Нейропсихологические характеристики приболезни альцгеймера
На правахрукописи
МЕДВЕДЕВА
АнастасияВладимировна
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕИ НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРИБОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
14.01.11 – Нервныеболезни
Автореферат
диссертации на соисканиеученой степени
кандидата медицинскихнаук
Москва
2010
Работа выполнена в ГОУ ВПО ПервомМГМУ им. И.М. СеченоваМинздравсоцразвитияРоссии.
Научныйруководитель:
доктормедицинских наук, профессор ВознесенскаяТатьяна Грациевна
Официальныеоппоненты:
доктор медицинских наук,профессор Кадыков АльбертСерафимович
доктор медицинских наук,профессор Левин Яков Иосифович
Ведущаяорганизация:
Росcийскийгосударственный медицинскийуниверситет
Защита диссертациисостоится «_____»__________________ 2010 г. в «_____» часовна заседании Диссертационного СоветаД.208.040.07 при ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул.Трубецкая д.8, стр. 2).
С диссертацией можноознакомиться в ЦНМ библиотеке ГОУВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, Москва,Нахимовский проспект, д. 49).
Автореферат разослан«_____»____________________2010 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета
доктор медицинских наук,
профессорДамулин Игорь Владимирович
ОБЩАЯХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальностьпроблемы.
Болезнь Альцгеймера(БА) является самым частымнейродегенеративным заболеванием. На долюэтого заболевания приходится 50-60% случаевкогнитивного ухудшения у пожилыхпациентов. Распространённость БА ввозрастной группе 60-64 года составляет 1%,после 85 лет ее распространённостьувеличивается до 40%. [Яхно и соавт. 2010,Дамулин 2002,2003,Hendrie 1997].
При болезни Альцгеймера(БА) деменцияпрактически всегда сочетается с некогнитивныминервнопсихическимирасстройствами (ННПР) [Kopponen 2006,Lyketsos 2002]. Процентпредставленностиразличных ННПРзависит отисследуемой популяции больных с БА. Если в общейпопуляции пациентов с БАННПР выявляются у 53% больных, то вклинической популяции их представленностьвозрастает до88%. Для раннихстадий БАнаиболее характерны апатия,депрессия, тревога, нарушения сна, эмоциональнаялабильность. По мерепрогрессированиядеменции ННПРнарастают постепени выраженности и среди них начинают доминироватьпсихотические симптомы – агрессия, ажитация,бредовые идеии галлюцинации. Появлениепсихотическихсимптомов является предикторомболее быстрого прогрессированиязаболевания.Выраженность ННПР коррелируетсо степеньюфункциональнойнесостоятельностибольных ис когнитивнымдефицитом, особенно с нарушением исполнительныхлобных функций. ННПРявляются основным источникомдистресса убольных иих родственников и служат основнойпричиной помещения больных в интернаты. [Гаврилова С.И.2003,Bozola 1992, Cummings 2000,Guimardes 2008].
Несмотряна многочисленные исследования,до сихпор невыработано единого мнения о наиболеехарактерных спектрах психопатологических расстройств,об ихвлиянии нанарушения конкретных когнитивныхфункций иоб оптимальных алгоритмахлечения ННПР на разныхстадиях БА.
Исследования спектральноймощности ЭЭГпри БАвыявляют нарастание мощности в тета и дельтадиапазонах, снижение мощностивысокочастотногоальфа ибета ритмов.Исследованиекогерентностиосновных частотных составляющихЭЭГ стабильнопоказывает снижение какмежполушарной, так ивнутриполушарнойкогерентности. [Vincentet al. 2004, Saletu B. et al. 1997,2002,Shigeta M. et al. 2006,Зенков Л.Р., Елкин М.Н. 1995, Елкин М.Н. 1996].Данныйпаттерн ЭЭГмаксимальнопроявляется при исследовании реактивностиЭЭГ ритмовв ответна предъявление функциональныхнагрузок.[Mantini 2007,Prichep 2004, Saletu 2002]. Изменениямощностного спектра ЭЭГ не коррелируютсо степеньюкорковой атрофии и, напротив, коррелируютс потерейнейронов вядре Мейнертаи степеньюхолинергическогодефицита.[Stam 2009].Более чему половиныпациентов сБА насамых раннихстадиях заболевания обнаруживаютописанный паттерн ЭЭГ, который имеетзначительные отличия от ЭЭГ изменений,определяемых при сосудистойдеменции, чтопозволяетиспользоватьисследование ЭЭГ какдополнительныйдифференциальнодиагностическийпризнак.[Dieks, Jelic 2000]. Количественногоанализа ЭЭГпри БАс определением мощностногоспектра,когерентностиосновных ритмов и ихреактивности на функциональныенагрузки,а также динамикиЭЭГ паттернав ответна лечениев Россиине проводилось.
В доступной научнойлитературе,посвященной БА, не найдено необходимых,на нашвзгляд, сопоставлений когнитивных и некогнитивныхнервнопсихическихрасстройств сизменениямиЭЭГ паттерна.Возможнопредположить, что комплексноеисследованиенервнопсихическихрасстройств иЭЭГ паттернадо и во время терапии позволитболее точнопрогнозироватьскоростьпрогрессирования БА и определять эффективностьпротиводементнойтерапии.
Цель исследования:
Целью исследования являлась оценкакогнитивных и некогнитивныхнервнопсихических расстройств иэлектрофизиологических характеристикпри БА, с выявлением их взаимосвязи идинамики под влиянием симптоматическойтерапии.
Задачиисследования:
1.Выявить особенностиННПР у пациентов с легкой и умереннойстепенью деменции при БА.
2.Выявить особенностиспектральной мощности икогерентности ЭЭГ и их реактивность нафункциональные нагрузки (утомление,память, беглость речи).
