Принципы ведения и гормональной терапии у женщин с нарушениями менструального цикла в пременопаузе
На правах рукописи
МКОЯН ЛУСИНЕ АГВАНОВНА
ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У
ЖЕНЩИН
С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
В ПРЕМЕНОПАУЗЕ
14.01.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискания ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2010
Работа выполнена ГОУВПО Московская медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Саидова Равзат Абдулатиповна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна
доктор медицинских наук, профессор Геворкян Марияна Арамовна
Ведущая организация:
Московский Областной Научно-исследовательский Институт Акушерства и
Гинекологии
Защита состоится « » 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991 г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49.
Автореферат разослан « » 2010 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук,
Профессор Шулутко Александр Михайлович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Проблема диагностики и терапии климактерических расстройств, несмотря на определенные успехи, продолжает оставаться актуальной проблемой гинекологии, учитывая их развитие у 29% - 56% женщин в периоде пре- и перименопаузы [Вихляева Е.М., 2002; Сметник В П., 2006; Айламазян Э.К., 2006]. Женщины 35–44 лет составляют 30% от числа женщин репродуктивного возраста России, которые в этот возрастной период осуществляют активную профессиональную деятельность, многие решают вопросы семейно-брачных отношений.
По мнению некоторых авторов, процесс апоптоза фолликулов после 37 лет ускоряется, что приводит к снижению функции яичников [Тихомиров А.Л., 2003]. Клиническим проявлением измененной функции яичников являются нарушения менструальной функции (НМФ), увеличивается частота ановуляторных циклов [Сичинава Л.Г. 2002; Thorp J.M. 2001]. С одной стороны нарушение баланса половых стероидов, являющийся частью инволютивных процессов в организме женщины пременопаузального периода, можно расценить как закономерный физиологический процесс, а с другой – он может играть патогенетическую роль в возникновении многочисленных нарушений и расстройств [Балан В.Е.,2004; Саидова Р.А., 2008].
У женщин данной возрастной категории гинекологическая заболеваемость, по данным отдельных авторов, составляет от 45 до 65%. Около 10–15% гинекологических больных этого возраста перенесли оперативные вмешательства на половых органах. Онкологические заболевания репродуктивной системы у женщин этого возраста опережают таковые иной локализации. Так, рак молочной железы отмечается у 19,3%, тела матки – у 6,7%, шейки матки – у 5,2%, яичников – у 5,1% женщин перименопаузального периода [Серов В.Н. и соавт.2001; Беркетова Т.Ю. 2002; Sceger H. 2004].
Многочисленные клинико-физиологические исследования указывают на сложный и многообразный патогенез климактерического синдрома, развитие которого обуславливается нарушением адаптационных механизмов и метаболического равновесия, дисфункции гипоталамических структур в периоде возрастной перестройки нейроэндокринной системы на фоне прогрессирующего угасания функции яичников [Сметник В.П., 2001; Геворкян М.А., 2006; Саидова Р.А., 2008].
Данные литературы в основном касаются изучения гормонального статуса и принципов коррекции нарушений гормонального гомеостаза у женщин в менопаузальном периоде. Что же касается исследований, касающихся стратегии ведения пациенток пременопаузального периода, имеющих нарушения менструальной функции, то они единичны. Противоречивы также данные о тяжести проявлений климактерического синдрома в зависимости от соматического и гинекологического статуса у данной возрастной группы. Недостаточно изучены психосоматические и нейроэндокринологические аспекты применения гормональной терапии, а также факторы, влияющие на клиническую эффективность этого метода, что обусловливает применение для решения данной проблемы системного подхода. Таким образом, очевидна актуальность и необходимость проведения углубленных и целенаправленных исследований у женщин пременопаузального периода, имеющих различные нарушения менструального цикла.
Цель исследования
Совершенствование принципов ведения и гормональной коррекции у пациенток с нарушениями менструальной функции в пременопаузальном периоде с различными гинекологическими и соматическими заболеваниями.
Задачи исследования
1. Изучить преморбидный фон, психосоматическое состояние, гормональный гомеостаз и типы нарушения менструальной функции у пациенток пременопаузального периода.
2. Определить форму и тип нарушений функции репродуктивной системы у женщин с НМФ пременопаузального периода.
3. Изучить структуру гинекологической и соматической патологии у женщин пременопаузального периода и оценить их роль в развитии нарушений репродуктивной и менструальной функции у данной категории больных.
4. Проследить динамику клинического течения заболевания, состояния репродуктивной системы и гемостаза у больных с климактерическим синдромом под влиянием различных схем гормональной терапии в пременопаузе.
5. Оценить клиническую эффективность патогенетически обоснованной гормонотерапии в зависимости от формы и типа нарушения менструальной функции.
Научная новизна
Проведено исследование, с целью совершенствования тактики ведения и гормональной коррекции нарушений менструальной функции, с учетом показателей овариального резерва у пациенток пременопаузального периода с отягощенным гинекологическим и соматическим статусом.
