Фармакокинетика и клиническая эффективность отечественных препаратов амитриптилин и флуоксетин
На правах рукописи
КОКИН Иван Витальевич
ФАРМАКОКИНЕТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
АМИТРИПТИЛИН И ФЛУОКСЕТИН
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА
2008
Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН.
Научные руководители:
доктор фармацевтических наук Кондратенко Светлана Николаевна
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Хритинин Дмитрий Федорович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Комиссаренко Ирина Арсеньевна
доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич
Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования
Защита состоится «____»__________________2008 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.13 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).
Автореферат разослан ________________________2008 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д.208.040.13
кандидат медицинских наук, доцент Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Открытие новых препаратов, в том числе и антидепрессантов, по мнению большинства исследователей, специализирующихся в области клинической психофармакологии [Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П., 1997; Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С.Н., 2004], не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств. По-прежнему клинические испытания вновь синтезированных химических соединений, обладающих психотропной активностью, проводятся в сравнении с эталонными (оригинальными) препаратами, существующими на фармакологическом рынке уже несколько десятилетий [Мосолов С.Н., 1995, 2004; Дж. Арана, Д. Розенбаум, 2006].
Для антидепрессантов таким препаратом является амитриптилин, который, несмотря на наличие множества нежелательных явлений, до настоящего времени остается метрической системой мощности того или иного, в том числе и вновь синтезированного, антидепрессанта. Новые группы препаратов, отличаясь лучшей переносимостью, в то же время по эффективности, оцениваемой по воздействию на большой депрессивный эпизод, не превосходят амитриптилин, а в ряде случаев уступают ему [Мосолов С.Н., 2004]. В нашей стране амитриптилин по-прежнему остается самым часто назначаемым врачами-психиатрами антидепрессантом. В настоящее время во всем мире существует более 50 фармацевтических аналогов амитриптилина, из которых в России зарегистрировано не более 20.
Появление в начале 80-х годов сообщений об антидепрессивном действии нового класса фармакологических средств, группы СИОЗС, в частности, его первого представителя флуоксетина, были весьма обнадеживающими в плане оптимизации антидепрессивной терапии [Poldinger W., Bures E., 1984; Lopez-Ibor J. J, 1988]. Многочисленные исследования, включающие сравнительный анализ эффективности флуоксетина с эталонными антидепрессантами более ранних поколений (амитриптилином, имипрамином, мапротилином), подтвердили его бесспорные тимоаналептические свойства, расширили существующие представления о патогенезе депрессивных состояний и открыли перспективы новых подходов к поиску патогенетически обоснованных методов лечения эндогенных депрессий [Мосолов С.Н., 1994, 1995; Montgomery S. A., 1994]. Однако анализ терапевтической эффективности флуоксетина и ее динамики при синдромально различных типах депрессии показал противоречивость полученных данных и необходимость их дальнейшего изучения [Мосолов С. Н., 1995; Мазо Г. Э., 1996].
Самой сложной задачей фармации и клинической фармакологии является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. В настоящее время большинство исследований, затрагивающих этот вопрос, направлены на изучение токсичности новых и воспроизведенных препаратов [Березовская И.В., Иванова В.М., 2004; Гуськова Т.А., 2004]. Однако существуют закономерности и в фармакокинетических процессах. Современные исследования фармакокинетики и биодоступности различных ЛС проводятся в эксперименте на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах (реже – на больных), причем, как правило, разными исследователями. Поэтому не всегда проводится сравнительный анализ данных, полученных в эксперименте и в клинике. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте. Например, использование собак в качестве модели исследования имеет ряд преимуществ перед использованием крыс, так как в данном случае требуется существенно меньшее количество животных и нет необходимости их забивать. Также важно, что основные аспекты экспериментальных исследований необходимо рассматривать и клиницистам, поскольку проблемы проведения исследований на добровольцах – это не только решение проблем обеспечения безопасности и этичности такого рода исследований [Березовская И.В., Иванова В.М.; 2004, Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П., 2002]. Также следует отметить, что использование здоровых добровольцев для исследования биоэквивалентности психотропных средств требует особого внимания, т.к. данный класс ЛС имеет очень широкий спектр действия, в частности, на когнитивную, эмоциональную, поведенческую, неврологическую и сомато-вегетативную сферу, что может быть весьма опасным и не предсказуемым по фармакологическим эффектам для абсолютно здорового человека.
