Ранняя диагностика и лечение остеопороза у больных хронической обструктивной болезнью легких
На правах рукописи
Волкорезов Игорь Алексеевич
РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА
У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ
ЛЕГКИХ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Воронеж – 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России)
Научный руководитель: доктор медицинских наук
Прозорова Галина Гаральдовна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Никитин Анатолий Владимирович
кандидат медицинских наук
Символоков Сергей Иванович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития
Защита состоится 1 декабря 2010 г. в 1300 на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан 30 октября 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета | А.В. Будневский |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007).
В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ. В то же время в последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее известными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. (Авдеев С.Н., 2007; Бачинский О.Н. и соавт., 2009; Andreassen H., Vestbo J., 2003). Медиатором некоторых из этих системных эффектов может быть повышение концентраций воспалительных медиаторов, в том числе фактора некроза опухоли альфа (ФНО-), интерлейкина-6, С-реактивного белка (СРБ) и свободных кислородных радикалов (Кочеткова Е.А. и соавт., 2004; Yang Y.M. et al., 2006).
В последние годы в развитии темы о ХОБЛ и системных проявлениях при этой болезни внимание было обращено на исследование природы остеопороза, роли эндокринной системы и метаболического синдрома у данной категории больных. Бесспорен факт значительного влияния терапии глюкокортикостероидами (ГКС) на метаболизм костной ткани; установлена расовая и генетическая предрасположенность к остеопоретическим эффектам ГКС (Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М., 2007; Bolton C.E. et al., 2008). Лечебные программы остеопороза, включающие назначение витамина Д, кальцитонина, препаратов, содержащих кальций, естественно, распространяются и на больных ХОБЛ, течение которой осложнилось нарушением метаболизма костной ткани.
Однако в настоящее время отсутствуют алгоритмы ранней диагностики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ и данные о необходимости терапии остеопороза на ранних стадиях в зависимости от проводимой терапии легочной патологии, что и обусловливает актуальность проводимого исследования.
Цель диссертационной работы - на основе анализа факторов риска, клинического течения заболевания и уровня биомаркеров системного воспаления повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий и качество жизни (КЖ) больных ХОБЛ с остеопорозом.
Задачи исследования
- Изучить особенности клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз) в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-, СРБ) в сыворотке крови;
- Выявить основные факторы, влияющие на показатели КЖ у больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз);
- Обосновать на основе анализа динамики маркеров системного воспаления возможность терапии на ранних стадиях остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты.
- Исследовать клиническую эффективность комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ альфакальцидолом и алендроновой кислотой и оценить ее влияние на КЖ пациентов.
Научная новизна
- изучены особенности клинического течения ХОБЛ в сочетании с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-, СРБ) в сыворотке крови;
- обоснована терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты на основе анализа динамики маркеров системного воспаления;
- исследовано влияние терапии остеопороза альфакальцидолом и алендроновой кислотой на показатели КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения.
Практическая значимость. Изучение особенностей клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня маркеров системного воспаления позволяет оптимизировать комплексные программы терапии сочетанной патологии (ХОБЛ+остеопороз) и повысить качество жизни пациентов. Показано, что одним из оптимальных вариантов комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ II-III стадии может быть использование альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, повысить минеральную плотность костной ткани (МПК), толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных ХОБЛ.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.
На защиту выносятся следующие положения:
- Основными факторами, влияющими на КЖ больных ХОБЛ с нарушениями МПК, являются уровень биомаркера системного воспаления ФНО-, частота обострений и госпитализаций больных ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, концентрация острофазового белка СРБ, значения Т-критерия и ОФВ1.
- Терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения альфакальцидолом и алендроновой кислотой способствует снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам больных ХОБЛ, повышению КЖ пациентов.
- Исследование уровня ФНО- у больных ХОБЛ с остеопорозом в динамике позволяет мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования апробированы в пульмонологических отделениях Центральной городской клинической больницы г. Липецка, Воронежской областной клинической больницы № 1, МУЗ ГО г. Воронеж ГКБСМП № 1, в учебной и клинической практике на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития.