3.Выявить соотношенияННПР, когнитивных расстройств и ЭЭГ приБА.
4.Определить динамикуННПР, когнитивных расстройств и ЭЭГхарактеристик под влиянием различных подлительности курсов симптоматическойтерапии.
5.Выделитькритерии эффективности терапии наее начальных этапах.
Научнаяновизна
Впервыеконкретизированспектр ихарактер ННПР, которыеявляются облигатным клиническимпризнаком БА.
Выявленные ЭЭГ-изменения приБА (повышениемощностей дельта и тетаритмов, снижение мощностиальфа иснижение межполушарной ивнутриполушарнойкогерентности) свидетельствуюто диффузномпоражении мозга сфункциональнойразобщенностью областеймозга внутрикаждого изполушарий имежду правыми левымполушарием головного мозга, а также осниженииактивационныхпроцессов.
Впервыевыявленыкорреляционные связи между ННПР, когнитивнымирасстройствами и ЭЭГпараметрами, что позволяет их рассматриватькак единыйклиническийсимптомокомплекс,характерный для БА, исчитать, чтоих генезсвязан сосновнымпатологическимпроцессом.
Впервыепоказано, чтосимптоматическаяпротиводементнаятерапия способствует положительнойдинамике нетолько когнитивных процессов, но и ННПР и ЭЭГпараметров.
Практическая значимость
1. Рекомендуется использованиенейропсихиатрическогоопросника (НПО)дляопределения структуры ННПР при БА. Тест НПО позволяет оценивать частоту и выраженность поведенческих инейропсихиатрических проявлений, выявлятьклинически значимые симптомы, а такжевыявлять степеньдистресса как усамого пациента, так иу его родственников.
2.В связи с тем, что специфическаяпротиводементнаятерапия уменьшает выраженностьННПР впервые месяцылечения нерекомендуетсяначинать коррекцию ННПР с психотропныхпрепаратов, так как они плохопереносятся пожилыми пациентами.При этом,если ННПР выражены иполисимптомныжелательноиспользованиекомбинированнойтерапии (галантамин плюс мемантин) спостепеннымподключением второго препаратапосле стабилизации доз первого.
3. Предложено длямаксимальноговыявления изменений на ЭЭГ использовать,функциональныенагрузки (утомление, нагрузки на память,беглость речи), что может использоватьсяв специализированных стационарах.
4. Выраженность положительнойдинамикиЭЭГ-характеристик и степеньснижения ННПРна фонетерапиирекомендуетсяиспользовать для дополнительнойоценки эффективности терапии и степенипрогрессированиязаболевания. Предложенспособ определения эффективностипротиводементнойтерапии. Который заключается в том, что приуменьшенииспектральноймощности тетаи дельтаритмов влобных и центральных отведенияхболее, чемна 14%, иувеличении баллов до 6 иболее втестах назапоминание 12 слов и беглость речи после нагрузки на утомление по сравнению с данными до терапии,делают выводоб ееэффективности. Получен патент на изобретение -“Способопределенияэффективностипротиводементнойтерапии болезни Альцгеймера”.
Основныеположения, выносимые на защиту:
1.Полисимптомные ННПР являются облигатнымклиническимпризнаком БА,их генезпреимущественносвязан сосновнымпатологическимпроцессом,а неявляется вторичной психологическойреакцией накогнитивный дефицит и/илисоциальнуюдезадаптацию.
2.Электрофизиологические изменения при БА (повышение медленноволновыхсоставляющих спектра тета и дельтадиапазонов, снижение мощностиальфа ритма,снижениемежполушарной и внутриполушарнойкогерентностиосновных ритмов ЭЭГ)свидетельствуют о диффузномпоражении головного мозга с функциональнойразобщенностью областейголовного мозга внутрикаждого изполушарий имежду правыми левымполушариями и осниженииактивационныхпроцессов.
3.Когнитивные инекогнитивныенервнопсихическиерасстройства, а так же выявленныеЭЭГ изменениянаходятся втеснойкорреляционнойзависимости иодновременнопретерпеваютположительнуюдинамику под влияниемсимптоматической противодементнойтерапии ингибиторами ацетилхолинестеразы, мемантином и в наибольшей степени при их сочетанном применении.
Внедрение результатовисследования.
Полученпатент наизобретение “Способ определения эффективностипротиводементной терапии болезниАльцгеймера”.
Результаты исследованияиспользуются в учебном процессекафедры нервных болезней, а так же приобследовании и лечениипациентов скогнитивныминарушениями вклиникенервных болезней Первого МГМУ.
Апробация работы.
Диссертационная работа былаапробирована на заседаниикафедры нервных болезнейлечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 29.06.2010г. Результатыисследованиядокладывались и обсуждалисьнанаучно-практическойконференции “Новое впсихиатрическихисследованиях” (Мюнхен 2008), на VIIконференции молодых исследователейс международным участием “Фундаментальныенауки ипрогресс клинической медицины”(Москва 2010) ина конференции “Актуальныенейродегенеративныезаболевания XXI века” (Москва 2010).
Публикации.
Потеме диссертацииопубликовано 4 печатныеработы,из них2 опубликованы в журналах, рекомендованныхВАК.
Объеми структурадиссертации.
Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов,изложенияэкспериментальнойчасти иобсуждения),выводов,практическихрекомендаций, списка литературы и приложения.Работа изложена на 130 страницах, включая 23 таблицы, 7рисунков, список литературы,который содержит 221 источник (58 работ отечественныхи 163работ зарубежных авторов).
Содержание работы.
Материал и методы исследования.
