Эффективность и отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения пег-ифн-альфа2а/рибавирином хронического гепатита с у лиц с отягощенным алкогольным анамнезом

На правах рукописи

Ондос Шауки Ахмад

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕГ-ИФН-альфа2а/РИБАВИРИНОМ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ЛИЦ С ОТЯГОЩЕННЫМ АЛКОГОЛЬНЫМ АНАМНЕЗОМ

14.00.47 - гастроэнтерология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор МАЕВСКАЯ

Марина Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КАЛИНИН

Андрей Викторович

доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН

Игорь Геннадиевич

Ведущая организация:

3-й Центральный военный клинический госпиталь имени А.А.Вишневского.

Защита состоится « » 2008г. В ч. на заседании диссертационного совета

Д 208.040.10 при Московской Медицинской академии имени И.М.Сеченова

(119991, г.Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Московской Медицинской академии имени И.М.Сеченова (117998, г.Москва, Нахимовский пр., д.49)

Автореферат разослан « »_______________2008г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Широкая распространенность вирусного гепатита С, потенциальная опасность прогрессирования этого заболевания с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, неудовлетворительная эффективность разработанных на сегодняшний день схем противовирусной терапии диктуют необходимость поиска новых стратегий ведения пациентов с целью уменьшить риск тяжелого поражения печени.

Установлено, что немалую долю среди инфицированных HCV составляют пациенты со смешанным, алкогольно-вирусным поражением печени. В такой ситуации при обследовании и выборе тактики ведения весьма важно оценить ведущий фактор повреждения печени, степень влияния употребляемого алкоголя на прогрессирование гепатита С и результаты противовирусной терапии.

Большинство исследований, в которых изучалось влияние алкоголя на течение вирусного гепатита С, охватывало группы обследуемых, употребляющих алкоголь ежедневно в высоких дозах (более 50г\сутки). Доказано, что злоупотребление алкоголем ассоциируется с повышением частоты неблагоприятных исходов HCV-инфекции (повышенным риском формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы), высоким уровнем виремии и низкой эффективностью противовирусной терапии.

Убедительно продемонстрировано, что прием этанола в высоких дозах стимулирует фиброгенез, репликацию HCV-RNA. Процент пациентов, не ответивших на интерфероно-терапию среди пьющих лиц более высокий, чем в группах не употребляющих алкоголь. Возможным объяснениям этому могут служить секреция под влиянием алкоголя воспалительных субстанций (цитокинов), вмешивающихся во взаимодействие «вирус-хозяин» и в контроль воспаления.

Кроме того, показано, что существуют половые различия в действии высоких доз алкоголя на развитие фиброза печени и активность воспаления при гепатите С.

В то же время проводилось мало исследований по изучению влияния длительного приема алкоголя в малых (10 – 20г этанола в сутки) и средних дозах (21-39 г этанола в сутки ) на течение, прогноз и результаты лечения гепатита С, их результаты не всегда согласуются.

Таким образом, в настоящий момент остается недоказанным, что употребление малых и средних дозах алкоголя может оказывать неблагоприятное воздействие на течение и результаты терапии ХГС.

Цель работы: Оценить влияние употребления средних доз алкоголя (21-39 г в сутки) на течение хронического гепатита С и результаты противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа-2а (ПЕГ-ИФН альфа-2а) в сочетании с рибавирином.

Задачи исследования:

1. Сравнить биохимические и гистологические признаки хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки).
2. Сравнить эффективность комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки).
3. Сравнить переносимость комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а в этих группах больных.
4. Изучить отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а в сочетании с рибавирином в данных группах больных.
5. Изучить вклад различных факторов, влияющих на эффективность противовирусной терапии в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки).

Научная новизна

1. Доказано отсутствие достоверных различий в лабораторных и гистологических признаках ХГС у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21-39 г этанола в сутки).
2. Показано отсутствие достоверных различий в эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21-39 этанола г в сутки).
3. Впервые проведен анализ отдаленных результатов комбинированного противовирусного лечения ПЕГ-ИФН альфа-2а в сочетании с рибавирином больных ХГС в зависимости от их алкогольного анамнеза.
4. Выявлены независимые факторы, снижающие вероятность достижения вирусологического ответа в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).