Была проведена оценка состояния репродуктивной системы, при этом были определены формы (ановуляция или НЛФ) и типы (гиперэстрогения или гипоэстрогения) нарушения менструальной функции. Впервые была оценена взаимосвязь между соматическим состоянием организма и характером нарушений менструальной функции.
Усовершенствован алгоритм обследования больных с нарушениями менструальной и репродуктивной функции, с учетом гормонального и соматического статуса и состояния системы гемостаза.
Разработаны принципы дифференцированной гормональной терапии женщин в пременопаузе в зависимости от формы и типа нарушения менструальной функции, с учетом состояния репродуктивной системы и сопутствующего преморбидного фона.
Практическая значимость
Выявлены особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнеза у пациенток пременопаузального возраста, которые позволяют оценить их роль в патогенезе развития нарушений гормонального гомеостаза и развития климактерического синдрома. Выявлены факторы, обуславливающие тяжесть проявлений климактерического синдрома, что дает возможность своевременно провести профилактические мероприятия для повышения качества жизни у этой категории пациенток. Разработан эффективный комплексный подход терапии различных нарушений репродуктивной системы и проявлений климактерического синдрома у больных пременопаузального периода с отягощенным соматическим статусом.
Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и необходимости совершенствования целенаправленной и дифференцированной медикаментозной профилактики менопаузальных осложнений в этой группе больных с целью улучшения качества медицинской помощи.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У пациенток пременопаузального периода проявления патологического климактерия, и их выраженность, напрямую зависят от характера нарушений репродуктивной системы, структуры гинекологической и соматической патологии, и не зависят от календарного возраста женщин.
2. У больных пременопаузального периода нарушения менструальной функции по типу менорагии, метроррагии, менометроррагии, являются следствием абсолютной гиперэстрогении (68,78%), которое приводит к различным патологическим изменениям в органах мишенях: миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия, ФКМ.
3. У женщин пременопаузального периода отягощенный гинекологический статус (ИППП, операции на придатках матки) приводит к преждевременному снижению стероидной активности яичников, к развитию абсолютной гипоэстрогении и климактерического синдрома, что требует проведения циклической гормональной терапии с эстрогенами.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе гинекологического отделения ГКБ №67 Северо-западного административного округа и используются при проведении семинаров для клинических ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И.М. Сеченова.
Апробация работы
Работа выполнена по плану научно – исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. Сеченова.
Основные положения, обсуждение диссертации состоялось на научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА имени И.М. Сеченова, протокол №10 от 30 мая 2009г. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа представлена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 22 рисунками.
Библиографический указатель включает 195 источник: 97 работ на русском и 98 на иностранных языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования: Работа проведена на базе гинекологического отделения ГКБ №67. Всего было обследовано 124 женщин пременопаузального возраста, из них 94 с различными типами НМФ. Распределение пациенток на клинические группы было основано на оценке показателей стероидной функции яичников: по уровню концентрации эстрогена и прогестерона в крови.
В зависимости от типа НМФ, 94 пациентки распределены на 2 группы. Возраст этих пациенток составил от 40 до 47лет. В I группу вошли 48 пациенток, средний возраст 42,86±3,72года, имеющих гиперэстрогенный тип нарушения менструальной функции (абсолютная или относительная гиперэстрогения). В зависимости от формы НМФ, пациентки I группы распределены на 2 подгруппы. I А группу составили 33 пациенток, средний возраст составил 42,73±2,25года с ановуляцией гиперэстрогенного типа. В I В группу вошли 15 пациенток средний возраст составил 40,22±5,75года, с гипопрогестероновой НЛФ (относительная гиперэстрогения). II группу составили 46 пациенток, средний возраст 43,25±2,77года, имеющих гипоэстрогенный тип нарушения менструальной функции. Контрольная группа – 30 практически здоровых женщин пременопаузального возраста (40-45 лет), у которых возрастная перестройка протекала без осложнений и нарушений менструальной функции.
До назначения дифференцированной гормонотерапии, все женщины подвергались детальному обследованию. Общее клиническое исследование включало: изучение личного анамнеза; для определения тяжести климактерического синдрома проводился расчет модифицированного менопаузального индекса Куппермана (ММИ); антропометрия (вес, рост, ИМТ по формуле Брейя). Помимо общеклинического обследования проводили специальные методы исследования. При оценке репродуктивной системы проводился УЗ-сканирование на фоне кровотечения, на 5-7 и 21-23 день менструального цикла с оценкой размеров матки, толщины эндометрия, размеров яичников и состояния фолликулярного аппарата яичников. УЗИ было использовано на приборе «Aloka 4500SSD» с использованием трансабдоминальных датчиков 3,5 МГц и 5 МГц и трансвагинального датчика 7,5 МГц.
