Оптимизация диагностики и прогнозирования рака предстательной железы с использованием молекулярных маркеров
На правах рукописи
ШЕСТИПЕРОВ ПАВЕЛ АЛЕКСАНДРОВИЧ
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ
14.00.40 - урология и 14.00.15 – патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в
ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Росздрава
| Научные РУКОВОДИТЕЛи | Заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Аляев Юрий Геннадьевич |
| доктор медицинских наук, профессор Коган Евгения Александровна | |
| Официальные оппоненты | доктор медицинских наук, профессор Каприн Андрей Дмитриевич |
| доктор медицинских наук, профессор Кудрявцев Юрий Владиславович | |
ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Федеральное государственное учреждение «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Защита диссертации состоится «__» ___________ 2009 г. в ______ на заседании
диссертационного Совета Д 208.040.11 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова Росздрава по адресу: 119991 г. Москва,
ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО ММА им. И.М.
Сеченова Росздрава по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан «______» ______________ 2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета,
доктор медицинских наук, профессор Тельпухов Владимир Иванович
Актуальность темы
Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня – значимая проблема цивилизованного мира. Данная опухоль занимает первые строчки в структуре мужской онкологической заболеваемости большинства развитых стран. Каждый шестой мужчина в США рискует в течение жизни заболеть РПЖ. Осознание значимости проблемы и последовавшее масштабное ее изучение, подкрепленное мощным государственным финансированием в ряде развитых стран в последние десятилетия позволили получить обнадеживающие результаты – вряд ли при каком-либо другом онкологическом заболевании доступен такой широкий спектр методов диагностики и лечения. Настоящей революцией благодаря простатическому специфическому антигену (ПСА) стала возможность диагностировать данное заболевание на доклиническом этапе – выявляемость возросла почти в 2 раза, в первую очередь, за счет ранних стадий заболевания.
Успех ранней диагностики РПЖ породил целый ряд новых проблем, главной среди которых является вопрос выбора стратегии и тактики ведения пациента в каждом индивидуальном случае. Поскольку РПЖ – в большинстве случаев заболевание, во-первых, свойственное людям пожилого возраста, а, во-вторых, нередко медленно прогрессирующее, необходимо знать, всегда ли нужно таким пациентам активное лечение, способное существенно снизить качество их жизни. С другой стороны, в практике любого уролога встречается достаточно случаев, когда РПЖ невысокого на момент первичного обследования онкологического риска характеризуется в дальнейшем крайне агрессивным течением, в течение считанных месяцев унося жизнь пациента несмотря на проводимое лечение. Таким образом, под качественным аспектом ранней диагностики мы понимаем дифференциацию уже выявленного РПЖ на высоко- и низкоагрессивные формы – важнейшую задачу, осуществление которой позволило бы, с одной стороны, избежать назначения негативно влияющего на качество жизни лечения пациентам с низким онкологическим риском и, наоборот, максимально его радикализировать пациентам из группы высокого риска.
Значение онкомаркеров в диагностике РПЖ трудно переоценить – ПСА произвел революцию в диагностике заболевания, однако, и он не лишен недостатков. Используемое сейчас в США пороговое значение 2,5 нг/мл привело к тому, что более двух третей биопсий простаты не выявляют РПЖ, а среди выявленных велико количество латентных форм, не угрожающих жизни пациента. Последнее расценивается как гипердиагностика заболевания, а лечение таких форм – как гиперлечение.
Другой проблемой является выявление при биопсии простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), являющейся формой дисплазии эпителия с явлениями клеточной атипии. В зависимости от выраженности ПИН подразделяется на высокую и низкую степени (ВС и НС). В отношении ПИН-НС большинство специалистов во мнении едины – это доброкачественный процесс, требующий лишь периодического контроля уровня ПСА. В свою очередь, ПИН-ВС нередко расценивается как «предрак». Тем не менее, однозначной тактики ведения таких пациентов до сих не выработано: четкие данные о необходимости многократного проведения повторных биопсий отсутствуют.
И при выявлении ПИН, и в случаях, когда РПЖ уже выявлен, молекулярная диагностика может прояснить многие вопросы. Одним из ее вариантов является иммуногистохимическое (ИГХ) исследование, позволяющее визуально оценить, где именно в ткани и насколько интенсивно экспрессируется исследуемый вид молекул. Чрезвычайно важным является вопрос отбора маркеров для проведения такого рода исследования. Нами проанализированы публикации более чем о 100 маркерах, признанных перспективными в диагностике РПЖ и выбраны 7 из них, которые могут иметь диагностическую ценность при определении их в ткани: белок теплового шока 70 (HSP-70), альфа-метил-КоА-рацемаза (АМАКР), E-кадгерин (E-cad), тканевой ПСА, матриксные металлопротеиназы 2 и 13 и их тканевой ингибитор (ТИМП-1).
На сегодняшний день весь исследовательский потенциал направлен на поиски новых маркеров и, как правило, диагностическое значение каждого из них изучается в отдельности. Однако, искусство обследования больного – это умение рационально использовать весь «арсенал» диагностических средств. И если открытие новых маркеров – прерогатива специалистов в области биохимии, патоморфологии и т.д., то внедрение методик – задача ни чья иная, как клиницистов, а в нашем случае, - урологов. Поскольку ни один из открытых сегодня маркеров не является идеальным с точки зрения диагностической эффективности, лишь создание нового комплексного метода исследования маркеров позволило бы нивелировать недостатки каждого из маркеров.
Цель исследования
Оптимизировать диагностику и прогнозирование течения рака предстательной железы.
Задачи исследования
- Определить диагностическую ценность ПСА сыворотки крови, его изоформ и модификаций.
- Оценить и провести сравнительный анализ экспрессии маркеров HSP, ММП-2 и -13, TIMP-1, AMACR, E-кадгерина, тканевого ПСА у пациентов:
- с ПИН низкой степени и доброкачественной гиперплазией простаты;
- с ПИН высокой степени;
- с локализованным раком простаты
- с местнораспространенным раком простаты
- с генерализованным раком простаты
- Оценить диагностическую значимость маркеров HSP, ММП-2 и -13, TIMP-1, AMACR, E-кадгерина, тканевого ПСА в прогнозировании экстрапсулярного распространения РПЖ.
- Оценить диагностическую значимость маркеров HSP, ММП-2 и -13, TIMP-1, AMACR, E-кадгерина, тканевого ПСА в прогнозировании метастазирования РПЖ.
Научная новизна
По результатам 10-летнего опыта применения ПСА в клинике показана недостаточная его диагностическая эффективность.
