Этиологическая структура, особенности клинического течения и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной этиологии

На правах рукописи

Щека Дмитрий Валерьевич

Этиологическая структура, особенности клинического течения и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной этиологии

Специальность 14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Яковлев Сергей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук, Белов Борис Сергеевич

Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра инфекционных болезней

Защита диссертации состоится « » 2009 года в « » часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова Росздрава (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова по адресу 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан « » 2009 года.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович

1. Общая характеристика работы
2. Актуальность темы

В течение последних 15 лет в развитых странах произошли существенные изменения в эпидемиологии и этиологии инфекционных заболеваний сердца и сосудов. Одной из наиболее опасных инфекций сердечно-сосудистой системы является инфекционный эндокардит (ИЭ). Несмотря на успехи в кардиохирургии и применение антибактериальных препаратов, летальность при ИЭ остается на высоком уровне – 16-27% [Miro J.M. et al., 2005], а при стафилококковом ИЭ достигает 65% [Petti C.A., Fowler V.G. Jr., 2002]. Возросла заболеваемость ИЭ, что связано с распространением предрасполагающих факторов: различных внутрисосудистых устройств и манипуляций, а также внутривенной наркомании.

Указанные причины привели к изменениям в этиологической структуре ИЭ. В настоящее время в периодической литературе все чаще появляются данные, свидетельствующие о преобладании стафилококков в этиологии ИЭ. По данным зарубежных исследований, доля стафилококкового ИЭ составляет от 30 до 50% [Karchmer A.W., 2005], доля стрептококка составляет всего 14% [Karchmer A.W., 2005], частота энтерококкового ИЭ остается стабильной и составляет 10-15% [Abrutyn E. et al., 2000; Miro J.M. et al., 2005].

Несмотря на наличие в арсенале врачей достоверных методов выделения гемокультуры, до сих пор частота отрицательной гемокультуры при ИЭ находится на высоком уровне – от 10 до 50%. Поэтому антибактериальная терапия примерно в половине случаев ИЭ является эмпирической. Детального сравнительного анализа клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных критериев ИЭ, вызванного тем или иным возбудителем в литературе не встречается. Поэтому единственным ориентиром в выборе антибиотика для эмпирической терапии ИЭ являются эпидемиологические данные. Отмечается рост резистентности основных возбудителей ИЭ к антибактериальным препаратам. Так доля ИЭ, вызванного MRSA (метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus) возросла с 0% в 1990г до 31% в 2005г [Ako J. et al., 2003; Miro J.M. et al., 2005].

С каждым годом увеличивается клиническое значение штаммов MRSA со сниженной чувствительностью к ванкомицину (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus – VISA) – описаны случаи ИЭ, вызванного данными возбудителями.

Среди энтерококков, актуальных возбудителей ангиогенных инфекций, серьезной проблемой является резистентность к ванкомицину, что ограничивает применение данного антибиотика для лечения ИЭ.

В качестве препарата для стартовой эмпирической терапии ИЭ рекомендуется пенициллин (ампициллин), что не вполне соответствуют этиологической структуре ИЭ. В этой связи, целью настоящего исследования было уточнить современную этиологическую структуру ИЭ, оценить резистентность к антибактериальным препаратам основных возбудителей ИЭ, выявить клинические факторы, ассоциирующиеся со стафилококковой этиологией ИЭ, для составления обоснованных рекомендаций по антибактериальной терапии ИЭ.

3. Цель и задачи исследования

Цель: разработать режимы эмпирической антибактериальной терапии бактериального инфекционного эндокардита.

Задачи:

1. изучить этиологическую структуру современного инфекционного эндокардита и оценить антибиотикорезистентность превалирующего возбудителя,
2. изучить особенности клинического течения инфекционного эндокардита, вызванного превалирующим возбудителем,
3. оценить эффективность различных режимов антибактериальной терапии бактериального эндокардита,
4. изучить проникновение ванкомицина в клапаны сердца и/или вегетации,
5. представить оптимальные режимы эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии бактериального эндокардита.

4. Научная новизна

1. Впервые показано доминирование стафилококков в этиологической структуре бактериального эндокардита.
2. Впервые выявлено, что внебольничные штаммы метициллинорезистентных стафилококков имеют существенное значение в этиологии бактериального эндокардита.
3. Впервые выявлены прогностические факторы стафилококковой этиологии бактериального эндокардита: спленомегалия, поражение трикуспидального клапана, острая форма инфекционного эндокардита.
4. Результаты анализа антибактериальной терапии бактериального эндокардита позволили обосновать в качестве стартовой эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита применение антистафилококковых препаратов.

5. Практическая значимость исследования

Полученные результаты о преобладании стафилококков в этиологической структуре инфекционного эндокардита, показатели резистентности данных возбудителей к антибиотикам (оксациллин, ванкомицин, рифампицин) позволили составить рекомендации по рациональной эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии инфекционного эндокардита.

Определены клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные критерии («спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), позволяющие с высокой вероятностью прогнозировать стафилококковую этиологию инфекционного эндокардита, что будет способствовать своевременному назначению адекватной эмпирической антибактериальной терапии в случае отрицательной гемокультуры.