Основную группусоставили 22 пациента (15 женщин, 7 мужчин) слегкой и умеренной степенью деменциипри БА. Средний возраст больных - 72 года (от60 до 80 лет). Больные основной группыобследованы дважды - до и послетрехмесячной терапии галантамином от 8 до 16мг в сутки, или мемантином 20 мг в сутки, илиих сочетанием. В группу сравнения вошли 23пациента (16 женщин, 7 мужчин) с легкой иумеренной степенью деменции при БА надлительной терапии 2,7 лет (от 1,5 до 3,6 лет)аналогичными препаратами в тех же суточныхдозах. Средний возраст больных составил73 года (от 61 до 79 лет). Группой контроля быликогнитивно здоровые испытуемые - 25 человек(17 женщин и 6 мужчин). Средний возраст - 68 лет(от 60 до 78 лет). Все пациенты былиобследованы в клинике нервных болезнейПервого МГМУ в период с 2008 по 2010 г.г.Критериями включения в основную группу игруппу сравнения являлись: возраст от 60 до80 лет; верифицированный диагноз БА всоответствие с диагностическимикритериями МКБ 10, DSM-IV; легкая или умереннаястепень деменции, которая оценивалась посумме баллов в клинической шкале оценкитяжести деменции (КШТБ-СБ) (англ.-ClinicalDementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB)) [Hughes A.J. etal.,1992.].Критериями исключения были:другие психические и декомпенсированныесоматические заболевания, приемпсихотропных препаратов.
Всем пациентампроводилось клиническое неврологическоеобследование, оценка по шкале Хачинского иу 98% пациентов было проведенонейровизуализационноеисследование.
Исследованиекогнитивных функций включало: краткуюшкалу оценки когнитивных функций (КШОПС)[Folstein M.F. et al.,1975], тест рисования часов [Lezak M.D.1983], батарею тестов для оценки лобнойдисфункции (БТЛД) [Dubois B. Et al., 2000], тест назаучивание и воспроизведение 12 слов соценкой непосредственного иотсроченного воспроизведения [Grober E.,Bushke H., 1988, Dubois B.,2000], цвето - словесный тест навнимание и чувствительность кинтерференции (тест Струпа) [Stroop J.R.,1935],тест последовательного соединения цифр(ПСЦ) вариант А [Gaudino E.A. et al.,1995]. Дляисследования ННПР использовалсянейропсихиатрический опросник (НПО) [CummingsJ.1994], который состоит из 12 шкал иизмеряет выраженность – бредовых идей,галлюцинаций, агрессии, депрессии, тревоги,эйфории, апатии, расторможенности,раздражительности/эмоциональнойлабильности, аномальной двигательнойактивности, нарушений сна и поведенияночью, изменения аппетита. Каждый симптомсчитается клинически значимым при 4-хбаллах и выше. Кроме того, шкалу депрессиипри деменции, шкалу апатии, опросникнарушений сна.
Всем пациентампроводилось электрофизиологическоеисследование с анализом спектральноймощности и когерентности ЭЭГ.Анализировались ритмы дельта, тета, альфа ибета диапазонов.
Запись производилась нааппарате Нейрософт от 8 стандартныхмонополярных отведений (F1,F2,C3,C4,T3,T4,O3,O4) посхеме 10-20 с двумя рефферентными ушнымиэлектродами. Анализировались 2-х секундныебезартефактные отрезки ЭЭГ на протяженииодной минуты записи. Всязапись начиналась сфоновой записи ЭЭГ в течение 3 минут.Затем проводились две умственные нагрузки:1.тест на запоминание 12 слов помодифицированной методике Гробера иБушке. Во время записи ЭЭГпредлагалосьвспомнить втечение 1 минуты все слова из списка.
2. тест на беглость речииз БТЛД. Во время записи ЭЭГпредлагалось в течениеминуты перечислять в уме слова на определеннуюбукву втечении 1 минуты. Затем проводиласьпредложенная наминагрузка наутомление,длительность которой составляла 20минут. Для утомленияиспользовались последовательнодватеста: тестсимвольно - цифрового замещенияи корректурная пробаБурдона. После этого повторяливесь блокЭЭГ исследования.
Основная группабольныхисследовалась по всемметодикам дважды до ипосле 3-хмесяцевсимптоматическойтерапии.
Статистическийанализ проводился на персональномкомпьютере с использованиемстатистического пакета SPSS v. 13.0.
Результаты исследованияи их обсуждение.
Данные клиническогоинейропсихологическогоисследования.
Пациенты с БА наиболеечасто предъявляли жалобы на снижениепамяти (85,5% случаев), умственнойработоспособности (78,8% случаев), трудностис подбором слов (17.9%). При опросе выявлялисьжалобы на социальную и бытовуюдизадаптацию.
У всех включённых висследование пациентов быладиагностирована БА в соответствии скритериями деменции МКБ-10 и DSM-IV. Приоценки тяжести когнитивных нарушений поданным КШТД-СБ выявлена легкая и умереннаястепень деменции.
Висследование не включалисьпациенты свыраженнымисосудистымифакторами риска, высокимибаллами пошкале Хачинского (средний балл непревышал 4 ( от 2 до 6) во всех группахпациентов), значимыми сосудистымиизменениями белого вещества головногомозга по данным КТ, МРТ, что позволялоисключить из исследования больных сосмешанной деменцией.
В основной группедлительностьзаболевания была от 6 до 15 месяцев, в среднем 1,3 года. В группесравнения она была большей и колебалась от 1,5 до 3.6 лет составляя в среднем 2,7 года. Среди 22больных основной группыдиагнозу легкой степенидеменциисоответствовали - 15пациентов, аумеренной степени деменции - 7больных. Из 23пациентов группы сравнениялегкая степень деменцииопределена у16 больных, умеренная у 7 пациентов. Такимобразом, основная группа и группасравнения неотличались по возрасту,полу идоле больныхс легкойили умеренной степеньюдеменции. Группа сравненияотличалась от основнойгруппы достоверно большейдлительностьюзаболевания и большейпродолжительностьютерапии.