Изучен характер локализации и уровень экспрессии комплекса маркеров HSP, ПСА, АМАКР, E-cad, ММП-2 и -9, ТИМП-1 при различных состояниях и заболеваниях предстательной железы: простатической интраэпителиальной неоплазии высокой и низкой степеней, доброкачественной гиперплазии простаты, хроническом простатите, локализованном, местнораспространенном и диссеминированном РПЖ. Установлено, что ИГХ-оценка экспрессии указанного комплекса маркеров эффективна при проведении дифференциальной диагностики между ПИН-ВС и РПЖ, уточнении стадии РПЖ.
Выявлены ИГХ-критерии оценки риска развития РПЖ у пациентов с ПИН-ВС.
Выявлены ИГХ-признаки локализованной, местнораспространенной и диссеминированной форм РПЖ.
Получены данные о низкой диагностической значимости ММП-13 как при ПИН-ВС, так и при РПЖ.
Практическая значимость
Исследованный комплекс маркеров может быть рекомендован для применения в практическом здравоохранении.
Практическое значение имеет ИГХ-исследование экспрессии маркеров HSP, ПСА, АМАКР, E-cad для дифференциальной диагностики спорных случаев ПИН-ВС и РПЖ, а также прогнозирования развития РПЖ.
Исследование экспрессии маркеров АМАКР, E-cad, ММП-2 и ТИМП-1 позволяет описать биомаркерный профиль агрессивности опухоли, уточняющий стадию, риск метастазирования, объем метастатического поражения при РПЖ
Основные положения, выносимые на защиту.
- Использование ПСА сыворотки крови в диагностике РПЖ характеризуется высокой частотой ложноположительных результатов, приводя к выполнению ненужных биопсий. Применение изоформ и модификаций ПСА не позволяет существенно повысить специфичность маркера (за исключением плотности ПСА у пациентов с объемом простаты более 50 см3)
- ИГХ-исследование экспрессии маркеров HSP, ПСА, АМАКР, E-cad может использоваться для дифференциальной диагностики спорных случаев ПИН-ВС и РПЖ, а также прогнозирования развития РПЖ у пациентов с ПИН-ВС.
- Исследование экспрессии маркеров АМАКР, E-cad, ММП-2 и ТИМП-1 позволяет описать профиль агрессивности опухоли, коррелирующий со стадией заболевания, риском метастазирования, объемом метастатического поражения при РПЖ.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры и клиники урологии ММА им. И.М. Сеченова 12 мая 2009 г.
Внедрение результатов исследования в практику
Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в урологической клинике ММА им. И.М.Сеченова при обследовании больных с подозрением на рак предстательной железы, а также у пациентов с уже верифицированным раком простаты. Результаты проведенных исследований используются при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре урологии ММА им. И.М.Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ (из них 5 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ).
Результаты исследования представлены на:
- Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья» (13 февраля 2008 г.), Москва.
- 1058 заседании Московского Общества Урологов (24 июня 2008 г.)
- V заседании Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов (16 октября 2008 г.)
- XXIX конгрессе Международного Общества Урологов (Societe Intenationale d’Urologie – SIU), 21 ноября 2008 г., Сантьяго, Чили
- Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии», Саратов, 16 мая 2009 г.
Структура и объем диссертации.
Диссертация построена по классическому типу, изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 49 таблицами, 21 диаграммой. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 59 отечественных и 231 зарубежный источник.
Содержание работы
Характеристика клинических наблюдений и методов исследования.
Для оценки диагностической значимости ПСА крови создана база данных, в которую было включено 1440 пациентов, находившихся в клинике урологии ММА им. И.М.Сеченова в связи с подозрением на РПЖ в период с 1999 по 2008 год.
Всем пациентам выполнена биопсия простаты, из них 188 – 2 раза и более. РПЖ выявлен у 54,17% пациентов.
Иммуногистохимическое исследование выполнено у 64 из 1440 анализируемых в базе данных пациентов, направленных в урологическую клинику ММА им. И.М.Сеченова в связи с подозрением на РПЖ (повышение уровня ПСА сыворотки крови, положительные данные ТРУЗИ и/или ПРИ). Группу контроля составили 6 пациентов с нормальным уровнем общего ПСА, отрицательными данными ПРИ и ТРУЗИ, которым в связи с неудовлетворительным мочеиспусканием была выполнена трансуретральная резекция (ТУР) простаты, а при гистологическом исследовании резецированных фрагментов выявлены ПИН-НС и/или фиброзно-железисто-мышечная гиперплазия.
Отбор пациентов для ИГХ-исследования маркеров (четвертая и пятая главы) производился ретроспективно, а с апреля 2006 по апрель 2008 года осуществлялось активное наблюдение.
В исследование не включались пациенты согласно следующим критериям:
- рак был верифицирован в других медицинских учреждениях;
- пациентам до поступления в нашу клинику выполнялось какое-либо хирургическое вмешательство на ПЖ (ТУР, чреспузырная аденомэктомия), что могло способствовать получению неверного показателя ПСА;
- наличие тяжелых интеркуррентных заболеваний (сахарный диабет, гипертоническая болезнь III-IV степени и высокого риска, ИБС, стенокардия >III функционального класса, постинфарктный кардиосклероз, другое онкологическое заболевание).
В зависимости от результатов биопсии и стадии РПЖ, больные распределены на 4 группы (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных по группам.
| Группа | Характеристика | N | % |
| 1 | Пациенты с уровнем ПСА > 10 нг/мл, у которых при биопсии выявлена ПИН-ВС (ПИН-3) | 20 | 31,3 |
| 2 | Пациенты с локализованным РПЖ (стадии Т1-Т2) | 16 | 25 |
| 3 | Пациенты с местнораспространенным РПЖ (T3-T4) в отсутствие регионарных и отдаленных метастазов | 18 | 28,1 |
| 4 | Пациенты с генерализованным РПЖ (ТлюбаяNлюбаяM1) | 10 | 15,6 |
| Всего | 64 | 100 | |
Возраст пациентов варьировал от 54 до 82 лет и составил в среднем 68,7±7,3лет (здесь и далее приводится стандартное отклонение, SD), медиана – 70 лет. Подавляющее большинство пациентов – 78,1% – были в возрасте 60-80 лет. Статистически значимых возрастных различий в 4 исследуемых группах получено не было.
Использованные методы исследования:
- физикальное обследование с обязательным пальцевым ректальным исследованием (ПРИ);
- клинический и биохимический анализ крови;
- общий анализ мочи, 3-х стаканную пробу;
- определение ПСА и его фракций, расчет плотности ПСА;
- урофлоуметрию;
- УЗИ почек, мочевого пузыря, предстательной железы, ТРУЗИ предстательной железы, определение объема остаточной мочи;
- трансректальную полифокальную биопсию ПЖ под УЗ-контролем.
