Метод комплексной терапии в восстановлении репродуктивной функции у женщин с бесплодием на фоне аденомиоза
На правах рукописи
Червонная Ирина Юрьевна
МЕТОД КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ В ВОССТАНОВЛЕНИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ НА ФОНЕ АДЕНОМИОЗА
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,
Карахалис Людмила Юрьевна
Официальные оппоненты: Аксененко Виктор Алексеевич,
доктор медицинских наук, профессор,
Ставропольская государственная медицинская
академия, заведующий
кафедрой акушерства и гинекологии
Вдовин Сергей Васильевич,
доктор медицинских наук, профессор,
Волгоградский государственный медицинский
университет,
профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ
Ведущая организация – ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России.
Защита состоится « » декабря 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан « » 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
д.м.н., профессор Селихова Марина Сергеевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Удельный вес генитального эндометриоза среди гинекологической заболеваемости составляет 7-50%, на долю аденомиоза приходится 70-90% (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2006; Адамян Л.В. и соавт., 2006; Баскаков В.П. и соавт., 2002). Актуальным у этих пациентов является восстановление репродуктивной функции (Бурлеев В.А. и соавт., 2009).
Провоцирующими факторами аденомиоза являются внутриматочные вмешательства, приводящие к разрушению гистологического барьера между эндо- и миометрием (Стрижаков А.Н., Адамян Л..В., 1980; Баскаков В.П., 2002; Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004).
Необходимость изучения аденомиоза определяется как его высокой частотой (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 2006; Kichukova D. еt al., 2000; Poppe K., Velkeniers B., 2003), так и ассоциацией с бесплодием (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 2006; Айламазян Э.К. и др., 2008; Sinai N. еt al., 2002; Geber S., 2002) и нарушением качества жизни (Рухляда Н.Н., Цвелев Ю.В., 2002).
Многочисленные исследования посвящены роли иммунной системы в развитии аденомиоза (Адамян Л.В., 2003; Barcz E. еt al., 2000; Lebovic D.I. et al., 2001; Bekkanoagli M., Arici A., 2003), однако единого взгляда на эту проблему нет. Не решены вопросы его лечения, так как он часто ассоциируется с миомой матки, гиперплазией эндометрия. Длительность диагностики увеличивает время терапии, которая наиболее эффективна на ранней стадии (Schindler A.E., еt al., 2000). Все чаще болеют женщины молодого возраста, заинтересованные и в менструальной, и в генеративной функции (Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2002).
Для определения терапии нужен индивидуальный подход, основанный на оптимизации выбора тактики лечения в зависимости от особенностей течения заболевания и манифестации его клинических проявлений (Адамян Л.В и соавт., 2000, 2001; Acien P., 2002; Bedaiwy M.A., Caspere R.F., 2006).
Учитывая вышеизложенное, научный и практический интерес представляет дальнейшее изучение вопросов возникновения аденомиоза, в том числе его иммунологические аспекты с учетом изменений гормонального гомеостаза. Разработка современных критериев оценки эффективности проводимой терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции у данного контингента пациенток является актуальной задачей сегодняшнего дня.
Цель исследования.
Разработать комплексный метод консервативной терапии аденомиоза с использованием КОК и таргетной терапии на основе выявленных клинико-лабораторных и инструментальных параллелей данной патологии для восстановления репродуктивной функции.
Задачи исследования:
1. Выявить и проанализировать экзо- и эндогенные факторы риска развития генитального эндометриоза у жительниц Краснодарского края.
2. Изучить и проанализировать особенности клинического течения аденомиоза, его лабораторные и инструментальные параллели у пациенток с бесплодием.
3. Разработать, оценить эффективность и внедрить в практику здравоохранения комплексную консервативную терапию, включающую комбинированные оральные контрацептивы в пролонгированном режиме различной длительности в сочетании с препаратами таргетной терапии (индол-3-карбинол, эпигаллокатехин-3-галлат), направленную на восстановление репродуктивной функции у пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза.
4. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм ведения женщин с бесплодием на фоне аденомиоза.
Научная новизна исследования.
1. В работе определены факторы риска и расширены представления о региональных особенностях течения эндометриоза.
2. Впервые предложен расчетный показатель активности эндометриоза – «КАЭ».
3. Впервые определена связь «КАЭ», данных УЗИ и степени распространения эндометриоза.
4. С клинико-патогенетических позиций обосновано преимущество использования пролонгированного приема КОК с таргетной терапией при лечении бесплодия на фоне аденомиоза, как метода восстановления репродуктивной функции.
Практическая значимость работы.
1. Систематизированы экзогенные и эндогенные факторы риска развития генитального эндометриоза у жительниц края.
2. Материалы проведенного исследования позволили разработать эффективный и безопасный метод комплексной терапии бесплодия на фоне аденомиоза, приводящий к восстановлению репродуктивной функции у 53,3%., частота рецидивов составила 8,2%.
3. Предложен алгоритм ведения пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза, направленный на улучшение качества диагностики и лечения, который может быть использован в амбулаторно-поликлинической практике и в стационарах гинекологического профиля.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Течение эндометриоза у жительниц края характеризуется повышением уровня экстрагенитальной, генитальной заболеваемости, бесплодия, частоты самопроизвольных абортов в сравнении с общепопуляционными показателями.
2. Внедренный «КАЭ» вместе с ультразвуковыми показателями позволяет выбрать диагностическую и терапевтическую тактику ведения пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза.
