Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамика выявленных нарушений при лечении основного заболевания

На правах рукописи

ВОРОНЕНКО

ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН

С ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ И ДИНАМИКА ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.06. кардиология

14.00.03. эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова и ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Сыркин Абрам Львович

доктор медицинских наук

Рожинская Людмила Яковлевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Маколкин Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Трошина Екатерина Анатольевна

Ведущая организация: ФГУ Государственный научно – исследовательский центр профилактической Медицины.

Защита состоится « » 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан « » 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.040.05 доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последнее время врачам разных специальностей все чаще приходится сталкиваться с таким эндокринным заболеванием как первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Заболеваемость ПГПТ за последние 20 лет увеличилась в пять раз [Potts J. et al, 1992]. В основном это связано с улучшением диагностики этого заболевания, обусловленное как широким распространением скринингового исследования кальция в рамках биохимического анализа крови, так и с выявлением малосимптомных форм ПГПТ, имеющих стертую клиническую картину. В связи с увеличением числа пациентов с малосимптомными формами ПГПТ возник вопрос о возможности применения у них не стандартного хирургического, а консервативного лечения {Bilezican J., 2002]. Кроме того, в настоящее время в данной группе пациентов на первый план стали выходить не классические тяжелые поражения костей и внутренних органов, а нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы {Silverberg S., 2006]. Целый ряд исследований демонстрирует высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с ПГПТ, причем как с манифестными, так и с малосимптомными формами [Anderson P. et al, 2004]. За рубежом уже начался поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердечно-сосудистой системы у данной группы пациентов, имеются сведения о большей частоте развития артериальной гипертонии, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), диастолической дисфункции левого желудочка, нарушении липидного обмена. Однако результаты исследований противоречивы, работы проводились в основном на смешанных группах без подразделения на малосимптомный и клинический выраженный ПГПТ, не оценивались изменения на фоне консервативной терапии. В России же подобных исследований на настоящий момент не проводилось. Таким образом, вопрос о значимости сердечно-сосудистых изменений у пациентов с ПГПТ остается открытым, не установлена степень выраженности нарушений работы сердечно-сосудистой системы у пациентов с малосимптомной формой ПГПТ, дискутируется возможность прогрессирования обнаруженных изменений при консервативной тактике ведения пациентов, не выяснена взаимосвязь между достижением ремиссии заболевания и снижением риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с данной нозологией. Выявление среди пациентов с малосимптомным ПГПТ групп высокого риска по развитию нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и оценка изменений выявленных нарушений при хирургической и консервативной тактике лечения, возможно, помогли бы в выработке дополнительных критериев для решения вопроса о выборе тактики лечения этих пациентов.

Цель исследования :

Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом и динамику выявленных нарушений на фоне хирургического и консервативного лечения

Задачи исследования:

1. Выявить особенности нарушения сердечно-сосудистой системы у женщин с первичным гиперпаратиреозом

2. Исследовать взаимосвязь между выраженностью нарушений сердечно-сосудистой системы и уровнем паратгормона (ПТГ), показателями фосфорно-кальциевого обмена

3. Оценить и сопоставить изменения сердечно-сосудистой системы у пациенток с малосимптомным и клинически выраженным ПГПТ

4. Сравнить нарушения сердечно-сосудистой системы у пациенток с малосимптомным ПГПТ и в группе контроля

5. Изучить динамику изменений сердечно-сосудистой системы через 9 месяцев после хирургического лечения

6. Оценить динамику сердечно-сосудистых нарушений через 9 месяцев консервативного лечения

Научная новизна.

Впервые в одном исследовании сравнивались группы с клинически выраженным, малосимптомным ПГПТ и группой контроля и проводилась комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы с учетом артериального давления, наличия ГЛЖ и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушения реполяризации левого желудочка, анализа липидного спектра. Также впервые оценивалась динамика нарушений сердечно-сосудистой системы на фоне хирургического и консервативного лечения.

Практическая значимость.

Было установлено, что у пациенток с ПГПТ, по сравнению с группой контроля в 1,73 раза выше относительный риск развития ГЛЖ, в 2,68 раза -диастолической дисфункции левого желудочка, в 11 раз – атровентрикулярной (АВ) блокады I степени, в 3,14 раз - суправентрикулярной тахикардии и суправентрикулярного ритма, в 4,1 раза - нарушений реполяризации левого желудочка. Выраженность изменений сердечно-сосудистой системы коррелирует с уровнем ПТГ и показателей фосфорно-кальциевого обмена. Нарушения сердечно-сосудистой системы претерпевают обратное развитие на фоне хирургического лечения, тогда как консервативное лечение ПГПТ приводит к регрессу нарушений сердечно-сосудистой системы только в случае нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена и только в отношении АВ-блокады I степени и нарушений реполяризации левого желудочка. Полученные данные позволят в дальнейшем оптимизировать алгоритмы диагностики и тактики ведения данной когорты пациентов, уточнить показания к хирургическому лечению

Внедрение результатов в практику.