По представленностиневрологической симптоматики основнаягруппа не отличалась от группы сравнении сБА.
Проведенное нейропсихологическоетестирование выявило достоверноеснижение повсем исследованным когнитивнымтестам вгруппах больных по сравнению с группой контроля. В основнойгруппе больных показателикогнитивных тестов до терапии былидостовернохуже, чемв группесравнения.(см. табл. 1).
Таблица1. Результатынейропсихологическогоисследования в группах больных с БА и группе контроля.
Группа Тест | Основнаягруппа | Группасравнения (n=23) | Группаконтроля (n=25) | |
до лечения (n=22) | после лечения (n=22) | |||
КШОПС | 20±2.1* | 22±1.2*+ | 22.3±1.5*# | 29±1.4 |
Тест «часы» | 5±2.1* | 7±1.2*+ | 7±1.2*# | 9,6±1.1 |
БТЛД | 12±1.4* | 14±1.5*+ | 14.2±1.6*# | 17±1 |
Тест 12 словнепосредственноевоспроизведение сумм.балл | 6,3±1.2* | 7,7±1.3* | 7.3±1.4* | 11,7±1.1 |
Тест 12 словотсроченноевоспроизведение сумм.балл | 5,2*±1 | 6,1±1.1* | 6.8±1.3* | 11,3±1.1 |
Примечание: * -достоверные отличия больных каждойгруппы от группы контроля (p< 0.05)
+ - достоверные отличияосновной группы до и после терапии(p<0.05).
# - достоверные отличиягруппы сравнения от основной группы дотерапии (p<0.05).
Показатели некогнитивныхнервнопсихическихрасстройств.
Проведенное исследованиевыявило высокую распространенность ННПР у всехобследованных нами больных,выраженность которых достовернопревышала таковую в группе контроля. Результаты НПОпредставлены в таблице 2. Вструктуре ННПР обнаруженопреобладаниедепрессии, апатии, эмоциональнойлабильности и тревоги. Эти же симптомы преобладалив клиническизначимой форме. (Выделениеклинически значимых симптомоввходит ввозможности НПО).
Таблица2. РезультатыНПО (в баллах) у пациентовс БАи группыконтроля.
Группы симптом | Основнаягруппа | Группасравнения (n=23) | Группаконтроля (n=25) | |
до лечения (n=22) | послелечения (n=22) | |||
НПО – общий балл | 22.34±2.1* | 13.78±1.2*+ | 13,22±1.2*# | 8.18±1.1 |
Депрессия | 4.1±1.2 * | 2.91±1.1+ | 2.85±1.3# | 1.85±1 |
Апатия | 4.0±1.2* | 2.3±1.1 *+ | 1.7±1.1# | 1.35±1.1 |
Эмоциональнаялабильность | 2.5±1.2* | 2.3±1.2* | 1.9 ±1.1 | 1.35±1.1 |
Тревога | 1.86±1.1* | 1.7±1.1 * | 1.08±1* | 0.58±0.5 |
Агрессия | 1.4±1.1* | 0.69±1.1+ | 1.04±1.1* | 0.55±0.5 |
Аномальнаядвигательнаяактивность | 1.36±1.1 * | 0.6±0.4+ | 0.73±0.4# | 0.54±0.5 |
Нарушениесна | 1.27±0.4* | 0.52±0.5+ | 0.7±0.4 | 0.53±0.3 |
Эйфория | 1.2±±0.5* | 0.69±0.3+ | 1±0.4* | 0.52±0.4 |
Расторможенность | 0.58±0.4 | 0.54±0.5 | 0.55±0.4 | 0.51±0.4 |
Изменениеаппетита | 0.57±0.34 | 0.53±0.4 | 0.52±0.4 | 0.5±0.4 |
Бредовыеидеи | 0.5±0.3* | 0.5±0.5* | 0.5±0.5* | 0 |
Галлюцинации | 0.5±0.5* | 0.5±0.5* | 0.5±0.5* | 0 |
Примечание: представленысимптомы с наибольшим количествомбаллов по НПО, а так же наиболее частовстречающиеся симптомы.
* - достоверные отличия группбольных от группы контроля (p<0.05);
+ - достоверные отличияосновной группы до и после терапии (p< 0.05)
# - достоверные отличиягруппы сравнения от основной группы дотерапии (p<0.05).
Следуетподчеркнуть, что у всех больных ННПР былиполисимптомны. Об этомсвидетельствуетвыявление четырех и болеесимптомов НПО у каждого пациента.Одновременноеприсутствиедепрессии, тревоги, эмоциональнойлабильности и апатиивыявленное унаших пациентов, обнаруживалосьи другимиавторами. Так, C.G.Lyketsos с соавт. после проведенияматематического анализаданных НПОвыделили трихарактерных для БА блока эмоциональныхи поведенческих расстройств.Первый - сминимальнойпредставленностьюпсихопатологическихсимптомов был выявлен у 59% пациентов.Второй - спреобладаниемдепрессии, тревоги, эмоциональнойлабильности,названный«аффективным блоком», обнаружен у 27% пациентов.Третий – спреобладаниембредовых идей игаллюцинаций«психотический блок», был характерен для 13% больных.Авторы подчеркивают, что апатия, являетсяодним изсамых частыхповеденческих симптомовпри БА,она выявляется у 80%пациентов иобычно наблюдается в каждом извыделенныхсимптомоблоков. У обследованныхнами пациентов преобладалиННПР «аффективного блока» плюс апатия.