3. Разработанный и внедренный метод комплексной терапии бесплодия на фоне аденомиоза является эффективным и безопасным, обеспечивающим максимальный терапевтический эффект на фоне отсутствия гипоэстрогении, характерной для стандартной гормональной терапии.
Внедрение результатов исследования.
Результаты внедрены в работу Министерства здравоохранения Краснодарского края, «Центра планирования семьи и репродукции», ГБМУЗ ГБ №2 г. Краснодара, ООО «Клиника Екатерининская», ООО МЦ «Эмбрио», ООО «ПЦР-Индустрия», в женские консультации, акушерско-гинекологические стационары Краснодарского края. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах акушерства, гинекологии и перинатологии КубГМУ Минздравсоцразвития России для обучения акушеров-гинекологов, клинических интернов и ординаторов.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии» в г. Анапа в 2002 г.; на 2-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Сочи в 2008 г.; на V-ом Региональном научном форуме «Мать и дитя» в г. Геленджик в 2011 г. и на городских и краевых конференциях.
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 13 рисунками. Библиографический указатель включает 107 отечественных и 125 иностранных источников литературы.
Материалы и методы исследования.
Проведено анкетирование 1030 женщин репродуктивного возраста с жалобами на боли внизу живота. Обследовано 850 женщин репродуктивного возраста: у 496 (58,4%) выявлен эндометриоз гениталий, из них у 127 (14,9%) бесплодие на фоне аденомиоза (основная группа). Обследовано 30 здоровых женщин (группа контроля). Все исследования осуществлялись после получения информированного согласия пациентки на проведение дополнительных методов исследования и лечения, а также заключения «Этического комитета».
Всем 127 пациенткам основной группы и 30 здоровым определяли гормоны крови: на 2-3 дни менструального цикла (МЦ): ТТГ, сТ4, сТ3, ТГ, АТ-ТОП; Пролактин; Е2; Тестостерон; ГСПГ, кортизол, 17-ОПК; ДГЭА-С; на 5-7 дни МЦ ФСГ, ЛГ на аппарате Cobas Core («Roche», Швейцария) и тест-системе «IMMULITE». На 2-3 и 7-9 дни МЦ определяли в крови уровень СА 125 и их соотношение - «Коэффициент Активности Эндометриоза»-«КАЭ», на 2-3 дни МЦ СА 19-9, СЕА, СА 72-4 аппаратом Elexsis 2020 («Rochе», Швейцария). Исследовали общий анализ крови, систему коагуляции, печеночные пробы, липиды крови, глюкозу, аппаратом Cobas Integra («Roche», Швейцария) и анализатором КС 10А «Amelung-Coagulometer» (Германия) и общий анализ мочи. Иммунологические показатели: абсолютное и процентное содержание лимфоцитов, уровень Jg А, М, G, рецепторный аппарат лимфоцитов-CD4+; CD8+, CD4+/CD8+, CD19+, CD16+, CD95+ определяли прямой реакцией иммунофлуоресценции с меченными ФИТЦ мышиными моноклональными антигенами фирмы Becton Diclinson (США) с регистрацией на проточном цитофлуориметре Becton Diclinson, методом проточной цитометрии с помощью панели моноклональных антител, Jg определяли анализатором Konelab 30 (Thermo Scientific, Финляндия).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили на 5-7 и 25-27 дни МЦ с использованием влагалищного датчика с цветовым картированием и спектральной допплерометрией кровотока в маточных артериях, УЗИ молочных желез на 6-9 дни МЦ аппаратом Philips HD11 высокочастотными датчиками 7,5 и 10 МГц. Магнитно-резонансная томография (МРТ) проводилась на томографе со сверхпроводящим магнитом с полем 1 тесла и резонансной частотой для протонов 42 МГц («Magnetom Harmony», фирма «Siemens Medical Systems», ФРГ) путем трехмерной томограммы.
Все обследованы на инфекции передающиеся половым путем: хламидии, уреоплазму, микоплазму, гарднереллы, вирус папилломы человека (ВПЧ), трихомонады, гонорею, мазки на флору, а также на сифилис, гепатиты, ВИЧ-инфекцию. На 7-9 дни МЦ проводилась кольпоскопия с мазками на онкоцитологию (табл. 1).
Таблица 1
Объем проведенных исследований
| Вид исследования | Здоровые женщины (n=30) | Больные аденомиозом(n=127) | Всего | |||
| Время исследования | ||||||
| До лечения | По окончании лечения | Через 6мес. от начала лечения | Через 12мес. от начала лечения | |||
| Ультразвуковое исследование | 30 | 254 | 220 | 220 | 220 | 944 |
| Ультразвуковая допплерометрия | 30 | 254 | 220 | 220 | 220 | 944 |
| Кольпоскопия | 30 | 127 | - | - | 110 | 267 |
| Определение концентрации гормонов в сыворотке крови | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| Общий анализ крови | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| Биохимическое исследование крови | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| Биохимическая коагулограмма | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| Определение СА 125 | 60 | 254 | 220 | 220 | 220 | 974 |
| Определение СЕА, СА 19-9, СА 72-4 | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| Исследование иммунологического статуса | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| ОАМ | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| Мазки на флору и ИППП | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| Онкоцитология | 30 | 127 | 110 | 110 | 110 | 487 |
| МРТ | 5 | 42 | - | - | - | 47 |
| УЗИ молочных желез на 6-9д МЦ | 30 | 127 | 110 | - | 110 | 377 |
| ВИЧ, гепатиты, RW | 30 | 127 | - | - | - | 157 |
Критерием отбора 127 больных основной группы был клинический диагноз бесплодия на фоне аденомиоза (анамнез, жалобы, клиника, инструментально-диагностические данные, медицинская документация). Больные с аденомиозом и миомой матки/гиперплазией эндометрия из исследования были исключены. Женщины с бесплодием на фоне аденомиоза (127) были разделены на группы по степени тяжести: I группа 58 человек (45,7%) - I степень распространения аденомиоза, II группа - 52 человека (40,9%) - II степень, III группа – 17 человек (13,4%) - III степень распространения. После обследования 17-ти больным с III степенью аденомиоза проведено хирургическое лечение различного объема, диагноз подтвержден гистологически. Пациентки с I–II степенью распространения аденомиоза (110 человек), с учетом начальных проявлений патологического процесса, были объединены в одну группу, из которой выделены: I группа 60 пациенток и II группа, состоящая из 50 человек.
