Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у младенцев с бронхолегочной дисплазией в аспекте профилактики легочного сердца кардиология –

На правах рукописи

ЗАЙЦЕВА

Наталья Олеговна

Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у младенцев с бронхолегочной дисплазией в аспекте профилактики легочного сердца

Кардиология – 14.01.05

Педиатрия – 14.01.08

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2013

Работа выполнена в Научно-практическом Центре Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессорДегтярева Елена Александровна

Доктор медицинских наукОвсянников Дмитрий Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор кафедры

кардиологии, руководитель центра атеротромбоза

ГБОУ ВПО Московского государственного

медико-стоматологического университета

Минздрава России, руководитель центра

энтеротромбоза Городской клинической

больницы № 23 г. Москвы Васильева Елена Юрьевна

Доктор медицинских наук, профессор,

руководитель отдела патологии сердечно-сосудистой

системы ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и

детской хирургии» Минздрава РоссииЛеонтьева Ирина Викторовна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр здоровья детей" Российской академии медицинских наук.

Защита диссертации состоится « 05 » декабря 2013 г. в_14_часов на заседании Диссертационного совета Д.850.018.01 при Научно-Практическом Центре Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здраво­ох­ра­нения города Москвы по адресу: 101000 Москва, Сверчков пер., дом 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-Прак­ти­ческого Центра Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 101000 Москва, Сверчков пер., дом 5.

Автореферат разослан «_04_» __ _ноября__2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

к.м.н. И.Е. Чернышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.Легочная артериальная гипертензия – группа заболеваний, характеризующихся прогрессивным повышением легочного сосудистого сопротивления, что ведет к правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти [SimonneauG., 2004].

Помимо врожденных пороков сердца с гиперволемией малого круга кровообращения, причиной развития легочной гипертензии в детском возрасте могут быть заболевания аппарата внешнего дыхания. Хронические заболевания лёгких (ХЗЛ) способствуют нарушению гемодинамики малого круга кровообращения (МКК) с развитием вторичной лёгочной гипертензии (ЛГ), что в последующем приводит к формированию лёгочного сердца (ЛС) [Розинова Н.Н., 2002; WeitzenblumE., 2003].

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) является самым частым хроническим заболеванием легких в грудном и раннем возрасте [Davis J.M., 2005]. Бронхолегочная дисплазия, описанная первоначально W. Northway (1967) как ятрогенное заболевание у глубоконедоношенных детей, длительно находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в неонатальном периоде, в настоящее время рассматривается как вариант хронической обструктивной патологии легких у младенцев [AllenJ., 2003; Богданова А.В., 2004; Овсянников Д.Ю., 2010].В связи с новыми критериями живорождения (от 500 грамм и выше) и улучшением выхаживания детей с экстремально низкой (менее 1000 грамм) и очень низкой массой тела (от 1000 до 1500 грамм) можно ожидать увеличения заболеваемости БЛД в России, уже отмеченного в других странах мира [Parker R.A., 1992; FentonA.C., 1996].

Развитие ЛГ у детей грудного возраста с БЛД связано с неблагоприятным прогнозом, частым развитием легочного сердца и повышением летальности (40-70%) [Fouron J.C., 1980; Tomashefski J.J., 1984; Hislop A.A., 1990; Gewitz M.H., 1994;Coalson J.J., 2000]. В настоящее время, увеличивается доля детей с новой формой БЛД, развивающейся несмотря на профилактическое применение препаратов экзогенного сурфактанта и характеризующейся более легким течением, но ЛГ продолжает вносить значительный вклад в высокую заболеваемость и смертность детей с БЛД [Evans N.J., 1991; Subhedar N.V., 2000; Klemani E., 2007;Abman S.H., 2012]. Случаи относительно позднего, после 6 месяцев, летального исхода у детей с БЛД, даже на фоне улучшения паренхиматозного заболевания легких, связывают с развитием ЛГ [Schert R.F., 1989].

В основе развития легочной гипертензии у детей с БЛД лежат гипоксемия и необратимые изменения стенки сосудов [AbmanS.H., 2002], связанные с вторичной легочной вазоконстрикцией и пролиферацией медии, ослаблением эндотелий-зависимойвазодилатации и гипоплазией сосудистой сети легких. В настоящее время ЛГ при БЛД у детей выделена в отдельную группуПанамской классификации легочной гипертензии педиатрической рабочей группы Института изучения заболеваний сосудов легких [Lammers A.E., 2011]. Отечественные исследования, посвященные БЛД, затрагивают в большинстве своем исключительно вопросы этиопатогенеза и терапии заболевания в неонатальном периоде [Пулин А.М., 1997; Лычагина Д.В., 2003; Чичахов Д.А., 2005; Цветкова Ю.В.,2007], меньше внимания уделено течению БЛД у детей первых лет жизни [Старевская С.В., 2001; Овсянников Д.Ю., 2010]. В единичных отечественных исследованиях, посвященных легочной гипертензии у детей с БЛД, описана динамика давления в легочной артерии, установлен транзиторный характер повышения легочного давления у данных пациентов [Давыдова И.В., 2010]. В зарубежных исследованиях указывается на необходимость проведения дополнительных исследований для выявления факторов риска и определения эффективных стратегий скрининга и лечения легочной гипертензии у младенцев с БЛД [Klemani E., 2007; AbmanS.H., 2012]. В России эпидемиологическая обстановка по бронхолегочной дисплазии обстоит хуже, продолжает преобладать классическая «старая» форма БЛД, связанная с длительным проведением искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с жесткими параметрами и характеризующая более тяжелым течением. Отечественные исследования, посвященные изучению факторов риска развития легочной гипертензии и связанных с ней изменений сердечно-сосудистой системы у детей грудного и раннего возраста с бронхолегочной дисплазией, отсутствуют.

Данные обстоятельства определили актуальность данного исследования и позволили сформулировать его цели и задачи.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения детей с бронхолегочной дисплазией, осложненной легочной гипертензией, путем своевременной диагностики и терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у детей с бронхолегочной дисплазией методом эхокардиографии.
2. Установить частоту легочной гипертензии и формирования хронического легочного сердца у детей с бронхолегочной дисплазией в современных условиях.
3. Определить факторы риска развития легочной гипертензии и легочного сердца у детей с бронхолегочной дисплазией.
4. Определить диагностическую информативность электрокардиографических, рентгенологических и компьютерно-томографических признаков легочной гипертензии у детей с БЛД.
5. Установить клиническую эффективность комплексной терапии у пациентов с БЛД и легочной гипертензией.