Практическая значимость

1. Полученные нами данные могут быть использованы в работе врачей интернистов, гастроэнтерологов и инфекционистов при прогнозировании стойкого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С употребляющих алкоголь в «малых» и «средних» дозах, (10-20г и 21-39 г этанола в сутки соответственно).
2. Пациенты ХГС употребляющие алкоголь в «малых» и «средних» дозах не должны исключаться из схем противовирусной терапии, т.к. ее эффективность и переносимость сопоставима с таковой у трезвенников.
3. Пациентам ХГС, достигшим стойкого вирусологического ответа, рекомендуется продолжать динамическое наблюдение у врача в связи с вероятностью позднего рецидива инфекции (более чем через 24 недели после окончания терапии).

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в амбулаторно-поликлиническом и клинических отделениях клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, используются при чтении лекции на элективе «гастроэнтерология»для студентов ММА и курсе функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской Медицинской академии имени И.М.Сеченова. Материалы диссертации доложены на XI конференции «Гепатология сегодня» (март 2006г.), XII-й и XIII-й Гастронедели конференции «Человек и лекарство» (октябрь 2006г) и (октябрь 2007г., г. Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Эффективность комбинированной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином сопоставима у больных ХГС не употребляющих и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки).
2. Переносимость противовирусного лечения ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином достоверно не различается у больных ХГС употребляющих средние дозы алкоголя и не употребляющих алкоголь.
3. Отдаленные результаты (более 24 недель после окончания противовирусной терапии) не зависят от алкогольного анамнеза пациентов.
4. Частота поздних рецидивов ХГС при успешной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином составляет 5%.
5. Основные факторы, влияющие на эффективность комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирином, это генотип вируса гепатита С и достижение раннего вирусологического ответа.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и включает: введение, 5 глав собственных наблюдений, выводы, практические рекомендации, список литературы из 139 источников ( 19 отечественных и 120 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 12 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 47 пациентов ХГС, находившихся на обследовании и лечении в гепатологическом отделении клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М.Сеченова. Эти больные, в соответствии с поставленными задачами, были разделены на две группы в зависимости от алкогольного анамнеза::

Группа 1 - 21 пациент ХГС с отягощенным алкогольным анамнезом (15 мужчин и 6 женщин), из них 12 пациентов имели генотип 1 HCV, 9 пациентов имели генотип 3 HCV. Средний возраст составил 33,3+ 10,8 лет (от 19 до 52). Средняя дневная доза алкоголя для пациентов 1 группы составила 35,6 г этанола в день (варьировала от 21 до 39 г этанола с сутки).

Ни у кого из этих пациентов алкогольной зависимости не было. Доза алкоголя в сутки, выраженная в миллилитрах, пересчитывалась в граммы с помощью формулы Widmark: Об. % х 0,8 = кол-во алкоголя в граммах на100 мл алкогольного напитка. Суточная доза алкоголя оценивалась следующим образом: малая – до 20 г. этанола в сутки, средняя – от 21 до 39 г этанола в сутки, высокая (опасная) – свыше 40 г этанола в сутки.

Группа 2 - 26 больных ХГС, которые не употребляли алкоголь или принимали его эпизодически в малых дозах, далее эти пациенты называются трезвенниками. Среди них было 18 мужчин и 8 женщин, из них 17 пациентов имели генотип 1 HCV и 9 пациентов имели генотип 3 HCV. Средний возраст составил 36,5+ 11,04 лет (от 19 до 58 лет). Распределение больных по полу представлено на рисунке.

Рисунок 1. Распределение обследованных больных по полу.

Группа 1 (n=21)

Группа 2 (n=26)

Все пациенты находились на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х.Василенко в период с 2000 по 2006 год.

Пациенты обследованы по единому плану, который, в соответствии с задачами настоящего исследования, предусматривал проведение следующих исследований.