Проведенный намикорреляционныйанализ выявил наибольшую силудостоверныхкорреляционныхсвязей именно между этими ННПР.ПодобнаяполисимптомностьННПР рассматривается нами, как один из признаков их «органичности».Психотическаясимптоматики в нашей группе больныхопределялась в оченьнебольшом проценте случаев только у 4,5% пациентов,при этомв клиническизначимой форме (4 и более баллов по НПО)психотическиесимптомы невыявлены ниу одногобольного. Попредставленностинепсихотическойсимптоматики наше исследованиенепротиворечивосоотносится с даннымилитературы. Что касаетсяпроцентапсихотическихсимптомов, то имеют место некоторыеразличия. Так, по данным E. Teng,J.L. Cummings на стадиюумеренной деменции при БА (КШОПС от 11 до 20 баллов) приходитсянаибольшая доля пациентов с галлюцинаторнымсиндромом (10-15%), а бредовыеидеи определяются у 20%пациентов. По даннымС.И.Гавриловой с соавт. [2003] у больных с легкой и умеренной деменциейпри БАв большемпроценте случаев наблюдаютсяпараноидныеи бредовыевосприятия.Незначительная выраженностьпсихотическихсимптомов нанашем контингенте больных,связана стем, чтосредиамбулаторныхпациентовневрологическойклиники,преобладали больные на начальных стадиях БА - у 69%пациентовнаблюдалась легкая степеньдеменции, у31% - умеренная, при этом уровни КШОПСнаходились впределах от23 до 13 баллов. Этоможет такжеобъясняться тем, что при наличиипсихотическойсимптоматикибольные иих родственники обращаютсяпреимущественно в психиатрическиеучреждения.Проведенныйкорреляционный анализ показалстатистическидостоверную корреляционнуюзависимостьвыраженности клиническизначимых ННПР - апатии, депрессии,эмоциональнойлабильности и тревоги со снижением баллов по практическивсем когнитивным тестам на память, внимание,зрительно-пространственнуюориентацию, лобные управляющиефункции, тест КШОПС. Мы рассматриваем,обнаруженныекорреляционные связи, какотрицательноевлияние ННПРна когнитивные функции.Существенно, что наиболеестойкой поданнымкорреляционногоанализа ине зависящейот проводимого леченияявляласьотрицательнаякорреляционная связь апатии и отсроченноговоспроизведения в тесте 12 слов (r=-0.69, p=0.003).Высокая и значимая корреляционнаясвязь мнестических иапатическихрасстройств возможно простоявляется отражениемдоминирования первых - вкогнитивнойдисфункции ивторых - вструктуре ННПР. Однаковозможна идругая интерпретация. Апатияявляется наиболее частовыявляемым синдромом на всех стадиях БА и еепроисхождениесвязывают сосновнымпатологическимпроцессом. Вформированииапатии играют преимущественнуюроль дисфункция дофаминергических,глютаматергических и холинергическихсистем мозга. По мнению J.L.Cummings и C.Back, апатия наибольшимобразом связана схолинергическимдефицитом, что можетобъяснять еевысокуюраспространенностьпри БАи теснуюсопряженность с нарушениямипамяти.
Оценкавлияния терапии накогнитивные и некогнитивныенейропсихические расстройства.
Послепроведения 3-х месячнойтерапии восновной группе больныхдостоверноулучшились показателипо тестамКШОПС, БТЛД,тестам «часы» и тесту Струпа (cм.табл.1).При этом,данные тестов снепосредственным и отсроченнымвоспроизведением 12слов непретерпелидостоверныхизменений.Показатели всех когнитивныхтестов убольных основной группы послепроведения 3-х месячнойтерапии перестали достоверноотличаться от таковых у пациентовгруппы сравнения, которыенаходились на длительнойтерапии. Следуетобратить внимание, чтоулучшениюподверглись в основномрегуляторные и нейродинамическиекогнитивныефункции.(см. табл.1).Одновременно лечение приводило к значительномууменьшению ННПР (см.табл.2).Это проявлялось снижениемстепени выраженности основныхННПР, куменьшению доли больных, с клиническизначимыми симптомами депрессией и апатией и к уменьшению числаклинически значимых симптомов,приходящихся на одногобольного. ННПР достоверноуменьшались как подвлиянием каждого изпрепаратов, так и при ихкомбинации.Выявить существенные различиятерапевтическогоэффекта галантамина и мемантина на ННПР не удалось.Однако обнаружено, чтоприменениекомбинированнойтерапии (галантамин плюсмемантин) посравнению смонотерапиейгалантаминомдостоверно уменьшает количествоклинически значимых симптомов,выявляемых уодного больного.
Отсутствиезначительных отличий по характеру ивыраженности ННПР упациентов с различнойдлительностьюлечения (оттрех месяцев, до 1,5 лет и более) позволяетпредположить, что терапевтическаяэффективность,исследованныхпрепаратов вотношении ННПР появляется уже на начальных этапахлечения, апри длительной терапиипрепятствует их прогрессированию.Так исследованиеС.И. Гавриловой с соавт. показало,что галантамин позволяетуже кконцу первыхдвух месяцевтерапии снижать дозу или отменятьсопутствующиепсихотропные средства у пациентов с БА.
Таким образом, исследованиевыявилоодновременноеулучшение как когнитивных,так инекогнитивныхнервнопсихическихрасстройств под влияниемсимптоматической«противодементной» терапии.
ДебютННПР впозднемвозрасте,одновременно с началомкогнитивныхнарушений, их положительнаядинамика,произошедшая под влияниемсимптоматических«противодементных»препаратов,выявленные значимые корреляционныесвязи междукогнитивнымирасстройствами и некогнитивныминервнопсихическими нарушениямипозволяют считать, что генез ННПР при БАпреимущественносвязан сосновнымпатологическимпроцессом. Вероятно, лишь в незначительнойстепенипроисхождение ННПР можнообъяснитьпсихологическойреакцией пациентов на их когнитивноеснижение. Обэтом свидетельствует то, что под влиянием терапииименно ННПР претерпеливесьма значительное улучшение, в то время какулучшениекогнитивных функций, хотя и былодостоверным, однако не приводило к переходу деменции в более легкую степень. Такимобразом, полученные нами данные позволяют отнестиННПР коблигатнымклиническимпризнакам БА.