Научная новизна.На основании ретроспективного анализа впервые установлено соответствие функционального класса модифицированной клинической Панамской классификации гипертензивной сосудистой болезни легких у детей [Cerro M.J., 2011] тяжести легочной гипертензии по данным допплер-эхокардиографии у пациентов первых трех лет жизни с БЛД.

Количественно установлена чувствительность и специфичность для каждого электрокардиографического, рентгенологического и компьютерно-томографического признака легочной гипертензии. Показана низкая чувствительность этих методов в диагностике ЛГ у детей с БЛД и высокая специфичность таких признаков как, p-pulmonale во II и III отведениях, расширение корней легких, сосудов и увеличениекардиоторакального индекса (КТИ) по данным обзорной рентгенограммы органов грудной клетки, увеличение соотношения сегментарная артерия/бронх (СА/Б) >1, расширение сосудов, расширение ствола легочной артерии по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

В исследовании установлена частота развития легочной гипертензии и легочного сердца в конкретной популяции московских детей с БЛД. Определен критический период формирования сердечно-сосудистых осложнений у детей с БЛД. Доказано влияние выраженной хронической гипоксемии на развитие легочного сердца у детей с БЛД. Установлены факторы риска формирования легочного сердца и летального исхода у детей с БЛД, осложненной ЛГ.

Практическая значимость.Установленанеобходимость длительного мониторирования уровня давления в легочной артерии методом допплер-эхокардиографии у детей с БЛД. Разработан протокол длительного наблюдения за пациентами с БЛД, позволяющий проводить раннюю диагностику сердечно-сосудистых осложнений. Установлена группанаибольшего риска по развитию легочной гипертензии и легочного сердца среди детей с БЛД. Патогенетически обосновано длительное проведение оксигенотерапии у детей с тяжелой БЛД, включая проведение оксигенотерапии в домашних условиях, под контролем сатурации кислорода капиллярной крови. Установлена эффективность и безопасность применения легочных вазодилататоров при лечении легочной гипертензии у детей с БЛД.

Внедрение результатов исследования.Результаты исследования внедрены в работу Детской клинической инфекционной больницы № 6 Департамента здравоохранения г. Москвы, используются в педагогическом процессе на кафедрах педиатрии РУДН и детских болезней лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация.Основные положения диссертации были представлены и доложены на Шестом Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва 2011); на Горячевских чтениях VIII Поволжской региональной научно-практической конференции педиатров «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Ульяновск 2011); на VII Всероссийском семинаре памяти проф. Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей» (Уфа 2011);на VIII Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество» (Москва 2013); на научно-практических конференциях для врачей Морозовской ДГКБ, ДИКБ №6 ДЗ г. Москвы в 2010-2013 гг; работа удостоена II места в конкурсе молодых ученых VII Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2012» (Москва 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура работы. Диссертация написана по общепринятому плану на 155 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной пациентам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендация и списка использованной литературы, включающего в себя 203 источника, из которых 30 на русском языке и 173 на иностранных языках.Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 26 рисунками.

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Общая характеристика больных. Материалом для данной работы послужило собственное наблюдение за 117 детьми в возрасте от 1 месяца до 3 лет, страдающих БЛД, госпитализированных в ОРИТ, отделения для детей грудного возраста с ОРВИ и инфекционной кардиологии ДИКБ № 6 ДЗМ, наблюдавшихся в дневном стационаре ДИКБ № 6 ДЗМ в период с 2010 по 2012 гг.

У 17 детей имел место врожденный порок сердца (у 5-ти детей – дефект межжелудочковой перегородки, у 5-ти– дефект межпредсердной перегородки, у 2-х – открытый артериальный проток, у 1-ого – клапанный стеноз легочной артерии, у 1-ого – стеноз левой ветви легочной артерии, у 1-ого – аорто-легочная коллатераль, у 1-ого – полная форма открытого атриовентрикулярного канала, у 1-ого ребенка – транспозиция магистральных артерий). Для исключения влияния порока сердца на гемодинамику малого круга кровообращения, все дети с ВПС были исключены из основной группы. Таким образом, основную группу составили 100 детей с БЛД без сопутствующей органической сердечной патологии.

Из 100 обследованных детей было 68 мальчиков и 32 девочки, родившихся с массой тела 520 г. - 3590 г. (Ме 1165 [982,5; 1685] г) и гестационным возрастом 22-41 недели (Me 29 [27;31] недели). В исследуемой группе недоношенные дети составили 95 %, при этом дети с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) (масса менее 1000 г.) при рождении составили 29% и дети с очень низкой массой тела (ОНМТ) (масса менее 1500 г.) – 38%.

При анализе медицинской документации (выписки из истории болезней, амбулаторные карты больных) установлена высокая частотасопутствующей патологии у детей с БЛД (таблица 1).

Таблица 1.

Частота сопутствующей патологии у детей с БЛД.

Патология	Частота
Церебральная ишемия I степени II степени III степени	5 % 70 % 23 %
Внутрижелудочковое кровоизлияние I степени II степени III степени IV степени	9% 34% 4% 3%
Перивентрикулярнаялейкомаляция	20%
Анемия	71%
Ретинопатия недоношенных I степени II степени III степени IV степени	17% 36% 7% 3%

Ретроспективно при анализе выписок из историй болезней детей ОРИТ новорожденных и отделений патологии новорожденных установлено, чточастота функционирования артериального протока (ОАП)у детей с БЛД в неонатальном периоде составила37 %. При этом гемодинамическизначимый ОАП имели 14% детей и у 23 % функционирование артериального протока было гемодинамически незначимым. По поводу гемодинамической значимости артериального протока 11 детям проведено хирургическое закрытие ОАП в неонатальном периоде (клипирование или перевязка), у 3-х детям закрытие протока наблюдалось после 1ого-2х курсов внутривенного введения препарата ибупрофена (Педея). У 23% детей к моменту включения в исследование закрытие ОАП произошло самопроизвольно.