6. Положения, выносимые на защиту

1. Ведущим возбудителем бактериального эндокардита в настоящее время является стафилококк.
2. Поражение трикуспидального клапана, спленомегалия и острая форма бактериального эндокардита являются прогностическими факторами стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита.
3. Препаратом выбора для стартовой эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита является оксациллин или цефазолин.
4. Четвертая часть стафилококков характеризуется резистентностью к оксациллину, в связи с чем, ванкомицин и линезолид должны рассматриваться в качестве альтернативных эмпирических режимов антибактериальной терапии.

7. Личный вклад автора

Диссертантом проанализирован 151 источник отечественной и зарубежной литературы, на основании которых составлен обзор литературы.

В процессе работы накоплен достаточный материал собственных исследований. Автором проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов с инфекционным эндокардитом, лечившихся в ГКБ №7 г. Москвы с 1995 по 2007 гг. В рамках аспирантуры, автор принимал участие в диагностике и обсуждении тактики лечения больных инфекционным эндокардитом в ГКБ №7 г. Москвы, совместно с кардиохирургами выполнил фармакокинетическое исследование по определению степени проникновения ванкомицина в клапаны сердца и вегетации.

Все результаты проведенного исследования подвергались тщательному анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке.

По итогам работы автором составлены рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита.

8. Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на конференции кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова от 24 января 2008 года.

9. Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них – 1 статья.

10. Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 133 страницах машинописного текста, включающего в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, содержащих обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа проиллюстрирована 36 таблицами и 7 рисунками. Список литературы содержит 151 источник, в том числе 17 отечественных и 134 иностранных.

1. Содержание работы
11. Материалы и методы исследования

Материалом для данного исследования послужили случаи документированного ИЭ у пациентов, находившихся на лечении в период с 1995 по 2007 гг. в городской клинической больнице № 7 г. Москвы (база кафедры госпитальной терапии №2 ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова).

Исследование проведено в два этапа. В ретроспективной части исследования анализировали истории болезней пациентов ИЭ, находившихся на лечении в период с 1995 по 2004 гг. В проспективную часть включили больных ИЭ, находившихся на лечении в период с 2004 по 2007 гг. Информацию о пациентах с ИЭ фиксировали в специально разработанных регистрационных картах.

Пациенты с подозрением на ИЭ или с лихорадкой неясного генеза были обследованы в соответствии с медико-экономическими стандартами:

• общий клинический анализ крови,
• общий клинический анализ мочи,
• биохимический анализ крови (общий белок, прямой и непрямой билирубин, мочевина, креатинин, сывороточное железо, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа),
• бактериологическое исследование крови на наличие гемокультуры и определение антибиотикочувствительности выделенных возбудителей (не менее двух проб),
• трансторокальная ЭХО-кардиография,
• ультразвуковое исследование почек, печени и селезенки,
• рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

В исследовании проанализировали 145 случаев определенного ИЭ, согласно модифицированным критериям Duke (108 ретроспективных и 37 проспективных).

Дополнительно проводили разделение пациентов по скорости развертывания клинической картины на острый и подострый ИЭ. Если характерная клиническая картина эндокардита разворачивалась в течение 24-72 часов, то такую форму ИЭ расценивали как острую. В случае нечеткого начала и постепенного развертывания клинической картины эндокардита, форму ИЭ определяли как подострую.

Материалом для микробиологического исследования служила венозная кровь, полученная от больных ИЭ на этапе установления диагноза и после окончания антибактериальной терапии.

Производили забор 2 проб крови (10 м) из периферической вены на высоте лихорадки или перед очередным введением антибиотика (контрольный забор крови) с интервалом 30 минут во флаконы с питательными средами (анаэробы, аэробы). Инкубацию проводили до 7 суток (геманализатор «Bactec 9050»). При отсутствии роста на восьмые сутки гемокультуру признавали отрицательной.

Далее осуществляли родовую и видовую идентификацию возбудителей в соответствии с приказом МЗ СССР №535 от 22.04.1985г.

Определение чувствительности к антибактериальным препаратам осуществляли диско-диффузионным методом на агаре Мюллер-Хинтон. Согласно рекомендациям Института по клиническим и лабораторным стандартам (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI, в прошлом NCCLS), для каждого возбудителя применяли диски с фиксированной нагрузкой антибиотика. Для стафилококков и энтерококков определяли чувствительность к линезолиду методом серийных разведений.

Эффективность антибактериальной терапии ИЭ оценивали после ее окончания по следующим показателям: положительная динамика системной воспалительной реакции и уплотнение и/или уменьшение вегетаций по данным ЭХО-кардиографии (у некоторых больных). Всего выделили четыре варианта клинического исхода ИЭ.

Выздоровление – отсутствие признаков инфекции на момент окончания курса антибактериальной терапии.

Улучшение – уменьшение или частичная нормализация проявлений синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) при условии, что длительность антибактериальной терапии составила не менее 7 суток, и нет потребности в дополнительной антибактериальной терапии.