Лабораторные исследования включали клинический анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, холестерин), общий анализ мочи. Гормональное исследование включало в себя определение в крови ЛГ (мЕд/мл), ФСГ (мЕд/мл), пролактина (мЕд/мл), эстрадиола (Е2, пмоль/л), прогестерона (Р, нмоль/л), тестостерона (Т, нмоль/л), кортизола (нмоль/л), на 5-7 день, и на 21-23 дни менструального цикла при помощи радиоиммунологических методов исследования с использованием стандартных наборов фирмы «TPS» (США). Диагноз абсолютной гиперэстрогении (гиперэстрогенная ановуляция) ставился при толщине эндометрия более 10мм, при размере персистирующих фолликулов более 15-18мм, при концентрации E2 больше 350 пмоль/л на 21-23 день цикла; относительной гиперэстрогении (гипопрогестероновая НЛФ) при толщине эндометрия более 10-12мм, размерах желтого тела 15-18мм, прогестерона<30нмоль/л на 21-23 день цикла. Гипоэстрогенная ановуляция подтверждалась при толщине эндометрия до 5мм, размерах фолликулов до 5мм, концентрации E2<100пмоль/л.
Также проводили исследование системы гемостаза (АЧТВ, ПИ, степень агрегации тромбоцитов с различными стимулятороми агрегации, а также РКМФ, Д-димер, определение ВА, парус-тест, тромбоэластограмма, комплексы ТАТ).
С целью верификации диагноза, и в связи с онкологической настороженностью 48(100%) женщин I группы и 9 (19,56%) – из II группы подверглось раздельному диагностическому выскабливанию полости матки с последующим гистологическим исследованием соскобов. Выбор гормонального лечения у больных в пременопаузе зависел от формы (НЛФ, ановуляция) и типа (гиперэстроегнный, гипоэстроегнный, нормоэстрогенный) НМФ, результатов гистологического исследования эндометрия, сопутствующей гинекологической, соматической патологии. Контрольное обследование проводилось спустя 6 месяцев на фоне терапии.
Для коррекции гормональных нарушений в перименопаузе применялись препараты-аналоги натуральных гормонов: Дидрогестерон («Дюфастон» 10мг, Нидерланды) 14-21 дневной схеме в суточной дозе 20-40мг; микронизированный прогестерон («Утрожестан» 100мг, Франция) по 14 дневной схеме в суточной дозе 200-300мг; внутриматочная система с левоноргестрелом («Мирена», Германия), гормонотерапия 17 эстрадиолом 1-2мг в сочетании с дидрогестероном 10мг в циклическом режиме («Фемостон 2/10», «Фемостон 1/10», Нидерланды ).
Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на компьютере IBM c использованием параметрических и непараметрических критериев. Определялись процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (s). Значимость между групповыми различиями для качественных признаков оценивалась с помощью критериев: 2 Пирсона, точного критерия Фишера. Достоверность результатов оценивалась с применением критерия Стьюдента. Для всех критериев и тестов критический уровень значимости принимался равным 0,05. Различия считались достоверными при р<0,05, высоко достоверными - при p<0,01 и p<0,001, недостоверными при р>0,05.
Результаты исследования и обсуждение
В соответствии с поставленными задачами нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование больных с НМФ пременопаузального возраста. Средний возраст больных составил 43,26±2,17лет.
Анализ экстрагенитальной патологии у обследованных пациенток показал, что абсолютное большинство страдали сопутствующими соматическими заболеваниями. Из экстрагенитальных патологий в группе больных с гиперэстрогенными типами нарушений менструальной функции наиболее часто диагностировались сердечно – сосудистые заболевания-27,08%, варикозное расширение вен нижних конечностей у 50,0% пациенток, фиброзно-кистозная мастопатия в 45,07% наблюдений. Многие наблюдались по поводу эндокринных заболеваний - 50,0%, из которых 7,54% диагностирована патология щитовидной железы. Анализ экстрагенитальной патологии у пациенток II группы показал, что у этих женщин превалируют инфекционные заболевания различного генеза. Наиболее часто выявлялись заболевания верхних и нижних дыхательных путей -54,34% пациенток, у 39,13% больных имели место заболевания мочевыводительной системы. Также обращает на себя внимание высокий процент оперативных вмешательств в анамнезе у этой группы пациенток. Аппендэктомия, тонзилэктомия, аденоидэктомия, лапароскопия, холецистэктомия были проведены у 18 женщины-39,13%.
Наибольший удельный вес в спектре экстрагенитальной патологии у женщин I группы занимало нарушение жирового обмена(47,92%) и ожирение(37,50%). Индекс массы тела у большинства женщин I группы составлял от 28,25±4,58кг/м2, по сравнению со II группой 26,04±2,63кг/м2 и группой контроля 24,88±3,72кг/м2. Наши данные соматической патологии не противоречат исследованиям Quereux C., Pornel B et al. (2002), которые утверждают, что к пременопаузе у женщины происходит «накопление повреждений», связанное перенесенными заболеваниями и оперативными вмешательствами, которые нарушают адаптационные механизмы. (рис. 1).