По результатам проведенного обследования решался вопрос о необходимости применения дополнительных диагностических методов, к которым отнесены:
- динамическая магнитно-резонансная простатовезикулография;
- рентгенография костей таза и позвоночника;
- остеосцинтиграфия.
Для иммуногистохимического исследования использовали серийные парафиновые срезы. Исследование проводили с демаскировкой антигенов в СВЧ-печи при 600 Вт в цитратном буфере при рН=6.0. Исследование проводилось методом двойных антител с иммунопероксидазной (стрептовидин-биотиновой) меткой. В качестве первичных антител использовались следующие поликлональные кроличьи антитела: MMP-2 (“LabVision”), MMP-13 (“LabVision”), TIMP-1 (“LabVision”), AMACR – P504S (“Dako Cytomation”) – моноклональные антитела, E-cadherin (“LabVision”), PSA (“LabVision”), HSP-70. В качестве вторичных антител и хромогенной субстанции применялись: Kit DAKO LSAB2 System, Peroxidase, Universal («Dako Cytomation»), Kit Novostain Universal Detection («Novoсastra»).
Названные наборы включали в себя вторичные антитела, биотин-стрептовидиновый комплекс, конъюгированный с пероксидазой хрена. В качестве хромогена использовался диаминобензидин (DAB).
Контрольные тесты для иммуногистохимических реакций включали в себя в качестве негативного теста реакции по протоколу без использования первичных антител, в качестве позитивных тестов – гистологические срезы нормальной простаты и человеческой плаценты с известной экспрессией изучаемых маркеров.
Результаты реакций оценивали полуколичественно в баллах по общепринятой методике: (+) – до 20% положительных клеток – 2 балла; (++) – 20-40% положительных клеток – 4 балла; (+++) – больше 40% положительных клеток – 6 баллов.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения Statistica 7.0 компании StatSoft Inc. и Excel 2007 компании Microsoft Corporation. Вычислялись дескриптивные показатели: для показателей с нормальным распределением – среднее, стандартная девиация (); с распределением, отличным от нормального – медиана и 25-я и 75-я процентили. Под нормальным подразумевалось куполообразное распределение, близкое к Гауссову. Оценка распределения проводилась с помощью одноименного модуля программы Statistica.
Критерием истинности нулевой гипотезы во всех случаях считался показатель р, превышающий 0,05.
Выбор статистического теста в каждом индивидуальном случае зависел от характеристики распределения. В случае нормального распределения применялись параметрические методы: критерий Стьюдента (t) для одиночных сравнений, дисперсионный анализ (F) для сравнения нескольких групп. При распределении, не удовлетворяющем критериям нормального, применялись непараметрические методы: U-тест Манна-Уитни для сравнения двух или тест Крускала-Уоллиса для нескольких групп. Степень корреляции между двумя показателями устанавливалась с помощью критерия Пирсона (r) при доверительном интервале 95% (CI 95%).
Результаты исследования.
Роль ПСА в диагностике РПЖ в условиях урологической клиники. Результаты 10-летнего опыта применения маркера.
В Клинике Урологии ММА им. Р.М. Фронштейна (ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава) накоплен большой опыт в области диагностики РПЖ – за последние 10 лет выполнена 1871 биопсия 1643 пациентам. Для нашего исследования отобрано 1440 пациентов, которым первичная биопсия выполнялась в урологической клинике ММА им. Сеченова и являлась частью комплексного обследования.
Общий ПСА (оПСА). У подавляющего большинства пациентов, наблюдавшихся в нашей клинике уровень оПСА превышал пороговое значение (4 нг/мл). У 58 из 1440 (4%) пациентов он оказался < 4 нг/мл, у 12 из них (20,3%) выявлен РПЖ.
Общее число биопсий составило 1663, из них первичных – 1440 (86,6%), вторичных -188 (11,3%), третичных – 29 (1,74%), четвертичных – 6 (0,36%). Частота выявления РПЖ в зависимости от количества выполненных биопсий у всех 1440 пациентов представлена в таблице 2. Риск РПЖ очевидно возрастает с увеличением уровня ПСА, однако даже при уровне маркера 20-30 нг/мл составляет всего 56,6%.
Почти каждому 8-му пациенту была выполнена повторная биопсия, эффективность которой оказалась очень близка к первичной. По всей видимости, выявление РПЖ при биопсии носит вероятностный характер – например, шанс выявления рака в подгруппе с уровнем ПСА 4-10 нг/мл составляет около 40% как при первой, так и второй, и третьей биопсии. При высоком уровне ПСА (>30 нг/мл) двух биопсий оказалось достаточно для выявления практически всех случаев РПЖ.
Таблица 2. Частота выявления РПЖ у 1440 пациентов клиники в зависимости от количества выполненных биопсий
| Число биопсий | ПСА < 4 | ПСА 4-10 | ПСА 10-15 | ПСА 15-20 | ПСА 20-30 | ПСА 30-50 | ПСА > 50 | Итого |
| 1 | 17% (10/59) | 41,9% (194/463) | 44,26% (135/305) | 55,06% (87/158) | 60,5% (89/147) | 78,8% (89/113) | 95,4% (186/195) | 54,17% 780/1440 |
| 2 | 25% (2/8) | 38,9% (28/72) | 38,1% (16/42) | 58,3% (14/24) | 63,6% (14/22) | 85,7% (12/14) | 100% (6/6) | 48,9% 92/188 |
| 3 | - | 40% (4/10) | 0% (0/6) | 25% (2/8) | 100% (5/5) | - | - | 37,9% 11/29 |
| 4 | - | - | 0% (0/5) | 0% (0/1) | - | - | - | 0% 0/6 |
В таблице 1 приведены результаты биопсий у весьма гетерогенной группы больных как с полным отсутствием клинических проявлений, так и с вероятными признаками РПЖ, выявленными при ПРИ и ТРУЗИ. Больший интерес представляет оценка эффективности биопсии в различных диапазонах уровня ПСА у пациентов, объединенных в зависимости от результатов ПРИ и ТРУЗИ.
Большинство пациентов с отрицательными данными ПРИ и ТРУЗИ (>75%) имело уровень ПСА < 15 нг/мл (таблица 3), а соотношение числа первичных и вторичных биопсий составило 6:1. Эффективность биопсии в данной группе оказалась невысока 28-31% и увеличивалась незначительно при повышении уровня ПСА.
В таблицах 4 и 5 приведены данные об эффективности биопсии у пациентов с положительными результатами только одного из двух методов – ПРИ или ТРУЗИ. Частота выявления РПЖ у пациентов с положительными данными ПРИ почти вдвое превышает таковую у пациентов с изменениями при ТРУЗИ.