• Опрос больного, включающий тщательное изучение алкогольного анамнеза. Все пациенты были тестированы с использованием CAGE (Cut Annoy Guilty Eyer-opener) – вопросника.
• Физикальное исследование (осмотр пациента с применением методов пальпации, перкуссии, аускультации);
• Лабораторные исследования (клинический анализ крови,; основные биохимические показатели крови, общий анализ мочи; коагулограмма (определение протромбинового индекса и и/или протромбинового времени).
• Вирусологическое исследование методом ИФА (HbsAg, HCVAb, HAVAb, HDVAb) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) – (HCV-RNA).
• Инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия);
• Пункционная биопсия печени (при отсутствии противопоказаний и получении информированного согласия больного);

Диагностические критерии ХГС: давность инфекции не менее 6 месяцев от момента установления диагноза, обнаружение HCVRNA в сыворотке крови методом ПЦР, повышение уровня АЛТ, гистологические признаки заболевания.

Всем пациентам проводилась комбинированная противовирусная терапия ПЕГ-ИФН альфа-2а и рибавирином. Эффективность противовирусного лечения оценивалась по международным критериям:
1. ранний вирусологический ответ (отсутствие HCV-RNA через 12 недель от начала лечения или уменьшение ее количества на 2 десятичных логарифма);
2. ответ на момент окончания лечения (отрицательный тест на HCV-RNA на момент окончания лечения);

3. стойкий вирусологический ответ – (сохранение нормального уровня АЛТ и негативный тест на HCV-RNA через 24 недели после завершения курса лечения.

4. не ответившими на лечение считаются пациенты с определяемым уровнем HCV-RNA на момент завершения терапии, рецидив инфекции подразумевает появление HCV RNA в сыворотке крови через 24 недели после завершения курса лечения.

Результаты исследования и их обсуждения

Сравнительная эффективность и переносимость комбинированной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином больных ХГС в зависимости от их алкогольного анамнеза.

Для выполнения поставленной задачи в исследование включено две группы пациентов: группа 1 - 21 человек ХГС с отягощенным алкогольным анамнезом и группа 2 - 26 больных ХГС, которые алкоголь либо не употребляли вообще, либо употребляли его эпизодически в малых дозах. Средняя дневная доза алкоголя для пациентов 1 группы составила 35,6 г этанола в день (варьировала от 21 до 39 г этанола с сутки), ни у кого из этих пациентов не было алкогольной зависимости. Пациенты обеих групп достоверно не отличались по возрасту, полу, длительности HCV-инфекции, распределению по генотипам HCV. Средний уровень вирусной нагрузки у пациентов в 1-й группе был выше, чем во 2-й группе: медианы 1,9х107 и 3,3 х 106, однако различие оказалось недостоверным: Z=1,5, р=0,13 (ранговый метод, критерий Манна -Уитни). Всем исследуемым пациентам выполнялась биопсия печени. Средний уровень ИГА у

Признак	Группа1 (алкоголь, HCV) n=21	Группа 2 (HCV) n=26	Р Критерий Манна-Уитни, однофакт дисперс анализ
Средний возраст в годах, с.о.,	33,3+10,8	36,5±11,0	0,33
Пол (М\Ж)	15/6	18/8	0,6
Длительность инфекции HCV медиана	2.3	2,0	0,07
Дневная доза алкоголя в граммах медиана,	35.6
Генотип HCV: 1 / 3	12/9	17/9	0,78
АЛТ (ед/л), медиана	145,5	71	0,02
АСТ (ед/л), медиана	116,6	72	0,015
ГГТ(ед/л), медиана	54	38	0,04
ИГА по Knodell в баллах, среднее, с.о., минимум, максимум	9,2+1,65 6 - 12	8,0 ±1,97 4 – 12	0,065
Степень выраженности фиброза По J. Sciot, V. Desmet Cреднее, с.о., минимум, максимум медиана,	1,48+0,81 1 – 3 1,0	1,5 ± 0,8 1 – 3 1,0	0,92

больных группы 1 были недостоверно выше, чем у группы 2 (таблица 6 и рисунок 4).

Таблица 1. клиническая характеристика больных.

По результатам исследования оказалось, что у пациентов группы 1 уровень сывороточных трансаминазы и ГГТ был достоверно выше, чем у пациентов группы 2 (р< 0,05), что свидетельствует о вкладе алкогольного фактора в течение заболевания (таблица 1, рисунок 2). Синтетическая функция печени была сохранена у всех включенных в исследование пациентов (сывороточный альбумин, ПИ, ХЭ имели нормальные значения).