Предложенные рекомендации внедрены в практику работы ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий и клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова.

Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с ПГПТ отмечается большая, по сравнению с группой контроля, частота гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, нарушений атриовентрикулярной проводимости и суправентрикулярных нарушений ритма, и меньшая длительность корригированного интервала QT (QTc).
2. Нарушения сердечно-сосудистой системы у женщин с ПГПТ коррелируют с уровнем ПТГ и показателями фосфорно-кальциевого обмена.
3. Ремиссия заболевания на фоне хирургического лечения сопряжена с регрессом выявленных нарушений сердечно-сосудистой системы. Консервативное лечение не приводит к изменениям сердечно-сосудистой системы у женщин с ПГПТ.

Апробация исследования.

Апробация исследования проведена 12 февраля 2009 года на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, отдела кардиологии НИЦ, клиники кардиологии ММА имени И.М.Сеченова и ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. Материалы диссертации доложены на 7-й международной конференция «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва, ноябрь 2007 г.), на 10-м научно-образовательном форуме «Кардиология 2008» (Москва, февраль 2008 г.), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2008 г.).

Публикации по теме работы.

По материалам исследования опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц и 10 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения, описания клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 142 источника (6 отечественных и 136 зарубежных).

Материалы и методы исследования.

В исследование включались пациенты с верифицированным в соответствии с международными стандартами ПГПТ.

В группу с малосимптомным ПГПТ вошли пациентки, у которых

1) уровень общего Са крови не превышал норму более чем на 0,25 ммоль/л,

2) потеря минеральной плотности кости в любом регионе скелета была не более, чем -3 SD по Т-критерию

3) отсутствовали тяжелые висцеральные нарушения и переломы костей

Исключались пациенты с вторичным и третичным гиперпаратиреозом, синдромами множественной эндокринной неоплазии I и II типа, декомпенсированным гипо- или гипертиреозом, сахарным диабетом 2 типа, гемодинамически значимыми пороками сердца, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью II и выше функционального класса по NYHA, онкологическими и тяжелыми соматическими заболеваниями.

Всего в исследование вошло 114 женщин, средний возраст которых составил 56 лет, проходивших обследование на базе клиники кардиологии ММА имени И.М.Сеченова и отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в период с февраля 2006 по январь 2009 года.

В соответствии с поставленными задачами, исследование было разделено на две части. В первой части работы проводилось одномоментное открытое нерандомизированное исследование. Были выделены три группы: в первую группу вошло 34 пациентки с клинически выраженным ПГПТ, во вторую – 44 – с малосимптомным ПГПТ, третья группа была контрольной, в нее было включено 36 женщин без ПГПТ и других метаболических заболеваний, протекающих с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, соответствовавших группе с малосимптомным ПГПТ по возрасту и по наличию и степени тяжести артериальной гипертонии. Вторая часть работы представляет собой открытое нерандомизированное проспективное исследование 35 оперированных пациенток и 17 пациенток, находящихся на консервативной терапии. Консервативная терапия была представлена бисфосфонатами (фосамакс 70мг 1 раз в неделю), препаратами не влияющими на уровень ПТГ, но уменьшающими костную резорбцию и препятствующие прогрессированию остеопороза, являющемуся основным проявлением заболевания в группе с малосимптомным ПГПТ.

Женщины обследовались дважды: до и через 9 месяцев после хирургической или консервативной терапии. Наряду с общеклиническими методами обследования мы определяли уровень ПТГ (электрохемилюминисцентный анализатор Elecsys 2010), общего и ионизированного Са, фосфора, липидного спектра крови (автоматический биохимический анализатор HITACHI 912 (Япония)), а также проводили ЭКГ покоя, эхокардиграфию (VIVID 7 GE (General Electric) с помощью трансторакального датчика 5S с частотой 2,2 МГц), суточное мониторирование АД (СМАД) (система регистрации –монитор SHILLER BR 102, система анализа данных – программа SHILLER MT-200), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (система регистрации – 2-х канальный монитор SHILLER MT-100, система анализа данных – программа SHILLER MT-200) и нагрузочный тредмил-тест (аппарат MARQUETTE MAX 1, беговая дорожка – MARQUETTE 2000 TREADMILL).

Для расчета корригированного интервала QT применялась формула Базетта:

QTс = QT (измеренный на ЭКГ)/(интервал R-R (сек)

Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), согласно Penn Convention, определяли по формуле R. Devereux:

ММЛЖ (г): 1,04 [(КДР + МЖП + ЗС )3 – КДР3] – 13,6,

где КДР=конечный диастолический объем левого желудочка, МЖП=толщина межжелудочковой перегородки, ЗС=толщина задней стенки левого желудочка.