Также актуальной задачей для здравоохранения РФ остается пополнение арсенала фармацевтических средств антидепрессантами, особенно отечественного производства, широко применяемыми в клинической практике.
Цель исследования
Исследование сравнительной фармакокинетики воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»), изучение их терапевтической эквивалентности для оценки эффективности и безопасности в клинических условиях.
Задачи исследования
- Изучить фармакокинетику препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 50мг.
- Изучить фармакокинетику препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 40мг.
- Провести сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики препаратов амитриптилин и флуоксетин.
- Изучить клиническую эффективность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).
- Изучить клиническую безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).
Связь задач исследования с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР 2006-2010 гг. «Института клинической фармакологии» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора по теме «Разработка медицинской технологии по изучению биоэквивалентности лекарственных средств на животных и добровольцах» и ее фрагмента «Современные данные по биотрансформации психотропных лекарственных средств на собаках».
Научная новизна
Впервые доказана биоэквивалентность новых воспроизведенных отечественных препаратов – Амитриптилина («АЛСИ Фарма») и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ») как у собак, так и у здоровых добровольцев. Впервые проведен сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина. Впервые определена клиническая эффективность и безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ») у пациентов с различными видами депрессии.
Практическая значимость работы
На основании полученных фармакокинетических данных препараты Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) зарегистрированы в РФ, а на основании данных клинических исследований – сопоставимы по эффективности и безопасности с оригинальными препаратами, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в клинической практике. Данные сравнительного анализа полученных фармакокинетических результатов дают возможность рекомендовать более широкое использование собак в качестве экспериментальной модели для проведения исследований по биоэквивалентности воспроизведенных антидепрессантов.
Внедрение результатов в практику
Полученные фармакокинетические данные вошли в нормативную документацию на Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия), на основании которой Бюро ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (Научный центр экспертизы средств медицинского применения) одобрило их медицинское применение (протоколы № 23 от 20.10.2005, № 8 от 12.05.2005), а Министерство Здравоохранения и Социального Развития РФ выдало регистрационные удостоверения (ЛС-001144 от 21.12.2005, ЛС-000530 от 07.07.2005).
Данные фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина легли в основу «Инструкции по проведению клинических исследований новых психотропных лекарственных средств (антидепрессантов)», как главы «Руководства по проведению клинических исследований новых лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, которое рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей. Также полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ и СР РФ.
Положения, выносимые на защиту:
- Данные фармакокинетических исследований у собак и здоровых добровольцев по биоэквивалентности воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).
- При определении относительной биодоступности воспроизведенных антидепрессантов существует возможность замены исследований на здоровых добровольцах исследованиями на собаках.
- Воспроизведенные отечественные препараты амитриптилина и флуоксетина не уступают по клинической эффективности и безопасности оригинальным антидепрессантам и могут широко использоваться в клинической практике.
Личный вклад соискателя
Выбор испытуемых (собак, здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), отбор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись непосредственно соискателем. Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев проводилось в лаборатории Филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН док. мед. наук Гнеушевым Е.Т., а расчет фармакокинетических параметров, биодоступности - совместно с док. мед. наук Гнеушевым Е.Т. Обобщение полученных результатов, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых ЛС проводилось совместно с асс. кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова канд. мед. наук Савельевой М.И., а статистическая обработка данных, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции «Института клинической фармакологии» и «Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (Протокол № 17 от 19 декабря 2007г.).