Рисунок 2. Средние значения уровня АСТ, АЛТ и ГГТ в группах 1 и 2 (p<0,005 для всех показателей).

Рисунок 3. Распределение обследованных больных по генотипам.

Группа 1 (n=21)

Группа 2 (n=26)

Распределение больных по индексу гистологической активности и индексу фиброза представлено на рисунках 6 и 7.

Рисунок 4. Распределение больных по индексу гистологической активности.

Группа 1 (n=21).

Группа 2 (n=26).

Рисунок 5. Распределение больных по индексу фиброза.

Группа 1 (n=21).

Группа 2 (n=26).

Таким образом, в группе больных, употреблявших алкоголь в средних дозах показатели активности АСТ. АЛТ, ГГТ в крови оказались достоверно более высокими по сравнению с группой не употреблявших алкоголь. При сравнении гистологических характеристик не выявлено достоверных различий. У всех включенных в исследование пациентов в крови обнаружена HCV-RNA, что давало основание рассматривать их в качестве кандидатов для противовирусного лечения.

Комбинированная противовирусная терапия ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином назначалась в следующих дозах: ПЕГ-ИФН альфа-2а 180 мкг в неделю подкожно, рибавирин – 800 – 1200 мг в сутки в зависимости от генотипа вируса и массы тела больного.

Курс лечения для пациентов ХГС, инфицированных генотипом 1 HCV, составил 48 недель, для пациентов с генотипами 2 и 3 – 24 недели с последующим периодом наблюдения в 24 недели для всех больных.

В группе 1 (ХГС и употребление алкоголя в средних дозах 21-39 г этанола в сутки) ранний вирусологический ответ наблюдался у 18 из 21 больных, что составляло 85 %. На момент окончания лечения, он сохранился у всех пациентов (85 %). Из них 9 человек было инфицировано 1-м генотипом, 9 - 3-м генотипом. Устойчивый ответ сохранился у всех 18 пациентов, что также составило 85%.

В группе 2 (больные ХГС) ранний вирусологический ответ отмечен у 21 из 26 больных (81%), из них 12 больных имело 1-й генотип, 9 больных – 3-й генотип. У всех этих пациентов наблюдался ответ на момент окончания лечения, который также составил 80.7%. Стойкий ответ сохранился у 20 человек (76.9%), у 1 пациента с генотипом 1 возник рецидив заболевания (таблица 2).

Таблица 2. Эффективность противовирусной терапии у включенных в
исследование больных ХГС.

	Ранний вирусологический ответ n ( %)	Вирусологический ответ в момент окончания терапии	Стойкий вирусологический ответ
Группа 1 (n = 21)	18 (85.0)	18 (85.0)	18 (85.0)
Группа 2 (n = 26)	21 (80.7)	21 (80.7%)	20 (76.9%)
Р (2)	0,66	0,66	0,5

Таким образом, по результатам выполненного исследования мы не получили достоверной разницы между эффективностью комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином у больных ХГС не употребляющих и лиц ХГС, употребляющих алкоголь в средних дозах (от 21 до 39 г этанола в сутки). Переносимость лечения также достоверно не различалась в двух исследуемых группах (р < 0,05).

Побочные реакции комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирин.
Частота побочных реакций в группе 1: У всех пациентов 21 (100%) наблюдалось гриппоподобное состояние, астенический синдром имел место у 13 больных (62%), боль в мышцах - у 2 (9,5%). Кожные проявления, к которым относится аллопеция, сухость кожи, потливость, кожный зуд, сыпь, отмечались менее, чем у 8% пациентов (у одного пациента). Психоневрологические нарушения, такие как снижение концентрации внимания - у 4(21%) больных, бессонница - у 10 (47%) больных, сонливость - у 3 (14%) больных, головная боль - у 2(9%), раздражительность - у 20 (95%), депрессия - у 3 (14%), снижение фона настроения - у 11 (52%). Гастроинтестинальные побочные реакции наблюдались редко: тошнота - у 1 больного(4,7%), сухость во рту - у 2 (9,5%), боли в правом подреберье - у 5 (23%). Снижение веса наблюдалось у 14 пациентов (66%).