Анкетирование. Путем анонимного опроса проведено анкетирование 1030 женщин репродуктивного возраста с анализом 1000 анкет жительниц региона, обратившихся в медучреждения по поводу болей внизу живота. Каждая из опрошенных отвечала на 69 вопросов анкеты.
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета анализа Microsoft Excel 2000. Результаты обработаны методом вариационной статистики с определением критерия Фишера (F) для оценки непараметрическиx показателей групп малыx выборок и критерием Стьюдента (t) для независимых групп (М.Б. Славин, 1989; В.М. Зайцев и соавт., 2003). Определяли среднее арифметическое, среднюю ошибку среднего арифметического, стандартную ошибку среднего. Анализ проводился с использованием «Медико-биологической статистики» (Стентон Гланц., 1999), программы «STATISTICA» (версия 6,1).
Результаты собственных исследований.
Анализ репродуктивного и соматического здоровья у 1000 жительниц края с болями внизу живота выявил: у 67,8% аденомиоз, у 64,4% пациенток с аденомиозом другие доброкачественные заболевания эндо- и миометрия, сочетание аденомиоза и миомы матки у 64,3%, среди оперированных пациенток у 79,1%. У 26,1% выявлено сочетание аденомиоза и наружного генитального эндометриоза при лапароскопии. Средний возраст анкетированных составил 39,5±5,7 года: аденомиоз чаще встречается в 40,3±3,9 лет; наружный генитальный эндометриоз в 29,5±3,7 года; их сочетание в 34,6±3,7 лет. Менархе среди опрошенных наступало в 11,2±2,3 года, у пациенток с аденомиозом в 10,7±2,1 года, при сочетании аденомиоза и наружного генитального эндометриоза в 11,5±1,9 года, (р>0,05). Частота бесплодия составила 53,4%, у 40,1% опрошенных были дети. У 45,3% беременность наступила путем вспомогательных репродуктивных технологий, у 40,7% после лечения агонистами ГнРГ, у 14,0% после гестагентерапии, КОКов и др. Пациенток с бесплодием и лапароскопиями в анамнезе было 64,4%, информативность повторных лапароскопий практически отсутствовала.
Перенесли внутриутробную гипоксию при рождении 85,3% анкетированных, повышенный инфекционный индекс в пре- и пубертатном периодах выявлен у 75,6%, что отрицательно влияет на репродуктивную систему. Частота эндометриоза среди опрошенных, имеющих больных мать или родную сестру, составила 47,8%; сочетание генитального эндометриоза и миомы матки у 14,3%. Болезненные менструации были у 100% проанкетированных, у 43,7% боли различной интенсивности беспокоили на протяжении всего МЦ, усиливаясь накануне или/и в дни менструации. Обильные менструации выявлены у 75,8%, у 76,5% со сгустками, у 54,7% с перименструальными «кровомазаниями». У 3,5% были ациклические кровотечения. Диспареуния была у 16,3%, нарастание болевого синдрома при регулярной половой жизни у 2,1%, при отсутствии половой жизни у 24,3%. Подтверждено наличие дисменореи. Нагрубание молочных желез возникало за 3,9±0,6 дня до начала менструации у 58,4% женщин, у 25% была галакторея. Средний уровень пролактина составил 434,7±18,9 мМЕ/мл, у 54,0% выявлена фиброзно-кистозная мастопатия по УЗИ. Все имели ОАГА. Рожавших было 50,5%, 1 артифициальный аборт был у 11,09%, 2 и более у 20,2%, а самопроизвольные выкидыши у 45%. Частота самоабортов составила 39,4%, при общепопуляционной 15-25% (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010). Экстрагенитальная патология выявлена у 72,4% опрошенных: на 1-ом месте заболевания ЖКТ и печени (53,7%); 2-ом эндокринопатии (29,6%); 3-ем отягощенный аллергоанамнез (18,6%). Сочетание аденомиоза с воспалительными процессами половых органов было у 13,7%, что выше, чем у В.П. Баскакова (2002) в 2 раза (6-8%). Сочетание генитального эндометриоза и миомы матки выявлено у 21,4%, аденомиоза и миомы матки у 25,7%. Сочетание аденомиоза и гиперпластических процессов выявлено у 39,4% анкетированных. Кисты яичников были у 17,8%: у 64,2% гистологически подтверждены эндометриоидные кисты, у 7,1% дермоидные и фолликулярные у 28,7%. Частота эктопий шейки была 30,4%, ВПЧ выявлен у 48,4%, а общепопуляционная частота ВПЧ составила 14,7%. Контрацепцию использовали 67,8% опрошенных, из них 56,0% «прерванный» половой акт, КГК и рилизинг-системы применяли 34,2%. Частота рецидивов на фоне использования гормонов с контрацептивной целью была в 2,9 раза ниже, чем при негормональной контрацепции.