Публикации по работе
По результатам выполнения исследований опубликовано 4 печатных работы: справочник - 1, глава к методическому пособию - 1, статья в рецензируемом журнале - 1, тезисы - 1.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена в 4 главах на 163 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных (фармакокинетических и клинических) исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 103 источника (26 на русском языке и 77 на иностранных языках), приложений. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 33 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на 24 беспородных собаках (6 самок и 6 самцов) массой 10,7-16,7 кг, содержащихся в общих условиях вивария, 42 здоровых добровольцах (23 мужчинах и 19 женщинах) и 80 пациентах, страдающих различными видами депрессии (16 мужчинах и 64 женщинах).
Исследования по биоэквивалентности проводили в соответствии с «Методическими указаниями по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. - Москва, 2004 г.» (Бондарева И.Б, Герасимов В.Б., Дрожжин А.П., Жердев В.П., Фисенко В.П. (всего 23 соавтора), 2004) на собаках и здоровых добровольцах (в ГУ научный центр биомедицинских технологий РАМН). Каждой из собак и каждому из здоровых добровольцев назначали обе формы препарата с интервалом 10 дней. Очередность назначения форм была рандомизирована. Препарат назначали перорально в дозе 50 мг (2 таблетки по 25 мг) – для амитриптилина и в дозе 40 мг (2 капсулы по 20 мг) для флуоксетина. Введение препаратов осуществляли однократно натощак в 8 часов утра. В качестве тестируемых препаратов брали: Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия). В качестве препаратов сравнения использовались: Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) и Прозак («Эли Лилли энд Компании Лимитед», Великобритания). Исследуемые препараты вводили по перекрестной схеме. Концентрации неизмененного амитриптилина и его активного метаболита в плазме крови собак и добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-спектрофотометрическим детектированием, а флуоксетина - с помощью ВЭЖХ с масс-спектрическим детектированием.
Клинические исследования эффективности и безопасности исследуемых препаратов проводились на базе отделения аффективных состояний ГУ НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН на пациентах, страдающих различными видами депрессии (диагноз по МКБ-10), согласно протоколу, утвержденному на заседании специализированной комиссии Фармакологического комитета по клинической фармакологии данного лечебного учреждения.
Амитриптилин назначался после отмены предшествующей терапии, начиная с дозы 25 мг с постепенным ее повышением. Средние дозы при большом депрессивном эпизоде достигали 120-150 мг в день, при дистимии - 60-80 мг. Флуоксетин назначался в дозе от 20 до 60 мг/сутки, средняя суточная доза к концу завершения исследования составила 27,1 ±2,6 мг/сутки, что на 35,5% выше минимальной суточной дозы. Для большинства пациентов (70%) с депрессивными и смешанными тревожно-депрессивными расстройствами доза флуоксетина 20 мг/сут являлась минимально эффективной и оптимальной в отношении побочных эффектов.
Таблица 1.
Характеристика пациентов, получавших терапию исследуемыми препаратами
| Характеристики | Амитриптилин (n=50) | Флуоксетин (n=30) |
| Возраст (лет, средний) | 41,5 ± 3,4 | 43,1 ± 2,5 |
| Возраст (лет, границы) | 24-59 | 18-63 |
| Длительность текущего депрессивного эпизода (месяцев, средняя) | 18,2 ± 3,5 | 15,4 ± 4,7 |
| Длительность расстройства (месяцев, границы) | 0,5-108 | 0,5-96 |
| Женщины | 39 (78,0%) | 25 (83,3%) |
| Мужчины | 11 (22,0%) | 5 (16,7%) |
| Масса тела (кг, средний) | 75,3 ± 4,0 | 76,2 ± 3,0 |
| Масса тела (кг,границы) | 53-125 | 56-124 |
| Текущий (большой) депрессивный эпизод легкой или умеренной степени тяжести | 21 (42,0%) | 21 (70,0%) |
| Смешанные тревожно-депрессивные расстройства | - | 9 (30,0%) |
| Дистимия | 29 (58,0%) | - |
| Доза (мг/сут., средняя) | 75,3 ± 4,5 | 27,1 ± 2,6 |
| Доза (мг/сут., границы) | 25-150 | 20-60 |
В процессе клинического исследования (в начале терапии, а также на 1,2,4,6 неделе лечения) анализировались следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале общего клинического впечатления (CGI)); степень редукции симптомов депрессии по оценочной шкале для депрессий Монтгомери-Асберга (MADRS) и шкале депрессии Гамильтона (HAM-D); сроки наступления положительного терапевтического эффекта; доза препарата приведшая к улучшению; общая частота и выраженность побочных явлений (шкала оценки побочных явлений), наиболее часто регистрируемые побочные явления и переносимость терапии (по 3-х балльной шкале - хорошая, средняя и плохая переносимость).