Со стороны лабораторных показателей отмечались следующие изменения: анемия - у 4 пациентов(19%), лейкопения - у 2 (9,5%), тромбоцитопения - у 3 (14%), кровоточивость десен - у 3 (14%). Коррекция дозы не требовалась ни в одном случае. Инфекционные осложнения отмечались редко: реактивация herpes simplex у 2 пациентов (9,2%), инфекции мочевыводящих путей - у 1 (4,7%) инфекции дыхательных путей - у 2 (9,5%) больных.

Частота побочных реакций в группе 2: У всех 26 пациентов (100%) наблюдалось гриппоподобное состояние, астенический синдром - у 11 человек (42%), боль в мышцах - у 3 (11,5%), кожные проявления, к которым относлись аллопеция, сухость кожи, потливость, кожный зуд, сыпь, отмечались менее, чем в 8% случаев (у двух пациентов) Психоневрологические нарушения: снижение концентрации внимания - у 5 (19%) больных, бессонница - у 10 (38%) больных, сонливость - у 2 (7,6%), головная боль - у 3 (11,5%), раздражительность - у 19 (73%), депрессия - у 2 (7,6%), снижение фона настроения - у 9 (34%). Тошнота наблюдалась у 2 (7,6%) человек, сухость во рту - у 1 (3,8%), боли в правом подреберье - у 8 (30%), снижение веса - у 17 (66%), гипотиреоз - у 1 (3,8%).

Лечение сопровождалось изменением следующих гематологических показателей: анемия развилась у 4 больных (15%), лейкопения - у 5 (19%), тромбоцитопения- у 5 (19%), кровоточивость десен - у 4 (15%). Ни в одном из представленных случаев коррекция дозы не требовалась. Инфекционные осложнения отмечались редко: реактивация herpes simplex - у 1 пациента (3,8%), инфекции дыхательных путей - у 3 человек (11,5%).

По результатам проведенного анализа можно сделать вывод, что переносимость комбинированного противовирусного лечения ПЭГ-ИФ альфа 2а/рибавирином у пациентов группы 1 и группы 2 была сопоставима (таблица 8). Тяжелых побочных действий не отмечено ни в одном случае как в группе 1, так и в группе 2.

Таблица 3. Сравнение частоты побочных реакций противовирусной терапии в двух группах.

Тип побочного действия	Частота в группе 1 (n=21)	Частота в группе 2 (n=26)	р (по 2)
Гриппоподобное состояние	21 (100%)	26 (100%)	1,0
Астенический синдром	13 (62%)	11 (42%)	0,18
Боли в мышцах	2 (9,5%)	3 (11,5%)	0,19
Кожные проявления	2 (9,5%)	2 (7,6%)	0,77
Снижение концентрации внимания	4 (21%)	5 (19%)	0,87
Бессонница	10 (47%)	10 (38%)	0,54
Сонливость	3 (14%)	2 (7,6%)	0,48
Головная боль	2 (9,5%)	3 (11,5%)	0,83
Раздражительность	20 (95%)	19 (73%)	0,052
Депрессия	3 (14%)	2 (7,6%)	0,48
Снижение фона настроения	11 (52%)	9 (34%)	0,22
Тошнота	1 (4,7%)	2 (7,6%)	0,69
Сухость во рту	2 (9,5%)	1 (3,8%)	0,43
Боли в правом подреберье	5 (23%)	8 (30%)	0,59
Снижение веса	14 (66%)	17 (66%)	0,78
Анемия	4 (19%)	4 (15%)	0,72
Лейкопения	5 (23%)	7 (26,9%)	0,76
Тромбоцитопения	7 (33%)	9 (34%)	0,94
Кровоточивость десен	3 (14%)	4 (15%)	0,92
Инфекционные осложнения	3 (14%)	4 (15%)	0,92

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином у пациентов ХГС, употребляющих умеренные дозы алкоголя и трезвенников (р < 0.05).

Отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирином.

Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям согласительных конференций Европейского и Американского обществ по изучению печени стойкий вирусологический ответ на комбинированную противовирусную терапию хронического гепатита С оценивается через 24 недели после окончания лечения. Мы проанализировали отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирином у 20 пациентов со стойким вирусологическим ответом в зависимости от их алкогольного анамнеза: из них 11 пациентов группы 1 (лица HCV, систематические употреблявшие «средние» дозы спиртного) и 9 пациентов группы 2 (больные ХГС не употреблявшие алкоголь). Средний возраст в общей группе составил 36,1+ 11,8 (от 19 до 58 лет).

Рисунок 6. Распределение больных HCV в зависимости от алкогольного анамнеза.

Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по возрасту, полу, генотипу HCV. Распределение по генотипам HCV было следующим:

• В группе 1: 4 пациента с 3-м генотипом, 7 пациентов с 1-м генотипом.
• В группе 2: 2 пациента с 3-м генотипом, 7 пациентов – с 1-м генотипом.

Исходно, до начала лечения, достоверных различий по показателям биохимической и гистологической активности между пациентами 1-й и 2-й групп, у которых оценивались отдаленные результаты противовирусной терапии не отмечалось. Средний период наблюдения составил 3,7 лет (от 2 до 5 лет).

Таблица 4.

Признак	Группа 1 (алкоголь, HCV) n=11	Группа 2 (HCV) n=9	Р Критерий Манна-Уитни, Однофакт. дисперс анализ
АЛТ (ед/л), медиана,	150	107	0,14
АСТ (ед/л), медиана,	139	82	0,16
ГГТ(ед/л), медиана,	68	41	0,32
ИГА по Knodell в баллах, медиана	9	9,5	0,33
Степень фиброза медиана	1,0	1,5	0,94

Рисунок 7. Средние значения уровня АСТ, АЛТ и ГГТ в группах 1 и 2.

Рисунок 8, Распределение обследованных больных по генотипам.

Группа 1 (n=11)

Группа 2 (n=7)

Поздний рецидив после комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирином был отмечен у одной из 20 пациентов ХГС что составило 5%. Эта пациентка относилась к группе трезвенников, имела генотип вируса 3а. Рецидив возник во время беременности через 3 года после окончания терапии. Следует обратить внимание, что ни у кого из пациентов с отягощенным алкогольным анамнезом рецидива заболевания не возникло, несмотря на то, что по окончании лечения они придерживались привычной для себя схемы употребления спиртного.

Для статистического сравнения исследуемых групп мы использовали таблицу сопряженности 2 х 2 с критерием Фишера. Значение «р» составило «0.1», что свидетельствует об отсутствии влияния алкогольного анамнеза пациента в случае употребления им умеренных доз алкоголя (21 – 39 г этанола в сутки) на частоту поздних рецидивов гепатита С после комбинированного лечения ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирином.

Рисунок 9. частота поздних рецидивов в зависимости от алкогольного анамнеза.

Таким образом, частота отдаленных рецидивов хронического гепатита С после комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирином составляет 5% и не зависит от алкогольного анамнеза пациентов хроническим гепатитом С при употреблении средних доз алкоголя (21 – 39 г этанола в сутки).

Сравнительная характеристика больных хроническим гепатитом С и отягощенным алкогольным анамнезом в зависимости от вирусологического ответа на комбинацию ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином.

Хорошо известно, что в настоящее время выделен целый ряд параметров, которые относят к прогностическим факторам достижения стойкого вирусологического ответа на комбинацию стандартным или ПЕГ-ИФН альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов ХГС. К наиболее важным из них относятся генотип вируса, уровень вирусной нагрузки, дозы противовирусных препаратов и длительность терапии. Анализ медицинской литературы показал, что существует также целый ряд факторов хозяина, влияющих на вероятность достижения стойкого вирусологического ответа (СВО). К ним относят пол, расу, возраст пациента, индекс массы тела (ИМТ), стеатоз печени, уровень железа (ферритина) в сыворотке крови, стадию заболевания (степень выраженности фиброза или уже сформировавшийся к моменту начала противовирусной терапии цирроз печени). Недавно опубликованы данные о том, что уровень общего белка, значение коэффициента Де-Ритиса (АСТ/АЛТ) > 1 и анемия на старте лечения также относятся к независимым прогностическим факторам достижения СВО.