Таблица 3. Частота выявления РПЖ у 402 пациентов с отрицательными данными ПРИ и ТРУЗИ
| Число биопсий | ПСА < 4 | ПСА 4-10 | ПСА 10-15 | ПСА 15-20 | ПСА 20-30 | ПСА 30-50 | ПСА > 50 |
| 1 | - | 27,7% 56/202 | 30,77% 32/104 | 38,1% 16/42 | 37,5% 12/32 | 50% 4/8 | 85,7% 12/14 |
| 2 | - | 33% 8/24 | 40% 8/20 | 66,7% 10/15 | 50% 2/4 | - | 100% 2/2 |
| 3 | - | 0% 0/2 | 0% 0/2 | 50% 2/4 | - | - | - |
Таблица 4. Частота выявления РПЖ у 211 пациентов с положительными данными ПРИ и отрицательными - ТРУЗИ
| Число биопсий | ПСА < 4 | ПСА 4-10 | ПСА 10-15 | ПСА 15-20 | ПСА 20-30 | ПСА 30-50 | ПСА > 50 |
| 1 | 0% 0/19 | 43,59% 24/78 | 43,75% 14/32 | 50% 3/6 | 55,56% 10/18 | 87,5% 14/16 | 85,71% 36/42 |
| 2 | 25% 2/8 | 62,5% 5/8 | 75% 6/8 | - | 0% 0/6 | - | 66,6% 4/6 |
| 3 | - | 66,6% 4/6 | - | - | - | 100% 2/2 | - |
| 4 | - | - | 0% 0/1 | - | - | - | 100% 2/2 |
Таблица 5. Частота выявления РПЖ у 283 пациентов с отрицательными данными ПРИ и положительными - ТРУЗИ
| Число биопсий | ПСА < 4 | ПСА 4-10 | ПСА 10-15 | ПСА 15-20 | ПСА 20-30 | ПСА 30-50 | ПСА > 50 |
| 1 | 0% 0/17 | 22,4% 30/134 | 22,2% 8/36 | 53,85% 14/26 | 66,7% 20/30 | 75% 12/16 | 91,67% 22/24 |
| 2 | 25% 2/8 | 25% 4/16 | 0% 0/11 | 0% 0/5 | 0% 0/1 | - | 75% 3/4 |
| 3 | - | 0% 0/4 | - | - | - | 100% 2/2 | |
| 4 | - | - | - | 0% 0/1 | - | - | - |
Наибольшая частота выявления РПЖ наблюдалась у пациентов с положительными данными и ПРИ, и ТРУЗИ (таблица 6). Интересно, что при невысокой диагностической ценности положительного результата только ТРУЗИ, комбинация данного метода с пальпацией предстательной железы приводила к существенному учащения выявления РПЖ в биопсийном материале.
Таблица 6. Частота выявления РПЖ у 310 пациентов с положительными данными ПРИ и ТРУЗИ
| ПСА < 4 | ПСА 4-10 | ПСА 10-15 | ПСА 15-20 | ПСА 20-30 | ПСА 30-50 | ПСА > 50 | |
| 1 | 41,67% 10/24 | 59,1% 65/110 | 60% 48/80 | 72,5% 29/40 | 80% 24/30 | 80% 40/50 | 91,67% 74/76 |
| 2 | - | 58,3% 7/12 | 50% 5/10 | 66,7% 4/6 | - | 50% 3/6 | 100% 2/2 |
| 3 | - | - | - | - | 0% 0/4 | - | - |
| 4 | - | - | 0% 0/3 | 0% 0/2 | 0% 0/2 | - | - |
Небезынтересным является малое различие риска выявления РПЖ у пациентов с уровнем ПСА 4-10 нг/мл и 10-15 нг/мл, но существенно более высокий риск при ПСА 15-20 нг/мл. Таким образом, верхняя граница «серой шкалы» (4-10 нг/мл) и может быть увеличена до 15 нг/мл. Кроме того, риск выявления рака оказался сопоставим и в подгруппах ПСА 15-20 нг/мл и 20-30 нг/мл.
Соотношение свободный/общий ПСА (%сПСА). Данный параметр был определен у 648 пациентов и варьировал от 1 до 93%. Статистическая характеристика показателя %сПСА у пациентов в зависимости от результатов биопсии представлена в таблице 7. Различия показателя у пациентов с наличием и отсутствием РПЖ оказались статистически значимыми. Кроме того, %сПСА при РПЖ оказался в среднем менее 15%, что соответствует ранее опубликованным данным. И хотя при РПЖ действительно имеется тенденция к снижению %сПСА, оценка диагностической значимости параметра говорит о невысокой эффективности его применения вследствие большого числа ложноположительных и ложноотрицательных результатов (таблица 8). Так, например, при пороговом значении 0,15 определение %сПСА не позволяет выявить 30% случаев РПЖ, при этом число ложноположительных результатов достигает 50%. Увеличение порогового значения %сПСА до 20% приводит к повышению чувствительности, однако специфичность снижается. При уменьшении порогового значения до 10% наблюдается обратная картина. Таким образом, только очень низкий показатель %сПСА (<5%) с достаточно высокой достоверностью говорит о высоком риске РПЖ.
Таблица 7. Статистическая оценка параметра %сПСА (648 пациентов)
| РПЖ выявлен | РПЖ не выявлен | |
| Число наблюдений | 363 (56%) | 285 (44%) |
| Средний уровень %СПА | 13,9% | 18,9% |
| Диапазон значений | 1,2-93% | 1-55% |
| Стандартное отклонение (SD) | ±10,8 | ±13,05 |
| Статистический анализ | p = 0,007 U-тест Манна-Уитни | |
Таблица 8. Диагностическая ценность %сПСА при различных пороговых значениях показателя
| Порог нормальных значений | Чувствительность | Специфичность | Точность |
| >5% | 12,4% | 90,5% | 46,6% |
| > 10% | 47,1% | 74,7% | 59,3% |
| > 15% | 69,2% | 50,5% | 60,6% |
| > 20% | 80,2% | 35,8% | 61,11% |
Плотность ПСА (ППСА). Данный показатель представляет собой отношение уровня оПСА к объему предстательной железы и предназначен для нивелирования влияния ДГПЖ на уровень ПСА. ППСА был определен у всех 1440 пациентов. При уровне оПСА < 4 нг/мл статистически значимого различий ППСА у пациентов с РПЖ и без него выявлено не было (p = 0,67, U-тест Манна-Уитни). Статистическая характеристика ППСА в зависимости от результатов биопсии приведена в таблице 9.