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью программ “InStat” и EXCEL'XP для персонального компьютера. Достоверность различий в частотном распределении при оценке результатов клинических исследований оценивалась при помощи критерия 2; различия количественных показателей - по средним показателям с помощью t-теста Стъюдента. С помощью вариационного анализа (ANOVA) определяли достоверность отличий изучаемых фармакокинетических параметров. Различия считались достоверными при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Сравнительная фармакокинетика препаратов Амитриптилин (“АЛСИ Фарма”, Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания)
Динамика усредненных концентраций амитриптилина в плазме крови беспородных собак и здоровых добровольцев после однократного перорального приема препаратов Амитриптилин (T) и Амитриптилин Никомед (R) в дозе 50мг представлена на рисунке 1, а фармакокинетические параметры – в таблице 2.
Из приведенных данных видно, что у собак профили фармакокинетических кривых двух изученных препаратов амитриптилина идентичны, а значения фармакокинетических параметров статистически достоверно не различаются. Относительная биодоступность амитриптилина после приема тестируемого препарата в среднем составляет 96,5±0,7%, отношение максимальных концентраций – 95,5±0,55%, а относительная скорость всасывания – 99,7±2,8%. При этом средние значения и доверительные интервалы для этих параметров биодоступности не выходят за допустимые пределы [Методические указания, 2004] и составляют соответственно 95,3-97,7; 94,5-96,2; 93,8-104,8%.
Усредненные фармакокинетические кривые препаратов Амитриптилин и Амитриптилин Никомед у здоровых добровольцев практически совпадают, а параметры фармакокинетики статистически достоверно не различаются.
Рисунок 1. Усредненные фармакокинетические кривые препаратов Амитриптилин (Т) и Амитриптилин Никомед (R) у собак и здоровых добровольцев
Таблица 2.
| Параметр | Амитриптилин | Амитриптилин Никомед | ||
| Собаки | Добровольцы | Собаки | Добровольцы | |
| Cmax, нг/мл Tmax, ч AUC0-t, нг·ч/мл Т1/2, ч MRT, ч Clt, л/ч Cmax/AUC0-t, 1/ч f, % f”, % Относительная скорость всасывания | 126,1±8,6 1,9±0,2 927,4±164,9 4,7±0,7 6,9±1,0 74,2±11,6 0,172±0,023 96,5±0,7 95,5±0,5 99,7±2,8 | 40,4±4,0 3,7±0,4 579,2±73,7 12,3±1,1 20,3±1,5 96,4±14,1 0,065±0,005 105,2±6,1 105,1±5,2 104,1±6,1 | 149,7±17,0 1,9±0,2 1119,7±175,4 4,5±0,6 6,5±0,8 58,7±9,7 0,171±0,021 - - - | 40,3±4,6 3,7±0,4 563,3±60,7 11,8±1,0 18,5±1,2 94,4±11,5 0,0063±0,004 - - - |
Фармакокинетические параметры препаратов Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания)
Средние значения относительной биодоступности препарата Амитриптилин по сравнению с препаратом Амитриптилин Никомед у здоровых добровольцев составляет 105,2±6,1%, отношение максимальных концентраций – 105,1±5,2%, относительная скорость всасывания – 104,1±6,1%, а рассчитанные для них достоверные интервалы составляют соответственно 96,8-105,7; 99,4-106,8; 96,8-105,7%, то есть не выходят за допустимые границы [Методические указания, 2004].