Внедрение результатов позволяет получить медицинский и социально-экономический эффект за счет повышения эффективности терапии остеопороза на ранних стадиях и качества жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани.
Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на XVI Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 2009), XXII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской профилактики и формирования здорового образа жизни» (Липецк, 2009), научно-методических семинарах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО (2008-2010), Воронежского областного общества терапевтов (2009-2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, содержит список литературы из 221 источника, изложена на 145 страницах машинописного текста, в котором приведены 45 таблиц и 58 рисунков.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ
Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе пульмонологического и ревматологического отделений МУЗ «Центральная клиническая больница г. Липецка» в 2008-2009 годах.
Всего обследовано 130 больных ХОБЛ в возрасте от 52 до 84 лет, средний возраст – 61,75±0,71 лет (92 мужчины (средний возраст – 61,49±0,85 года) и 38 женщин (средний возраст – 62,37±1,32 года).
Диагноз хронической обструктивной болезни легких устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструментальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) – отношение ОФВ1/ЖЕЛ<70%; постбронходилатационное значение ОФВ1 менее 80% от должного) (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007).
Исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой проводили с использованием спироанализатора Schiller (Швейцария). Записывалась ЭКГ, проводились оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), определение содержания в сыворотке крови ФНО- реактивами фирмы Biosource Europe S.A. и С-реактивного белка реактивами фирмы Хоффман Ля-Рош. Анализировалась суточная потребность в бронхолитиках короткого действия. Толерантность к физической нагрузке оценивали с использованием теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Для оценки КЖ применяли опросник SF-36. Состояние минеральной плотности костной ткани оценивали методом двухэнергетической рентгеновской денситомтерии (DEXA) с использованием аппарата DTX-200 (США) в соответствии с рекомендациями Интернационального Общества по Остеопорозу.
Комплексное клинико-инструментальное обследование 130 больных позволило диагностировать II стадию ХОБЛ у 79 человек (60,77%), III стадию – у 51 человека (39,23%) (рис. 1).
Рис. 1. Распределение больных по тяжести течения ХОБЛ
Исследование состояло из 3 этапов.
1 этап – клинико-инструментальное обследование больных ХОБЛ на предмет выявления остеопении и остеопороза.
2 этап – анализ выраженности активности системного воспаления и клинического течения остеопороза в зависимости от тяжести заболевания.
3 этап – изучение возможности терапии остеопороза у больных ХОБЛ с использованием альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.
Среднее значение длительности заболевания (с момента регистрации в официальной медицинской документации хронического заболевания нижних дыхательных путей) у больных с ХОБЛ III ст. составило – 9,49±0,49 года, у больных ХОБЛ II ст. – 7,42±0,39 года (F=10,08, p=0,0013).
Анализ эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ II-III стадии и остеопорозом проводили в 2 группах больных.
1 группу составили 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст – 58,72±1,99 года) с ХОБЛ II и III стадии, которым помимо коррекции комплексной терапии ХОБЛ, была назначена терапия остеопороза с использованием альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.
2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛ II и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст – 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2007).
У больных ХОБЛ и остеопорозом в группах сравнения проводили комплексное клинико-инструментальное обследование (исследование ФВД, клинической симптоматики ХОБЛ с применением визуальной аналоговой шкалы, определение толерантности к физической нагрузке, рентгеновскую денситометрию), оценивали уровень биомаркеров системного воспаления (ФНО-, СРБ), проводили оценку качества жизни с применением опросника SF-36. Указанные исследования проводили до начала терапии и через 12 мес. наблюдения. II стадия ХОБЛ была диагностирована в первой группе сравнения у 11 человек (27,50%), III стадия – у 13 человек (32,50%), во второй группе – 6 (15,00%) и 10 (25,00%) пациентов соответственно.
Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC Celeron 2100 с применением пакета программ STATGRAPHICS 5.1 for WINDOWS. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия 2 для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Проверка гипотез о различиях в динамике проверялась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и Вилкоксона – для количественных и порядковых. Использовали корреляционный анализ (по Пирсону, Спирмену, Кендаллу) и однофакторный дисперсионный анализ.