Таблица 9. Статистическая характеристика ППСА в зависимости от результатов биопсии предстательной железы
| РПЖ выявлен | РПЖ не выявлен | |
| Число наблюдений | 780 (54,17%) | 660 (45,83%) |
| Средний показатель ППСА (нг/мл/см3) | 0,9 | 0,20 |
| Диапазон значений (нг/мл/см3) | 0,26-8,33 | 0,034-2,75 |
| Стандартное отклонение (SD) | ± 0,2 | ± 0,15 |
| Статистический анализ | p < 0,001 U-тест Манна-Уитни | |
Существенно более высокий средний показатель ППСА при РПЖ имеет место, в первую очередь, за счет крайне высокого уровня оПСА у отдельных пациентов (>50 нг/мл), доля которых в нашем исследовании составляет 12%, и почти во всех подобных наблюдениях выявлен РПЖ. Как и в случае с %сПСА диагностическая ценность ППСА сомнительна при невысоком уровне оПСА, лежащем в пределах «серой зоны» шкалы: повышение чувствительности за счет изменения порога нормальных значений приводит к снижению специфичности и наоборот. Так, например, при пороговом значении ППСА > 0,25 нг/мл/см3 только у 22,2% пациентов удастся избежать биопсий, при этом у 12,5% РПЖ будет пропущен.
У пациентов с высоким уровнем ПСА (>20 нг/мл), в свою очередь, определение ППСА нецелесообразно, поскольку вероятность наличия РПЖ очевидна и без него.
Более удобным представляется использование ППСА у пациентов с выраженной гиперплазией предстательной железы (>50 см3). Данный показатель позволит избежать до 50% биопсий при пороговом значении 0,25, при только 1 из 10 не выявленном случае РПЖ. Определение ППСА у пациентов с объемом простаты менее 50 см3 нецелесообразно вследствие низкой диагностической значимости показателя.
Скорость прироста ПСА (СППСА). В нашем исследовании только у 97 пациентов удалось проследить динамику СППСА, из них у 41 выявлен РПЖ (таблица 10).
Таблица 10. Статистическая оценка параметра СППСА (97 пациентов)
| РПЖ вывлен | РПЖ не выявлен | |
| Число наблюдений | 41 (42,3%) | 56 (57,7%) |
| Средний уровень СППСА, нг/мл/год | 1,22 | 0,21 |
| Диапазон значений, нг/мл/год | - 0,4 - +7,8 | -1,2 - +3,4 |
| Стандартное отклонение (SD) | ±1,4 | ±0,8 |
| Статистический анализ | p = 0,001 U-тест Манна-Уитни | |
Чувствительность метода составила 87,8%, специфичность – 32,1%, диагностическая точность – 55,6%. У подавляющего большинства пациентов со СППСА > 0,75 нг/мл/год выявлен РПЖ, однако, в то же время, уровень СППСА < 0,75 нг/мл/год не позволяет достоверно дифференцировать РПЖ и ДГПЖ вследствие низкой специфичности показателя.
Роль иммуногистохимического исследования маркеров при ПИН высокой степени и доброкачественной гиперплазии простаты.
У 8 из 20 пациентов (40% наблюдений) в ходе 5-летнего наблюдения выявлен РПЖ. В 7 наблюдениях РПЖ выявлен после 3 лет наблюдения, в 6 – в период с 3 до 5 лет, в 1 - после 5 лет. У 3 пациентов рак был выявлен при выполнении ТУР по поводу ДГПЖ, у 5 – при повторной биопсии ПЖ. У 3 из 8 пациентов при дальнейшем обследовании диагностирована стадия Т3 (у 2 – T3a и у 1 - T3b). Таким образом, динамическое наблюдение не позволило выявить РПЖ на локализованной стадии, а следовательно, была упущена возможность проведения радикального лечения.
В зависимости от факта выявления РПЖ в ходе наблюдения пациенты разделены на 2 подгруппы (таблица 11).
Таблица 11. Сравнение клинических данных пациентов с ПИН-ВС в зависимости от факта выявления у них РПЖ в дальнейшем
| Показатель | Подгруппы | p* | |
| ПИН-ВС (рак выявлен) n=8 | ПИН-ВС (рак не выявлен) n= 12 | ||
| Возраст, лет | 72,3±6,16 | 65,2±8,75 | 0,02 |
| Уровень ПСА, нг/мл | 16,5 | 12,7 | 0,21 |
| Соотношение сПСА/оПСА, % | 13,1 | 12,7 | 0,84 |
| Объем ПЖ, см3 | 64,5 | 65,8 | 0,94 |
| Изменения ПРИ | 2 | 1** | - |
| Изменения при ТРУЗИ | 1 | 1** | - |
| Изменения при ЦДК | 1 | 0 | - |
| Количество вколов при первичной биопсии | 9,25 | 8,5 | 0,74 |
| Средняя продолжительность наблюдения, мес | 48,85 | 54,67 | 0,2 |
| *U-тест Манна-Уитни ** один и тот же пациент | |||
Экспрессия белка теплового шока (HSP). Согласно данным ИГХ-исследования, экспрессия HSP в предстательной железе характерна исключительно для эпителия. Интенсивность окрашивания у 11 пациентов была невелика и не превышала 2 баллов из 6 возможных, у 9 она полностью отсутствовала. Во 3 наблюдениях, где имела место неоднозначная трактовка морфологами данных о наличии ПИН-ВС либо РПЖ, экспрессия HSP отсутствовала. Кроме того, окрашивание HSP не выявлено еще у 6 пациентов с ПИН-ВС. У 8 из 9 (88,9%) пациентов с отсутствующей экспрессией HSP впоследствии был обнаружен РПЖ. У оставшегося одного пациента сохраняется повышенный уровень ПСА, однако морфологических данных за РПЖ не получено.
У всех 6 пациентов контрольной группы выявлена экспрессия HSP: у 4 (66,7%) - с интенсивностью «2» и у 2 (33,3%) - с интенсивностью «1».
Тканевая экспрессия ПСА. Статистически значимой корреляции между концентрацией ПСА крови (критерий Пирсона, r=0,44, p > 0,05), соотношением сПСА/оПСА (r=0,25, p > 0,05) и степенью его тканевой экспрессии выявлено не было.
Экспрессия ПСА варьирует в простатическом эпителии от 0 до 6 и различается в подгруппах исследования (таблица 12).
Таблица 12. Средние показатели экспрессии ПСА в группе ПИН-ВС и контрольной группы и статистическая значимость их различия
| 1. ПИН-ВС (РПЖ выявлен) n =8 | 2. ПИН-ВС (РПЖ не выявлен) n =12 | 3. Контрольная Группа n =6 | |
| Средняя интенсивность | 5,63±0,77 | 2,67±1,9 | 1,83±1,17 |
| 1 vs 2 - p = 0,0012; 2 vs 3 - p = 0,345; 1 vs 3 - p = 0,001 | |||
Экспрессия альфа-метилацил-КоА-рацемазы (АМАКР). Средний показатель составил 1,4, у половины пациентов АМАКР не выявлена, у 4 (20%) – отмечена максимальная экспрессия маркера, из них трое – с неоднозначной оценкой первичной биопсии 2-мя морфологами (РПЖ in situ или ПИН-ВС).