Отсутствие клинического эффекта – летальный исход на фоне антибактериальной терапии или необходимость в модификации режима антибактериальной терапии.

Эффективность не определена – в случаях, когда больной переведен или выписан из стационара до окончания антибактериальной терапии.

На основании результатов бактериологического исследования выделили следующие варианты микробиологического исхода антибактериальной терапии.

Эрадикация возбудителя – однократный или многократный отрицательный результат бактериологического исследования крови на гемокультуру после окончания антибактериальной терапии.

Персистирование – наличие первоначального возбудителя в крови, несмотря на проводимую антибактериальную терапию.

Суперинфекция – выделение из крови при повторном бактериологическом исследовании нового клинически значимого возбудителя.

Эффективность не определена – нет материала для бактериологического исследования.

Определение концентрации ванкомицина проводили микробиологическим методом диффузии в агар Мюллер-Хинтон. Материалом исследования служили кровь (2,5 мл) и участок сердечного клапана (или вегетации) объемом не менее 1 см3, полученные от пациентов, которым вводили ванкомицин в дозе 1 г внутривенно капельно в течение 60 минут за 30 минут до начала операции протезирования сердечного клапана. Забор крови производили дважды: сразу по окончании введения ванкомицина и через 2,5-3 часа от момента введения антибиотика (резекция клапана). Из операционной экземпляры немедленно доставляли в бактериологическую лабораторию, где определяли концентрацию препарата и коэффициент проникновения ванкомицина в клапаны (вегетации). Минимальная определяемая концентрация ванкомицина была 0,4 мг/мл.

При статистической обработке использовали пакет статистических программ Excel и SPSS.

12. Результаты
13. Этиологическая структура бактериального ИЭ

Исходя из цели и задач исследования, для проведения сравнительного анализа были отобраны только те случаи ИЭ, в которых выявлен возбудитель. Этиология ИЭ установлена в 57 из 145 (39,3%) случаях. Из 57 случаев бактериального ИЭ было 37 ретроспективных и 20 проспективных. При сравнении клинических критериев больных ИЭ, включенных в ретроспективный анализ и больных, наблюдавшихся проспективно, достоверных различий не получили.

Основными возбудителями были стафилококки (таблица 1). При ИЭ протезированного клапана чаще выделяли коагулазонегативные стафилококки (р = 0,57), а при ИЭ нативных клапанов – Staphylococcus aureus (р = 0,15) (таблица 2).

Следующими по значимости в этиологии ИЭ были стрептококки, причем при обоих типах пораженного клапана (р = 0,06). Энтерококки и грамотрицательные бактерии выявили только при ИЭ нативных клапанов (р = 0,01 и 0,02 соответственно).

Следует подчеркнуть, что спектр возбудителей ИЭ трикуспидального клапана в 100% представлен стафилококками (из 15 было 11 штаммов Staphylococcus aureus и 4 штамма коагулазонегативных стафилококков). При ИЭ левых отделов сердца доля стафилококков составила 50%.

Таблица 1

14. Микроорганизмы, выделенные из крови пациентов с документированным инфекционным эндокардитом

Микроорганизмы	Количество	%
Staphylococcus aureus	25	43,9
Staphylococcus CN	11	19,3
Streptococcus viridans	8	14,0
Streptococcus mutans	1	1,8
Streptococcus pneumoniae	1	1,8
Enterococcus faecalis	5	8,8
Enterococcus faecium	1	1,8
Всего грамположительных	52	91,2
Escherichia coli	2	3,5
Stenotrophomonas maltophilia	1	1,8
Enterobacter aerogenes	2	3,5
Всего грамотрицательных	5	8,8
Всего микроорганизмов	57	100

Таблица 2

15. Этиологическая структура инфекционного эндокардита в зависимости от типа клапана

Микроорганизмы		Нативный клапан		Протезированный клапан		р
		Количество	%	Количество	%
Золотистый стафилококк		23	46,0	2	28,6	0,15
Коагулазонегативные стафилококки		9	18,0	2	28,6	0,57
	Стрептококки	7	14,0	3	42,9	0,06
	Энтерококки	6	12,0	0	0	0,01
	Грамотрицательные бактерии	5	10,0	0	0	0,02
	Всего микроорганизмов	50	100,0	7	100,0	-

Этиологическая структура ИЭ в возрастных группах до 60 лет и в группе старше 60 лет достоверно не отличалась. Основными возбудителями в обеих группах были стафилококки (таблица 3).

Таблица 3

16. Этиологическая структура возбудителей в зависимости от возраста пациентов

Микроорганизмы	<60 лет		>60 лет		р
	Количество	%	Количество	%
Золотистый стафилококк	22	48,9	3	25,0	0,06
Коагулазонегативные стафилококки	7	15,6	4	33,3	0,07
Стрептококки	9	20,0	1	8,3	0,23
Энтерококки	5	11,1	1	8,3	0,73
Грамотрицательные бактерии	2	4,4	3	25,0	0,03
Всего микроорганизмов	45	100,0	12	100,0	-

Таким образом, стафилококки являются доминирующими возбудителями ИЭ независимо от возраста пациентов и типа клапана (нативный или протезированный). Их удельный вес, составил 63,2%.