При анализе медицинской документации (выписки из историй болезней, амбулаторные карты больных) обращалось внимание на отягощенный соматический и инфекционный анамнез матерей детей с БЛД: артериальную гипертензию имели 4%, наследственную тромбофилию – 3%, носительствовируса простого герпеса 1 типа (ВПГ1)– 11%, носительствоцитомегаловируса (ЦМВ) – 8%, персистирование микоплазмы – 1%, персистированиеуреаплазмы – 10%, урогенитальный кандидоз – 7%. В 74 % матери имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез: аборты- 41%, самопроизвольные выкидыши – 16%.Осложнениями течения беременности были гестоз у 18% матерей, преждевременная отслойка плаценты – у 13%. В 8 случаях (8%) беременность наступила в результате применения экстракорпоральных методов оплодотворения. Многоплодная беременность отмечалась в 13% случаев. В результате самостоятельных родов родился 51 ребенок, 49 детей родились оперативным способом путем Кесарева сечения. Преждевременные роды составили 95%, своевременные – 5%.

Критериями включения в группу исследования явились: бронхолегочная дисплазия, возраст старше 1 месяца.

Критериями исключения явились: возраст меньше 1 месяца, наличие врожденного порока сердца, наличие других хронических заболеваний легких, пороков развития легких и бронхолегочной системы.

Критерии диагноза БЛД включали в себя ИВЛ на первой неделе жизни и/или респираторную терапию с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры (NCPAP); терапию кислородом более 21% в возрасте 28 дней и старше; дыхательную недостаточность, бронхообструктивный синдром (БОС) в возрасте 28 дней и старше; специфические рентгенографические изменения. Диагноз классической формы БЛД недоношенных устанавливался недоношенным детям с респираторным дистресс-синдромом (РДС) новорожденных, находившимся на ИВЛ с «жесткими параметрами» (концентрация кислорода (FiO2)>40%, высокое пиковое давление вдоха (PIP) более 3 суток; с гиперинфляцией, буллами, лентообразными уплотнениями на рентгенограмме органов грудной клетки (РГК). Диагноз новой формы БЛД недоношенных устанавливался недоношенным детям с гестационным возрастом (ГВ) менее 32 недель, отсутствием ИВЛ с «жесткими параметрами» в анамнезе, у которых применялся сурфактант, а на РГК выявлялось равномерное затенение («затуманенность»), негомогенность легочной ткани с мелкими или более крупными уплотнениями при отсутствии или невыраженности гиперинфляции. Диагноз БЛД доношенных устанавливался доношенным детям. Распределение больных по форме БЛД и полу представлено в таблице2.

Таблица 2.

Распределение больных по форме БЛД и полу

		Число больных, абс.
		Классическая БЛД недоношенных	Новая БЛД Недоношенных	БЛД доношенных	Всего
	Мальчики	64	1	3	68
	Девочки	31	0	1	32
	Всего	95	1	4	100

Оценка тяжести БЛД проводилась в соответствие с анамнестическими критериями, оценивающими степень кислородозависимости в 36 недель постконцептуального возраста (у детей, рожденных до 32 недели гестации) или 56 дней жизни (у детей, рожденных после 32 недель гестации) или при выписке [Jobe A.H., Bancalari E., 2001]. На основании проведенного анализа исходно тяжелая степень течения заболевания была определена у 51 ребенка (51%), среднетяжелая у 22 детей (22 %) и легкая у 27 детей (27%).

Объективное исследование больного проводилось по стандартной схеме и включало общепринятые методы обследования – осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию. Оценка симптомов недостаточности кровообращения устанавливалась согласно классификациямсердечной недостаточности у детейБелоконь Н.А. (1987) и RossR.D. (1987).

Всем больным проводилась рентгенография органов грудной клетки в прямой проекции (и по показаниям в боковой проекции). Для оценки рентгенограмм использовались рентгенологические шкалы для детей с БЛДD. K. Edwards (1979) (таблица 3) и A. Greenought (1999) (таблица 4).

Таблица 3.

Рентгенографическая оценка тяжести БЛД [EdwardsD.K., 1979]

Признаки	Баллы
	0	1	2
Признаки гиперинфляции	Отсутствуют (счет по передним и задним отрезкам ребер – 14 и менее)	Имеются (счет по передним и задним отрезкам ребер – от 14,5 до 16)	Выражены (счет по передним и задним отрезкам ребер –16,5 и более, диафрагма в боковой проекции плоская или вогнутая)
Повышение прозрачности легочной ткани	Не определяется	Локальные участки	Распространенное повышение прозрачности, буллы
Фиброз/ Интерстициаль-ные изменения	Не определяются	Несколько линейных затемнений, подчеркнутость интерстиция	Много патологических линий, плотные фиброзные тяжи

Таблица 3 (продолжение).

Сердечно-сосудистые изменения	Нет	Может быть кардиомегалия	Выраженная кардиомегалия или гипертрофия правого желудочка или расширение ствола легочной артерии
Субъективно	Легкая	Средняя	Тяжелая

Таблица 4.

Рентгенографическая оценка тяжести БЛД A. Greenought (1999).

Признаки	0	1	2	3	4
Вздутие	< 14	14-16	> 16
Фиброз/интер-стициальные изменения	Нет	1 зона	2 зоны	3 зоны	4 зоны
Кистозные элементы	Нет	Маленькие	Множественные\большие

У 14 детей с тяжелой БЛД, классической формой одновременно с рентгенографией органов грудной клетки проводилась компьютерная томография органов грудной клетки в фазе физиологического или медикаментозного сна на мультиспиральном томографе «Lite Speep-16» фирмы GeneralElectric (США).

Исследование газов крови и КОС включало определение PaO2, PaCO2, SatO2, рН, ВЕ в артеризированной капиллярной крови на радиометре «Abl 700 – Kopengagen» (Дания).

У пациентов с обострениями БЛД и симптомами хронической дыхательной недостаточности оценка степени ее тяжести проводилась на основании унифицированной классификации [Авдеев С.Н., 2007] (таблица 5).

Таблица 5.

Классификация дыхательной недостаточности по степеням тяжести

Степень	PaO2 мм.рт.ст.	SaO2 %
Норма	80	95
I	60 – 79	90 – 94
II	40 – 59	75 – 89
III	< 40	< 75

Всем больным проводилось электрокардиографическое обследование с использованием электрокардиографов FukudaDenshi и Shiller (Япония) по общепринятой методике, включающей 12 отведений: трех стандартных, трех усиленных отведений от конечностей и шести однополюсных грудных.