В исследуемой группе (110 человек) у 92,7% пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза имеется сочетание симптомов. Все пациентки были в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст составил 33,8±5,7 года). Из 110 женщин с аденомиозом 63 (57,3%) были в возрасте 20-35 лет, а 47 (42,7%) – 36-45 лет. Длительность бесплодия составила 5,1±2,1 года. У 95,3% выявлено сочетание гистероскопических критериев аденомиоза. У 100% открытые кровоточащие «глазки». Изменение рельефа было у 100% пациенток при III степени распространения, на 30% меньше при II-ой (70,0%), при первой у 41,67%, при р<0,05. Темно-синюшные «глазки» выявлены во всех группах, без достоверной разницы, чаще при первой степени, что может быть признаком начального проявления аденомиоза. С распространением процесса увеличивается частота ригидности стенки матки: от 26,5% при первой степени до 84,2% и 76,5%, (р<0,01). «Булыжная мостовая» выявлена у 100% при третьей степени, у 71% при второй, и у 19,44% при первой, р<0,01. Аденомиотические узлы обнаружены только у пациенток с третьей степенью распространения (52,94%). Гистероскопическая картина может использоваться для определения степени распространения заболевания и выбора метода терапии. Для первой степени характерна простая гиперплазия без атипии (63,89%), сложная гиперплазия без атипии у 34,7%, полип у 1,4%. Среди пациенток со второй степенью преобладала сложная гиперплазия без атипии у 44,74%, простая без атипии у 42,11% и у 13,2% обнаружены полипы эндометрия. Для третьей степени характерна сложная гиперплазия без атипии (47% женщин), у 23,5% простая гиперплазия эндометрия с атипией, частота полипов составила 29,4%.
Всем проводилась кольпоскопия, выявлено усиление субэпителиальной сосудистой сети, преимущественно по задней губе шейки матки, без признаков патологического изменения сосудистого рисунка, частота эктопий у женщин с бесплодием на фоне аденомиоза составила 30,4%.
У 110 женщин основной группы определяли гормоны и сравнивали их с группой контроля. Выявлены различия ТТГ между больными 1,9±0,67 мМЕ/л и здоровыми 2,29±0,13 мМЕ/л; сТ4 14,03±1,24 рМоль/л и 12,35±1,13 рМоль/л; ТГ 1,87±0,36 нг/мл и 2,72±0,36 нг/мл, соответственно (р<0,05), что свидетельствует о вовлечение эндокринных желез в патологический процесс. У больных в 2 раза повышается ФСГ: 10,9±0,65 мМЕ/мл и 5,08±0,44 мМЕ/мл; ЛГ: больные 8,8±0,03 мМЕ/мл и здоровые 4,03±0,01 мМЕ/мл; уровень Е2: 985±31,40 рМоль/л и 536±19,70 рМоль/мл; ГСПГ: 27±0,13 nmol/L и 106,0±0,70 nmol/L, р<0,05, что может использоваться как маркер при подозрении на аденомиоз у женщин с бесплодием. Достоверное увеличение Е2 у больных подтверждает теорию гиперэстрогении. У больных ФСГ превалирует над ЛГ, у здоровых ЛГ/ФСГ 1,3, у больных ниже нормы - 0,8. Достоверно отличались уровни 17-ОП: больные 1,3±0,02 нг/мл и здоровые 1,05±0,01нг/мл; ДГЭА: больные 325,5±6,03 мкг/дл и здоровые 243,60±8,8 мкг/дл; кортизола: больные 330,5±8,98 нг/мл и здоровые 228,32±8,88 нг/мл, свободного Т: больные 3,21±0,06 пг/мл и здоровые 2,65±0,30 пг/мл.
При бесплодии на фоне аденомиоза выявлена относительная и абсолютная лимфопения (больные 27,1±2,10% и здоровые 43,00±5,97%) с достоверным снижением цитотоксической популяции Т-лимфоцитов (СD8+): 28,8±3,36% против 23,2±1,40% и выраженной тенденцией к таковой в отношении СD4(+)-Т-хелперов индукторов: 40,9±2,80% у больных и 43,70±3,92% у здоровых, следствием чего явилось возрастание соотношения CD4/CD8: с 1,60±0,35 у здоровых до 1,72±0,13 при бесплодии на фоне аденомиоза. При достоверном уменьшении популяции СD8(+), наблюдается возрастание при бесплодии на фоне аденомиоза СD16+: с 9,45±3,40% до 13,8±1,10%, а также СD19+: с 12,40±4,02% до 18,2±0,03%, лишь в относительном их выражении. Достоверно возросли в микролитре крови абсолютные показатели активированных лимфоцитов с сокращением срока их жизни, о чем свидетельствует увеличение абсолютного содержания клеток, экспрессирующих проапоптотические рецепторы (СD95+): с 3,60±0,77% у здоровых до 4,1±1,55% у женщин с бесплодием на фоне аденомиоза. Несмотря на увеличение содержания В-лимфоцитов (СD19+), выявлено снижение в крови концентрации IgA с 2,43±0,30 г/л до 1,83±0,02 г/л и IgG с 13,54±1,60 г/л до 9,44±1,10 г/л, а повышение у больных IgМ до 2,18±0,05 г/л против 1,53±0,07 г/л у здоровых, свидетельствует об острой фазе воспаления. Выявленные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы у больных обусловливают целесообразность назначения иммунотропных препаратов.