Для определения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) пользовались формулой:

ИММЛЖ (г/м2)=ММЛЖ/ППТ,

где ППТ – площадь поверхности тела, определяемая по формуле D. Dubois:

S поверхности тела = Масса тела0,425 (кг) х Рост0,725 (м) х 0,784.

ГЛЖ диагностировалась при ИММЛЖ 110 г/м2 (для женщин).

Диастолическую функцию левого желудочка сердца исследовали в режиме импульсной допплер-эхокардиографии, согласно принятой методике. Определяли следующие параметры наполнения ЛЖ: максимальную скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е, см/с) (норма 70-100см/с), максимальную скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий (А, см/с) (норма 45-70 см/с), соотношение Е/А (норма 1 - 1,5), время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT, мс) (норма 160- 220мс), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс) (норма 70-100мс). Оценку степени нарушения диастолической функции левого желудочка проводили:

1) согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 1998г. Первый тип ухудшенной (замедленной) релаксации определяли при: E/A 30-50лет < 1, DT30-50лет > 220мс и/или IVRT30-50лет > 100 мс; E/A >50лет < 0,5, DT>50лет > 280 мс и /или IVRT>50лет > 105мс. Псевдонормальный тип (II тип) диастолического наполнения определяли при E/А – 1- 2, DT – 150-220 мс, IVRT – 60-100 мс. Рестриктивный тип диастолического наполнения (III тип) диагностировали при Е/А > 2,0, DT < 150 мс и IVRT < 60 мс.

2) Также для оценки диастолической функции левого желудочка проводилось тканевое доплеровское исследование. Критерием диастолической дисфункции считали Em<8см/с [Nagueh SF, 1997]. Для идентификации псевдонормализации использовали критерии, Еm<8 см/с, Еm/Аm <1 совместно с использованием трансмитрального кровотока.

Методы статистического анализа.

Статистически анализ проводился при помощи пакета STATISTICA 6,0 (Stat-Soft, 2001). Использовался критерий Манна-Уитни для сравнения независимых выборок, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (r). Сравнение частоты распространения признаков по группам проводился при помощи точного двустороннего критерия Фишера при сравнении двух групп или критерия 2 при сравнении двух и более групп. Для оценки влияние одного или нескольких признаков на другой, использовался однофакторный (коэффициент регрессии R) и многофакторный регрессионные методы (коэффициент beta). Сравнение исследуемых параметров до и после лечения осуществлялось при помощи критерия Вилкоксона. Данные представлены в виде Me (90%ДИ) (Ме-медиана, ДИ=доверительный интервал). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования.

Одномоментное исследование.

Пациентки из группы с клинически выраженным ПГПТ были достоверно старше и имели большую длительность основного заболевания чем пациентки из группы с малосимптомным ПГПТ (табл.1). В соответствии с патогенезом заболевания у первых более часто выявлялась мочекаменная болезнь. Группа с малосимптомным ПГПТ и группа контроля не различались по возрасту, ИМТ, наличию сопутствующих заболеваний.

В группе с клинически выраженным ПГПТ артериальная гипертония выявлялась в 61,8% случаев, в группе с малосимптомным– в 45,5%, эти различия были недостоверными (табл.1).

Табл.1.Основные характеристики групп на момент включения в исследование (медиана (90% ДИ))

	Клинически выраженный ПГПТ	p1	Малосимптомный ПГПТ	р2	Группа контроля
Количество пациентов, чел.	34	-	44	-	36
Возраст, лет	60 (31; 72)	0,018	54(38; 70)	0,79	56 (37; 69)
ИМТ, кг/м2	26 (17; 34)	0,19	27 (20; 35)	0,92	27 (19; 37)
Менопауза, % (чел)	79,4% (27)	0,31	68,2% (30)	0,81	72,2% (26)
Курение, % (чел)	5,9% (2)	0,67	6,8% (3)	1,0	5,6% (2)
Мочекаменная болезнь, % (чел)	70,6% (24)	<0.01	18,1% (8)	0,17	5,5% (2)
Язвенная болезнь 12п кишки желудка, % (чел)	22,2% (8)	0,56	15,9% (7)	0,32	8,3% (3)
Длительность ПГПТ, года	6,0 (1,0; 15)	<0.001	1,0 (0,5; 5,0)	-	56 (25; 64)
ПТГ, пг/мл	334 (133; 2600)	<0.001	140 (85; 310)	<0.001	2,40(2,30;2,50)
Са общий, ммоль/л	2,91 (2,29; 3,49)	<0.001	2,64 (2,28; 2,88)	<0.001	1,18(1,09;1,23)
Са 2+, ммоль/л	1,39 (1,28; 2,0)	<0.001	1,24 (1,07; 1,44)	<0.001	1,14 (1,0; 1,3)
Фосфор, ммоль/л	0,8 (0,5; 1,0)	<0.001	0,94 (0,7; 1,2)	<0.001	56 (25; 64)
Артериальная гипертония, чел	61,8% (21)	0,26	45,5% (20)	1,0	47,2% (17)
Степень повышения АД (/I/II/III), чел.	4/13/4	0,025	9/7/4	0,35	6/8/3
Длительность артериальной гипертонии, года	5,0 (2,0; 15)	0,03	4,0 (0,5; 10)	0,72	3,0(2,0;15)
Гипотензивная терапия, % (чел)	61,9% (13)	0,55	55% (11)	0,62	64,7% (11)
Ингибиторы АПФ/АРА, % (чел)	52,3 % (11)	0,53	40% (8)	1,0	41% (7)
Бета-адреноблокаторы, % (чел)	19% (4)	1,0	15% (3)	0,68	23,5% (4)
Антагонисты кальция, % (чел)	14,3% (3)	1,0	10% (2)	0,64	17,6% (3)
Мочегонные, % (чел)	4,8% (1)	1,0	5% (1)	1,0	5,8% (1)
Статины, % (чел)	8,8% (3)	0,89	9,1% (4)	0,81	8,3% (3)