Эхокардиографическое исследование. В М- и В-режиме оценивали морфометрические параметры сердца по стандартной методике, значения которых оценивали по центильным таблицам основных эхокардиографических показателей у детей [Белозеров Ю.М., 1995]. В В-режиме проводилась диагностика малых аномалий развития сердца, септальных дефектов. В режиме цветового допплера определялось направление шунтирования крови при септальных дефектах, устанавливалось функционирование артериального протока.

Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывали по модифицированному уравнению Бернулли на основании максимальной скорости трикуспидальнойрегургитации, измеренной методом допплер-эхокардиографии в режиме непрерывно-волнового допплера (СДЛА=PG + ДПП; PG=4v2 (PG– градиент регургитации на трехстворчатом клапане, v – скорость регургитации, ДПП – давление в правом предсердии). [Hatle L., 1985; Galie N., 2009]. Давление в правом предсердии определяли по величине респираторного индекса нижней полой вены. При спадении нижней полой вены более, чем на 45 % - ДПП=5 мм рт.ст., при спадении на 35-45% - 9 мм рт.ст, при спадении менее чем на 35% - 16 мм рт.ст.[Pepi, 1994]. Степень спадения нижней полой вены оценивали в В-режиме на вдохе.

Легочная гипертензия детям с БЛД устанавливалась в соответствии с критериями Европейского общества кардиологов (2009) при увеличении систолического давления в легочной артерии более 35 мм рт.ст., измеренного методом допплер-эхокардиографии.

Степень повышения давления в легочной артерии устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ: легкая степень – СДЛА в пределах 36-50 мм рт.ст., умеренная и тяжелая степень – СДЛА более 50 мм рт.ст. [Rich S., 1998; Barst R.J., 2004].

Диагноз легочного сердца устанавливали детям с легочной гипертензией на фоне БЛД при наличии дилатации полости правого желудочка или/и гипертрофии свободной стенки правого желудочка (ВОЗ 1961).

Для установления факторов риска развития легочной гипертензии у детей с БЛД анализировались следующие предполагаемые (c учетом данных литературы) факторы: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, интранатальная асфиксия, маленький срок гестации, низкая масса тела при рождении, задержка внутриутробного развития, наличие РДС и отсутствие применения препаратов экзогенного сурфактанта, течение пневмонии в неонатальном периоде, внутриутробные инфекции вирусной (ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ) и внутриклеточной бактериальной этиологии (хламидийная инфекция), проведение ИВЛ в неонатальном периоде, длительность ИВЛ, потребность в реинтубации, функционирование артериального протока после рождения, хроническая гипоксемия, тяжелая степень бронхолегочной дисплазии.

При определении клинической тяжести ЛГ больных БЛД распределяли по функциональным классам (ФК), на основании возраст-специфических признаков, согласно новой Панамской классификации легочной гипертензионной сосудистой болезни легких педиатрической рабочей группы Института изучения заболеваний сосудов легких [Cerro M.J., 2011](таблица 6).

Таблица 6.

Педиатрическая функциональная классификация ЛГ для детей в возрасте от 0 месяцев до 1 года.

Класс	Дети с легочной гипертензией
I	Отсутствие симптомов, нормальный рост и развитие, физическая активность не ограничена. 0-6 мес. Удержание головки и повышение тонуса мышц с 0 до 3 месяцев, затем переворачивание и отсутствие запаздывания удержания головы. Для сохранения положения сидя нужна помощь. 6-12 мес. Подвижность, сидение, хватательный рефлекс, стремление встать, ползание, игра.
II	Незначительное ограничение физической активности, чрезмерная одышка и утомляемость. Отставание в физическом развитии. В покое – комфорт. Продолжение роста согласно собственнымпроцентилям.
IIIa	Выраженное ограничение физической активности, чрезмерная утомляемость. Регресс физических навыков. Тихое поведение и необходимость частого сна. В покое – комфорт. Нагрузка ниже обычной вызывает чрезмерное утомление или обморок и/или предобморочное состояние. Рост замедлен. Аппетит снижен.
IIIb	Выраженное замедление роста. Аппетит снижен. Дополнительное питание. Нагрузка ниже обычной вызывает чрезмерное утомление или обморок. Плюс – характеристики класса IIIa.
IV	Невозможность переносить какие-либо нагрузки без чрезмерной одышки, утомляемости или обморока. Отсутствие общения с членами семьи. Обмороки и/или правожелудочковая недостаточность. Плюс – характеристики класса III.

Дизайн исследования. Данное исследование проведено по методологии динамических, сравнительных, ретроспективных, активных исследований.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 8.0» (StatSoft, USA, Windows XP). Вычислялись средняя арифметическая (М), ошибка средней (m), стандартное отклонение (sd) при нормальном распределении количественных признаков, медиана (Me) и 95% доверительный интервал (ДИ)- в случае неизвестного/отличного от нормального распределения признака. Данные представлены в формате: M±m(sd) при нормальном распределении признака и Ме [+95%; -95% ДИ] для описания подвыборок с малым числом наблюдений. Применяли непараметрические критерии Манна-Уитни для выборок с неизвестным/не нормальным распределением, а также критерий 2 при известном числе степеней свободы при анализе категориальных и качественных переменных. С целью установления информативности электрокардиографических, рентгенологических, компьютерно-томографических признаков легочной гипертензии проводился расчет чувствительности и специфичности определяемых признаков [Флетчер Р., 1998].

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Частота легочной гипертензии различной степени тяжести,функциональные классы, частота легочного сердца у детей с БЛД.Легочная гипертензия была выявлена у 23 % обследованных детей с БЛД, при этом у 11 % детей СДЛА было в пределах 35-50 мм рт.ст. и у 12 % детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст. У 9 детей с тяжелой БЛД диагностировано - легочное сердце, при этом у всех этих детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст.

Клинически тяжесть легочной гипертензии, оцененная по возраст-специфическим признакам функциональной классификации легочной гипертензионной сосудистой болезни легких у детей (Панама 2011 г.), соответствовала у большинства детей III ФК (рисунок 1).

Рисунок 1.