У здоровых концентрация СА 125 была 10,16±1,40 Ед/мл, у больных в 5,5 раза выше при определении на 2-3 дни МЦ и в 3,5 раза выше при определении на 7-9 дни МЦ. СА 125 в группе контроля не менялся в течение МЦ. У больных СА 125 на 2-3 дни МЦ, был на 40% выше, чем у них же на 7-9 дни МЦ. Расчетный коэффициент активности аденомиоза «КАЭ» достоверно отличается между больными и здоровыми, что позволяет использовать его для оценки качества терапии и определения тактики ведения: при «КАЭ» более 3,0 нужна лапароскопия для исключения/подтверждения наружных форм эндометриоза, при «КАЭ» 1,5 -3,0 возможна консервативная терапия 6 циклов с мониторингом «КАЭ».
В общем анализе крови различаются уровни гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов, среднего объема гемоглобина и средней концентрации гемоглобина (р<0,05), при более низких показателях у больных. В 1,7 раза у больных снижены тромбоциты, различался их средний объем (в 1,5 раза выше) и СОЭ в 2,4 раза выше у больных (р<0,05), что может рассматриваться как критерий наличия воспалительного процесса у больных. У 40% больных выявлена анемия легкой степени, у 7,3% средней. Общий белок и белковые фракции в обеих группах были в норме, но между больными и здоровыми выявлены различия (р<0,05) в их уровне. Достоверно повышенными у больных были АЛТ (в 2,8 раза) и АСТ (в 1,8 раза). Липиды крови: холестерин (6,2±0,4 мМоль/л у больных и 4,41±0,78 мМоль/л у здоровых); ЛПВП (2,34±0,7 мМоль/л и 1,54±0,98 мМоль/л, соответственно) незначительно превышали норму, при этом они достоверно отличались (р<0,05). Выявлено снижение у больных магния в 1,46 раза, в 5,1 раза железа и в 5,4 раза ферритина. Снижение железа и ферритина коррелирует со снижением эритроцитов и гемоглобина у больных и обусловлено хронической потерей крови.
По УЗИ ИР в правой маточной артерии у пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза был 0,94±0,02 против 0,81±0,02 у здоровых (р<0,05), ИР левой маточной артерии у больных составил 0,96±0,02, а у здоровых 0,81±0,02 (р<0,05,), ИР в аркуатных артериях у больных и здоровых: 0,91±0,02 и 0,68±0,03 соответственно, при р<0,05, изменения ИР в радиальных артериях прослеживается с аналогичной тенденцией: 0,77±0,07 и 0,61±0,04, соответственно при р<0,05, ИР базальных артерий у больных и здоровых: 0,72±0,05 и 0,57±0,04, что отличается от данных литературы (Озерская И.А., 2009). У больных увеличивается индекс Hatle за счет механизмов, направленных на коррекцию нарушений гемодинамики матки. По мнению А.И. Стрижакова и соавт. (1998) этот индекс наиболее достоверный допплерометрический критерий в диагностике аденомиоза. Собственные исследования показали, что пороговое значение для маточной артерии было более 210 мс. Рост сосудистого сопротивления и не увеличивающийся индекс Hatle может соответствовать необратимости нарушений периферической гемодинамики. Повышение индекса Hatle косвенно указывает на отсутствие грубых нарушений гемодинамики и свидетельствует о сохранившихся компенсаторных механизмах, создающих условия для консервативного лечения. Индекс Hatle у 28% и 30% пациенток при первой и второй степенях распространения был выше 200 ms при однородной структуре миометрия, что вероятно является признаком начальной стадии формирования аденомиоза. По наличию гипо- и анэхогенных структур в области базального слоя эндометрия по УЗИ имеются достоверные различия между группами с различной степенью распространения, сопровождающиеся нечеткими контурами полости матки. Асимметрия стенок матки, наличие гипо- и анэхогенных структур миометрия достоверно разнятся при первой степени распространения в сравнении со второй и третьей. Гиперэхогенные линейные структуры на границе эндометрия и миометрия выявлены у 100% пациенток при второй и третьей степенях распространения аденомиоза.