17. Клинический анализ инфекционного эндокардита различной этиологии
18. Стафилококковый инфекционный эндокардит

Стафилококки выделены у 36 из 57 (63,2%) больных с положительной гемокультурой. Средний возраст больных стафилококковым ИЭ составил 37,2±19,4 лет. Распределение по полу было следующее: мужчин – 18 человек, женщин – 18 человек. Среди больных стафилококковым ИЭ выявили 15 (41,7%) внутривенных наркоманов.

При стафилококковом ИЭ преимущественно поражались нативные клапаны – 32 (88,9%) больных, наиболее часто поражался трикуспидальный клапан – 15 (41,7%) случаев. Клинически стафилококковый ИЭ чаще характеризовался острым течением – 22 случая (61,1%).

Среди клинических признаков стафилококкового ИЭ наиболее часто выявляли следующие: высокая лихорадка (>39°С) – в 55,6%, озноб – в 58,3%, одышка – в 52,8%, геморрагическая кожная сыпь – в 19,4% (только при стафилококковой этиологии), гепатомегалия – в 72,2%, спленомегалия – в 52,8% случаев; среднее значение ЧСС составило 97,7±16,4 ударов в минуту (тахикардию зафиксировали у 88,9% пациентов).

Из лабораторно-инструментальных данных обращают на себя внимание следующие показатели: вегетации на клапанах выявлены в 77,8% случаев (средний размер вегетаций составил 15,7±7,9 мм), лейкоцитурия – в 38,9% случаев. Средние значения показателей общего анализа крови: гемоглобин – 105,3±20,4 г/л, лейкоциты – 12,4±4,9 х 109/л, из них миелоциты – 0,2±0,6 %, палочкоядерные – 10,3±9,9%, СОЭ – 37,3±20,6 мм/ч.

При сравнительном анализе клинических проявлений ИЭ, вызванного стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями достоверных различий не получили. Таким образом, только стафилококковый ИЭ существенно отличается от ИЭ другой этиологии. В связи с этим рассматриваемые больные были разделены на две группы. Первая группа – больные стафилококковым ИЭ (36 человек), вторая группа – больные ИЭ, вызванным стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями (далее – нестафилококковый ИЭ) (21 человек).

Таблица 4

19. Сравнительный анализ частот клинико-инструментальных и лабораторных показателей при стафилококковом и нестафилококковом инфекционном эндокардите

Показатель	Стафилококковый ИЭ		Нестафилококковый ИЭ		Р
	Количество (n=36)	%	Количество (n=21)	%
внутривенная наркомания	15	41,7	1	4,8	0,002
Пораженный клапан
трикуспидальный	15	41,7	0	0	0,0001
аортальный	6	16,7	9	42,9	0,059
Клиническая форма
острая	23	61,7	4	19,0	0,002
подострая	14	38,9	17	81,0
Клинические, лабораторные и инструментальные критерии
лихорадка >39°С	20	55,6	6	28,6	0,059
озноб	21	58,3	11	52,4	0,446
одышка	19	52,8	14	66,7	0,478
отеки	13	36,1	7	33,3	1,000
цианоз	5	13,9	1	4,8	0,397
геморрагии на коже	7	19,4	0	0	0,039
неврологические симптомы	10	26,3	6	28,6	0,431
гепатомегалия	27	71,1	11	52,4	0,158
спленомегалия	19	50,0	1	4,8	0,0001
гидроперикард	9	25,0	6	28,6	0,632
вегетации	28	77,8	14	66,7	0,253
разрывы клапанов	5	13,9	4	19,0	0,889
протеинурия	8	22,2	4	19,0	0,674
лейкоцитурия	14	38,9	4	19,0	0,151
цилиндрурия	4	11,1	1	4,8	0,579
эритроцитурия	5	13,9	4	19,0	0,726
Р – достоверность различий показателей между группами стафилококкового ИЭ и нестафилококкового ИЭ

При сравнении клинических и лабораторно-инструментальных критериев у больных стафилококковым ИЭ и нестафилококковым ИЭ получены следующие результаты (таблица 4). Между больными исследуемых групп достоверные различия (p<0,05) в частоте встречаемости получены для следующих критериев.

«Внутривенная наркомания» наблюдалась чаще при стафилококковом ИЭ, р = 0,002. «Вид пораженного клапана»: при стафилококковом ИЭ преимущественно поражался трикуспидальный клапан – 15 из 36 (41,7%) случаев, а при нестафилококковом ИЭ – аортальный 9 из 21 (42,9%) случаев, р = 0,0001. «Клиническая форма ИЭ»: стафилококковый ИЭ в основном протекал остро – 23 из 36 (61,7%) случаев, а нестафилококковый ИЭ – подостро 17 из 21 (81,0%) случаев, р = 0,002. «Геморрагическая сыпь на коже» наблюдалась только при стафилококковом ИЭ, р = 0,039. «Спленомегалия» выявлена у 19 из 36 (50,0%) больных стафилококковым ИЭ и у 1 из 20 (4,8%) больного нестафилококковым ИЭ, р = 0,0001.