Данныеэлектрофизиологическогоисследования.
Проведенное исследованиеспектральноймощности ЭЭГу пациентовс БАвыявило достоверное повышениемощности ритмовмедленно-волновойсоставляющей спектра в дельта и тета диапазонах и снижениемощности альфа ритма во всехисследованныхотведениях обоих полушарий по сравнению с группойконтроля (см.рисунок 1,2,3). Так же следуетотметить, что мощность альфа ритмадостоверно не отличалась в лобных изатылочных отведениях, что, возможно,расценивать как нарушение градиентараспределения альфа ритма у пациентов с БА.Анализ бета ритма статистически значимыхотличий между группами больных и группойконтроля не показал.
Рисунок 1. Показателиспектральной мощности в дельтадиапазоне.
Примечание: по оси абсцисспредставлены показатели спектральноймощности, по оси ординат- отведения (лобные,центральные и височные). * -достоверные отличия групп больных от группыконтроля (p< 0.05);+ -достоверные отличия основнойгруппы дои послетерапии (p< 0.05);#-достоверные различия основнойгруппы дотерапии и группысравнения (p< 0.05)
Рисунок 2. Показателиспектральной мощности в тетадиапазоне.
Примечание: по осиабсцисс представлены показателиспектральной мощности, по оси ординат-отведения (лобные, центральные ивисочные). * -достоверные отличия группбольных отгруппы контроля (p<0.05);+ - достоверныеотличия основной группы до и после терапии (p< 0.05);
#- достоверные различияосновной группы дотерапии и группысравнения (p< 0.05)
Рисунок 3. Показателиспектральной мощности в альфадиапазоне.
Примечание: по оси абсцисспредставлены показатели спектральноймощности, по оси ординат- отведения (лобные,центральные и височные). *- достоверные отличиягрупп больных от группы контроля (p< 0.05);+ -достоверные отличия основнойгруппы дои послетерапии (p< 0.05);#-достоверные различия основнойгруппы дотерапии и группысравнения (p< 0.05).
Послепредъявления функциональных нагрузок(утомление и умственная деятельность) убольных с БА отмечается достоверноевозрастание мощностей ритмов дельта и тетадиапазонов и снижение мощности альфаритма. (см. рисунок 4,5,6). В группе контроляпожилых здоровых испытуемых отмеченыаналогичные тенденции спектральноймощности ЭЭГ. При этом динамика мощностейэтих ритмов у пациентов с БА быладостоверно большая, чем в группеконтроля.
Рисунок 4. Показателиспектральной мощности в дельта диапазонедо и после нагрузки на утомление вправом лобном отведении.
Примечание: по оси абсцисспредставлены показатели спектральноймощности, по оси ординат- правое лобноеотведение. * - достоверные отличия группбольных от группы контроля (p< 0.05);+ -достоверные отличия основной группы до ипосле терапии
(p< 0.05);#- достоверные различияосновной группы до терапии игруппы сравнения (p< 0.05).
Рисунок 5. Показателиспектральной мощности в тета диапазоне дои после нагрузки на утомление в правомлобном отведении.
Примечание: по осиабсцисс представлены показателиспектральной мощности, по оси ординат-правое лобное отведение. * - достоверныеотличия групп больных от группы контроля(p< 0.05);+ - достоверные отличияосновной группы до и после терапии
(p< 0.05);#- достоверные различияосновной группы до терапии игруппы сравнения (p< 0.05).
Рисунок 6. Показателиспектральной мощности в альфа диапазоне дои после нагрузки на утомление в правомлобном отведении.
Примечание: по осиабсцисс представлены показателиспектральной мощности, по оси ординат-правое лобное отведение. * - достоверныеотличия групп больных от группы контроля(p< 0.05);+ - достоверные отличияосновной группы до и после терапии (p< 0.05);#-достоверные различия основной группыдо терапии и группы сравнения (p<0.05)
Также уобследованныхпациентов с БАобнаруженыдостоверно более низкие по сравнению с группойконтроля показатели каквнутриполушарной,так имежполушарной когерентностиритмов дельта и тета диапазонов в височных,центральных и лобных отведениях.Наиболее низкие показателикогерентностинаблюдались во времяпроведенияфункциональныхнагрузок.Аналогичныеизмененияспектральноймощности икогерентности ЭЭГ,максимальнопроявляющиеся при предъявлениифункциональныхнагрузок выявлены у пациентов с БАи вомногих зарубежных исследованиях[Saletu2002].
Вгруппе контроля когнитивно - здоровых пожилыхиспытуемых после предъявленияфункциональныхнагрузок такжеуменьшаютсяпоказателивнутриполушарной и межполушарнойкогерентности,однако достоверно меньше, чем в группе пациентов с БА. (рис.7). По данным литературы у молодыхздоровых испытуемых во время проведенияфункциональныхнагрузок уровень когерентности,напротив,возрастает. Инверсия когерентностиу пожилыхлюдей можетобъяснятьсявозрастнымнарушениемактивационныхпроцессов, обеспечивающих умственнуюдеятельность [Dierks2006].
Снижение когерентностиу пациентов с БА было не только болеевыражено, чем у здоровых пожилых группыконтроля, но и было асимметричным. Снижениевнутриполушарной когерентностидостоверно больше выявлялось в левомполушарии по сравнению с правым, чего необнаружено в группе контроля. Возможно, этосвязано с тем, что умственныевербальные нагрузки, адресованныеименно к левому полушарию, проявляют«функциональную разобщенность» областеймозга левого полушария, что отражаетневозможность его адекватногофункционального включения в когнитивнуюдеятельность.