Анализ состояния минеральной плотности костной ткани у больных ХОБЛ
На рис. 2 представлена частотная диаграмма распределения больных ХОБЛ в зависимости от МПК. Значение Т-критерия у пациентов с ХОБЛ колебалось от -3,7 SD до 3,0 SD, среднее значение составило -1,40±0,09 SD.
На основании денситометрии диагноз остеопороза (ОП) установлен у 40 больных ХОБЛ (30,77%), остеопения – у 77 (59,23%), нарушений МПК не выявлено у 13 пациентов (10,0%) (рис. 3).
Рис. 2. Частотная диаграмма больных ХОБЛ в зависимости от Т-критерия
Рис. 3. Распределение больных ХОБЛ в зависимости от выраженности
нарушений МПК
При этом достоверных различий между больными ХОБЛ со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания не выявлено (2=0,81, р=0,6656). Среди пациентов со II стадией ХОБЛ ОП диагностирован у 24 человек (18,46%), остеопения – у 45 (34,62%), с III стадией – у 16 (12,31%) и 32 (24,62%). Анализ влияния степени тяжести ХОБЛ на МПК не выявил достоверных различий между больными со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания – среднее значение Т-критерия у пациентов со II стадией заболевания составило -1,40±0,12 SD, с III стадией
-1,39±0,15 SD (F=0,01, p=0,9211).
Оценка зависимости МПК от пола, проведенная с использованием дисперсионного анализа, не выявила достоверных различий между мужчинами и женщинами – среднее значение Т-критерия у мужчин составило -1,79±0,17 SD, у женщин -1,55±0,11 SD (F=1,32, p=0,2530).
Переломы как показатель тяжелого течения ОП были выявлены в анамнезе у 27 пациентов (20,77%), в том числе у 17 больных ХОБЛ средней тяжести (13,08%) и 10 – с тяжелым течением заболевания (7,69%). Достоверных различий по тяжести ОП у больных ХОБЛ II и III стадии заболевания не выявлено (2=0,07, р=0,7931). Наличие переломов в анамнезе было ассоциировано с достоверно более низкими значениями Т-критерия, которое составило -2,20±0,19 SD, в то время как отсутствие переломов соответствовало достоверно более высоким значением Т-критерия – 1,19±0,09 SD (F=23,74, p=0,0000).
Пациенты с диагнозом ОП проходили достоверно меньшую дистанцию, чем больные с нормальной МПК и остеопенией. Среднее значение ТШХ у лиц с ОП составило 340,25±9,94 м, с остеопенией – 379,74±5,07 м, с нормальной МПК – 382,73±7,74 м (F=7,04, p=0,0013).
Рис. 4. Средние значения ИМТ и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0 – нормальная МПК, 1 – остеопения, 2 – остеопороз)
Связь индекса массы тела с наличием остеопоротических изменений у больных ХОБЛ иллюстрирует рис. 4. Как видно из рис. 4, у больных с ОП среднее значение ИМТ составило 21,55±0,76 кг/м2, с остеопенией – 24,60±0,51 кг/м2, у лиц без нарушений МПК – 30,21±0,62 кг/м2 (F=38,97; p=0,0000).
Корреляционный анализ взаимосвязей между нарушениями МПК, тяжестью ОП, наличием амиотрофий и социально-демографическими показателями выявил следующие закономерности. Обнаружена достоверная прямая средней силы корреляционную связь между возрастом пациентов и нарушениями МПК (ОП, остеопения), слабая прямая связь между возрастом и тяжесть ОП, прямые средней силы корреляционные связи между возрастом и Т-критерием, возрастом и наличием амиотрофий.
Далее в табл. 1 представлены коэффициенты корреляции между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и показателями, характеризующими состояние костно-мышечной системы у больных ХОБЛ.
Таблица 1
Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и социально-демографическими показателями больных ХОБЛ
Показатели | Нарушения МПК | Тяжесть ОП | Т-критерий | Амиотрофии | ||||
Rx | р | Rx | p | Rx | p | Rx | p | |
ФНО- | 0,4742 | 0,0000 | 0,1339 | 0,1381 | -0,5230 | 0,0000 | 0,0503 | 0,5769 |
СРБ | -0,0278 | 0,7581 | -0,0790 | 0,3808 | 0,0054 | 0,9525 | 0,0425 | 0,6376 |
Рис. 5. Зависимость Т-критерия от уровня ФНО-
Как следует из данных табл. 1, выявлены достоверная прямая средней силы связь между нарушениями МПК (ОП, остеопения) и уровнем ФНО- и обратная средней силы связь между Т-критерием и уровнем ФНО-.