Для части клинических и лабораторно-инструментальных критериев, представленных интервальной шкалой значений, выполнен анализ достоверности различий средних. Различия получили для двух переменных. Средний возраст больных в группе со стафилококковым ИЭ был меньше, чем в группе с нестафилококковым ИЭ (37,2±19,5 и 47,5±14,9 лет соответственно, р = 0,05). В группе больных стафилококковым ИЭ количество суток от начала болезни до установления диагноза было меньше, чем в группе больных нестафилококковым ИЭ (29,6±44,4 и 61,6±64,4 соответственно, р = 0,033).

20. Анализ критериев прогнозирования стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита

Переменные, частота встречаемости которых достоверно различалась в группах стафилококкового ИЭ и нестафилококкового ИЭ («возраст пациента», «внутривенная наркомания», «количество суток от начала болезни до установления диагноза», «острая форма ИЭ», «поражение трикуспидального клапана», «геморрагическая сыпь на коже» и «спленомегалия») включили в многофакторный регрессионный анализ для составления уравнения прогноза стафилококковой этиологии ИЭ. Уравнение прогноза имеет следующий вид:

0,086 + 0,405 · С + 0,421 · ТК + 0,242 · ОФ - 0,001 · КС + 0,006 · В

В данном уравнении переменные могут принимать следующие значения.

Переменная С – «спленомегалия»: 1 – указывает на наличие спленомегалии у больного, а 0 – на отсутствие спленомегалии.

Переменная ТК – «поражение трикуспидального клапана»: 1 – указывает на наличие поражения, а 0 – на отсутствие поражения.

Переменная ОФ – «острая форма ИЭ»: 1 – соответствует острой форме ИЭ, а 0 – подострой форме.

Переменная КС – «количество суток от начала болезни до установления диагноза»: является целым числом.

Переменная В – «возраст пациента»: является целым числом.

Решающее правило для представленного уравнения прогноза описывается следующим образом. Если значение прогноза составляет >0,5, то ожидается стафилококковая этиология ИЭ, если <0,5 – нестафилококковая. Для решающего правила определена чувствительность 75% и специфичность 100%, относительный риск 3,3.

Подводя итог, можно заключить, что стафилококковый ИЭ по клинико-анамнестическим и лабораторно-инструментальным критериям достоверно отличается от ИЭ другой этиологии. При этом достоверных различий между ИЭ, вызванным стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями не выявлено. Определены критерии («спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), при помощи которых можно прогнозировать стафилококковую этиологию ИЭ с чувствительностью 75% и специфичностью 100%.

21. Исследование резистентности возбудителей инфекционного эндокардита

Мы провели анализ резистентности возбудителей, выделенных из крови больных с документированным диагнозом ИЭ. Данные о резистентности стафилококков, ведущих возбудителей ИЭ, представлены в таблице 5. Выделенные штаммы стафилококка характеризовались устойчивостью к оксациллину в 27,8% случаев. Доля штаммов Staphylococcus aureus, резистентных к оксациллину, составила 20,0%, а доля штаммов коагулазонегативных стафилококков – 45,5%. Резистентность к рифампицину составила 16,0% среди штаммов Staphylococcus aureus и 9,1% среди штаммов коагулазонегативных стафилококков. Количество штаммов резистентных к ципрофлоксацину среди Staphylococcus aureus составило 24,0%, среди штаммов коагулазонегативных стафилококков – 27,3%. Все штаммы стафилококка были чувствительны к ванкомицину и линезолиду.

Отдельно проанализировали устойчивость к антибиотикам среди оксациллинорезистентных штаммов стафилококка. Наибольшую резистентность выявили к ципрофлоксацину и гентамицину (60,0% и 70,0%, соответственно).

На основании чувствительности к эритромицину оксациллинорезистентные штаммы стафилококка (10 штаммов) разделили на две группы: внебольничные и госпитальные (рисунок 2).

Таблица 5

22. Данные резистентности штаммов стафилококка, выделенных из крови больных ИЭ

Антибиотик	Золотистый стафилококк, %	Коагулазонегативные стафилококки, %	Все стафилококки %
	(n = 25)	(n = 11)	(n = 36)
Оксациллин	20,0	45,5	27,8
Эритромицин	12,0	36,4	19,4
Ванкомицин	0	0	0
Линезолид	0	0	0
Ципрофлоксацин	24,0	27,3	25,0
Рифампицин	16,0	9,1	13,9
Гентамицин	16,0	27,3	19,4

Количество внебольничных штаммов (чувствительных к эритромицину) составило 50,0%, госпитальных (резистентных к эритромицину) – 50,0%. Среди внебольничных штаммов выявили резистентность: к рифампицину – 20,0%, к ципрофлоксацину – 20,0% и гентамицину – 60%. Устойчивость среди нозокомиальных штаммов закономерно выше, она составила: к рифампицину – 60%, к гентамицину – 80% и к ципрофлоксацину – 100%.