Рисунок 7. Показателимежполушарной когерентности в тетадиапазоне в лобных отведениях.
++*+*+*+* +*
Примечание: по оси абсцисс:1-фоновая ЭЭГ; 2- тест 12 слов до утомления;3-тест литеральных ассоциаций ;4 - фоноваязапись после утомления ; 5- тест 12 слов послеутомления ; 6- тест литеральныхассоциаций после утомления.
* - достоверныеотличия групп больных от группыконтроля (p< 0.05);+ -достоверные отличия каждойгруппы посравнению сфоном (p< 0.05).
Существенным являетсявыявленный факт регрессапатологическихизменений наЭЭГ унаших пациентов на фоне терапии, что былопоказано присопоставлении ЭЭГ характеристикв основнойгруппе дои послетерапии, атак жес группойсравнения. После проведениятерапии определено достоверноеуменьшениемощности медленно-волновой части спектра в ритмах дельта и тетадиапазона влобных, центральныхи височныхотведениях,а такженарастаниевнутри- имежполушарнойкогерентности в тех же ритмах и тех же областяхмозга. Зарегистрированнаяположительнаядинамика наиболее отчетливопроявляется при проведениифункциональныхнагрузок. При сравненииЭЭГ паттернау пациентовв зависимости отдлительности терапии достоверныхразличий необнаружено.Полученные данные позволяютпредполагать, что ЭЭГ паттернвысокочувствителен к терапии и егоотносительнаянормализацияпоявляется на первых трех месяцахлечения.Использование ЭЭГ в динамике можетиспользоваться как наиболеетонкий индикатор эффективностипроводимой«противодементной»терапиидажена начальных3-х месяцахлечения.
Трактовка ЭЭГ характеристикпри БАдо концане определена. Однако в литературе активнообсуждается генез ЭЭГизменений при БА. Снижениеацетилхолина в кореголовного мозга считаетсяответственным за замедление ЭЭГ ритмов, так как егоотносят кодному изнаиболее важных возбуждающихмедиаторов. Это подтверждаетсяулучшением паттерна ЭЭГ под воздействиемлечения ингибиторами ацетилхолинестеразы [Stam2009]. Вснижениикогерентности ЭЭГ при БА в основном обсуждаются потеряаксональных связей встратегически важных для БА зонахмозга и«функциональнаяразобщенность» между различнымиобластями мозга, которуюсвязывают так же схолинергическойнедостаточностью.
Такимобразом, сообразуясь с данными литературы и собственнымиданными, мысчитаем, чтопатологическиеизменения ЭЭГ, обнаруженныеу нашегоконтингента больных, свидетельствуюто диффузномпоражении головного мозга.Сдвиг всторону медленно-волновых частейспектра испецификареактивности ЭЭГ доказываютнарушениепроцессов мозговой активации. Изменениякогерентностивозможно трактовать, какпоказатель «функциональнойразобщенности» передне-заднихотделов каждого из полушарий, а так же как нарушение межполушарныхфункциональныхсвязей. Достоверная положительная динамика ЭЭГ паттерна в ответ на«противодементную»терапию, снаших позиций подтверждаетпреимущественнуюроль именнохолинергическойнедостаточности в формированиипатологическогопаттерна ЭЭГпри БА.
Проведенныйкорреляционныйанализ междупоказателями ЭЭГданными когнитивных тестов и результатамиНПО позволилполучить важные данные о теснойвзаимосвязиэлектрофизиологическихи нервнопсихических расстройств.Так, выявлены достоверныеотрицательныекорреляционные связи междупоказателями тестов - КШОПС, рисованиячасов,запоминания 12 слов, БТЛД и мощностьюритмов тетаи дельтадиапазонов влобных, центральных и височных отведениях (r= -0.41 до -0.68, p<0.05,p<0.001). Чем ниже балл когнитивныхтестов, темболее выражена медленноволноваячастьспектра. Этовозможно объяснить недостаточнойактивацией, которая затрудняетосуществлениекогнитивных функций.
Быливыявлены достоверные положительныекорреляционные связи междупоказателями НПО –суммарным баллом, апатией,депрессией,эмоциональной лабильностью и уровнеммощности тета и дельта ритмов в лобных,центральных и височныхотведениях. (r= 0.3 до 0.48, p<0.05,p<0.001) При этом большая выраженностьННПР соответствовала большемусдвигу всторону медленно-волновыхсоставляющихспектра.
Былаполученадостовернаяположительнаякорреляционная связь междупоказателямитестов - КШОПС, рисованиячасов, запоминания 12 слов, БТЛД и данными внутри- и межполушарнойкогерентности в лобных,височных ицентральных отведениях в дельта и тетадиапазонах (r= 0.31 до 0.69, p<0.05,p<0.001). Меньшийуровенькогерентностисоответствуетменьшему уровню балловперечисленныхнейропсихологическихтестов.
Достовернаяотрицательнаякорреляционная связь полученамежду показателями суммыНПО, апатии,депрессии, эмоциональнойлабильности и данныхвнутри- имежполушарнойкогерентности в тех же ритмах и тех же отведениях (r= -0.34до -0.47, p<0.05,p<0.001). Другимисловами, меньший уровенькогерентностисоответствуетбольшей выраженности ННПР.
Обнаруженныезначимыекорреляционные связи между ЭЭГ характеристиками,степенью когнитивных нарушенийи выраженностью ННПР, а так же иходновременнаяположительнаядинамика нафонесимптоматическойпротиводементнойтерапии, позволяет ихрассматривать как единыйклиническийсимптомокомплекс,характерный для БА исвязанный спатофизиологиейзаболевания.
Выводы.