Таким образом, в исследованиях у собак и здоровых добровольцев доказано, что препараты Амитриптилин («АЛСИ ФАРМА», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) биологически эквивалентны по фармакокинетическим параметрам.
2. Сравнительная фармакокинетика препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания)
Усредненная динамика концентраций флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев после однократного приема внутрь препаратов Флуоксетина и Прозак в дозе 40мг приведена на рисунке 2, а результаты расчетов фармакокинетических параметров – в таблице 3.
Установлено, что для препаратов Флуоксетин и Прозак значения концентраций флуоксетина в плазме крови собак во всех временных точках статистически достоверно не различаются, так же, как и значения фармакокинетических параметров. Относительная биодоступность флуоксетина после приема препарата Флуоксетин по сравнению с Прозаком составляет 98,6±0,6%, отношения максимальных концентраций – 98,7±1,3%, а относительная скорость всасывания – 103,0±5,1%. Рассчитанные для них доверительные интервалы не выходят за установленные пределы и составляют 97,5-99,7; 91,8-104,0; 93,8-112,2% соответственно.
Рисунок 2. Усредненные фармакокинетические кривые препаратов Флуоксетин (Т) и Прозак (R) у собак и здоровых добровольцев
Таблица 3.
| Параметр | Флуоксетин | Прозак | ||
| Собаки | Добровольцы | Собаки | Добровольцы | |
| Cmax, нг/мл Tmax, ч AUC0-t, нг·ч/мл Т1/2, ч MRT, ч Clt, л/ч Cmax/AUC0-t, 1/л f, % f”, % Относительная скорость всасывания | 273,0±15,0 6,4±0,3 7173,0±464,0 18,4±0,4 26,6±0,6 5,5±0,4 0,039±0,002 98,6±0,6 98,7±1,3 103,0±5,1 | 45,2±2,2 5,9±0,3 1814,6±258,5 36,9±3,3 43,8±5,5 20,9±1,8 0,031±0,003 98,9±5,3 101,1±5,2 104,4±4,1 | 309,0±20,0 6,0±0,2 8295,0±722,0 18,5±0,4 26,7±0,5 5,1±0,5 0,038±0,002 - - - | 48,9±2,4 6,05±0,3 1751,2±215,1 37,6±3,3 44,0±5,7 21,4±1,8 0,032±0,002 - - - |
Фармакокинетические параметры препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания)
У здоровых добровольцев фармакокинетические кривые препаратов Флуоксетин и Прозак практически совпадают, а значения фармакокинетических параметров статистически достоверно не различаются. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин у добровольцев в среднем составляет 98,9±5,3%, отношение максимальных концентраций – 101,1±5,2%, относительная скорость всасывания – 104,4±4,1%, а доверительные интервалы для них – 88,8-108,9; 91,2-111,0; 96,6-112,1% соответственно.
Сравнивая средние значения параметров относительной биодоступности у собак и добровольцев, необходимо отметить, что они практически совпадают, а границы доверительных интервалов для f, f” и относительной скорости всасывания у собак и здоровых добровольцев практически не различаются.
Таким образом, в исследованиях у собак и здоровых добровольцев доказано, что препараты Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) биологически эквивалентны по фармакокинетическим параметрам.
3. Сравнительный анализ фармакокинетики изученных препаратов у собак и здоровых добровольцев
Из представленных на рисунке 1 данных видно, что концентрации амитриптилина в плазме крови собак значительно выше, чем у здоровых добровольцев, однако профили фармакокинетических кривых аналогичны. Так, после приема Амитриптилина Никомед препарат быстро всасывался из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток, максимальный уровень амитриптилина у собак в среднем достигался через 2 часа, а у добровольцев – через 3 часа, и составлял 135±14 и 36±5 нг/мл соотвественно.