Функциональные классы ЛГ у детей с БЛД (число больных).

Рисунок 2

Зависимость ФК ЛГ от уровня СДЛА.

При сравнении клинической тяжести легочной гипертензии согласно Панамской классификации (2011) и степени повышения систолического давления в легочной артерии нами впервые установлена прямая количественная зависимость (рисунок 2). Это повышает информативность данной классификации при практическом использовании. Дети с легочным сердцем имели IIIa-IV ФК, что позволяет расценивать высокие ФК ЛГ в качестве клинических предикторов развития легочного сердца (ЛС).

Морфо-функциональная характеристика сердечно-сосудистой системы.Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы в зависимости от развития ЛГ, проводилась оценка морфофункциональных характеристик левых и правых отделов сердца (таблица 7)

Таблица 7.

Морфофункциональные показатели у пациентов с БЛД в зависимости от наличия ЛГ (n=100).

Показатель	Значение
	ЛГ нет	ЛГ есть
КДР ЛЖ, мм	9,6-31 (Ме 20,6 [18,4-23,1])	13-26 (Ме 19 [17-22])
КСР ЛЖ, мм	6,6-21 (Ме 13 [11-15])	8-15 (Ме 12 [11-14])
КДО ЛЖ, мл	1,8-41 (Ме 13,6 [11-18,5])	7,3-24 (Ме 14 [8,5-16])
КСО ЛЖ, мл	0,7-14 (Ме 4 [2,7-6,4])	1,2-6,4 (Ме 3,4 [2,7-5,2])
ФВ, %	60-87 (Ме 73 [67-76])	61-85(Ме 75 [70-79])
Диаметр ПЖ, мм	7-15 (Ме 10 [9-11,8])	8,5-21 (Ме 11,7 [10-16])
Диаметр ствола ЛА, мм	6,1-15 (Ме 11 [8,4-12])	7-21 (Ме 12 [9,9-13])
Толщина МЖП, мм	2-6 (Ме 4 [3,5-5])	2,5-8 (Ме 4 [4-4,7])

Пациенты с легочной гипертензией не имели значимых изменений морфометрических показателей левого желудочка и его сократительной способности. Величина конечно-диастолического размера (КДР) (2(df=2)=0,6060060, p=0,73860) и конечно-систолического размера (КСР) (2(df=2)= 4,013005, p=0,13446) левого желудочка статистически значимо не отличалась от величин соответствующих возрастной норме. Снижение сократительной способности левого желудочка не было выявлено ни у одного пациента. В то же время в группе детей с ЛГ статистически значимым было увеличение диастолического диаметра правого желудочка (ПЖ) более 95 перцентиля относительно нормальных значений для конкретного ребенка в соответствии с массой тела (2(df=2)= 17,63960, p=0,00015) (рисунок 3). Также в группе детей с ЛГ статистически значимым было расширение ствола легочной артерии (2(df=1)=14,29808, p=0,00016), свидетельствующее о повышении давления в легочной артерии (рисунок 4). Размеры диаметра ствола легочной артерии в группе детей с ЛГ составили 7-21 мм (Ме 12 [9,9-13] мм).

Рисунок 3. Рисунок 4.

Значения диастолического диаметра Значения диаметра ствола легочной

правого желудочка в зависимости артерии в зависимости от развития

от развития ЛГ у детей с БЛДЛГ у детей с БЛД

Парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, как следствие перегрузки правого желудочка было выявлено у пяти детей с высокой легочной гипертензией, систолическое давление в легочной артерии у которых составило 78-120 мм рт. ст. Увеличение толщины межжелудочковой перегородки более 95 перцентиля возрастной нормы было выявлено у 13% детей с ЛГ, но статистически значимого ее увеличения в группе детей с ЛГ установлено не было (2(df=1)=0,0388525, p=0,84374).

ЭХО-КГ исследование позволило установить высокую частоту малых аномалий развития сердца – 40%, что может свидетельствовать о неблагоприятном течении антенатального периода у значительного числа детей с БЛД.

Учитываядискутируемые до настоящего времени вопросы о степени информативности дополнительных методов диагностики легочной гипертензии,проведена оценка диагностической информативности различных методов исследования в диагностике ЛГ у детей с БЛД.Анализ электрокардиографических признаков перегрузки правых отделов сердца показал их достаточно низкую информативность. Чаще у детей с ЛГ на ЭКГ регистрировались признаки перегрузки правого предсердия в виде p-pulmonale во II (2(df=1)=6,363636, p=0,01165) иIII (2(df=1)=7,700000, p=0,00552) стандартных отведениях. Статистически значимых электрокардиографических признаков перегрузки правого желудочка у пациентов с ЛГ выявлено не было (таблица 8). Это может быть связано с более ранним возникновением признаков перегрузки предсердий при легочной гипертензии.

Таблица 8.

ЭКГ-признаки перегрузки правого желудочка в зависимости от наличия легочной гипертензии

ЭКГ - признаки перегрузки правого желудочка	Число больных, abs (%)		Pearson 2	df=	p=
	ЛГ нет n=77	ЛГ есть n=23
Увеличение амплитуды R V1	2 (2,6)	0 (0)	0,2398148	1	0,62434
Увеличение амплитуды R V2	4 (5,2)	0 (0)	0,4235294	1	0,51518
Увеличение амплитуды S V5	9 (11,6)	1 (4,3)	0,0609207	1	0,80505
Увеличение амплитуды S V6	9 (11,6)	1 (4,3)	0,0767677	1	0,78173
Комплекс по типу rSR в V1, V2 и III	21 (27,3)	2 (8,7)	0,0767677	1	0,78173

Следует отметить, что трудности электрокардиографической диагностики перегрузки правого желудочка связывают с его физиологической гипертрофией у детей первых месяцев жизни.

Анализ обзорных рентгенограмм показал более выраженную гиперинфляцию (F(1, 58)=22,223, p=0,00002), а также эмфизематозные и фиброзные изменения легочной ткани у детей с ЛГ, согласно рентгенологическим шкалам D.K.Edwards(1979) и E. Greenought(1999) (таблица 9).

Таблица 9.

Выраженность рентгенографических изменений в зависимости от наличия легочной гипертензии.