23. Рисунок 2
1. Чувствительность к антибиотикам внебольничных и госпитальных штаммов метициллинорезистентных стафилококков, выделенных из крови больных ИЭ

Стрептококки, выделенные у больных ИЭ, характеризовались устойчивостью к ампициллину и гентамицину в 10% и 20% случаев соответственно. Устойчивость энтерококков к ампициллину, гентамицину, рифампицину и ципрофлоксацину составила по 20%. Следует подчеркнуть, что все штаммы энтерококков были чувствительны к ванкомицину.

Единственным антибиотиком, к которому выявили устойчивость грамотрицательных бактерий, был гентамицин (20%).

24. Анализ клинических и микробиологических исходов инфекционного эндокардита в зависимости от режима антибактериальной терапии Стафилококковый инфекционный эндокардит

Из 25 больных ИЭ, вызванным метициллиночувствительными стафилококками, антибактериальную терапию провели 24 больным (таблица 6).

Таблица 6

25. Анализ исходов стафилококкового инфекционного эндокардита в зависимости от режима антибактериальной терапии

№ п/п	Возбудитель		Режим АБ терапии	Аминогликозид	ДТ	ХЛ	Исход
1	MSSA		Оксациллин	+	30	да	В
2	MSSA		Оксациллин	+	30	нет	В
3	MSSA		Оксациллин	+	28	нет	У
4	MSSA		Оксациллин	+	25	нет	В
5	MSSA		Оксациллин	+	21	нет	В
6	MSSA		Оксациллин	+	21	нет	В
7	MSSA		Оксациллин	+	20	нет	У
8	MSSA		Оксациллин	+	18	нет	У
9	MSSA		Цефазолин	+	16	нет	У
10	MSSA		Цефазолин	+	12	нет	У
11	MSSA		Цефтриаксон	-	30	нет	В
12	MSSA		Цефотаксим	+	18	да	В
13	MSSA		Линкомицин	+	20	нет	В
14	MSSA		Линкомицин	-	15	да	В
15	MSSA		Рифампицин	-	27	нет	В
16	MSSA		Ципрофлоксацин	-	14	да	С
17	MSSA		Ванкомицин	+	20	нет	С
18	MSSA		Ампициллин	+	22	нет	В
19	MSSA		-	-	-	нет	Н
20	CA-MRSA		Ванкомицин	-	15	нет	В
21	CA-MRSA		Ципрофлоксацин	-	10	да	С
22	CA-MRSA		Рифампицин	-	10	нет	С
23	HA-MRSA		Имипенем	-	6	нет	С
24	HA-MRSA		Рифампицин	-	17	да	В
25	HA-MRSA		Линезолид	-	20	нет	В
1	MSCNS		Оксациллин	+	15	нет	В
2	MSCNS		Цефазолин	-	35	нет	У
3	MSCNS		Цефотаксим	-	14	нет	В
4	MSCNS		Цефоперазон	+	20	нет	В
5	MSCNS		Ванкомицин	+	7	нет	С
6	MSCNS		Ванкомицин	-	14	да	В
7	CA-MRCNS		Ванкомицин	-	22	да	В
8	CA-MRCNS		Рифампицин	+	20	нет	В
9	HA-MRCNS		Линезолид	-	25	нет	В
10	HA-MRCNS		Ванкомицин + рифампицин	-	14	нет	В
11	HA-MRCNS		Ванкомицин + рифампицин	-	20	нет	В
		MSSA – метициллиночувствительный S. aureus, CA-MRSA – внебольничный штамм метициллинорезистентного стафилококка, HA-MRSA – нозокомиальный штамм метициллинорезистентного стафилококка, MSCNS – метициллиночувствительный коагулазонегативный стафилококк, CA-MRCNS– внебольничный штамм коагулазонегативного стафилококка, HA -MRCNS– нозокомиальный штамм коагулазонегативного стафилококка, В – выздоровление, У – улучшение, С – смерть, Н – невозможно оценить, ХЛ – хирургическое лечение, ДТ – длительность терапии в сутках

Антибактериальная терапия оказалась эффективной (выздоровление, улучшение) у 21 из 24 (88%) больных. При лечении ИЭ, вызванного метициллиночувствительными стафилококками, положительный эффект был достигнут при назначении бета-лактамных антибиотиков: оксациллина у 9 (100%) пациентов, цефазолина – у 3 (100%), цефотаксима – у 2 (100%), цефтриаксона – у 1 (100%), цефоперазона – у 1 (100%). У 2 (100%) больных положительный эффект достигнут при лечении линкомицином, у 2 (100%) – при лечении рифампицином и у 1 из 3 (33%) – при лечении ванкомицином. В одном случае получили положительный эффект при лечении ампициллином – возбудитель был чувствителен к пенициллину. Во всех случаях с положительным клиническим эффектом (22 пациента) наблюдали эрадикацию возбудителей.

Из 11 больных ИЭ, вызванным метициллинорезистентными стафилококками положительный клинический эффект отмечался во всех случаях при лечении ванкомицином (2 больных), комбинированном лечении ванкомицином и рифампицином (2 больных) и линезолидом (2 больных). Монотерапия рифампицином была эффективна у 2 из 3 (67%) пациентов.