Среди 8 пациентов с выявленным впоследствии РПЖ у 4 показатель интенсивности окрашивания был равен 6, у 2 – 4, у 1 – 2 и у 1 – 0 (в среднем – 4,25). У 9 из оставшихся 12 пациентов экспрессии АМАКР не выявлено, у 2 – экспрессия равнялась 2 баллам, у 1 – 4 баллам (в среднем 0,66). Ни у одного пациента из контрольной группы не отмечено положительного окрашивания АМАКР. Статистический анализ экспрессии данного маркера в изучаемой группе представлен в таблице 13.
Таблица 13. Средние показатели экспрессии АМАКР в группе ПИН-ВС и контрольной группе и статистическая значимость их различия
| 1. ПИН-ВС (РПЖ выявлен) n =8 | 2. ПИН-ВС (РПЖ не выявлен) n =12 | 3. Контрольная Группа n =6 | |
| Средняя интенсивность | 4,25 | 0,66 | 0 |
| 1 vs 2 - p = 0,004; 2 vs 3 - p = 0,55; 1 vs 3 - p = 0,007 | |||
Экспрессия Е-кадгерина (E-cad). Вариабельность экспрессии маркера оказалась чрезвычайно низкой – у 17 из 20 пациентов (85%) выявлена максимальная интенсивность ИГХ-окрашивания – 6 баллов, еще у 3 (15%) она была несколько меньше – 4 балла. У всех трех пациентов со сниженной экспрессией Е-кадгерина впоследствии был диагностирован РПЖ, в двух из трех наблюдений результаты первичных биопсий были неоднозначно оценены 2-мя морфологами (ПИН-ВС или карцинома in situ). У всех пациентов контрольной группы отмечен максимальный балл ИГХ-окрашивания Е-кадгерина – 6. Статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было, однако отмечена тенденция (p = 0,1) к снижению экспрессии Е-кадгерина у пациентов с развившимся впоследствии РПЖ.
Обсуждение полученных результатов. Как упоминалось выше, у 8 из 20 пациентов с отрицательными результатами как минимум двух биопсий в период дальнейшего наблюдения верифицирован РПЖ. Из упомянутых пациентов только у 2 были получены данные за рак при ПРИ, из них у одного также был выявлен гипоэхогенный участок при ТРУЗИ, соответствующий локализации определенного per rectum уплотнения. Кроме того, первичные биопсии 2 пациентов (один из них имел патологические изменения при ТРУЗИ и ПРИ), были неоднозначно трактованы двумя независимыми морфологами (1-й морфолог – ПИН-ВС, 2-й – карцинома in situ). Таким образом, из 8 пациентов данной подгруппы только у 3 были получены какие-либо клинические или косвенные морфологические данные о наличии РПЖ помимо повышения ПСА. Как мы видим, клинические методы исследования оказываются недостаточно эффективными в диагностике наиболее ранних форм РПЖ.
Результаты наблюдения пациентов данной подгруппы приведены в таблице 4. Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения уровня ПСА до момента верификации РПЖ и начала лечения. В 5 наблюдениях отмечен рост уровня ПСА, в связи с чем выполнена очередная биопсия простаты и выявлен РПЖ. Одному пациенту со стабилизировавшимся и двум с колеблющимся уровнем ПСА в связи с прогрессирующим снижением качества мочеиспускания выполнена ТУР, а по результатам гистологического заключения верифицирован РПЖ.
У всех 8 пациентов при ИГХ-исследовании выявлены какие-либо отклонения экспрессии маркеров. В целом, в данной подгруппе больных выявлены следующие особенности: полное отсутствие экспрессии HSP (0); высокая экспрессия PSA (4-6); экспрессия АМАКР вариабельна (0-6), однако у 2 пациентов с низким показателем (0-2), впоследствии выявлялась высокодифференцированный РПЖ, что является благоприятным прогностическим фактором; экспрессия E-cad имеет тенденцию к снижению (у 37,5% пациентов подгруппы).
Общие результаты 4-6-летнего наблюдения 12 пациентов второй подгруппы приведены в таблице 5. Ну у одного из пациентов не отмечено продолжительного роста ПСА, у 7 (всем выполнена ТУР) отметилось снижение ПСА до нормы (< 4 нг/мл), у 2 – уровень ПСА стабилизировался на уровне выше нормы: 5-7 нг/мл, у 3 – отмечен волнообразный характер кривой уровня ПСА (подъемы выше нормы с последующим возвращением показателя к исходному значению), что было связано с характером течения ХП – чередованием обострений и ремиссий.
Оценка результатов ИГХ-исследования показала весьма характерные особенности экспрессии маркеров, ассоциирующиеся с благоприятным прогнозом в отношении дальнейшего выявления РПЖ. В целом, эти особенности могут быть охарактеризованы следующим образом: наличие экспрессии HSP (1); низкая экспрессия PSA (<4); экспрессия АМАКР вариабельна (0-4), однако в 87,5% не превышала 2; экспрессия E-cad была максимальной у всех 12 пациентов (6).
Роль иммуногистохимического исследования маркеров при раке предстательной железы.
Уровень ПСА был повышен у всех пациентов с верифицированным РПЖ и варьировал от 5,3 до 2343 нг/мл (2 группа - 11,8 нг/мл, 3 группа – 34 нг/мл, 4 группа – 100 нг/мл). Различия средних показателей в группах были статистически значимы (тест Крускала-Уоллиса, p = 0,0014)
Среднее соотношение сПСА/оПСА у всех 44 пациентов составило 11,8±7% и варьировало от 2 до 33%. У 6 пациентов 2-ой и у 2 - 3-ей групп показатель оказался в пределах нормальных величин. Статистически достоверных различий между группами получено не было (тест Крускала-Уоллиса, p = 0,741).
Распределение больных по стадиям представлено на диаграмме 1.
Диаграмма 1. Распределение больных локализованным (А, n=16) и местнораспространенным (Б, n=18) РПЖ в зависимости от стадии T
Экспрессия белка теплового шока (HSP). Ни у одного пациента вне зависимости от стадии заболевания и дифференцировки опухоли экспрессии данного маркера выявлено не было.
Тканевая экспрессия ПСА. Интенсивность окрашивания ПСА при РПЖ высока и варьирует от 4 до 6. Средняя интенсивность составила 5,56, что статистически значимо выше, чем у пациентов с ПИН-ВС низкого риска развития РПЖ (2,67), и не отличается от подгруппы ПИН-ВС высокого риска.