Усредненные нормированные фармакокинетические кривые препарата Амитриптилин Никомед у собак и здоровых добровольцев приведены на рисунке 3. Видно, что профили нормированных кривых амитриптилина идентичны, однако у здоровых добровольцев наблюдаются более высокие уровни препарата, чем у собак (в 1,2 – 2,9 раза). Профили нормированных кривых нортриптилина (метаболит амитриптилина) существенно различаются: максимальный уровень нортриптилина достигался у собак через 1,5 часа, а у добровольцев – через 6 часов. При этом у добровольцев нормированные уровни нортриптилина выше, чем у собак в 1,3 – 3,3 раза.
Нормированные значения фармакокинетических параметров препарата Амитриптилин Никомед, представленные в таблице 4, статистически достоверно различаются у здоровых добровольцев и собак: Cmax/D для амитриптилина и нортриптилина на 71,7 и 161,7 % соответсвенно, AUC/D – на 305,3 и 194,2 % соответственно, коэффициент деметилирования – на 71,7 %. Нормированные значения Clt и Vz у добровольцев значительно ниже, чем у собак (на – 75,5 и – 81,9% соответственно).
Проведенный сравнительный анализ фармакокинетических кривых препаратов Флуоксетин и Прозак (рисунок 2) показал, что уровни флуоксетина в плазме собак и добровольцев резко различаются: в плазме животных регистрировались значительно более высокие концентрации флуоксетина, однако профили кривых сопоставимы. Так, после приема препарата Прозак пики концентрации флуоксетина достигались через 6 часов и составили 296±20 и 45±2 нг/мл соответственно у собак и практически здоровых лиц.
Профили усредненных нормированных кривых препарата Прозак у собак и добровольцев, представленные на рисунке 4, идентичны. На стадии всасывания нормированные кривые практически совпадают. Максимальные уровни достигались через 6 часов после приема, а их значения очень близки у собак и добровольцев (99 и 84 нг·кг/мл·мг соответственно). Существенные различия наблюдаются на стадии выведения, особенно через 54 часа после приема препарата.
Профили усредненных нормированных кривых препарата Прозак у собак и добровольцев, представленные на рисунке 4, идентичны. На стадии всасывания нормированные кривые практически совпадают. Максимальные уровни достигались через 6 часов после приема, а их значения очень близки у собак и добровольцев (99 и 84 нг·кг/мл·мг соответственно). Существенные различия наблюдаются на стадии выведения, особенно через 54 часа после приема препарата.
Рисунок 3. Нормированные фармакокинетические кривые амитриптилина (А)
и нортриптилина (Н) у собак и здоровых добровольцев
| Параметр | Амитриптилин Никомед | Прозак | ||
| Собаки | Добровольцы | Собаки | Добровольцы | |
| Cmax/D AUC0-t/D Clt, л/ч/кг Vz, л/кг Cmax нортрипт./D AUC0-t нортрипт./D Коэффициент деметилирования | 34,6±2,4 254,7±45,3 5,3±0,8 112,4±11,7 4,7±0,7 6,9±1,0 0,3262 | 59,4±5,9* 1032,2±139,1* 1,3±0,2* 20,3±2,4* 12,3±1,1* 20,3±1,5* 0,56* | 103,0±7,0 3023,0±312,0 0,375±0,037 8,6±0,7 - - - | 92,0±4,0 3734,0±762,0 0,286±0,024* 15,4±1,2* - - - |
Таблица 4.