р1-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным ПГПТ и группой контроля

Однако в первую группу в соответствии с патогенезом заболевания [Lumachi F.б 2002] вошли пациентки с более тяжелым течением артериальной гипертонии. Гипотензивная терапия была сходной в обеих группах (табл.1), в первой группе недостоверно выше была доля пациенток, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистов к рецепторам ангиотензина II (АРА) (52,3% - в первой и 40% - во второй группе). В группе с клинически выраженным ПГПТ один гипотензивный препарат получали 41,2% пациенток с артериальной гипертонией, два препарата из разных гипотензивных групп принимало 28% женщин, в группе с малосимптомным ПГПТ эти цифры составили 35% и 20%, соответственно, и в группе контроля – 41,3% и 23%, соответственно, различия не были достоверными. Женщин, принимающих три и более препаратов из разных гипотензивных групп в нашем исследовании не было.

Группы достоверно различались по уровню ПТГ, общего и ионизированного Са и фосфора (табл.2), липидный спектр в группах был сходным.

По данным СМАД достоверных различий по среднесуточному систолическому АД (срСАД) и диастолическому АД выявлено не было, причем как в подгруппах с повышенным, так и с нормальным АД. Отмечалась тенденция к их повышению в группе с клинически выраженным ПГПТ (срСАД 121 мм рт ст в группе с клинически выраженным и 116 мм рт ст в группе с малосимптомным ПГПТ, р=0.08).

ГЛЖ достоверно чаще отмечалась в группе с клинически выраженным ПГПТ (55,9%), чем в группе с малосимптомным ПГПТ (25%, p<0.05), тогда как достоверных отличий группы с малосимптомным ПГПТ от группы контроля не было (25% и 22,2%, соответственно, p>0.05). Для того чтобы устранить влияние артериальной гипертонии на полученные результаты, каждая из трех групп дополнительно была разделена на подгруппы в зависимости от наличия повышения АД. Частота обнаружения ГЛЖ у пациенток с нормальным АД также была выше в группе с клинически выраженным, чем с малосимптомным ПГПТ (38,5% и 12,5%, соответственно, р=0.07), что можно объяснить влиянием ПТГ, который как показали экспериментальные исследования, приводит к активации гипертрофических процессов в клетке. Основные показатели, определяющие ГЛЖ, также были выше в группе с более тяжелым течением ПГПТ (табл.3).

Относительный риск развития ГЛЖ был в 2 раза выше в группе с клинически выраженным ПГПТ, чем с малосимптомным ПГПТ (р<0.05), а в подгруппе с нормальным АД относительный риск развития ГЛЖ в группе с клинически выраженным ПГПТ относительно группы с малосимптомным ПГПТ составил 3,1 (95%ДИ 1,35; 7,1). В целом, относительный риск развития ГЛЖ у женщин с ПГПТ был в 1,73 выше, чем в группе контроля (p<0.05).

По результатам корреляционного анализа уровень ПТГ оказывал достоверное, но слабое влияние на ИММЛЖ (r=0.37). сила связи увеличивалась в подгруппе с артериальной гипертонией (r=0.45). Многофакторный анализ показал, что наряду со срСАД (beta=0,57), уровень ПТГ хотя и в существенно меньшей степени, но оказывает достоверное влияние на ИММЛЖ (beta=0.24).