Повышение прозрачности легочной ткани	Число детей, abs (%)		Pearson 2	df=	p=
	ЛГ нет n=77	ЛГ есть n=23
Выраженная эмфизема по Edwards	25 (32)	19 (83)	13,87141	2	0,00097
Выраженная эмфизема по Greenought	27 (35)	19 (83)	11,09203	3	0,01124
Выраженный фиброз по Edwards	27 (35)	18 (78)	8,545330	2	0,01395
Выраженный фиброз по Greenought	14 (18,2)	14 (61)	11,33379	4	0,02306

При анализе изменений сердечно-сосудистойсистемы у детей с ЛГ по данным обзорных рентгенограмм грудной клеткизначимо чаще регистрировалось расширение сосудов легких (2(df=1)=13,79679, p=0,00020) и увеличение КТИ (2(df=1)=13,79679, p=0,00020). Обеднение легочного сосудистого рисунка по периферии одинаково часто, вне зависимости от наличия легочной гипертензии,имели 88,3% детей с БЛД, что связано с течением хронического бронхо-легочного процесса и гипоплазией легких на фоне недоношенности.

Высокоразрешающая компьютерная томография (ВРКТ) органов грудной клетки была выполнена 14 пациентам с тяжелой БЛД. По данным ВРКТ, помимо оценки состояния легочной ткани, оценивалось состояние легочных сосудов. В группе пациентов с БЛД, осложненной ЛГ, с помощью ВРКТ статистически значимо чаще выявлялись расширение сосудов легких (2(df=1)=7,875000, p=0,00501) и увеличение соотношения сегментарной артерии/бронх более 1(2(df=1)=4,200000, p=0,04043), что является патогномоничным признаком легочной гипертензии.

Анализ информативности дополнительных методов исследования показал их низкую чувствительность, что не позволяет использовать их в качестве методов скрининга легочной гипертензии. Высокую специфичность имели такие признаки как, p-pulmonale во II и III отведениях, расширение корней легких, сосудов и увеличение КТИ по данным обзорной рентгенограммы грудной клетки, увеличение соотношения сегментарная артерия/бронх (СА/Б) >1, расширение сосудов, расширение ствола легочной артерии по данным КТ органов грудной клетки. Эти признаки могут быть использованы для подтверждения диагноза легочной гипертензии, в связи с их высокой специфичностью (таблица 10).

Таблица 10.

Чувствительность и специфичность дополнительных методов диагностики легочной гипертензии.

Признак	ДЧ	ДС	ПЦ+	ПЦ-
p-pulmonale во II отведении	44%	93,9%	66,7%	86,1%
p-pulmonale в III отведении	22,2%	100%	100%	82,5%
Увеличение зубца R в V1	0%	96,7%	0%	80,6%
Увеличение зубца R в V2	0%	93,3%	0%	82,3%
Увеличение зубца S в V5	16,7%	87,1%	20%	84,3%
Увеличение зубца S в V6	16,7%	87,5%	20%	84,8%
Блокадный комплекс QRS в V1, V2	28,6%	70,9%	18,2%	81,5%
Депрессия сегмента ST в V1, V2	50%	95,2%	66,7%	90,9%
Элевация сегмента ST в V1, V2	0%	95,2%	0%	83,3%
Депрессия сегмента ST в V5, V6	0%	100%	0%	84,6%
Элевация сегмента ST в V5, V6	50%	72,7%	25%	88,9%
Отрицательный зубец Т в V5,V6	0%	95,4%	0%	84%
Кардиомегалия	35,3%	100%	100%	79,6%
Расширение корней легких	41,2%	95,3%	77,8%	80,4%
Расширение сосудов легких	29,4%	100%	100%	78,2%
Обеднение легочного сосудистого рисунка по периферии	100%	16,3%	32,1%	100%
Увеличение соотношения СА/Б>1	50 %	100 %	100 %	60 %
Расширение сосудов	75 %	100 %	100 %	75 %

Таблица 10 (продолжение)

Расширение корней легких	50 %	83 %	80 %	56 %
Обеднение сосудистого рисунка по периферии	100 %	33 %	67 %	100 %
Увеличение ствола ЛА	25 %	100 %	100 %	50 %

«ДЧ» – диагностическая чувствительность, «ДС» – диагностическая специфичность, «ПЦ+» - прогностическая ценность положительного результата, «ПЦ-» - прогностическая ценность отрицательного результата.

Факторы риска развития ЛГ у детей с БЛД. При анализе факторов риска развития легочной гипертензии проводилась оценка течения как антенатального, так и постнатального периода.

Всех пациентов с БЛД для определения факторов риска распределили в 2 группы в зависимости от наличия легочной гипертензии. Сравнительная характеристика больных представлена в таблице 11.

Таблица 11.

Сравнительная характеристика больных с БЛД осложненной и неосложненной ЛГ.

Признак	Дети с БЛД (n=77)	Дети с БЛД + ЛГ (n=23)
Гестационный возраст, нед.	22-40	25-41
Масса тела при рождении, г.	650-3590	550-3250
Задержка внутриутробного развития,abs.(%)	6 (7,8)	2 (8,7)
Мужской пол,abs.(%)	48 (62,3)	20 (86,9)
Женский пол,abs.(%)	29 (37,6)	3 (12,1)
Гестоз,abs.(%)	11 (14,2)	7 (30,4)
Самостоятельные роды, abs.(%)	41(53,2)	10 (43,4)
Кесарево сечение, abs. (%)	38 (49,3)	11(47,8)
Интранатальная асфиксия, abs. (%)	74 (96,1)	18 (78,2)
Врожденная пневмония,abs.(%)	70 (90,9)	18 (78,2)
РДС,abs.(%)	71 (92,2)	18 (78,2)
Синдром аспирации мекония,abs.(%)	7 (9)	2 (8,7)
Число детей на ИВЛ, abs. (%)	74 (96,1)	22 (95,6)
Число детей получавших только nCPAP, abs. (%)	3 (3,9)	1 (4,3)
Число детей, которым потребовалась реинтубация, abs. (%)	25 (32,5)	7 (30,4)
Число детей, получавших куросурф, abs. (%)	30 (38,9)	8 (34,9)