Рис. 1. Структура экстрагенитальной патологии у пациенток с НМФ в пременопаузе
В структуре гинекологических заболеваний у пациенток I клинической группы преобладали: миома матки (60,41%), аденомиоз, (43,75%), также обращала на себя внимание высокая частота различной патологии эндометрия подтвержденной гистологически (77,08%). Анализ гинекологического анамнеза пациенток II группы показал, что у этих пациенток достоверно чаще наблюдались дисфункция яичников-69,56% (р< 0,001), чем среди женщин I и контрольной группы соответственно (35,42% и 3,33 %). Также у пациенток II группы отмечалась высокая частота фоновых заболеваний шейки матки - 41,30%. Была зафиксирована высокая частота встречаемости инфекционных заболеваний органов малого таза, в частности шейки матки, при этом в большом проценте наблюдений диагностировалась микс-инфекция (65,13%), хламидийная- в 7,09%, уреаплазменная- в 3,36%, что, несомненно, усугубляет течение климактерического периода, когда на фоне инволютивных процессов в репродуктивной системе происходит возрастная перестройка регуляторных функций гипоталамуса[Серов В.Н. 2002; Bent A.E. 2003]. рис.2.
Рис 2.Частота гинекологических заболеваний в анамнезе у женщин с НМФ в пременопаузе
При изучении характера менструальной функции нами определена продолжительность НМФ, который варьировала от 1 года до 7 лет, составляя в среднем 4,70±1,37 года. Длительность НМФ в группах в среднем составила 2,52±2,70 года и 4,75±2,20 года соответственно. В структуре нарушений менструальной функции у пациенток с гиперэстрогенией превалировали: меноррагия-46,11%, менометроррагия - 21,72%, гиперполименорея - 20,83%. Средняя продолжительность менструального кровотечения у женщин с меноррагиями составляла 8,73 ±1,50 дня. Кровопотеря во время менструации была достаточно большой (130,90±11,53мл), о чем свидетельствует наличие вторичной постгеморрагической анемии у 31 (39,72%) пациенток. У пациенток с гипоэстрогенными типами нарушений менструальной функции в абсолютном большинстве наблюдалась опсоменорея - 47,21% и олигоменорея-20,15%. (рис.3).
Рис.3 Характер НМФ у обследованных пациенток в пременопаузе
Анализируя репродуктивную функцию у пациенток II группы, мы отметили изначальную ее неполноценность: длительное становление менструальной функции, достаточно высокий процент наличия бесплодия (первичного или вторичного)- в 34,78% наблюдений. В 23,82% наблюдений беременность у пациенток II группы протекала с угрозой прерывания в первом триместре, у 23,91% беременность прервалась самопроизвольно, эти данные достоверно (р<0,001) различаются от данных группы контроля, где родами закончились 98,77% беременностей. Многие (13,04% ) пациентки II группы перенесли оперативное вмешательство по поводу внематочной беременности.
При изучении структуры ММИ у обследованных пациенток на момент обращения у абсолютного большинства женщин -78,09% женщин диагностированы проявления климактерического синдрома. При этом следует отметить, что у женщин I группы наиболее выраженными симптомами климактерического синдрома явились нарушения в психо-эмоциональной сфере с преобладанием фобических расстройств (60,24%). Пациентки II группы предъявляли жалобы, обусловленные эстроген-дефицитным состоянием, а именно: приливы, потливость, бессонница (52,13%), наличие различных сексуальных расстройств (30,43%)[Brown W.R. 2002].
Анализируя данные УЗИ на 5-7 день менструального цикла мы обнаружили достоверные различия (р<0,001) передне-заднего размера матки у пациенток I группы- 52,91±7,85мм, по сравнению с пациентками II группы -39,90±2,84мм и группой контроля 38,31±1,22мм, а также толщины эндометрия: М-эхо больных IА и IВ группы было увеличено до 10,13±0,71мм и 9,33±0,94мм соответственно, по сравнению с пациентками II группы- 4,33±1,9мм и группой контроля, у которой толщина эндометрия не превышала 6,52±1,0мм. Различия выявлены при расчете объема яичников: у пациенток IА группы данный показатель составил 5,91±0,32см3 и при УЗИ определялось наличие персистирующих фолликулов ( средний диаметр 26 мм), показатели в группе пациенток с гипопрогестероновой НЛФ - 4,32±0,65см3, гипоэстрогенной ановуляцией - 3,92±0,92см3 и группы контроля - 8,51±0,42см3. Персистенция фолликулов, на наш взгляд может быть связана как со снижением чувствительности гонадотрофов гипофиза к эстрадиолу, так и повышением активности внутрифолликулярных факторов роста (ИПФР).
При анализе данных УЗИ в лютеиновую фазу, мы выявили достоверные различия у пациенток I группы по сравнению со II группой и группой контроля в следующих показателях: толщина эндометрия составила 16,90±4,92мм и была достоверно (р<0,001) больше показателей II групы- 6,32±1,80мм и контрольной группы- 11,09±1,90мм. Желтое тело у пациенток IА группы ни в одном случае выявлено не было, а у IВ группы размер желтого тела был достоверно меньше - 16,42±0,70мм (р<0,001) по сравнению с группой контроля- 22,93±1,91мм.