Диастолическая дисфункция левого желудочка достоверно чаще выявлялась в группе пациенток с клинически выраженным ПГПТ (58,8%), чем в группе с малосимптомным ПГПТ (20,5%, p<0.05). Основные показатели диастолической функции левого желудочка были соответственно хуже в первой группе (табл.4). Треть пациентов первой и второй группы имели диастолическую дисфункцию II типа, тогда как в группе контроля этого типа диастолической дисфункции не было.

Табл.3. Показатели ГЛЖ у пациентов с ПГПТ с сопутствующей артериальной гипертонией (А) и с нормальным АД (Б) (медиана (90% ДИ))

ЭхоКГ показатели	Клинически выраженный ПГПТ (n=21)	p1	Малосимптомный ПГПТ (n=20)	р2	Группа контроля (n=17)
ГЛЖ,%(чел)	71,3% (15)	0,09	40% (8)	1,0	35,3% (6)
ИММЛЖ,г/м2	136,5 (71; 175)	<0,01	106 (81; 147,5)	0,75	101 (80; 148)
ММЛЖ, г	234 (102; 324)	0,012	198 (131;271,5)	0,85	177 (146; 287)
МЖП, см	1,2 (0,9; 1,5)	<0,01	1,0 (0,85; 1,3)	1,0	1,0 (0,8; 1,3)
ЗС, см	1,1 (0,9; 1,4)	<0,01	1,0 (0,85; 1,2)	0,66	1,0 (0,8; 1,3)

А

ЭхоКГ показатели	Клинически выраженный ПГПТ (n=13)	p1	Малосимптомный ПГПТ (n=24)	р2	Группа контроля (n=19)
ГЛЖ, % (чел)	38,5% (5)	0,07	12,5%(3)	1,0	10,5%(2)
ИММЛЖ, г/м2	105,5 (60; 144)	<0,01	84 (60; 115)	0,88	87 (48; 119)
ММЛЖ, г	161 (89; 262)	<0,01	144 (99; 198)	0,45	151(76; 230)
МЖП, см	0,9 (0,8; 1,2)	<0,01	0,8 (0,7; 1,0)	0,80	0,9 (0,6; 1,2)
ЗС, см	0,9 (0,8; 1,2)	<0,01	0,85 (0,7; 1,0)	0,99	0,9 (0,6; 1,1)

Б

р1-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным ПГПТ и группой контроля

Табл. 4. Показатели диастолической функции левого желудочка в группах (медиана (90% ДИ)).

	Клинически выраженный ПГПТ	р1	Малосимп-томный ПГПТ	р2	Группа контроля
Пик Е, м/с	68 (46; 96)	0,04	75 (57; 96)	0,07	82 (55; 126)
Пик А, м/с	79 (47;109)	0,011	68 (51; 92)	0,11	60 (41; 95)
Е/А	0,8 (0,55;1,6)	0,0012	1,14 (0,75; 1,6)	0,08	1,32 (0,6; 2,0)
DT,мс	250 (178; 313)	0,022	210 (180; 290)	0.016	197 (170; 290)
IVRT,мс	105 (84; 120)	<0.001	88 (68; 105)	0,16	79,5 (63; 115)
е/а1(боковая стенка)	0,7 (0,4; 1,5)	<0.001	1,2 (0,65; 2,2)	0,24	1,6 (0,6; 2,2)
е/а2 (МЖП)	0,7 (0,4; 1,3)	0,005	0,9 (0,5; 1,9)	0,009	1,2 (0,6;1,9)

р1-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным ПГПТ и группой контроля

В группе с малосимптомным ПГПТ диастолическая дисфункция регистрировалась недостоверно чаще, чем в группе контроля (20,5% и 13,8%, соответственно, р>0.05). Однако относительный риск развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе с малосимптомным ПГПТ по сравнению с группой контроля был достоверно выше (1,6 (95%ДИ 1,06; 2,25). Относительный риск развития диастолической дисфункции в группе с клинически выраженным ПГПТ по сравнению с группой с малосимптомным ПГПТ был в 5 раз выше (p<0.05). В общей группе пациенток с ПГПТ по сравнению с группой контроля относительный риск составил 2,68 [1,13; 6,4].

Уровень Cа2+ был прогностически значимым для наличия диастолической дисфункции левого желудочка по данным однофакторного регрессионного анализа (R= 0,395) и оказывал большее влияние на нее при многофакторном анализе (beta=0,32), чем среднесуточное САД (beta=0,15), ИММЛЖ (beta=0,29) и возраст пациенток (beta=0,14).

Нарушения проводимости у пациентов с ПГПТ, а в особенности и клинически выраженным ПГПТ регистрировались чаще, чем в группе контроля (рис.1), (табл.5).