Основным предметом внимания в данной работе служили пациенты ХГС с отягощенным алкогольным анамнезом. Мы оценили прогностические факторы ответа на комбинированное противовирусное лечение ПЕГ-ИФН альфа-2а /рибавирином у этой категории лиц в зависимости от получения СВО. Для выполнения анализа группа 1 (пациенты с ХГС и отягощенным алкогольным анамнезом, n = 21) была разделена на две подгруппы: подгруппа 1.1 – пациенты, достигшие СВО – 18 человек и подгруппа 1.2. – пациенты, не достигшие СВО – 3 человека).

Также проанализированы прогностические факторы СВО у пациентов с ХГС, не употребляющих алкоголь, не достигших вирусологического ответа. Они выделены из группы 2 (n = 26) в подгруппу 2.1. – 6 человек. (таблица 5).

Таблица 5. Прогностические факторы достижения стойкого вирусологического ответа.

Признак	Подгруппа 1.1 достигшие СВО n=18	Подгруппа 1.2 не достигшие СВО n=3	Подгруппа 2.1 не достигшие СВО n=6	Критерий , Критерий Крускала-Уоллиса-Н
Генотип HCV	G3-9, G1-9	G3-0, G1-3	G3-0, G1-6	-6,75, P-0,034
Вирусная нагрузка МЕ/мл	Мед-3,2510*5	Мед- 1,02 10*6	Мед- 7,25 10*5	Н-0,48, Р-0,786
РВО	18(100%)	1(33%)	1(16,6%)	-19,182, Р-0,00
Пол	Ж-4, М-14	Ж-2, М-1	Ж-3, М-3	-3,250, Р- 0,19
Возраст	Мед- 31,0	Мед- 36,0	Мед- 42,0	Н-1,66, Р-0,436
ИМИМТ (Кг/м)	Мед- 24,5	Мед- 23,1	Мед- 24,5	Н- 1,42, Р-0,949
стеатоз	8 из 18	1 из 3	1 из 6	-1,5, Р-0,470
Степень фиброза	Мед- 1,0	Мед- 2,0	Мед- 1,0	Н-1,42, Р-0,491
гемоглобин(г/л)	Мед- 144,0	Мед- 132,0	Мед- 145	Н-2,519,Р-0,284
Общий белок (г/дл)	Мед- 7,35	Мед- 7,24	Мед- 7,0	Н-2,6, Р- 0,271
Железо (мг/дл)	Мед- 67,5	Мед- 45,0	Мед- 57,0	Н-2,4, р-о.15
АСТ/АЛТ	Мед- 0,83	Мед- 0,68	Мед- 0,99	Н-4,42, Р-0,109

Для сравнения таких показателей, как возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), степень выраженности фиброза, уровень гемоглобина (наличие анемии), общего белка, сывороточного железа, уровнень вирусной нагрузки использовался ранговый метод статистической обработки с критерием Крускала-Уоллиса (критерий «Н»). Статистически значимых различий по перечисленным показателям не получено (р>0,05).

С учетом данных литературы, где в качестве критерия прогноза достижения СВО предлагался коэффициент Де-Ритиса, мы также исследовали этот показатель в указанных подгруппах. Это было особенно важно, так как пациенты подгрупп 1.1 и 1.2 принимали алкоголь. Однако, достоверных различий и по этому показателю в группах 1.1, 1.2 и 2.1 также получено не было ( Н=4,42, р=0,109).

Статистически достоверные различия в аспекте достижения СВО были получены по двум основным показателям – генотип вируса и достижение раннего вирусологического ответа (значения «р» составили р=0,034, р=0,000, соответственно; значения критерия 2 составили 6,75 и 19,182, соответственно).