Выявлена зависимость легочной гипертензии у детей с БЛД с развитием гестоза у матери во время беременности (2(df=1)=4,726148 p=0,02971), что подтверждает теорию о внутриутробной перестройке сосудов плода на фоне системной эндотелиальной дисфункции в системе мать-плацента-плод, в качестве которой в настоящее время рассматривается гестоз беременных [Hansen A.R., 2010].Установлена прямая зависимость уровня систолического давления в легочной артерии от тяжести БЛД (F(2,97)=10,046, р=0,00011), и от степени тяжести хронической гипоксемии(2(df=2)=11,23346 p=0,00364). Медиана Sat O2 у детей с легочной гипертензией составила 88 [86; 89]%, тогда как у детей без легочной гипертензии только - 95 [94; 96] %. Тяжести гипоксемиисоответствовала и более длительная кислородозависимость у детей с легочной гипертензией – Ме 290 [220; 370] дней (у детей без легочной гипертензии -Ме 55 [35; 115] дней) (рисунок 5). Развитие легочной гипертензии коррелировало с тяжестью дыхательной недостаточности (р<0,00001), зависело от длительности ИВЛ с рождения (F(1,97)=5,5959, р=0,1999). Так в группе детей с легочной гипертензией медиана длительности ИВЛ составила 52 [37; 67] дней и без легочной гипертензии была достоверно ниже - Ме 34 [25; 40] дней (рисунок 6).

Рисунок 5 Рисунок 6

Зависимость развития ЛГ у детей с БЛД Зависимость развития ЛГ у детей с БЛД

от длительности кислородозависимости от длительности проведения ИВЛ с рождения.с рождения.

Рисунок 7.Факторы риска развития легочной гипертензии.

Факторы риска формирования ЛС.Формирование легочного сердца у обследованных детей было связано с тяжелой легочной гипертензией (2(df=1)=11,55000, p=0,00364) и выраженной хронической гипоксемией (2(df=3)=9,853456, p=0,01986) (таблица 12).

Таблица 12

Факторы риска формирования легочного сердца у детей с БЛД, осложненной ЛГ.

Факторы риска	Число детей, abs (%)		Pearson 2	df=	p=
	ЛС нет n=14	ЛС есть n=9
Тяжелая ЛГ	3 (11)	9 (100)	11,55000	1	0,00068
Тяжелая гипоксемия (SatO2 < 75%)	0	3 (33)	9,853456	3	0,01986

Развитие легочной гипертензии и формирование легочного сердца не зависело от массы тела при рождении и гестационного срока, от применения препаратов экзогенного сурфактанта, синдрома мекониальной аспирации и течения пневмонии в неонатальном периоде.

При сравнении частоты развития легочной гипертензии в зависимости от функционирования ОАП не получено статистически значимых различий. Статистически значимой зависимости формирования легочного сердца от функционирования артериального протока также не было получено (2(df=2)= 0,2401838, p=0,88684).

Эволюция ЛГ у больных с БЛД.Лишь у 1 ребенка (1,3%) в группе детей с БЛД без легочной гипертензии отмечался летальный исход и был связан с инфекционными осложнениями. При развитии легочной гипертензии частота летального исхода увеличивалась до 17,3 %. При этом факторами, влияющими на неблагоприятных исход у пациентов с ЛГ, явились формирование легочного сердца (2(df=2)=8,058590, p=0,01779)и тяжелая гипоксемия (2(df=6)=16,87760, p=0,00975) (рисунок 8 и 9).

Рисунок 8. Рисунок 9.

Эффективность оксигенотерапии и терапии вазодилататорами у детей с БЛД, осложненной ЛГ.

Терапия ЛГ в случае ее выявления включала длительную на протяжении 1,5-30 месяцев, в том числе домашнюю, оксигенотерапию при SatO2 менее 91% (при этом целевые значения SatO2 составляли не менее 94%) и базисную терапию БЛД ингаляционными стероидами. При сохранении ЛГ на фоне данной терапии при повторной ЭхоКГ 14 детям (из 23) назначался капотен 0,5-1 мг/кг/сут. У 4-х детей на фоне терапии капотеном отмечался положительный клинический эффект, снижалось СДЛА. У 10 детей сохранялась высокая ЛГ (СДЛА50 мм рт. ст.), осложнившаяся у половины развитием легочного сердца. Этим детям в связи с неэффективностью проводимой терапии по жизненным показаниям был назначен силденафил 1-8 мг/кг/сут (в зависимости от тяжести ЛГ, клинического состояния и ответа на терапию). Группа пациентов, получавших силденафил, включала в себя 8 мальчиков и 2 девочки с классической формой БЛД недоношенных (9) и БЛД доношенных (1). Гестационный возраст пациентов, получавших силденафил, составил 25-41 нед., все эти дети после рождения находились на ИВЛ (продолжительностью от 8 до 99 дней), осложнившейся тяжелой БЛД. Средний возраст на момент начала терапии силденафилом составил 52 недели постконцептуального возраста. На момент начала терапии силденафилом 8 детей были кислородозависимыми, один из них находился на ИВЛ, 6 получали домашнюю оксигенотерапию. Показатели исходной SatO2 составляли 76-94%. Медиана общей длительности лечения силденафилом составила 5,5 [2-9] мес. У 9 пациентов (90%) наблюдался гемодинамически значимый эффект от лечения ЛГ силденафилом, подтвержденный эхокардиографически (p0.005). На фоне комплексной терапии, включавшей оксигенотерапию и силденафил, было получено достоверное снижение абсолютного значения СДЛА (84±36 vs. 36±12 мм рт. ст., p=0.005), коэффициента СДЛА/САД (систолическое давление в легочной артерии/системное артериальное давление) (1±0.4 vs. 0.94±0.17, p<0.005). Отмечено улучшение показателей SatO2 (82±12% vs. 93±4%, p0.01). Уменьшение ФК ЛГ отмечалось у 6 детей. Два пациента из данной группы с супрасистемной ЛГ и легочным сердцем впоследствии умерли в результате полиорганной недостаточности.