Пациентки с бесплодием на фоне аденомиоза (110 человек) были разделены на две группы: 1-я (основная) 60 женщин (54,6%), 2-я (группа сравнения) 50 женщин (45,4%). 1-я группа разделена на четыре подгруппы: 1А–15 человек (13,6%), получали КОК с 30 мкг этинил-эстрадиола в режиме 63+7+63 дня; 1В-15 человек (13,6%), получали тот же режим КОК в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом по 2 капсуле 2 раза в сутки 6 месяцев; 1С –15 человек (13,6%) КОК в режиме 84+7+84 дня и 1D–15 человек (13,6%) тот же режим КОК с Индинолом и Эпигаллатом 6 месяцев. 2-я группа использовала агонисты ГнРГ 6 месяцев с оценкой эффективности в динамике. Анализ терапии 1 группы показал, что КОК в пролонгированном режиме в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом, и без, не приводили к блокаде гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, не вели к «псевдоменопаузе». После 2-х месяцев использования агонистов ГнРГ «псевдоменопауза» возникла у 90,0% 2-ой группы и сопровождалась гипоэстрогенией: приливами жара у 98,0%, снижением либидо у 56,0%, эмоциональной лабильностью у 86,0%, бессонницей у 38,0%, сухостью влагалища у 54,0%, потливостью у 92,0%, депрессией у 14,0%, снижением минеральной плотности костной ткани (остеопенией) у 4,0%. Назначение «add-back-терапии» после второй инъекции мы считаем обязательным, так как возвратная терапия направлена не только на купирование симптомов гипоэстрогении, но и на улучшение качества жизни. Проведенные исследования позволяют рекомендовать терапию КОК в пролонгированном режиме как в сочетании с таргетной терапией, так и самостоятельно. В 1-ой группе достоверно улучшилась клиника, во 2-ой возникли побочные эффекты в виде гипоэстрогении, у 4% снизилась минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Гипоэстрогения во 2 группе купировалась самостоятельно у 100% к 40-83 дням от последней инъекции, а купирование снижения МПКТ потребовало дополнительной терапии. Клиническое выздоровление в 1 группе наступало на 39 дней раньше в 1В и на 47 дней в 1D подгруппах, чем в 1А и 1С. Применение КОК и таргетной терапии достоверно снижает сроки восстановления репродуктивной функции. Общий белок и альбумины в процессе терапии снизились на 20,1% и 14,1%, (р<0,05). Снизились АЛТ, АСТ и билирубин, что подтверждает безопасность использования КОК в лечебных целях. Снижение «тощаковой» глюкозы на 75%, при р<0,05, способствовало достоверному снижению уровня холестерина (на 17%) и ЛПНП (на 12,9%). На фоне лечения повысились показатели железа крови (на 65,9%) и ферритина (на 9,9%).
Пролонгированный прием КОК в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом, монотерапия КОК и прием агонистов ГнРГ достоверно снизили ФСГ (на 69,8% в 1 группе и в 4 раза во 2-ой) и ЛГ (на 53,4% в 1-ой и в 3,9 раза во 2-ой), р<0,05. Повысилось отношения ЛГ/ФСГ во всех группах: через 6-ть месяцев выросло на 32% и в подгруппах 1В, 1С и 1D стало больше единицы, как и во 2-ой группе. Повышенный уровень надпочечниковых андрогенов снизился на 78,2% в 1-ой группе и на 95,4% во 2-ой. Снижение альдостерона было одинаково достоверным во всех группах, использующих КОК. Снизился пролактин в 1В и 1D подгруппах на 10,6% и 8,3% соответственно и во 2-ой на 62,1% (р<0,05), а в 1А и 1С на 9,4% и на 20,9% соответственно достоверно повысился (табл. 2).
Таблица 2.
Изменение уровня гормонов в группах исследования на фоне терапии
| Показатель | Исходный уровень | Через 6 мес терапии | |||||
| 1 группа | 2 группа n = 50 | ||||||
| 1 гр n = 60 | 2 гр n = 50 | 1А n = 15 | 1В n = 15 | 1С n = 15 | 1D n = 15 | ||
| ФСГ (МЕ/л) | 10,7±0,9 | 11,3±0,5 | 7,6 ± 0,4 (р < 0,05) | 6,8 ± 0,7 (р < 0,05) | 6,2±0,4 (р < 0,05) | 4,6±0,3 (р< 0,05) | 2,8±0,5 (р< 0,05) |
| ЛГ (МЕ/л) | 8,9±0,2 | 8,7±0,4 | 6,4 ± 0,1 (р < 0,01) | 6,2 ± 0,8 (р < 0,01) | 6,1±0,1 (р < 0,01) | 5,4±0,3 (р< 0,01) | 2,2±0,6 (р< 0,01) |
| Пролактин (мМЕ/л) | 346,7±12,1 | 372,1±11,6 | 379,5 ± 11,2 | 313,4 ± 10,3 | 419,3±12,6 (р < 0,05) | 319,7±10,6 (р< 0,05) | 229,4±12,6 (р< 0,05) |
| 17-ОП (нмоль/л) | 1,3±0,02 | 1,29±0,03 | 0,8 ± 0,004 (р < 0,05) | 0,76± 0,001 (р < 0,05) | 0,78±0,005 (р < 0,05) | 0,68±0,003 (р< 0,05) | 0,66±0,002 (р< 0,05) |
| Альдостерон (пг/мл), | 77,8±15,9 | 79,4±12,6 | 52,029± 16,049 (р < 0,01) | 47,54 ± 13,07 (р < 0,01) | 50,042±14,06 (р < 0,01) | 41,029±16,0 (р< 0,01) | 40,34±13,07 (р< 0,01) |
В 1В и 1D подгруппах отмечено воздействие на оба звена патогенеза эндометриоза, тогда как в подгруппах 1А и 1С лечение направленно преимущественно на гормональный фон и менее выражено на иммунный гомеостаз (табл. 3). Во всех группах достоверно повысились CD4+ и уменьшились CD8+ во время лечения (р<0,05). Отношение CD4+/CD8+ достоверно повышалось во всех группах, что позволяет говорить о преимущественной пролиферации CD8+ и указывает на активацию клеточного иммунитета на фоне комбинации лечения КОК и Индинола с Эпигаллатом и во время терапии агонистами ГнРГ и менее выраженную при использовании только КОК. Отмечена положительная динамика в нормализации процентного и абсолютного количества лимфоцитов в 1В, 1D подгруппах, во 2-ой группе, достоверного прироста процентного содержания лимфоцитов в подгруппах, получающих только КОК не выявлено.