Сравнение групп больных РПЖ на разных стадиях между собой достоверных различий экспрессии тканевого ПСА не выявило. Более того, средние величины в группах были практически идентичны. Тканевая экспрессия ПСА не коррелирует с показателем Глисона и количеством положительных столбиков при биопсии. В свете приведенных данных, ПСА, являясь эффективным дифференциально-диагностическим маркером ПИН-ВС и РПЖ, тем не менее, непригоден для прогнозирования стадии РПЖ.
Экспрессия альфа-метилацил-КоА-рацемазы (АМАКР) при РПЖ варьирует от 0 до 6. В группе локализованного РПЖ выявлена относительная корреляция экспрессии АМАКР и суммы Глисона. Так, показатель Глисона не превышал 5 при интенсивности окрашивания 0-2 балла, и не был меньше 5 при экспрессии 4-6 баллов. Ни у одного больного с местнораспространенным или генерализованным РПЖ (3 и 4 группы) не выявлено экспрессии АМАКР интенсивностью менее 4 баллов.
Средние значения экспрессии АМАКР у пациентов 2, 3 и 4 групп составили соответственно 3,33, 5,42 и 5,25. Интенсивность окрашивания у пациентов 2 группы оказалась статистически значимо ниже, чем в 3 и 4 группах.
Таким образом, экспрессию АМАКР менее 4 баллов можно считать признаком локализованного РПЖ, в то время как показатель более 4 баллов встречается при любых стадиях заболевания.
Экспрессия E-cad. Вариабельность показателя высокая – от 0 до 6. Ни в одной из исследуемых групп не выявлено корреляции показателя с суммой Глисона и процентом положительных столбиков при биопсии, однако межгрупповые различия были существенны: средний показатель при локализованном, местнораспространенном и генерализованном раке составил соответственно 4,57, 2,45 и 0,75 баллов.
Таким образом, интенсивность экспрессии E-cad находится в обратной зависимости от стадии заболевания: при локализованном РПЖ она во всех случаях превышает 2 балла, а при генерализованном, наоборот, всегда менее 2. Необходимо отметить, что у половины больных РПЖ с метастатическим поражением костей не выявлено ИГХ-окрашивания E-cad, а у 2 из 3 пациентов 3 группы с отсутствующей экспрессией маркера развилась гормонорезистентность и выявлены отдаленные метастазы.
Экспрессия ММП и ТИМП. Вариабельность экспрессии всех трех маркеров при РПЖ значительная – от 0 до 6 баллов. Средние величины экспрессии и статистический анализ показателей приведен ниже (диаграмма 2, таблица 14).
Диаграмма 2. Средние показатели экспрессии ММП-2 и -13 и ТИМП-1
у 44 больных РПЖ
Согласно данным статистического анализа, значимые различия выявлены только между 2 и 3 группами по двум критериям: экспрессия ММП-2 и ТИМП-1. При этом интенсивность окрашивания ТИМП-1 снижалась, а ММП-2 возрастала у пациентов с местнораспространенным РПЖ. Отсутствие значимых различий между 3 и 4 группами, по всей видимости, обусловлена гетерогенным составом последней – здесь встречаются пациенты как со стадией Т2, так и Т3, и T4.
Таблица 14. Статистический анализ экспрессии ММП-2, ММП-13 и ТИМП-1
при различных стадиях РПЖ
| 1. Локализованный РПЖ (2 группа) N = 16 | 2. Местнораспро-страненный РПЖ (3 группа) n = 18 | 3.Генерализованный РПЖ (4 группа) n =10 | ||
| ТИМП-1 | Вариабельность окрашивания | 2 – 6 | 0 – 6 | 0 – 6 |
| Средняя интенсивность | 5,4 | 4,0 | 4,0 | |
| Статистический анализ групп: | Тест Крускала-Уоллиса, выделены статистически значимые показатели | |||
| 1 vs 2 | p = 0,04 | |||
| 2 vs 3 | p = 0,92 | |||
| 1 vs 3 | p = 0,12 | |||
| ММП-13 | Вариабельность окрашивания | 0 – 6 | 0 – 6 | 0 – 6 |
| Средняя интенсивность | 2,1 | 2,7 | 2,8 | |
| Статистический анализ групп: | Тест Крускала-Уоллиса, выделены статистически значимые показатели | |||
| 1 vs 2 | p = 0,74 | |||
| 2 vs 3 | p = 0,97 | |||
| 1 vs 3 | p = 0,72 | |||
| ММП-2 | Вариабельность окрашивания | 0 – 6 | 0 – 6 | 0 – 6 |
| Средняя интенсивность | 2,3 | 5,0 | 3,6 | |
| Статистический анализ групп: | Тест Крускала-Уоллиса, выделены статистически значимые показатели | |||
| 1 vs 2 | p = 0,04 | |||
| 2 vs 3 | p = 0,41 | |||
| 1 vs 3 | p = 0,21 | |||
Как показал анализ экспрссии 7 маркеров, ни один из них, за исключением E-cad, не является предиктором метастазирования. Низкая экспрессия АМАКР (< 4 баллов) характерна только для локализованного РПЖ и встречается в 62,5% наблюдений, тогда как высокая возможна при любой стадии заболевания. Высокий уровень ММП-2 при низком ТИМП-1 выявлен во 2 группе 81,3% наблюдений и только в 11% и 10% - в 3 и 4 соответственно.
У всех пациентов 4 группы метастатическое поражение скелета было выявлено при первичном обследовании. Уровень оПСА варьировал от 28,6 до 2343 нг/мл. Во всех наблюдениях выявлена низкая экспрессия E-cad, коррелировавшая с объемом метастатического поражения (p < 0,05). Выживаемость варьировала от 12 до 42 месяцев и в среднем составила 25 мес. Статистически значимой корреляции между экспрессией маркеров и выживаемостью выявлено не было, однако поскольку объем метастатического поражения – один из важных предикторов выживаемости, о ней можно косвенно судить по экспрессии E-cad.
Суммируя данные о диагностической значимости изучаемых маркеров при РПЖ, необходимо отметить следующее:
- E-cad коррелирует со стадией заболевания: показатель < 2 баллов говорит о высокой вероятности наличия или развития отдаленных метастазов; показатель > 4 баллов свидетельствует в пользу локализованного процесса; промежуточные значения чаще встречаются у пациентов с ЭКЭ, однако не исключают локализованного процесса.
- Исследование АМАКР повышает точность E-cad в спорных случаях, поскольку низкий АМАКР (< 4 баллов) свидетельствует в пользу локализованного РПЖ.
- Высокая экспрессия ММП-2 при низкой ТИМП-1 является дополнительным показателем и указывает на наличие ЭКЭ.