Анализ состояния системы гемостаза показал, что у женщин I группы концентрация молекулярных маркеров тромбофилии ТАТ и F 1+2 колебалась в пределах верхней границы нормы-3,14мкг/л и 2,52нмоль/л соответственно. При исследовании показателей системы гемостаза с помощью тромбоэластографа мы выявили у пациенток IА группы хронометрическую: "r+k" - 14,02±3,31мм (р<0,05) и структурную гиперкоагуляцию.
Наличие структурной и хронометрической гиперкоагуляции у пациенток с гиперэстрогенними типами нарушения менструальной функции, по нашему мнению, обусловлено состоянием абсолютной или относительной гиперэстрогении и свидетельствует о том, что для остановки менструального кровотечения необходимо компенсаторное повышение активности компонентов плазменного звена системы гемостаза. При нарушениях системы гемостаза геморрагической направленности необходимо назначения комплексной гемостатической терапии на период менструации[Cаидова Р.А., Федина Е.В. 2007].
Состояние тромбоцитарного звена гемостаза оценивалось с помощью агрегации тромбоцитов. Было выявлено незначительное усиление агрегационных свойств тромбоцитов: при стимуляции АДФ – 52,72 ± 4,43 %, при стимуляции адреналином – 53,21 ± 5,74 %, при стимуляции ристомицином – 46,73 ± 5,24%, таким образом, с различными индукторами агрегации средние значения составили 52,71%, обнаруживались растворимые фибрин-мономерные комплексы.
Характеристику процессов внутрисосудистого фибринообразования получали с помощью оценки содержания в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ). В группе пациенток с гиперэстрогенниыми типами нарушения менструальной функции уровень ПДФ не превышал 2•10-3 г/л, т.е. соответствовал норме.
При исследовании гормонального профиля в периферической крови у обследованных пациенток на 21-23 день менструального цикла, мы обнаружили, что у I группы концентрация эстрадиола в лютеиновую фазу составила - 599,43±205пмоль/л, что достоверно выше (р<0,001), по сравнению с пациентками II группы- 120,54±27,90пмоль/л (р<0,05) и по сравнению с группой контроля-379,91±78,12пмоль/л. Мы выявили достоверные различия в концентрации прогестерона в лютеиновую фазу цикла у пациенткок II группы, по сравнению с женщинами I группы и группы контроля. Так у больных II группы уровень прогестерона был достоверно снижен до 1,72±1,94нмоль/л (р<0,001), у пациенток IВ группы - до 20,62±3,91нмоль/л (р<0,05) по сравнению с концентрацией прогестерона 37,81±2,65нмоль/л у женщин группы контроля.
Нами также проведено исследование концентрации пролактина у обследуемых пациенток. Уровень пролактина у пациенток IА группы оказался значительно выше, чем во всех обследуемых группах и составлял 598,21±168,72мЕд/л. Высокие концентрации пролактина в абсолютном большинстве случаев наблюдались у пациенток IА группы, страдающих миомой матки. Это было характерно пациенткам, у которых миома матки была диагностирована 5 лет назад и более ранний период. Полученные данные не противоречат ряду исследований, проведенных Grady D. et al, (1998), которые утверждали, что при менопаузе, осложненной климактерическим синдромом, содержание пролактина в сыворотке крови повышается в 2-2,3 раза. При этом течение климактерия характеризуется частыми симпатико-адреналовыми кризами, наличием депрессий и повышенной раздражительностью.
Мы изучали уровень пептидных гормонов в сыворотке крови у пациенток с нарушениями менструальной функции на 5-7 день менструального цикла, так как имеются многочисленные данные о том, что самым ранним сигналом инволюции яичников служит повышение уровня ФСГ.
Концентрация ФСГ, измеренная на 5-7 день менструального цикла у пациенток I группы составила (10,50±9,20мЕд/мл) и достоверно (р=0,001) отличалась от аналогичного показателя пациенток группы контроля-6,05±2,07мЕд/мл. Базальная секреция ФСГ отражает минимальный уровень ФСГ, необходимый для формирования пула антральных фолликулов, количество которых у женщин пременопаузального периода снижено. Концентрация ФСГ у больных с гипоэстрогенной ановуляцией составила 20,72±4,95мЕд/мл, что достоверно (р<0,05) превышает уровень ФСГ у женщин с гиперэстрогенией- 10,50±9,20 мЕд/мл и пациенток группы контроля-6,05±2,07мЕд/мл. Наши данные совпадают с мнением многих авторов и подтверждают, что имеющиеся нарушения функции репродуктивной системы у женщин с гипоэстрогенной ановуляцией в пременопаузе в не зависимости от календарного возраста[Антропова М.Ц.2008; Abraira C. 1997]. Согласно данным мировой литературы, для развития климактерического синдрома существенное значение имеет не столько уровень ФСГ и ЛГ, сколько их соотношение, так называемый индекс ЛГ/ФСГ, который в репродуктивном возрасте составляет 1, при физиологическом течении климактерического периода составляет 0,7, а при патологической менопаузе значение данного индекса всегда ниже 0,7.
