. Рябовой. Медицинское информационное агентство. М., 2008. С. 288-297.
- Жолобова Е.С., Дагбаева Д.В. Подходы к терапии энтерогенных реактивных артритов у детей. // Научно-практическая конференция «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному». Сборник статей. М. 2008. С. 35-39.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ антигены
АТ антитела
РеА реактивный артрит
ХРеА хронический реактивный артрит
ЮА ювенильный артрит
ЮСА ювенильный спондилоартрит
ЮРА ювенильный ревматоидный артрит
СОЭ скорость оседания эритроцитов
СРБ С - реактивный белок
Ig G иммуноглобулин G
Ig А иммуноглобулин А
Ig М иммуноглобулин М
HLA главный антиген гистосовместимости
РНГА реакция непрямой гемагглютинации
РПГА реакция пассивной гемагглютинации
ПЦР полимеразная цепная реакция
НПВП нестероидные противовоспалительные препараты
ГКС глюкокортикостероиды