Нормированные фармакокинетические параметры препаратов Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания)
*- статистически достоверные различия (p<0,05) по сравнению с собаками
Рисунок 4. Нормированные фармакокинетические кривые препарата флуоксетин у собак (1) и здоровых добровольцев (2)
Фармакокинетические параметры препарата Прозак у собак и здоровых добровольцев, представленные в таблице 2, значительно различаются, за исключением времени достижения максимальной концентрации и показателя скорости всасывания. Однако нормированные значения Cmax и AUC, которые приведены в таблице 3, статистически достоверно не различаются у животных и добровольцев. Нормированные значения Clt у добровольцев по сравнению с собаками ниже в среднем на 31,1 %, а нормированные значения Vt – выше на 44,3 %.
Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что процессы всасывания флуоксетина из желудочно-кишечного тракта у собак и здоровых добровольцев протекают идентично, поскольку скорость и степень всасывания препарата Прозак у собак и практически здоровых лиц статистически достоверно не различаются. Поэтому в ряде исследований, направленных на изучение абсорбции флуоксетина, в том числе при изучении относительной биодоступности и биоэквивалентности воспроизведенных препаратов, оправдано использование собак в качестве возможной экспериментальной модели человека.
4. Исследование клинической эффективности и безопасности Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия)
Результаты оценки общей редукции депрессивной симптоматики, представленной на рисунке 5, показали, что эффективность терапии изучаемыми воспроизведенными отечественными антидепрессантами Амитриптилином и Флуоксетином суммарно в разных группах больных была примерно одинаковой и достаточно высокой (соответственно 81% и 90% улучшений). Отличия проявлялись лишь при анализе последовательности динамики расстройств, формирующих определенные симптоматологические блоки. Так, Амитриптилин показал себя высоко эффективным препаратом при депрессивных состояниях разного уровня и степени тяжести - как при большом депрессивном эпизоде, так и при дистимии, как более легком депрессивном расстройстве. Высокий тимоаналептический эффект Флуоксетина проявился и в группе больных с текущим депрессивным эпизодом и в группе с более легкими тревожно-депрессивными расстройствами, причем без существенных различий у молодых и пожилых пациентов (р<0,1).
Рисунок 5. Оценка клинической эффективности отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
Результаты оценки клинической безопасности изучаемых воспроизведенных отечественных препаратов, представленные на рисунке 6, показали существенные различия в частоте встречаемости и в спектре проявлений нежелательных лекарственных реакций.
Рисунок 6. Оценка клинической безопасности отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
Так, побочная симптоматика, наблюдаемая у больных, получавших Амитриптилин, была связана, в основном, с холинолитическими и антигистаминными эффектами препарата, причем пациентов, у которых бы не было НЛР, в данном исследовании не зафиксировано вовсе. При этом спектр побочной симптоматики (сухость во рту, запоры, двоение в глазах, седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, тахикардия), ее выраженность и частота были высокими, что является характерным для представителей группы трициклических антидепрессантов. Флуоксетин же, как представитель группы СИОЗС, наоборот, показал высокую степень клинической безопасности не зависимо от глубины и тяжести депрессивных расстройств. 62,7% пациентов вообще не отметили каких-либо НЛР на фоне терапии Флуоксетином. Частота и спектр НЛР у остальных 37,3% пациентов, принимавших Флуоксетин, была достаточно низкой и зависела от дозы препарата.
Результаты оценки переносимости НЛР (показатель субъективной оценки НЛР) у изучаемых отечественных антидепрессантов, представленные на рисунке 7, также имеют выраженные существенные различия.
Рисунок 7. Оценка переносимости отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
В целом, Амитриптилин значительно хуже переносился больными по сравнению с Флуоксетином. Причем степень переносимости НЛР в группе больных, получавших Амитриптилин, была обратно пропорциональна эффективности терапии: по мере улучшения депрессивного состояния субъективная оценка побочной симптоматики ухудшалась. Кроме того, в переносимости НЛР, оценивавшейся по влиянию на социальное и физическое функционирование больных, значительную роль играл режим их содержания (стационар, полустационар, амбулатория). Результаты оценки переносимости терапии Флуоксетином показали, что данный антидепрессант может более широко использоваться в амбулаторной практике либо в режиме дневного стационара независимо от возраста пациентов для активной, стабилизирующей и противорецидивной терапии.