Индекс соотношения ЛГ/ФСГ был равен 0,63 ±1,60 в группе женщин с гиперэстрогенной ановуляцией, 0,74±0,31 в группе с гипопрогестероновой НЛФ и 0,43±2,61 у больных с гипоэстрогенной формой НМФ. У женщин группы контроля этот индекс составил 1,23±0,66. Таким образом, у пациенток с нарушениями менструальной функции, сниженный индекс соотношения ЛГ/ФСГ указывает на инволютивные процессы яичников.
Наши данные были подтверждены проведенным гистологическим исследованием соскоба эндометрия. Так у пациенток I группы в абсолютном большинстве случаев - у 39 (81,25%) из 48 пациенток были обнаружены гиперпластические и пролиферативные процессы эндометрия, что является закономерным следствием хронической гиперэстрогенной ановуляции. У 68% пациенток IВ группы выявлено отставание секреторной трансформации эндометрия: эндометрий соответствовал фазе ранней и средней секреции; Данные гистологического исследования подтверждают преимущественное наличие НЛФ у женщин IB группы пременопаузального периода. У пациенток II группы гипоплазия эндометрия была обнаружена у 34,06% больных. У 13,25% женщин были обнаружены и удалены фиброзные (8,61%) и железисто-фиброзные (4,32%) полипы эндометрия, сформировавшиеся на фоне пролиферации у 10,87% и на фоне гипопластического эндометрия у 2,14% больных. Простая гиперплазия у пациенток с гипоэстрогенией диагностирована в 19,52%.
По результатам комплексного обследования состояния репродуктивной системы нами были выработаны терапевтические и хирургические подходы к лечебной тактике этих пациенток. Основным принципом коррекции нарушений менструальной функции мы считаем применение патогенетически обоснованной терапии. Главенствующим принципом подбора терапии мы считали индивидуальный подход к каждой пациентке, в зависимости от соответствия уровня гиперэстрогении и продолжительности назначения прогестагенов.
Рис. 4.Концентрация эстрадиола на 5-7 д.м.ц. и 21-23 д.м.ц. у обследованных пациенток до лечения и на фоне гормональной терапии
Терапию подбирали еще с учетом преморбидного фона пациенток. Так, у больных с абсолютной гиперэстрогенией (n=11) продолжительность терапии прогестагенами в циклическом режиме должна составлять не менее 21 дней, при гипопрогестероновой НЛФ (n=15) 10 -14 дней. Вагинальный прием прогестагенов (n=9) по 14 дневной схеме применяли у женщин с гиперэстрогенной ановуляцией. При анализе отдаленных результатов, на фоне приема прогестагенов полученных через 6 и 12 месяцев, выявлено достоверное снижение объема кровопотери со 130,92±11,51мл до 65,52±11,73 мл (p<0,001). При контрольном УЗИ через 6 месяцев терапии у больных первой клинической группы толщина эндометрия на 5-7 день менструального цикла в среднем составила 6,04±2,5мм, не отличаясь от показателей здоровых женщин пременопаузального периода. На фоне дифференцированной гормонотерапии прогестагенами у большинства пациенток наблюдалось снижение уровня пептидных гормонов: ФСГ с 11,51±8,82мЕд/мл до 9,03±3,62мЕд/мл и ЛГ с 7,41±5,64мЕд/мл до 5,90±2,73мЕд/мл (p<0,001). Эффективность терапии прогестагенами составила 78,82%. Гормональная терапия оказалась малоэффективной у больных с наличием сочетанной патологии эндо- и миометрия, что потребовало применение других методов лечения. Пациенткам(n=13), имеющим гиперплазию эндометрия без признаков атипии в сочетании с патологией миометрия, без деформации полости матки, метаболическими нарушениями (ожирение, гипертоническая болезнь, инсулинорезистентность) и нарушениями системы гемостаза с лечебной целью была введена ЛНГ-ВМС, с целью локального воздействия левоноргестрела на орган-мишень-матку и соответственно эндометрий. Наши наблюдения показали, что уже с первых месяцев применения гормонального внутриматочного контрацептива в качестве терапии, имеются значительное сокращение объема и продолжительности кровопотери. В ходе лечения межменструальные «мажущие» кровяные выделения в течение первых 3 месяцев ношения ЛНГ-ВМС наблюдались у 83,07 %, к концу 3 месяца - у 54,22%, к концу 1 года лишь у 4,09% женщин. При этом отсутствовали: рост миомы матки и прогрессирование внутриматочного эндометриоза. На фоне применения ЛНГ-ВМС, через 6 месяцев значимых изменений размеров матки не наблюдалось. При аспирационной биопсии эндометрия, взятой через 6 месяцев на фоне локальной терапии прогестагенами, не было выявлено рецидива гиперпластических процессов эндометрия у 12 (92,33%) женщин. На фоне локальной терапии прогестагенами была отмечена атрофия желез эндометрия в сочетании с децидуальной реакцией стромы. Секреция эстрадиола достоверно уменьшилась (р=0,001) с 310,20±72,03пмоль/л до 153,51±71,34пмоль/л, при этом общее самочувствие пациенток не страдало. Можно предположить, что применение терапии ВМС с ЛНГ системой могло способствовать физиологическим изменениям гонадотропной функции гипофиза.