Как следует из данных табл. 2, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ, толерантностью к физическим нагрузкам, курением, количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ; слабую прямую корреляционную связь с самоооценкой больными одышки и курением, сильную прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ. Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) достоверно была связана (корреляция средней силы) с длительностью ХОБЛ, обратная слабая корреляционная связь получена с данными ТШХ, прямая слабая связь – с количеством госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ.
Значения Т-критерия имели прямую слабую корреляционную связь с данными ТШХ, количеством обострений ХОБЛ и средней силы – с длительностью ХОБЛ. Наличие амиотрофий было связано корреляционной зависимостью средней силы с ТШХ и длительностью ХОБЛ, слабой корреляционной зависимостью – с балльной оценкой одышки.
Таблица 2
Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК, клиническими и поведенческими показателями больных ХОБЛ
Показатели | Нарушения МПК | Тяжесть ОП | Т-критерий | Амиотрофии | ||||
Rx | р | Rx | p | Rx | p | Rx | p | |
Стадия ХОБЛ | 0,0525 | 0,5533 | -0,0230 | 0,3950 | 0,0088 | 0,9211 | 0,0680 | 0,4823 |
Кашель | 0,0854 | 0,2765 | 0,0321 | 0,7621 | -0,0076 | 0,9281 | 0,0065 | 0,9143 |
Мокрота | 0,0844 | 0,4320 | 0,0652 | 0,5432 | 0,0912 | 0,2115 | -0,07654 | 0,2449 |
Одышка | 0,1885 | 0,0054 | 0,1007 | 0,1652 | -0,1943 | 0,0072 | 0,2151 | 0,0006 |
ТШХ | 0,3922 | 0,0000 | -0,1818 | 0,0384 | -0,1762 | 0,0011 | 0,3421 | 0,0000 |
Количество обострений ХОБЛ | 0,1642 | 0,1007 | 0,1054 | 0,1219 | -0,0954 | 0,2105 | 0,2876 | 0,0054 |
Общее количество госпитализаций за последний год | -0,0202 | 0,8130 | -0,0039 | 0,9746 | 0,0177 | 0,7832 | -0,0665 | 0,6511 |
Количество госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ | 0,3218 | 0,0000 | 0,2761 | 0,0216 | 0,1651 | 0,0932 | 0,1292 | 0,1120 |
Длительность заболевания | 0,6119 | 0,0000 | 0,3647 | 0,0000 | -0,4122 | 0,0000 | 0,3724 | 0,0000 |
Курение | 0,1954 | 0,0076 | 0,0605 | 0,4939 | -0,2177 | 0,0003 | -0,0773 | 0,3821 |
Таблица 3
Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и сопутствующей патологией больных ХОБЛ
Показатели | Нарушения МПК | Тяжесть ОП | Т-критерий | Амиотрофии | ||||
Rx | р | Rx | p | Rx | p | Rx | p | |
ИБС, ССН | 0,4897 | 0,0000 | 0,3302 | 0,0001 | -0,3586 | 0,0000 | 0,3488 | 0,0000 |
ИМ | 0,5321 | 0,0000 | 0,1498 | 0,1271 | -0,3177 | 0,0000 | 0,4117 | 0,0000 |
СД | 0,0908 | 0,2630 | 0,0144 | 0,8712 | -0,0530 | 0,5430 | 0,0376 | 0,6761 |
ИМТ | -0,3211 | 0,0000 | -0,5433 | 0,0000 | 0,3992 | 0,000 | -0,6112 | 0,0000 |
Как следует из данных табл. 3, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, стабильной стенокардии напряжения (ССН), перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, сахарным диабетом (СД) 2 типа и обратную средней силы взаимосвязь с индексом массы тела (ИМТ).
Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) имела достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, ССН и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Значения Т-критерия имели достоверную средней силы обратную корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, ССН, перенесенного ИМ в анамнезе и прямую средней силы взаимосвязь с ИМТ. Наличие амиотрофий было связано прямой корреляционной зависимостью средней силы с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, ССН, ИМ в анамнезе и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Уровень ФНО- отрицательно коррелировал со стадией заболевания и данными ТШХ, положительные корреляции были выявлены с частотой обострений ХОБЛ, общим количеством госпитализаций и количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ, длительностью заболевания, наличием в качестве сопутствующей патологии ИБС, ССН, ИМ в анамнезе, ИМТ. Все корреляции, за исключением общего количества госпитализаций и наличия ИБС, ССН были средней силы.
Таблица 4
Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и показателями спирометрии у больных ХОБЛ
Показатели | Нарушения МПК | Тяжесть остеопороза | Т-критерий | Амиотрофии | ||||
Rx | р | Rx | p | Rx | p | Rx | p | |
ЖЕЛ | -0,1151 | 0,1872 | -0,3187 | 0,0011 | 0,0872 | 0,4143 | -0,4321 | 0,0000 |
ФЖЕЛ | -0,2321 | 0,1007 | -0,1321 | 0,1992 | -0,0177 | 0,5423 | -0,4117 | 0,0000 |
ОФВ1 | -0,1908 | 0,0630 | -0,2144 | 0,0531 | 0,0923 | 0,5875 | -0,3266 | 0,0000 |
ОФВ1/ФЖЕЛ | -0,3752 | 0,0000 | -0,5433 | 0,0000 | -0,3992 | 0,000 | -0,6112 | 0,0000 |
ПОСвыд. | -0,0972 | 0,3498 | -0,0665 | 0,4221 | -0,0652 | 0,4875 | -0,1851 | 0,1165 |
МОС25 | -0,1088 | 0,2865 | -0,0822 | 0,3359 | -0,0154 | 0,5872 | -0,1872 | 0,1407 |
МОС50 | -0,0762 | 0,4766 | -0,0388 | 0,6772 | -0,1123 | 0,1671 | -0,1708 | 0,0930 |
МОС75 | -0,0522 | 0,6112 | -0,0963 | 0,2664 | 0,0092 | 0,8842 | -0,3251 | 0,0000 |
В табл. 4 представлены основные результаты корреляционного анализа данных исследования функции внешнего дыхания (ФВД) и нарушениями МПК. Как следует из табл. 4, были выявлены достоверные корреляционные связи между показателями ФВД: индексом Тиффно и нарушениями МПК, тяжестью остеопороза, значениями Т-критерия и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), ФЖЕЛ, ОФВ1, ЖЕЛ и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), индексом Тиффно и наличием амиотрофий (сильная обратная корреляционная связь). Взаимосвязь между ОФВ1 и показателями, характеризующими состояние костной ткани у больных ХОБЛ, была близка к статистически значимой и слабой по силе.
Таким образом, использование корреляционного анализа позволило выявить основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО- и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ с нарушениями МПК.
Клиническое течение ХОБЛ у больных с нарушениями МПК и уровень системных биомаркеров в сыворотке крови
Среднее значение уровня ФНО- в общей группе больных ХОБЛ составило 24,48±0,63 пг/мл, минимальное значение 8,0 пг/мл, максимальное – 46 пг/мл, СРБ – 4,26±0,17 мг/л; минимальное 0,5, максимальное – 9,1 мг/л. Средние значения концентрации в сыворотке крови цитокина ФНО- и СРБ у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания представлены в табл. 5. Как следует из табл. 5, больные ХОБЛ II и III стадии заболевания достоверно не отличались друг от друга по средним значениям СРБ и ФНО- (р>0,05).
Таблица 5
Концентрация системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания
Показатель | Группы больных | F | p | |
ХОБЛ II ст. | ХОБЛ III ст. | |||
ФНО- , пг/мл | 24,91±0,83 | 23,89±0,97 | 0,63 | 0,4281 |
СРБ, мг/л | 4,31±0,22 | 4,19±0,26 | 0,13 | 0,7235 |
Рис. 6. Средние значения уровня ФНО- и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0 – без нарушений МПК, 1 – остеопения, 2 – остеопороз)
Рис. 6 иллюстрирует средние значения ФНО- в зависимости от нарушений МПК. Как видно из рис. 6, у больных с остеопорозом среднее значение ФНО- было статистически значимо выше, чем у лиц с остеопенией и без нарушений МПК и составило соответственно 26,80±1,06; 24,45±0,78 и 17,56±1,57 пг/мл (F=9,20; p=0,0002).