Выводы:

1. Легочная гипертензия у детей с бронхолегочной дисплазией развивается в 23 % случаев, частота формирования легочного сердца составляет 9 %.
2. Факторами риска развития легочной гипертензии у детей с бронхолегочной гиперплазией являются развитие гестоза у матери во время беременности (р=0,02971), длительное проведение ИВЛ (р<0,00011), длительная кислородозависимость (р<0,00001), тяжесть течения бронхолегочной дисплазии (р=0,00011), выраженностьхронической гипоксемии (р=0,00364).
3. Факторами риска формирования легочного сердца являются тяжесть легочной гипертензии (р=0,00068), выраженностьхронической гипоксемии (p<0,00001).
4. Летальность в группе детей с ЛГ связана с тяжестью хронической гипоксемии (p=0,00975) и формированием хронического легочного сердца (р=0,01779).
5. Клинически тяжесть легочной гипертензии у детей с БЛД соответствует в 4,3 % случаев I ФК, в 8,7 % - II ФК, в 52,2 % - IIIa ФК, в 21,7 % - IIIb ФК, в 13,1 % - IV ФК Панамской классификации гипертензивной сосудистой болезни легких у детей (2011).
6. Электрокардиографические, рентгенографические и компьютерно-томографические признаки легочной гипертензии у детей с БЛД обладают низкой чувствительностью, что не позволяет использовать их в качестве методов скрининга при диагностике ЛГ.Такие признаки, как p-pulmonale во II (93,9%) и III отведениях (100%), расширение корней легких (95,3%), сосудов (100%), увеличение КТИ (100%) по данным обзорной рентгенограммы органов грудной клетки, увеличение соотношения сегментарная артерия/бронх (СА/Б) >1 (100%), расширение сосудов (100%), расширение ствола легочной артерии (100%) по данным КТ органов грудной клетки обладают высокой специфичностью и информативны для подтверждения ЛГ.
7. Комплексная терапия легочной гипертензии и легочного сердца у детей с бронхолегочной дисплазией, включающая оксигенотерапию и применение вазодилататоров, эффективна у 80% детей, что выражается в уменьшении функционального класса легочной гипертензии, нормализации давления в легочной артерии, отношения давления в легочной артерии к системному артериальному давлению, нормализацииSatO2 капиллярной крови.

Практические рекомендации.

1. Кардиоваскулярный мониторинг у детей с БЛД помимо подсчета ЧСС, измерения системного артериального давления, ЭКГ должен включать пульсоксиметрию при каждом визите к врачу и плановую, ежемесячную при тяжелой ЛГ, допплер-эхокардиографию с определением систолического давления в легочной артерии по модифицированному уравнению Бернулли (СДЛА=4v2 + ДПП) для ранней диагностики легочной гипертензии и оценки риска формирования легочного сердца.
2. Клиническую диагностику легочной гипертензии целесообразно проводить на основании возраст-специфических признаков Панамской классификации гипертензионной сосудистой болезни легких у детей (2011), так как они достаточно точно соответствуют количественным параметрам ЛГ по данным допплер-эхокардиографии.
3. ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, ВРКТ не должны использоваться в качестве методов скрининга легочной гипертензии, так как обладают низкой диагностической чувствительностью.
4. В комплексную терапию легочной гипертензии у детей с БЛД целесообразно включать пролонгированную оксигенотерапию и современные вазодилататоры, под контролем системного артериального давления, систолического давления в легочной артерии и мониторированиемSatO2.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Д. Ю. Овсянников, О. В. Кустова, Н.О. Зайцева, Е. С. Павлова, А.М. Болибок, Е.А. Дегтярева. Имидж-диагностика бронхолегочной дисплазии// Вопросы диагностики в педиатрии. – 2011. – т. 3. - №4. – С. 36-45.
2. Д. Ю. Овсянников, О. В. Кустова, Н.О. Зайцева, Е. С. Павлова, Е.А.Дегтярева. Информативность высокоразрешающей компьютерной томографии в диагностике бронхолегочной дисплазии у младенцев// Материалы Шестого Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». М., 2011. – С. 125-126.
3. Д. Ю. Овсянников, Е.А. Дегтярева, Н.О. Зайцева, Е.С. Павлова. Частота легочной гипертензии у детей с бронхолегочной дисплазией различной степени тяжести// Материалы VIII Поволжской региональной научно-практической конференции педиатров в Ульяновске. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Горячевские чтения. Отв. ред. проф. А. И. Кусельман. - Ульяновск: УлГУ, 2011. – С. 49-50.
4. Д. Ю. Овсянников, Е.А. Дегтярева, Н.О. Зайцева, Е.С. Павлова. Лёгочная гипертензия у младенцев с бронхолёгочной дисплазией различной степени тяжести// Материалы VII Всероссийского семинара памяти проф. Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей». - Уфа. -2011.- С. 33-34.
5. Д. Ю. Овсянников, Е.А. Дегтярева, Н.О. Зайцева, О.В. Маркарян, А.А. Шокин. Легочная гипертензия и «легочное сердце» у детей с бронхолегочной дисплазией: частота, факторы риска, терапия// Материалы VII Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2012» - С. 230-231.
6. Е.А. Дегтярева, Д.Ю.Овсянников, Е.А. Мамаева, А.Э. Миналян, Н.О. Зайцева. Оценка эффективности терапии силденафилом легочной гипертензии и легочного сердца у детей с бронхолегочной дисплазией// Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному.VII ежегодная научно-практическая конференция: сб. тезисов. – М.: БИНОМ, Лаборатория знаний. – 2012. – С. 36-37.
7. Е.А. Дегтярева, Д.Ю. Овсянников, Н.О. Зайцева. Легочная гипертензия при хронических заболеваниях легких и гипоксемии у детей// Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии, репродуктологии: межвузовский сборник научных работ. Под редакцией А.В. Прахова, Т.Е. Потемкиной, С.Б. Артифексова. – V. – Н.Новгород, 2013 – С 44-73.
8. Д.Ю. Овсянников, М.А. Беляшова, Н.О. Зайцева, А.А. Авакян, А.А. Крушельницкий, Н.И. Петрук, О.И. Жданова, Е.А. Дегтярева. Редкое интерстициальное заболевание легких - нейроэндокринная гиперплазия младенцев// Педиатрия. – 2013. – Т. 92. - №3. – С. 32-37.
9. Е.А. Дегтярева, Д.Ю. Овсянников, Н.О. Зайцева, А.А. Шокин. Легочная гипертензия и легочное сердце у детей с бронхолегочной дисплазией: факторы риска, диагностика, возможности терапии и профилактики// Педиатрия. -2013. –Т.92. -№ 5. –С.46-54.