Пациенткам с гипоэстрогенной ановуляцией и жалобами на ранние признаки климактерического синдрома: приливы патогенетически обоснованной явилась гормонотерапия производными натуральных эстрогенных и прогестагенных препаратов в циклическом режиме. Терапевтический эффект препарата в нашем исследовании, при купировании явлений климактерического синдрома, оказался высоким. На фоне ЗГТ аналогами натуральных эстроген-гестагеновых препаратов в 94,73% случаев купировались краткосрочные симптомы, особенно вегетативные и психоэмоциональные. Таким образом, через 6 месяцев практически у всех больных получающих циклическую гормонотерапию наблюдался благоприятный клинический эффект и достоверное улучшение качества жизни. В процессе лечения 84,72% женщин отмечали регулярные менструальноподобные кровотечения. Субъективно уменьшение количества теряемой крови отметили 32,62% больных.
На фоне терапии частота приливов жара у 51,09% женщин с вазомоторной симптоматикой снизилась на 92,54%, все женщины отмечали значительное уменьшение выраженности приливов. При динамическом ультразвуковом сканировании мы не отметили отрицательной динамики показателя М-эха на протяжении всего курса лечения.
На фоне циклической гормонотерапии аналогами эстрогенных прогестагенных препаратов мы наблюдали улучшение состояния эндометрия. В совокупности полипы и диффузная гиперплазия эндометрия до лечения были обнаружены у 15 (32,62%) больных, а после лечения – у 1 (2,21%) пациенток (p<0,01). Преобладающим морфологическим диагнозом до лечения у этих пациенток являлась простая гиперплазия и полипы эндометрия, после лечения – эндометрий фазы секреции. Следует отметить, что при динамическом УЗИ контроле через 12 месяцев на фоне проводимой терапии не наблюдалось достоверных изменений размеров матки, но зафиксировано достоверное (p<0,01) увеличение объема яичников. Концентрация ФСГ у больных с гипоэстрогенной ановуляцией на фоне лечения составила 9,92±2,41мЕд/мл, уровень ЛГ составил 8,62±3,73мЕд/мл, таким образом, уровень пептидных гормонов снизились в 1,5 раза и практически достигли базального уровня нормального менструального цикла, характерного для женщин репродуктивного периода. Наблюдали также увеличение содержания эстрадиола от 79,50±37,01пмоль/л до 230,52±67,02пмоль/л (p<0,001).
На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования женщин с различными проявлениями патологического климактерия, оказалось, что данные группы отличаются по клиническому течению, гормональным параметрам (ФСГ, ЛГ, эстрадиол), УЗ-признакам (размеры матки, толщина эндометрия, объем яичников), структуре соматической и гинекологической патологии.
Проведение клинико-лабораторного и инструментального исследования у пациенток с нарушениями менструальной функции в пременопаузе, позволяет определить форму и тип нарушений репродуктивной системы, и дальнейшую тактику ведения. По результатам проведенного исследования нами был усовершенствован алгоритм дифференциальной диагностики и тактики ведения женщин с НМФ в пременопаузе.
Таким образом, достигнутые результаты предложенного нами алгоритма обследования и тактики ведения больных с нарушениями менструальной функции перименопаузального периода, убедительно доказали ее высокую эффективность и стойкое повышение качества жизни пациенток.
ВЫВОДЫ
1. Проведение комплексного клинико- лабораторного и инструментального исследования у пациенток с нарушениями менструальной функции в пременопаузе, позволяет определить форму и тип нарушений репродуктивной системы и проводить патогенетический обоснованную терапию, что позволяет своевременно предотвратить начавшейся нарушения и обеспечивает женщине относительно спокойный переход в менопаузу.
2. Клиническое течение патологического климактерия отличатся в зависимости от типа нарушения репродуктивной системы. У пациенток с гиперэстрогенией, НМФ протекают по типу меноррагии, менометроррагии, ДМК (88,67%), а у женщин с гипоэстрогенией превалируют олигоменорея и опсоменорея (67,39%).
3. Выявляются отличия также в структуре соматической и гинекологической патологии: у женщин с НМФ по гиперэстрогенному типу преобладают ССЗ, АГ(27,08%), варикозное расширение вен нижних конечностей (50,0%), нарушение жирового обмена и ожирение (85,45%), ФКМ (45,0%), миома матки (60,41%), аденомиоз (43,75%), в то время, как у женщин с гипоэстрогенными типами нарушения чаще встречаются хронические воспалительные заболевания дыхательных путей (54,34%), заболевания мочевой системы (39,13%), фоновые заболевания шейки матки (41,3%), ИППП (93,2%).