Таблица 3
Изменение иммунных показателей в группах исследования в процессе терапии
| Группы обследованных пациенток | Динамика | Иммунологические показатели | ||||
| CD4+ (х109/л) | CD8+(х109/л) | CD4+/CD8+(х109/л) | Лимфоциты (%) | Лимфоциты (х109/л) | ||
| 1А подгруппа n = 15 | Исходно | 0,8 ± 0,03 | 0,36±0,002 | 1,74±0,13 | 27,8±2,1 | 1,91±0,17 |
| Через 6мес | 1,07 ± 0,05 (р < 0,05) | 0,31 ± 0,02 (р < 0,05) | 1,8 ± 0,14 (р < 0,05) | 28,5 ± 1,9 | 2,01 ± 0,19 (р < 0,05) | |
| Через 12мес | 1,05± 0,05 (р < 0,05) | 0,32±0,06 (р < 0,05) | 1,79±0,16 (р < 0,05) | 28,2± 0,04 | 2.02±0,05 (р < 0,05) | |
| 1В подгруппа n = 15 | Исходно | 0,79±0,02 | 0,37±0,001 | 1,73±0,11 | 27,5±2,3 | 1,9±0,19 |
| Через 6 мес | 1,11±0,06 (р < 0,01) | 0,26±0,01 (р < 0,01) | 2,1 ± 0,17 (р < 0,01) | 28,6 ±2,1 | 2,3 ±0,18 (р < 0,01) | |
| Через 12мес | 1,09±0,05 (р < 0,01) | 0,24±0,01 (р < 0,01) | 2,07±0,14 (р < 0,01) | 28,1±2,05 | 2,13±0,26 (р < 0,01) | |
| 1С подгруппа n = 15 | Исходно | 0,8±0,03 | 0,36±0,002 | 1,74±0,13 | 27,8±2,1 | 1,91±0,17 |
| Через 6 мес | 0,98±0,07 (р < 0,05) | 0,31±0,04 (р < 0,05) | 1,89±0,13 (р < 0,05) | 28,1±1,7 | 2,18±0,13 (р < 0,05) | |
| Через 12мес | 0,88±0,05 (р < 0,05) | 0,28±0,03 (р < 0,05) | 1,83±0,13 (р < 0,05) | 27,81±2,07 | 2,15±0,15 (р < 0,05) | |
| 1D подруппа n = 15 | Исходно | 0,76±0,01 | 0,38±0,003 | 1,74±0,12 | 27,5±2,3 | 1,9±0,19 |
| Через 6 мес | 1,12±0,06 (р < 0,01) | 0,25±0,02 (р < 0,01) | 2,4±0,12 (р < 0,01) | 28,7±1,6 | 2,4±0,18 (р < 0,01) | |
| Через 12мес | 1,11±0,03 (р < 0,01) | 0,21±0,03 (р < 0,01) | 2,12±0,13 (р < 0,01) | 28,5±1,7 | 2,22±0,15 (р < 0,01) | |
| 2 группа n = 50 | Исходно | 0,79±0,02 | 0,35±0,002 | 1,73±0,15 | 27,6±2,2 | 1,91±0,17 |
| Через 6 мес | 0,91±0,04 (р < 0,05) | 0,29±0,01 (р < 0,05) | 1,98±0,14 (р < 0,05) | 28,3±1,9 | 2,27±0,15 (р < 0,05) | |
| Через 12мес | 0,87±0,03 (р < 0,05) | 0,26±0,04 (р < 0,05) | 1,91±0,15 (р < 0,05) | 28,09±1,7 | 2,21±0,13 (р < 0,05) | |
На фоне терапии снижается СА 125: в 1А до 31,5±0,33 Ед/мл; в 1В до 19,1±0,35Ед/мл, в 1C до 29,3±0,37 Ед/мл.; в 1D до 17,4±0,31 Ед/мл (табл. 4), что соответствует в целом 70%. Во 2-ой группе до 16,8±0,52 Ед/мл (табл. 5) что соответствует 49%. Выявлено снижение «КАЭ» через 6-ть месяцев: в 1А до 1,10±0,03; в 1В до 1,09±0,07, в 1C до 1,10±0,05; в 1D до 1,10±0,03, во 2-ой группе до 1,20±0,07.