1.Увсех пациентов с БАна стадиилегкой иумеренной деменции обнаруженыполисимптомные ННПР спреобладаниемдепрессии, апатии, эмоциональнойлабильности и тревоги, что позволяетсчитать ННПРоблигатнымклиническимпризнаком БА.
2.ДебютННПР впозднем возрасте, одновременнос началомкогнитивныхнарушений,выявленнаякорреляционная связь выраженностиННПР истепени когнитивных расстройств,улучшение ННПР одновременно с улучшениемкогнитивных функций под влиянием симптоматическойпротиводементнойтерапиидоказывают, что генезННПР связанс основнымпатологическимпроцессом, ане являетсяпсихологическойреакцией накогнитивное дефицит и/или социальнуюдезадаптацию.
3.Выявлено увеличениемощности ритмов дельта и тетадиапазонов и снижениемощности альфа ритма.Нарастаниемедленноволновыхчастей спектра максимальнопроявляется при проведениифункциональныхнагрузок наутомление иумственнуюдеятельность. ЭЭГ изменения обнаруженыво всехисследованныхотведениях, что свидетельствуюто диффузномпоражении мозга, при этом сдвиг в сторонумедленноволновыхчастей спектра и специфика реактивностиЭЭГ доказывают нарушениепроцессов мозговой активации.
4.Определено снижение межполушарнойи внутриполушарной когерентностив тета,дельта иальфа диапазонах влобных, височных ицентральныхотведениях. Снижение когерентностиболее выражено во время проведенияфункциональныхнагрузок. Изменения когерентностисвидетельствуют о «функциональнойразобщенности» областей мозга как внутрикаждого изполушарий, так и между полушариямиголовного мозга.
5.Терапия галантамином,мемантином или ихсочетанием приводит к улучшению когнитивных(в основномрегуляторных и нейродинамических,вменьшей степени мнестических)и некогнитивных (уменьшается выраженностьННПР иснижается ихполисистемность)нервнопсихическихрасстройств, а так же к уменьшению патологическихизменений наЭЭГ. Приэтом, нафоне комбинированной терапииопределена большаяположительнаядинамика.
6.Обнаруженные значимыекорреляционные связи между ЭЭГ характеристиками,степенью когнитивных нарушенийи выраженностью ННПР, а так же иходновременнаяположительнаядинамика нафонесимптоматическойпротиводементнойтерапии, позволяет их рассматриватькак единый клиническийсимптомокомплекс,характерный для БА исвязанный сосновнымпатологическимпроцессом.
Практические рекомендации.
1.Специфическая противодементнаятерапия уменьшает выраженностьННПР впервые месяцы лечения,поэтомурекомендуется не начинатькоррекцию ННПР спсихотропныхпрепаратов.
2.Привыраженности и полисимптомности ННПРрекомендуетсяиспользованиекомбинированнойтерапии (галантамин плюсмемантин).
3.Длямаксимальноговыявления изменений на ЭЭГ необходимо использовать,предложенныефункциональныенагрузки (утомление, нагрузки на память,беглость речи).
4.Выраженность положительнойдинамики ЭЭГ- характеристик и степень сниженияННПР нафоне терапиипозволяет оценивать эффективностьтерапии истепень прогрессированиязаболевания. Предложен способопределенияэффективностипротиводементнойтерапии сиспользованиеморигинальнойметодики записи ЭЭГ с функциональныминагрузками.
При уменьшенииспектральной мощности тета и дельта ритмовв лобных и центральных отведениях более,чем на 14%, увеличении баллов до 6 и более втестах на запоминание 12 слов и беглостьречи после нагрузки на утомление посравнению с данными до терапии, делаютвывод об ее эффективности.
[Патент на изобретение 2009144295\14 (063078) -“Способопределенияэффективностипротиводементнойтерапии болезни Альцгеймера” от 13.07.2010].
Список работ,опубликованных по теме диссертации.
1. A. Medvedeva, D. Keeser, T. Meindl, S.J. Teipel, S. Karch, G.Leicht, M. Reiser, H.-J. Mller, C. Mulert, O. Pogarell: Functional connectivity in patients with early Alzheimer’s disease, MCI and healthy controls as assessed by fMRI and EEG//Res. f.-Neues aus der psychiatrischen Forschung.-Munchen.- 2008.-4.15.
2. А.В. Медведева, М.Райзер: Нейровизуализационные иэлектроэнцефалографические подходы кранней диагностики болезниАльцгеймера. //Тезисы итоговой научнойконференции “ Татьянин день”// Приложениек журналу Фарматека.№ 1.-2010.С.114-115.
3. А.В. Медведева, И.В.Дамулин: “Клинические и патогенетическиеаспекты псевдобульбарного синдрома”. -Журнал неврологии ипсихиатрии им. С.С. Корсакова — 2008. - № 2. -С.60-65.
4. ВознесенскаяТ.Г., Медведева А В.,Яхно Н.Н.: Некогнитивныенейропсихическиерасстройства при болезниАльцгеймера и ихкоррекцияпротиводементнымипрепаратами./ / Неврологическийжурнал. 2010.№4, т.15- с.18-25.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БА - болезньАльцгеймера
БТЛД - батарея тестов дляоценки лобной дисфункции
УКР - умеренныекогнитивные расстройства
КШОПС - краткая шкалаоценки психического статуса
МКБ-10 - Международнаястатистическая классификация болезней ипроблем, связанных со здоровьем. Десятыйпересмотр
МРТ -магнитно-резонансная томография
ННПР- не когнитивныенейропсихологические расстройства
НПО-нейропсихиатрический опросник (NPI-Neuropsychiatric Inventory)
ПСЦ- тестпоследовательного соединения цифр
ЦНС - центральнаянервная система
ЭЭГ-электроэнцефалограмма