Летальные случаи (отрицательный клинический эффект) наблюдали только при стафилококковом ИЭ (р = 0,08) у 6 из 24 (25%) больных. Летальность при ИЭ, вызванном метициллинорезистентными штаммами, была выше (30%), чем при ИЭ вызванном метициллиночувствительными штаммами (11%) (р = 0,32).

Два летальных случая были на фоне терапии ванкомицином больных ИЭ, вызванным метициллиночувствительными стафилококками. Низкая клиническая эффективность ванкомицина при ИЭ, вызванном штаммами MSSA согласуются с результатами других исследований.

Один летальный случай наблюдали на фоне терапии имипенемом больного ИЭ, вызванным MRSA. Это объясняется тем фактом, что в случае устойчивости стафилококка к оксациллину (метициллину) все бета-лактамные антибиотики будут не эффективны, включая карбапенемы.

Два летальных случая наблюдали на фоне терапии ципрофлоксацином больных ИЭ, вызванным CA-MRSA (1 случай) и MSSA (1 случай). В обоих случаях штаммы стафилококка in vitro были чувствительными к ципрофлоксацину, но, из-за низкой природной активности в отношении стафилококков, ципрофлоксацин был неэффективен.

Один летальный случай наблюдали на фоне терапии рифампицином больного ИЭ, вызванным CA-MRSA. В данном случае, штамм был резистентным к рифампицину, однако терапия была эмпирической, а данные антибиотикочувствительности были получены после смерти больного.

Провели анализ влияния на летальность таких факторов как «пораженный клапан», «острое или подострое течение ИЭ», «возраст пациента», «количество суток от момента поступления до начала антибактериальной терапии», «возбудитель ИЭ». Единственным фактором, достоверно коррелирующим с летальностью, оказался только вид возбудителя ИЭ: стафилококк или не стафилококк (р = 0,05). Таким образом, стафилококковая этиология является достоверным фактором риска летального исхода бактериального ИЭ.

26. Стрептококковый инфекционный эндокардит

Положительный клинический эффект терапии наблюдали у всех 10 больных стрептококковым ИЭ, при этом 7 пациентов получали бета-лактамы, по 1 пациенту – линкомицин, ванкомицин и ципрофлоксацин.

27. Энтерококковый инфекционный эндокардит

Положительный клинический эффект терапии наблюдали у всех больных энтерококковым ИЭ (6 человек). Из них у 2 больных при лечении ампициллином, у 3 больных при лечении ципрофлоксацином и у 1 больного при лечении ванкомицином в комбинации с рифампицином.

28. Инфекционный эндокардит, вызванный грамотрицательными бактериями

Положительный клинический эффект терапии получили у всех больных ИЭ, вызванным грамотрицательными бактериями (5 человек): при лечении цефотаксимом у 2 больных, при лечении цефтриаксоном, цефазолином и амоксициллин/клавуланатом – по 1 больному.

В 20 из 21 случая ИЭ, вызванного стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями наблюдали эрадикацию возбудителя.

Комбинированную терапию назначали 34 из 57 больных (60%), а монотерапию – 23 больным (40%). Достоверного различия в исходах монотерапии и комбинированной терапии не получили (p=0,21).

29. Проникновение ванкомицина в клапаны сердца

В исследование были включены 7 пациентов (5 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 21 до 68 лет, прооперированные по поводу порока сердечного клапана (6 человек) и инфекционного эндокардита (1 человек). Определение концентрации ванкомицина в сыворотке крови и клапанах сердца провели всем 7 пациентам. Одному из 7 пациентов (с инфекционным эндокардитом), дополнительно провели определение концентрации ванкомицина в вегетации, образовавшейся на створке трикуспидального клапана (таблица 7).

Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что максимальные сывороточные концентрации ванкомицина (13,0 – 98,0 мкг/мл, средняя концентрация – 59,1±28,7 мкг/мл) достигаются к моменту окончания внутривенного введения препарата в дозе 1 г в течение 60 минут. Концентрации ванкомицина в сердечных клапанах были от 0,9 до 10,0 мкг/г (в среднем 5,9±3,8 мкг/г), что составляет 71% от сывороточных концентраций. Полученные значения тканевых концентраций ванкомицина являлись терапевтическими и превышали значения МПК ванкомицина для метициллинорезистентных стафилококков (2 мкг/мл) у 5 из 7 больных (71%). У 2 больных (29%) они были ниже МПК и составили 0,9 и 1,0 мкг/г.

Возможно, клинические неудачи при лечении ИЭ, вызванного метициллинорезистентными стафилококками (чувствительными к ванкомицину), связаны с низкими концентрациями ванкомицина в клапанах сердца.