Достоверных отличий по уровню СРБ между пациентами с остеопорозом, остеопений и без нарушений МПК не выявлено (F=0,23, p=0,7976). Уровень СРБ у больных ХОБЛ с остеопорозом составил 4,01±0,31, с остеопенией 4,30±0,22 и без нарушений МПК – 4,46±0,54 мг/л.
Качество жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани
КЖ больных ХОБЛ II-III стадии, включенных нами в исследование, характеризовалось как достаточно низкое, особенно по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (ОЗ).
Рис. 7. КЖ больных ХОБЛ II-III стадии с остеопорозом (1), остеопенией (2) и без нарушений МПК (3) (* - p<0,05 – различия достоверны между больными без нарушений МПК и остеопорозом; ** - p<0,05 – различия достоверны между больными с остеопорозом и остеопенией)
КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией было статистически значимо ниже по всем шкалам опросника SF-36 по сравнению с КЖ пациентов без нарушений МПК. Между больными с ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией выявлены достоверные различия по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), боли (Б), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (ОЗ), жизнеспособности (ЖС) (рис. 7). Далее мы провели дисперсионный анализ влияния основных клинических, инструментальных, лабораторных и социально-демографических факторов на показатели КЖ больных ХОБЛ в зависимости от степени выраженности нарушений МПК.
Рис. 8. Зависимость показателя роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ) больных ХОБЛ от значений Т-критерия (по оси абсцисс – Т-критерий, по оси ординат – индекс РФ)
КЖ больных ХОБЛ статистически значимо зависело по большинству шкал опросника SF-36 от числа обострений и госпитализаций заболевания. В большей степени данные изменения были характерны для следующих шкал: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (ОЗ), психическое здоровье (ПЗ), социальная активность (СА).
Таблица 6
Дисперсионный анализ влияния показателей ТШХ больных ХОБЛ на показатели КЖ
Анализируемые параметры | |||
ТШХ | Шкалы КЖ | F-отношение | Уровень значимости |
ФА РФ Б ОЗ РЭ ЖС ПЗ СА | 12,94 12,11 4,67 8,31 1,56 4,01 3,96 4,76 | 0,0000 0,0000 0,0473 0,0011 0,2355 0,0577 0,1271 0,0498 |
Значение Т-критерия были достоверно связаны с показателями КЖ по шкалам ФА, РФ, Б, ОЗ, РЭ, ЖС, ПЗ и СА, что свидетельствует о влиянии МПК на восприятие больными ХОБЛ основных ограничений КЖ. Рис. 8 иллюстрирует взаимосвязь средних значений Т-критерия, отражающего состояние МПК и значений шкалы «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ)». Как видно из рис. 8, КЖ больных ХОБЛ по шкале РФ достоверно было связано с со средними значениями Т-критерия.
Уровень ФНО- достоверно влиял на значения шкал ФА, РФ, Б, ОЗ, ЖС, концентрация С-реактивного белка на средние значения шкал ФЗ, ОЗ и ПЗ. Данные анализа взаимосвязи толерантности к физическим нагрузкам (по результатам ТШХ) и КЖ больных ХОБЛ представлены в табл. 6, из которой следует, что показатель ТШХ достоверно влиял на значения следующих шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, ОЗ и СА.
Показатель спирометрии ОФВ1 (% от должного) достоверно влиял на показатели шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, ОЗ, ЖС, ПЗ и СА. Таким образом, как показал анализ показателей КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения, основными факторами, определяющими КЖ, были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-, концентрация острофазового белка СРБ, значения Т-критерия и ОФВ1.
Анализ эффективности комплексной терапии хронической обструтивной болезни легких тяжелого течения в сочетании с остеопорозом
Анализ эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ II-III стадии и остеопорозом проводили в 2 группах больных.