Рис.1. Частота выявления нарушений проводимости в группах

У 23,5% пациентов 1 группы отмечалась АВ блокада I степени по данным ЭКГ покоя и еще у стольких же регистрировалась преходящая АВ блокада I степени по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, что было в три раза выше, чем во 2 группе, тогда как в группе контроля АВ блокада I степени была отмечена только у одной женщины. Относительный риск развития АВ блокады I степени у женщин с ПГПТ по сравнению с группой контроля составил 11 [1,4; 13,6],

Суправентрикулярные нарушения ритма с большей частотой отмечались в первой группе (рис.2), однако достоверные различия были обнаружены только для частоты выявления эпизодов ускоренного суправентрикулярного ритма и суправентрикулярной тахикардии (30% и 7,5%, соответственно). Относительный риск развития этих нарушений ритма у женщин с ПГПТ был в 3,14 выше, чем в группе контроля (p<0.05).

Рис.2. Частота выявления нарушений ритма в группах

Пациентки как первой, так и второй группы имели достоверно более короткие интервалы QTс, чем женщины группы контроля (табл.5). Уровень ионизированного кальция крови оказывал значимое влияние на длительность интервала QTс (R=-0,41, р<0.05). При использовании множественного регрессионного анализа для оценки влияния на длительность QTс толщины МЖП и Са2+, последний оказался более сильным прогностическим фактором (Са2+ betа=-0,34, р,0.001, МЖП beta=0,24, р=0,014). По сравнению с группой контроля у пациенток с ПГПТ относительный риск развития нарушений реполяризации левого желудочка был в 4,1 раза выше (р<0.05).

Табл.5. ЭКГ- показатели в группах (медиана (90%ДИ))

	Клинически выраженный ПГПТ	p1	Малосимптомный ПГПТ	р2	Группа контроля
PQ, с	0,17 (0,14;0,23)	<0.001	0,15 (0,12; 0,2)	0.78	0,15 (0,12; 0,18)
QRS, с	0,09 (0,08; 0,11)	0,34	0,08 (0,07; 0,1)	0,93	0,08 (0,07; 0,10)
QT, с	0,36 (0,32; 0,44)	0,14	0,37 (0,32; 0,44)	0,13	0,40 (0,34; 0,46)
QTc, с	0,39 (0,34; 0,42)	<0.001	0,41(0,38; 0,43)	<0.001	0,43 (0,38; 0,46)

р1-для различий между группой с клинически выраженным и малосимптомным ПГПТ, р2-для различий между группой с малосимптомным ПГПТ и группой контроля

Проспективное исследование.

Группы пациенток с хирургическим и консервативным лечением на момент включения во вторую часть исследования достоверно не отличались по возрасту, ИМТ, уровню ПТГ, общего и ионизированного Са крови, наличию артериальной гипертонии (табл.6).

Табл. 6. Характеристика групп с различным лечением ПГПТ

	Группа с хирургическим лечением (n=35)	Группа с консервативным лечением (n=17)	р
Возраст, лет	57 (31; 71)	60,5 (39; 72)	>0.05
Паратгормон, пг/мл	211 (84; 1506)	186 (85; 350)	>0.05
Общий Са, ммоль/л	2,83 (2,27; 3,47)	2,67 (2,26; 2,94)	>0.05
Са2+,ммоль/л	1,32 (1,18; 2,0)	1,32(1,17; 1,43)	>0.05
Фосфор, ммоль/л	0,8 (0,6; 1,1)	0,74 (0,91; 1,3)	<0.05
ИМТ, кг/м2	25 (21; 35)	25 (23; 31)	>0.05
Курение, % (чел)	5,7% (2)	11,8% (2)	>0.05
Мочекаменная болезнь, % (чел)	58,8% (20)	23,3% (4)	<0.05
Длительность ПГПТ, года	3,0 (1,0; 13)	3,0 (1,0;7,0)	>0.05
Артериальная гипертония, чел	42,8% (15)	52,9% (9)	>0.05
Степень повышения АД (/I/II/III),чел.	5/10/0	1/4/4	<0,05
Гипотензивная терапия, % (чел)	66,7% (10)	100% (9)	>0.05
Ингибиторы АПФ/АРА, % (чел)	66,7 % (10)	66,7% (6)	>0.05
Бета-адреноблокаторы, % (чел)	46,7% (7)	44,4% (4)	>0.05
Антагонисты кальция, % (чел)	26,7% (4)	22,2% (2)	>0.05
Мочегонные, % (чел)	0% (0)	0% (0)	>0.05
Статины, % (чел)	11,4% (4)	11,7% (2)	>0.05

В группе с консервативной терапией было отмечено более тяжелое течение артериальной гипертонии. Все пациенты получали адекватную гипотензивную терапию, которая была сходна в обеих группах (табл.6).

После операции отмечалась стойкая ремиссия в виде нормализации уровня ПТГ, общего Са и Са2+ и фосфора крови (табл.7), тогда как на фоне консервативного лечения, несмотря на значимое снижение уровня общего Са и Са2+ крови, полностью нормокальциемии достичь не удалось, уровень ПТГ практически не изменился (табл.7). Липидный спектр также не претерпел значимых изменений как на фоне хирургического, так и консервативного лечения.