Таблица 7

30. Концентрация ванкомицина в крови, клапане сердца и вегетации

№ п/п	С1, мкг/мл	С2, мкг/мл	С3, мкг/г	показатель проникновения ванкомицина в клапан/вегетации	С4, мкг/г
1	13,0	7,2	0,9	0,13	-
2	30,0	8,0	4,4	0,55	-
3	60,0	10,0	7,6	0,76	-
4	70,0	7,2	8,0	1,11	-
5	75,0	8,0	1,0	0,13	-
6	68,0	9,5	10	1,05/1,00	9,5
7	98,0	7,6	9,5	1,25	-
Среднее	59,1±28,7	8,2±1,1	5,9±3,8	0,71	-
С1 – концентрация ванкомицина в крови на момент окончания инфузии, до операции, С2 – концентрация ванкомицина в крови на момент резекции клапана, С3 – концентрация ванкомицина в сердечном клапане, С4 – концентрация ванкомицина в вегетации.

В случае низких тканевых концентраций теоретически возможно увеличение суточной дозы ванкомицина. В нашем исследовании, мы наблюдали прямую зависимость значений клапанных концентраций ванкомицина от сывороточных (коэффициент корреляции 0,4), но эти данные были не достоверны (р = 0,36).

У больного трикуспидальным ИЭ, вызванным MRSA, концентрация ванкомицина в вегетации составила 9,5 мкг/г (в трикуспидальном клапане – 10,0 мкг/г). Следует подчеркнуть, что вышеуказанные концентрации ванкомицина у данного больного ассоциировались с успешной терапией ИЭ.

1. Выводы

1. Ведущими возбудителями инфекционного эндокардита являются стафилококки (63,2%), среди которых доля Staphylococcus aureus составляет 43,9%, а коагулазонегативных стафилококков – 19,3%. Менее частыми возбудителями ИЭ являются стрептококки (17,5%) и энтерококки (10,5%).
2. Резистентность стафилококков к оксациллину составила 26,3%. На основании изучения фенотипа устойчивости половина штаммов метициллинорезистентных стафилококков были расценены как внебольничные (чувствительные к эритромицину). Все выделенные штаммы стафилококков и энтерококков были чувствительны к ванкомицину и линезолиду.
3. Стафилококковый инфекционный эндокардит по клинико-анамнестическим критериям достоверно отличается от инфекционного эндокардита другой бактериальной этиологии. В результате проведения многофакторного регрессионного анализа определены переменные («спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), при помощи которых можно прогнозировать стафилококковую этиологию ИЭ с чувствительностью 75% и специфичностью 100%.
4. В случае инфекционного эндокардита, вызванного оксациллиночувствительными штаммами стафилококка, показана высокая эффективность оксациллина и других бета-лактамных антибиотиков, при этом эффективность ванкомицина была существенно ниже. При выделении оксациллинорезистентных штаммов стафилококка эффективность достигнута при применении ванкомицина, рифампицина и линезолида.
5. Концентрации ванкомицина в клапанах сердца составляют от 0,9 до 10,0 мкг/г (в среднем 5,9 мкг/г), что составляет 71% от сывороточных концентраций; данные концентрации превышали средние значения МПК ванкомицина для стафилококков у 5 из 7 (71%) больных.

2. Практические рекомендации

1. У больных инфекционным эндокардитом с отрицательной гемокультурой, при выборе препарата для эмпирической антибактериальной терапии в качестве наиболее вероятного возбудителя необходимо рассматривать стафилококк.
2. В качестве критериев прогноза стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита, следует рассматривать следующие: «спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма инфекционного эндокардита», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента».
3. Наиболее эффективными препаратами для эмпирической терапии инфекционного эндокардита, при наличии прогностических признаков стафилококковой этиологии, являются оксациллин и цефалоспорины. При отсутствии клинического эффекта от оксациллина целесообразно назначение ванкомицина, линезолида или рифампицина, что связано с высокой вероятностью метициллинорезистентных штаммов стафилококка.
4. Для оптимизации применения ванкомицина целесообразно определение его сывороточных концентраций.

3. Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Щека Д.В., Яковлев С.В. «Стафилококковый инфекционный эндокардит: современные аспекты клинического течения»// XIV Конгресс «Человек и лекарство» (тезисы докладов), М., 16-20 апреля 2007г., с. 601.
2. Щека Д.В., Яковлев С.В. «Стафилококковый инфекционный эндокардит: анализ антибиотикорезистентности и антибактериальной терапии»// XIV Конгресс «Человек и лекарство» (тезисы докладов) М., 16-20 апреля 2007г., с. 601.
3. Щека Д.В., Яковлев С.В. «Современные особенности клинического течения и антибактериальной терапии стафилококкового инфекционного эндокардита»// Клиническая фармакология и терапия 2008, том 17, №2, с. 32-35.
4. Щека Д.В., Яковлев С.В. «Современная характеристика инфекционного эндокардита стафилококковой этиологии»// В сборнике: «Тезисы X Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», Москва, 7-8 октября 2008 г., с.50.
5. Щека Д.В., Швырева Г.С., Фонцева Е.А., Силаев А.А., Торубаров П.А. «Проникновение ванкомицина в клапаны сердца и вегетации»// В сборнике: «Тезисы X Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», Москва, 7-8 октября 2008 г., с.51.
6. Щека Д.В., Яковлев С.В., Герасимов А.Н. «Современная этиологическая структура бактериального инфекционного эндокардита»// В сборнике: «Тезисы X Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», Москва, 7-8 октября 2008 г., с.52.