1 группу составили 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст – 58,72±1,99 года) с ХОБЛ II и III стадии, которым помимо коррекции комплексной терапии ХОБЛ, была назначена терапия остеопороза с использованием альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.
2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛ II и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст – 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями GOLD 2007.
Таблица 7
Клинические симптомы у больных ХОБЛ первой и второй групп сравнения до и после терапии (баллы, M±m)
Клинические симптомы ХОБЛ по данным ВАШ, мм | До терапии | После 12 мес. наблюдения | ||
Первая группа, n=17 | Вторая группа, n=23 | Первая группа, n=17 | Вторая группа, n=23 | |
| 5,11±0,22 | 5,24±0,18 | 4,32±0,18* | 4,19±0,18* |
| 6,14±0,18 | 6,33±0,16 | 4,88±0,19* | 5,41±0,17*,** |
| 4,49±0,19 | 4,27±0,18 | 3,22±0,12* | 3,57±0,18* |
| 5,12±0,21 | 5,24±0,17 | 4,26±0,18* | 4,41±0,15* |
| 6,08±0,24 | 5,94±0,20 | 4,04±0,20* | 5,01±0,17*,** |
Табл. 7 иллюстрирует выраженность клинической симптоматики у больных первой и второй групп сравнения до лечения и через 12 мес. наблюдения. Как следует из данных табл. 7, у больных первой и второй групп сравнения отмечалась сопоставимая достоверная положительная динамика симптомов самооценки симптомов кашля, одышки, мокроты, хрипов в легких и общей слабости. Однако средние значения самооценки пациентами одышки и общей слабости в первой группе были достоверно ниже, чем во второй группе.
У пациентов, страдающих ХОБЛ в сочетании с остеопорозом в первой и второй группах сравнения, наблюдалась недостоверная положительная динамика показателей ФВД через 12 мес. наблюдения.
Рис. 9. Средние значения частоты обострений и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй группы (Б) до (0) и после 12 мес. (1) терапии
Динамика частоты обострений в первой и второй группах сравнения представлена на рис. 9. В первой группе количество обострений достоверно снизилось с 2,56±0,21 до 1,81±0,20 в год (F=6,63; p=0,0152), количество госпитализаций – с 1,94±0,19 до 1,06±0,20 (F=11,14, p=0,0023), во второй группе достоверной динамики анализируемых показателей не выявлено.
Через 12 мес. терапии достоверно снизилась концентрация ФНО- с 29,48±2,35 пг/мл до 19,58±2,16 пг/мл (F=9,57; р=0,0041). Достоверной динамики уровня СРБ выявлено не было, до терапии этот показатель составил 3,92±0,42 мг/л, через 12 мес. терапии 3,54±0,38 мг/л (F=0,42; p=0,5193). Во второй группе через 12 мес. снижение концентрации ФНО- с 26,85±1,85 пг/мл до 23,66±1,68 пг/мл было не достоверным (F=1,62; р=0,2091).
Также не было обнаружено и достоверной динамики уровня СРБ, до терапии этот показатель составил 4,20±0,30 мг/л, через 12 мес. терапии - 3,90±0,29 мг/л (F=0,39; p=0,5346).
Далее мы провели анализ динамики толерантности к физической нагрузке больных первой группы, получавших на фоне скорригированной базисной терапии ХОБЛ альфакальцидол (Альфа Д3 ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновую кислоту (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.
Рис. 10. Средние значения ТШХ (м) и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй (Б) группы до (0) и через 12 мес. терапии (1)
Анализируя данные ТШХ до и после терапии, выявили достоверную положительную динамику толерантности к физическим нагрузкам в первой группе сравнения (рис. 10). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, проходили до лечения 350,0±7,61 м, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю 372,9±6,44 м (F=5,29, p=0,0281). Во второй группе данные ТШХ до терапии составили 361,5±8,3 м, после 12 мес. наблюдения 348,3±6,8 м (F=1,59, p=0,2133).