Таким образом, эффективность терапии Амитриптилином («АЛСИ», Россия) и Флуоксетином (ЗАО «БИОКОМ», Россия) оценена достаточно высокой и стабильной величиной, тогда как степень безопасности явилась результирующей нескольких факторов. Кроме обычно учитываемых факторов, таких как спектр, выраженность и частота побочной симптоматики, степень риска характеризовалась субъективной оценкой нежелательных явлений и режимом содержания больных. Общие характеристики влияния воспроизведенных отечественных антидепрессантов на симптоматологию депрессивных расстройств позволяют считать целесообразным их широкое применение у больных с разными видами депрессии.
ВЫВОДЫ
- Доказано, что отечественные препараты Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ») биоэквивалентны оригинальным препаратам по результатам исследований у собак и здоровых добровольцев.
- Показано, что фармакокинетические данные изучаемых антидепрессантов амитриптилина и флуоксетина, полученные на собаках, можно экстраполировать на здоровых добровольцев.
- Установлено, что Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) является высоко эффективным препаратом при лечении депрессий средней и тяжелой степени, в структуре которых преобладают тревожные расстройства, в связи с выраженным седативным компонентом действия.
- Выявлено, что Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) является препаратом с доказанной эффективностью при лечении широкого круга депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести у пациентов независимо от возраста.
- Подтверждена различная степень безопасности изученных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия), согласующаяся с литературными данными.
- Показано, что степень переносимости НЛР у больных, получавших Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) выше, чем у больных, получавших Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия), что позволяет рекомендовать Флуоксетин для более широкого использования в амбулаторной практике либо в режиме дневного стационара независимо от возраста пациентов.
Практические рекомендации
- Воспроизведенный препарат Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) рекомендован для применения в клинической практике, так как является биоэквивалентным по фармакокинетическим показателям препарату Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) и сопоставимым по клинической эффективности и безопасности с данными литературы.
- Воспроизведенный препарат Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) рекомендован для применения в клинической практике, так как является биоэквивалентным по фармакокинетическим показателям препарату Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) и сопоставимым по клинической эффективности и безопасности с данными литературы.
- Для проведения исследований по биоэквивалентности воспроизведенных препаратов амитриптилина и флуоксетина рекомендуется заменить исследования на здоровых добровольцах исследованиями на собаках.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Гаврилова С.И., Гехт А.Б., Гофман А.Г., Кокин И.В., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В., Мосолов С.Н. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России. // Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России. Издание второе, переработанное. Под ред. С.Н.Мосолова. Москва, «Издательство Бином», 2004. - 304 стр.
- Жариков Н.М., Верткин А.Л., Хритинин Д.Ф., Коньков Е.М., Москвичев В.Г., Кузнецов А.Л., Кокин И.В. Инструкция по проведению клинических исследований новых психотропных лекарственных средств (антидепрессантов). // Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. «Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств». Издание ФГУ "НЦ ЭСМП" Росздравнадзора, Москва 2005. стр. 270-276.
- Кокин И.В., Пасхина О.Е., Кондратенко С.Н., Гнеушев Е.Т. Экспериментальная фармакокинетика амитриптилина («АЛСИ ФАРМА», Россия). // Тезисы. Материалы XIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2006, стр. 21.
- Пасхина О.Е., Кокин И.В., Кондратенко С.Н., Гнеушев Е.Т. Фармакокинетика флуоксетина: сравнительный анализ. // Ж. Фармация №2, 2007, стр. 36-37.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БДЭ – большой депрессивный эпизод
ЛС – лекарственные средства
МКБ – 10 – международная классификация болезней 10 пересмотра
ПС – психотропные средства
СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/ антагонисты серотонина
ТЦА – трициклические антидепрессанты
ЦНС – центральная нервная система
AUC – площадь под фармакокинетической кривой
5-HT – 5-гидрокси-триптамин, серотонин