Табл.7. Уровень ПТГ, общего и ионизированного кальция, фосфора на фоне лечения (медиана (90%ДИ), *-p<0.05)

	До операции	Через 9 месяцев после операции	До терапии	Через 9 месяцев терапии
ПТГ, пг/мл	211* (84; 1506)	43* (13; 70)	186 (85; 350)	154 (70; 215)
Са общий,ммоль/л	2,83* (2,32;3,47)	2,30* (1,45; 2,47)	2,67* (2,26; 2,94)	2,62* (2,42; 2,79)
Са 2+, ммоль/л	1,32* (1,11; 2,0)	1,05* (0,98; 1,2)	1,32* (1,17; 1,43)	1,20* (1,11; 1,5)
Фосфор, ммоль/л	0,8* (0,6; 1,1)	1,13* (0,7; 1,3)	0,94 (0,71; 1,3)	0,86 (0,75; 1,12)

По данным СМАД достоверных изменений срСАД и срДАД ни в группе с хирургическим (116,5 мм рт ст и 74,5 мм рт ст и 118 мм рт ст и 74 мм рт ст, соответственно), ни в группе с консервативным лечением не было (118 мм рт ст и 75 мм рт ст и 117 мм рт ст и 74 мм рт ст, соответственно).

После операции отмечалась тенденция к снижению частоты выявления ГЛЖ (40% и 28,6%, соответственно, р=0.11). Регресс имеющейся исходно ГЛЖ (снижение ИММЛЖ на 10 г/м2) отмечался в 64,3% случаев, в том числе у всех пациенток с нормальным АД.

Консервативная терапия не привела к значимому снижению частоты выявления ГЛЖ (41% и 35,5%, соответственно), более того у 35,3% пациенток отмечалось увеличение ИММЛЖ. Вероятно, это связано с отсутствием нормализации уровня ПТГ, так как была выявлена прямая взаимосвязь между уровнем ПТГ на фоне терапии бисфосфонатами и толщиной стенок (для МЖП - R=0.46, p=0.11, для ЗСЛЖ – R=0.42, р=0.12) и индексом массы миокарда левого желудочка (R=0.45, p=0.13).

После хирургического лечения отмечалось недостоверное улучшение диастолической функции левого желудочка (45,7% и 28,5%, соответственно, р=0.07), тогда как в группе с консервативной терапией частота ее выявления, наоборот, увеличилась (52,9% и 58,8%, соответственно, р>0.05). В целом, диастолическая функция улучшилась у 56,3% женщин, подвергшихся операции. Было выявлено значимое влияние уровня ионизированного кальция (r=0.36, p=0.06) и длительности ПГПТ (r=0.37, p<0.05) через 9 месяцев консервативной терапии на наличие диастолической дисфункции.

Ремиссия заболевания на фоне хирургического лечения сопровождалась достоверным улучшением АВ проводимости (рис.3).

Рис.3. Динамика нарушений проводимости на фоне хирургического (А) и консервативного (Б) лечения

Изменение АВ проводимости на фоне консервативной терапии зависело от наличия положительной или отрицательной динамики уровня общего и ионизированного кальция. Коэффициент регрессии при оценке взаимосвязи между уровнем общего кальция крови и наличием АВ-блокады I степени составил 0,53, p<0.05.

После операции было выявлено увеличение длительности QTс (0,4с (0,34; 0,42) и 0,43с (0,40; 0,45), соответственно, p<0.05) у 94% пациенток. По данным однофакторного регрессионного анализа для изменения длительности QTc на фоне терапии бисфосфонатами прогностически значимым был уровень ионизированного кальция крови (R=0.72).

Достоверные изменения среди нарушений ритма были отмечены после операции только для частоты выявления СВ тахикардии или эпизодов ускоренного СВ ритма (25% и 9,4%, соответственно), тогда как на фоне консервативного лечения наблюдалось увеличение частоты их выявления (5,9% и 17,5%, соответственно, p>0.05).

Выводы:

1. У женщин с ПГПТ наряду с костными и нефрологическими проявлениями наблюдается поражение сердечно-сосудистой системы. По сравнению с группой контроля у пациенток с ПГПТ относительный риск развития ГЛЖ выше в 1,73 раза, диастолической дисфункции левого желудочка в 2,68 раза, АВ-блокады I степени в 11 раз, суправентрикулярной тахикардии и суправентрикулярного ритма в 3,14 раз, нарушений реполяризации левого желудочка в 4,1 раза

2. Изменения сердечно-сосудистой системы у женщин с ПГПТ тесно взаимосвязаны с уровнем общего и ионизированного кальция и ПТГ крови. ПТГ оказывает значимое влияние на выраженность ГЛЖ (r=0.37, p<0.05) как у пациенток с артериальной гипертонией, так и без нее. Наличие диастолической дисфункции левого желудочка у женщин с ПГПТ в большей степени связано не с возрастом, повышенным АД или ГЛЖ, а с увеличением уровня ионизированного кальция крови (R (Са2+)=0.32, p<0.05). Уровень общего и ионизированного кальция достоверно влияют на длительность интервала PQ (R=0.53) и QTс (R=-0,72), то есть связаны с нарушениями АВ-проводимости и реполяризации левого желудочка.