4. Изучение психоэмоционального симптомокомплекса у обследованных женщин выявил, что у пациенток I группы преобладают фобические расстройства (боязнь онкологического заболевания и оперативных вмешательств), а II группы- жалобы связанные с эстроген-дефицитным состоянием (приливы, потливость, бессонница). Характер и выраженность психоэмоционального симптомокомплекса напрямую зависят от сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний женщины.
5. Пациенткам с нарушениями менструальной функции по гиперэстрогенному типу дифференцированная гормонотерапия проводится в зависимости от формы нарушения (ановуляция или НЛФ). Пациентам с гиперэстрогенной ановуляцией, имеющим гиперплазию эндометрия без признаков атипии в сочетании с патологией эндометрия целесообразно лечение проводить ЛНГ-ВМС, или прогестагенами по 21- дневной схеме с учетом преморбитного фона пациенток.
6. Пациенткам с гипоэстрогенными типами нарушения менструальной функции, патогенетически обоснованной явилась циклическая гормонотерапия эстрогенами в первую фазу цикла и прогестагенами во вторую фазу цикла. Для коррекции гормональных нарушений рекомендуется применение аналогов натуральных стероидных гормонов: 17-b эстрадиола, дидрогестерона, микронизированного прогестерона. Доза и продолжительность лечения определяются индивидуально.
7. У женщин с НМФ по гиперэстрогенному типу, при исследовании системы гемостаза выявляются нарушения тромбофилического характера, которые на фоне имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний, ограничивают подбор гормональных методов лечения. Тактика ведения и лечения данных пациенток должна быть индивидуально подобрана.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ
1. Все женщины с нарушениями менструальной и репродуктивной функции, помимо комплексного клинико-лабораторного обследования ( УЗИ, гистероскопия, раздельно- диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием биоптата), нуждаются в проведении исследования гормонального спектра крови, включающего определение секреции пептидных и стероидных гормонов в первую и во вторую фазу цикла, как во время обследования, так и на фоне терапии.
2. Женщинам с нарушениями менструальной функции и сопутствующими соматическими заболеваниями в пременопаузе тактика ведения и проводимая гормонотерапия должна быть подобрана индивидуально, с учетом преморбидного фона и психосоматического состояния пациенток.
3. Пациенткам с гиперэстрогенией, на фоне хронической гиперэтрогенной ановуляции, имеющим гиперплазию эндометрия (>10мм) без признаков атипии, в сочетании с патологией миометрия без деформации полости матки, с метаболическими нарушениями (ожирение, инсулинорезистентность, гипертоническая болезнь) и нарушениями системы гемостаза после раздельно- диагностического выскабливания полости матки, с лечебной целью целесообразно вводить ЛНГ-ВМС сроком на 5 лет.
4. Пациенткам с гиперэстрогенной ановуляцией, более благополучным соматическим статусом, высоко эффективна терапия прогестагенами с 5 дня менструального цикла по 21- дневной схеме. Продолжительность лечения должна составлять 6-9 циклов.
5. Больные с гиперэстрогенной недостаточностью лютеиновой фазы нуждаются в проведении гормональной терапии прогестагенами с 11 дня менструального цикла 14 дней, в суточной дозе 20-30мг, на протяжении 6-12 менструальных циклов.
6. Пациенткам позднего репродуктивного и пременопаузального периода с гипоэстроенной формой нарушения менструальной функции, при толщине эндометрия <5мм, с фолликулом <5мм, концентрацией Е2 <120 пмоль/л, с целью купирования климактерических симптомов и восстановления стероидогенеза в яичниках показана циклическая гормональная терапия эстрогенами в первую фазу цикла, и прогестагенами во вторую фазу цикла, аналогами натуральных гормонов с переходом в последующем на монофазный режим терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКЛВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мкоян Л.А. «Особенности функционирования системы гемостаза у пациенток с гиперэстрогенией и обменно-эндокринными нарушениями в пременопаузальном периоде на фоне терапии прогестагенами». //Естественные и технические науки.- 2009-№3-с.164-168//.
2. Саидова Р.А., Алексанян С.Г., Мкоян Л.А., Купцова Т.И. «Особенности гормональной коррекции нарушений менструальной функции у женщин старше 40 лет». //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2009-том 8-№4-с.36-43//
3. Саидова Р.А., Алексанян С.Г., Мкоян Л.А., Купцова Т.И., Тропынин М.А. «Основные принципы ведения женщин с нарушениями менструальной функции в пре- и перименопаузальном периоде»//Материалы 10-го Всероссийского форума «Мать и Дитя». Тезисы докладов. Москва-2009-стр 395-396.
4. Мкоян Л.А. «Основные принципы диагностики и тактики гормональной терапии у пациенток высокого риска по развитию преждевременной менопаузы».//Медицинские науки.-2009-№4-с.7-12//.