Выводы

1. Уровень сывороточных трансаминаз и ГГТ у больных ХГС, принимающих алкоголь в умеренных дозах (21-39 г этанола в сутки), оказывался более высоким, чем у пациентов, не употребляющих алкоголь. В то же время индекс гистологической активности воспаления и выраженности фиброза у больных ХГС, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в умеренных дозах, существенно не различался, что дает основание рассматривать больных ХГС, умеренно употребляющих алкоголь, как кандидатов для проведения противовирусной терапии.
2. Эффективность комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а и рибавирином в группах больных ХГС, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, заметно не различался. Показатели раннего вирусологического ответа и вирусологического ответа к моменту окончания терапии в этих группах больных составили соответственно 80,7% и 85,0%, стойкого вирусологического ответа- 76,9% и 85,0% соответственно.
3. Переносимость комбинированной терапии у больных ХГС, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь доставерно не различалось. Частота основных побочных эффектов: гриппоподобной реакции (соответственно 100% и 100%), астенического синдрома (42% и 62%), депрессии (3,8% и 19%), лейкопении (15% и 19%), тромбоцитопении (33% и 34%) существенно не различалась в обеих группах. Побочные эффекты были незначительно выраженными и не требовали прекращения лечения или коррекции дозы.
4. Частота отдаленных рецидивов ХГС после комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а и Рибавирином (при среднем сроке наблюдения 3,7 лет) не зависела от алкогольного анамнеза пациентов (отсутствия употребления алкоголя или его употребления в умеренных дозах).
5. На частоту достижения стойкого вирусологического ответа у больных ХГС, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, достоверно влияли только два фактора: генотип вируса и наличие раннего вирусологического ответа. Другие факторы (уровень гемоглобина, сывороточного железа и общего белка, показатели коэффициента Де Ритиса) существенного влияния на частоту стойкого вирусологического ответа не оказывали.

Практические рекомендации:

1. Результаты полученной работы не дают оснований для полного исключения употребления алкоголя пациентами с ХГС, и не имеющими алкогольной или наркотической зависимости.
2. Вместо запрета на алкоголь необходимо информировать пациентов о понятиях «опасной» и «безопасной» доз алкоголя, его влиянии на течение ХГС, индивидуальной переносимости алкоголя каждым человеком. Это еще раз подчеркивает важность индивидуального подхода к каждому пациенту во всех медицинских и общечеловеческих аспектах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ондос Ш.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Малые дозы алкоголя и эффективность противовирусной терапии гепатита С // Российский журная гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 2005. - № 5. – С.41-46.
2. Ондос Ш.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Есть ли «безопасная» доза алкоголя для больных гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. – 2005. - № 4. – С.2-5.
3. Ondos Sh.A., Maevskaya M.V., Ivashkin V.T. Bulgarian journal of hepatogastroenterology // Hepatocellular carcinoma in patient with viral (HCVRNA+) liver cirrhosis. 2/2005. - С. 95.
4. Ондос Ш.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Частота поздних рецидивов комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН-Альфа-2ф)/Рибавирином (РИБ) больных гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 30). – 2007. - Т.17 - № 5. – С.89.
5. Ондос Ш.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Трехлетняя динамика основных нозологических форм хронических заболеваний, потребовавших проведения биопсии печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 30) – 2007. - Т.17 - № 5. – С.90.
6. Ондос Ш.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Сравнительная эффективность и переносимость комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН-Альфа-2а)/Рибавирином (РИБ) больных гепатитом С в зависимости от их алкогольного анамнеза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии(приложение № 29) – 2007. - Т.17 - № 1. – С.36.
7. Ондос Ш.А., Павлов Ч.С., Золоторовский В.Б., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Влияние показателей индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза печени на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) ПЕГ-интерфероном альфа2а и рибавирином. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 29)– 2007. - Т.17 - № 1. – С.37.

Список сокращения

HCV- хронический гепатит С

HCV-RNA- РНК вируса гепатита С

АЛТ- аланиновая аминотрансфераза

АСТ- аспарагиновая аминотрансфераза

ГГТ- гамма-глутамилтранспептидаза

ИМТ- индекс массы тела

СВО- стойкий вирусологический ответ

с.о.- стандартное отклонение

ПЕГ-ИФН альфа-2а- пегилированный интерферон альфа-2а

ПИ- протромбиновый индекс

ПЦР- полимеразно-цепная реакция.

ХГС- хронический гепатит С

ХЭ- холинэстераза