Таблица 8
Динамика Т-критерия у больных ХОБЛ и остеопорозом до терапии и через 12 мес. наблюдения
Показатели | Т-критерий до терапии | Т-критерий через 12 мес. терапии | F | p |
Первая группа | -2,86±0,05 | -2,68±0,04 | 5,64 | 0,0237 |
Вторая группа | -2,72±0,06 | -2,82±0,06 | 1,44 | 0,2362 |
Оценка МПК у больных ХОБЛ и остеопорозом в динамике позволила выявить следующие закономерности (табл. 8). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, имели среднее значение Т-критерия до лечения -2,86±0,05 SD, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю -2,68±0,04 SD (F=5,64, p=0,0237). Во второй группе среднее значение Т-критерия до терапии составило -2,72±0,06 SD, после 12 мес. наблюдения -2,82±0,06 (F=1,44, p=0,2362).
Мы проанализировали динамику КЖ у больных ХОБЛ с остеопорозом. Основными ограничениями, снижающими КЖ пациентов до терапии, были ограничения, описываемые следующими шкалами опросника SF-36: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), общее здоровье (ОЗ) и роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ). В первой группе после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю произошло достоверное увеличение средних значений показателей КЖ по шкалам ФА, РФ, Б и ОЗ, в второй группе динамика показателей была статистически не значима (рис. 11).
Рис. 11. Показатели КЖ больных ХОБЛ и остеопорозом первой и второй групп сравнения (1 – КЖ больных первой группы до лечения, 2 - КЖ больных второй группы до лечения, 3 – КЖ больных первой группы после 12 мес. терапии, 4 - КЖ больных второй группы после 12 мес. терапии); * - р<0,05 – различия достоверны до и после терапии в первой группе
Таким образом, одним из оптимальных вариантов комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ в реальной клинической практике может быть использование комбинации альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, улучшить МПК, повысить толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных.
ВЫВОДЫ
- Выявлены основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО- и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ стабильного течения с у больных с нарушениями МПК.
- КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом достоверно ниже, чем у пациентов с остеопенией и без нарушений МПК. Основными факторами, определяющими КЖ у лиц с нарушениями МПК были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-, концентрация острофазового белка СРБ, значения Т-критерия и ОФВ1.
- Терапия остеопороза у больных ХОБЛ II-III стадии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, что проявляется достоверным снижением уровня ФНО-.
- Оптимальным вариантом лечения остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения является использование альфакальцидола и алендроновой кислоты, способствующих снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам, повышению КЖ больных ХОБЛ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Одним из вариантов терапии остеопороза на ранних стадиях у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения может быть использование альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю.
- У больных ХОБЛ с остеопорозом целесообразно проводить исследование уровня ФНО-, позволяющего мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Прозорова Г.Г., Будневский А.В., Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Особенности терапии хронической обструктивной болезни легких: акцент на безопасность // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2009. – С. 228.
- Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А., Ногавицина А.С., Бунина Т.И., Плотникова Н.Ф.Системные эффекты и коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сб. научно-практических работ «Актуальные вопросы охраны здоровья металлургов».- Магнитогорск, 2009. – С. 136-137.
- Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А., Симонайтес С.В., Ногавицина А.С. Новые возможности прогнозирования течения ХОБЛ // Журнал теоретической и практической медицины. 2009. – №. 2. – С. 65-67.
- Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2009. – С. 61.
- Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Особенности клинического течения ХОБЛ: роль системного воспаления // Прикладные информационные аспекты медицины 2009. - Т. 12, № 1. - С. 81-85.
- Прозорова Г.Г., Будневский А.В., Волкорезов И.А., Пашкова О.В. Системный подход к оценке особенностей клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных остеопорозом // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010. Т. 9, № 2. С. 321-326.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВАШ – визуальная аналоговая шкала
ГКС – глюкокортикостероиды
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМТ – индекс массы тела
ИМ – инфаркт миокарда
КЖ – качество жизни
МПК – минеральная плотность костной ткани
ОП – остеопороз
ОПН – остеопения
ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 сек
ПОС – пиковая объемная скорость выдоха
СРБ – С-реактивный белок
ССН – стабильная стенокардия напряжения
ТШХ – тест с 6-минутной ходьбой
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ФВД – функция внешнего дыхания
ФНО- – фактор некроза опухоли