- Наличие экспрессии E-cad (1, 2 балла) у больных РПЖ с отдаленными метастазами свидетельствуют о малом объеме поражения костей скелета, являющимся одним из факторов, влияющим на выживаемость.
ВЫВОДЫ
- Анализ 1440 наблюдений показал, что вероятность выявления РПЖ в первичной биопсии у пациентов с уровнем ПСА 4-15 нг/мл не превышает 45%, 15-30 нг/мл – 60%. Использование изоформ и модификаций ПСА не позволяет существенно сократить количество избыточных биопсий у пациентов с ложноположительным результатом исследования маркера.
- Иммуногистохимическое исследование маркеров HSP и тканевого ПСА у пациентов с ПИН-ВС и уровнем ПСА крови > 10 нг/мл позволяет оценить риск развития РПЖ в ближайшие 5 лет, а также уточнить диагноз в случаях, когда ПИН-ВС сложно отличима от карциномы. Низкий риск развития РПЖ характеризуется наличием экспрессии HSP и окрашиванием тканевого ПСА с интенсивностью < 4 баллов. При высоком риске развития РПЖ экспрессия HSP отсутствует, а для тканевого ПСА она составляет 4 и более балла.
- Иммуногистохимическое исследование маркеров E-cad, АМАCR, ММП-2 и ТИМП-1 позволяет судить об агрессивности опухоли – инвазивном потенциале, дополняющем сумму Глисона. Высокий инвазивный потенциал (экспрессия AMACR 4; уровень E-cad 4 баллов; низкая экспрессия ТИМП-1 при высокой - ММП-2) свидетельствуют о высоком риске экстракапсулярной экстензии. Чувствительность метода – 63%, специфичность – 96%, точность – 78%.
- Экспрессия E-cad коррелирует с объемом метастатического поражения, а также в 66,7% случаев позволяет предсказать развитие диссеминированного рака у пациентов с экстракапсулярной экстензией.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Проведение ИГХ-исследования показано пациентам с повышенным уровнем ПСА и ПИН-ВС для оценки риска развития РПЖ, а также больным с верифицированным РПЖ с целью прогнозирования развития экстракапсулярной экстензии и метастазирования.
- Выявление иммуногистохимических критериев низкого риска развития РПЖ у пациентов с ПИН-ВС позволяет в отсутствие роста уровня оПСА отказаться от проведения повторных биопсий.
- Выявление при ИГХ-исследовании признаков высокоагрессивных локализованных форм РПЖ определяет целесообразность проведения комбинированного лечения.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
- Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров. // Онкоурология, №2.- 2006. - с. 45-51
- Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Амосов А.В., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Клиническое значение обнаружения простатической интраэпителиальной неоплазии в биоптатах предстательной железы. // Врачебное сословие, 5-6, 2006. – с. 22-24
- Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Шестиперов П.А., Аляев Ю.Г. Клиническое значение простатической интраэпителиальной неоплазии. // Материалы 3-й всероссийской конференции «Мужское здоровье», 18-20 октября 2006 г., Москва. С. 135-136.
- Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Демидко Ю.Л., Шестиперов П.А. Качество жизни больных локализованным раком простаты. // Врач. – Май, 2007 (спец. вып.). – с. 4-9 *
- Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Григорян В.А., Амосов А.В., Чалый М.Е., Кобзев Д.С., Брук Ю.Ф., Шестиперов П.А. Лечение рака простаты методом высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (ВИФУ) на аппарате «Ablatherm». // Урология. – 2007. - №6. – с. 39-44. *
- Аляев Ю.Г., Терновой С.К., Синицин В.Е., Григорьев Н.А., Безруков Е.А., Морозов С.П., Шестиперов П.А. Диагностические возможности эндоректальной МРТ в стадировании рака предстательной железы. // Онкоурология №3 - 2007. – с. 52-57 *
- Ю.Г. Аляев, Е.А. Безруков, П.А Шестиперов. Прогностическое значение выявления матриксных металлопротеиназ (ММП) 2 и 13 в биоптатах простаты методом иммуногистохимии. // Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.). – с. 96-97
- Ю.Г. Аляев, Е.А. Безруков, М.В. Харитонова, П.А. Шестиперов. Выбор лечебной тактики при выявлении простатической интраэпителиальной неоплазии в биоптатах предстательной железы. // Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.) с. 97-98
- Ю.Г.Аляев, Е.А.Коган, Е.А. Безруков, П.А. Шестиперов. Клиническое значение выявления матриксной металлопротеиназы-2 и ингибитора матриксных протеиназ-1 в биоптатах простаты методом иммуногистохимии при местнораспространенном и генерализованном раке простаты. // Материалы II конгресса Российского Общества Онкоурологов, 4-5 октября 2007 г, Москва. – с. 20-21
- Alyaev Y., Kogan E., Amosov A., Bezrukov E., Krupinov G. Early Prostate Cancer Recurrence Prediction Following HIFU Treatment Using AMACR and PSA Immunohistochemical Evaluation. // Urology Vol. 72. - supplement 5A. - November 2008. – с. S136-S137
- Ю.Г.Аляев, Е.А. Безруков, П.А. Шестиперов. Роль ПСА в диагностике рака предстательной железы в условиях урологической клиники. Анализ 10-летнего опыта применения маркера. // Медицинский вестник Башкортостана. – №2, том 4, март-апрель 2009 г., приложение. – с. 107-111.*
- Ю.Г.Аляев, Е.А. Коган, А.З. Винаров, Н.А. Коваленко, Е.А. Безруков, П.А. Шестиперов, А.С. Маркова. Иммуногистохимическое исследование маркеров HSP-70, AMACR, PSA, E-CADHERIN в биопсийном материале у пациентов с ПИН-ВС. Медицинский вестник Башкортостана. – №2, том 4, март-апрель 2009 г., приложение. – с. 132-133. *
- Ю.Г.Аляев, А.З. Винаров, Е.А. Безруков, П.А. Шестиперов. Молекулярные маркеры в диагностике рака предстательной железы. Фундаментальные исследования в уронефрологии: Российский сборник научных трудов с международным участием. – Саратов: Изд-во СГМУ, 2009. С. 13-23.
- Ю.Г.Аляев, Е.А. Коган, А.З. Винаров, Н.А. Коваленко, Е.А. Безруков, П.А. Шестиперов, А.С. Маркова. Иммуногистохимическое исследование маркеров HSP-70, AMACR, PSA, E-CADHERIN в биопсийном материале у пациентов с ПИН-ВС. Фундаментальные исследования в уронефрологии: Российский сборник научных трудов с международным участием. – Саратов: Изд-во СГМУ, 2009. С. 414-415.