3. У женщин с клинически выраженным ПГПТ достоверно чаще, чем у пациенток с малосимптомным ПГПТ развиваются гипертрофия (55,9% и 25%) и диастолическая дисфункция левого желудочка (58,8% и 20,5%), суправентрикулярная тахикардия и ускоренный суправентрикулярный ритм (30% и 7,5%), АВ блокада I степени (23,5% и 6,8%).

4. У женщин с малосимптомным ПГПТ отмечается большая частота развития АВ блокады I степени (6,8% и 0%), диастолической дисфункции левого желудочка (20,5% и 13,8%), а также более короткие интервалы QTc по сравнению с группой контроля.

5. Хирургическое лечение является методом выбора у пациенток с ПГПТ, поскольку ремиссия заболевания у них после операции сопряжена с достоверным обратным развитием нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Регресс ГЛЖ отмечен у 66,7% пациенток, улучшение диастолической функции - у 56,3%, увеличение длительности интервала QTс - у 94% и исчезновение АВ блокады I степени – у 57,1%.

6. Консервативное лечение ПГПТ, в отличие от хирургического, приводит к регрессу нарушений сердечно-сосудистой системы только в случае нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена и только в отношении АВ-блокады I степени и нарушений реполяризации. В связи с тем что на фоне лечения уровень паратгормона не изменяется, не происходит обратного развития гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка.

Практические рекомендации

1. Выявление у пациентов с малосимптомным ПГПТ нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и отрицательная их динамика при наблюдении в течение года, а также наличие гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка у женщин с малосимптомным ПГПТ, в особенности не имеющих артериальной гипертонии, может служить дополнительным критерием в пользу хирургического лечения.

2. Назначение пациентам с ПГПТ лекарственных средств, замедляющих АВ проведение (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция) или укорачивающим интервал QT (дигоксин) необходимо проводить под контролем ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ для предотвращения возникновения нарушений ритма и проводимости.

3. При обнаружении гипертрофии левого желудочка у женщин, не имеющих видимых причин для ее развития, или нарушений АВ проводимости в сочетании с укороченным интервалом QTс рекомендуется определить уровень паратгормона, общего и ионизированного кальция крови для исключения ПГПТ.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вороненко И.В., Сыркин А.Л., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Гиперпаратиреоз и патология сердечно-сосудистой системы. // Остеопороз и остеопатии. – 2006. – № 2. - C. 33-42.

2. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Крючков Н.А., Сыркин А.Л. Диастолическая дисфункция и гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. // 7-й международная конференция «Здоровье и образование в 21 веке». Тезисы докладов. - 2007. C. 28.

3. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Оценка взаимосвязи между гипертрофией миокарда и уровнем паратгормона у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. // Материалы 10-го юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология 2008». - 2008. - С.18-19.

4. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Нарушения проводимости и реполяризации миокарда при первичном гиперпаратиреозе. XV российский национальный конгресс «Человек и лекарство». // Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. Москва – 2008. – C.74-75.

5. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Нарушения углеводного и жирового обмена при первичном гиперпаратиреозе. // Ожирение и метаболизм. – 2008. - №4. – С.18-25.

6. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л. Состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с клинически выраженным и малосимптомным первичным гиперпаратиреозом. // Проблемы эндокринологии. – 2009. - №3. – Т.59.– С. 24-29.

Список сокращений

АВ=атриовентрикулярный

АД=артериальное давление

АПФ=ангиотензинпревращающий фермент

АРА=антагонисты к рецепторам ангиотензина II

ГЛЖ=гипертрофия левого желудочка

ДИ=доверительный интервал

ЗС= толщина задней стенки левого желудочка

ИММЛЖ=индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ=индекс массы тела

ЛЖ=левый желудочек

МЖП= толщина межжелудочковой перегородки

ММЛЖ=масса миокарда левого желудочка

ОР=относительный риск

ПТГ=паратиреоидный гормон

ПГПТ=первичный гиперпаратиреоз

Са=кальций

Са2+=ионизированный кальций

СМАД=суточное мониторирование артериального давления

срСАД=среднее систолическое АД за сутки

ЭКГ=электрокардиография

DT=время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка

IVRT=время изоволюметрического расслабления левого желудочка

QTc=корригированный интервал QT