Таблица 4
Определение уровня биохимических маркеров на фоне терапии в 1-й группе
| Показатель | Группы исследования | P | |||||||
| до лечения | Через 6 мес терапии | Через 12 мес терапии | |||||||
| 1 | 2 | 3 | |||||||
| n = 60 | n = 60 | n = 60 | |||||||
| 1 группа | |||||||||
| 1А n =15 | |||||||||
| СА 125 2-3 день МЦ (Ед/мл) | 57,70 | ±1,40 | 31,50 | ±0,33 | 22,10 | ±0,20 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл) | 38,50 | ±0,98 | 28,90 | ±1,80 | 22,50 | ±0,98 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| КАЭ (расчетный показатель) | 1,50 | ±0,03 | 1,10 | ±0,03 | 0,98 | ±0,03 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| 1В n =15 | |||||||||
| СА 125 2-3день МЦ (Ед/мл) | 51,60 | ±1,23 | 19,10 | ±0,35 | 14,30 | ±0,60 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл) | 32,20 | ±0,50 | 17,80 | ±1,60 | 14,60 | ±1,20 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| КАЭ (расчетный показатель) | 1,60 | ±0,07 | 1,09 | ±0,07 | 0,97 | ±0,07 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| 1С n =15 | |||||||||
| СА 125 2-3 день МЦ (Ед/мл) | 55,90 | ±1,78 | 29,30 | ±0,37 | 25,70 | ±1,36 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл) | 37,30 | ±0,60 | 27,10 | ±0,20 | 25,90 | ±1,81 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| КАЭ (расчетный показатель) | 1,50 | ±0,05 | 1,10 | ±0,05 | 0,99 | ±0,05 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| 1D n =15 | |||||||||
| СА 125 2-3 день МЦ (Ед/мл) | 63,80 | ±1,60 | 17,40 | ±0,31 | 11,60 | ±1,23 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл) | 37,50 | ±0,98 | 16,10 | ±0,20 | 11,90 | ±1,79 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| КАЭ (расчетный показатель) | 1,70 | ±0,03 | 1,10 | ±0,03 | 0,97 | ±0,03 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
Таблица 5
Определение уровня биохимических маркеров на фоне терапии во 2-й группе
| Показатель | Группы исследования | P | |||||||
| до лечения | Через 6 мес терапии | Через 12 мес терапии | |||||||
| 1 | 2 | 3 | |||||||
| n = 50 | n = 50 | n = 50 | |||||||
| СА 125 2-3 день МЦ (Ед/мл) | 53,70 | ±1,45 | 16,80 | ±0,52 | 16,11 | ±0,22 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| СА 125 7-9 день МЦ (Ед/мл) | 35,70 | ±1,45 | 14,40 | ±0,80 | 16,16 | ±0,30 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
| КАЭ (расчетный показатель) | 1,50 | ±0,07 | 1,20 | ±0,07 | 0,99 | ±0,07 | 1:2 < 0,05 | 1:3 < 0,05 | 2:3 < 0,05 |
ИР в маточных сосудах до лечения составил 0,83±0,06, а в эндометриоидных гетеротопиях 0,64±0,03. Выявлена достоверная асимметрия в кровотоках между обеими маточными артериями: в левои артерии выше на 0,3±0,04. В процессе лечения в маточных артериях: в 1A подгруппе ИР снизился до 0,74±0,04, в 1B подгруппе до 0,68±0,05, а ИР в эндометриоидных гетеротопиях до 0,57±0,02 и 0,44±0,07. В 1D подгруппе ИР снизился до 0,69±0,03 в маточных артериях, во 2 группе до 0,64±0,05, а в 1C подгруппе до 0,78±0,02.
Рис.1. Ультразвуковое сканирование. Участки повышенной эхогенности, гипо- и анэхогенные участки в миометрии до лечения.
Рис.2. Ультразвуковая картина уменьшения участков повышенной эхогенности, гипо- и анэхогенных участков на фоне лечения.
ИР в эндометриоидных гетеротопиях: в 1D подгруппе снизился до 0,49±0,02; во 2-ой до 0,48±0,07 и в 1C до 0,59±0,04. Уменьшился передне-задний размер матки, особенно во 2-ой группе, уменьшилось количество гипо- и анэхогенных включений (более выраженное в 1D и 1В подгруппах), а также их диаметр (до 1-2 мм, при исходном 2-3 мм) (рис. 1-2). Выраженные изменения произошли в 1В, 1D подгруппах и 2 группе, в сравнении с 1А и 1C подгруппами, при этом в 1С подгруппе изменения более выражены, чем в 1А. Таки образом, данные УЗИ подтверждают необходимость использования КОК в режиме 84+7+84 в том числе и с таргетной терапией.
Результаты оценивались через 12 месяцев: в 1А подгруппе беременность наступила у 40% пациенток, в 1В у 53,3%, в 1С у 33,3%, в 1D у 53,3%, что соответствует 45%, а во 2-ой у 46%. Рецидив заболевания возник у 3-х пациенток 1А подгруппы (20%), у 2-х пациенток 1С подгруппы (13,3%), по 1 пациентке в подгруппах 1В, 1D (6,7%) и во второй группе 2%, что в общем соответствует 8,2 %.
Предлагаемый комплекс терапии и методы контроля длительности и качества лечения не угнетают гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось и способствует восстановлению репродуктивной функции при бесплодии на фоне аденомиоза, что подтверждается внедрением алгоритма.
Выводы.
- Эндогенные факторы развития эндометриоза среди жительниц края превалируют над экзогенными: за счет повышения частоты экстрагенитальной заболеваемости до 72,4% (болезни ЖКТ у 53,7%; эндокринопатии у 29,6%; аллергии у 18,6%), генитальной патологии (воспалительные процессы у 13,7%; сочетание с миомой матки у 21,4%; повышение частоты бесплодия до 53,4%).
- Течение бесплодия на фоне аденомиоза характеризуется его длительностью (более 5 лет), увеличением частоты самопроизвольных абортов (в 1,7-2,6 раза), гиперпролактинемией у 58,4%; нарушением клеточного и гуморального иммунитета (снижением CD4(+) и CD8(+), ростом CD4/CD8); особенностями УЗИ (повышением индекса Hatle до 210 мс и индексов резистентности сосудов более чем на 20%), повышением «КАЭ» более 1,5.
- Эффективность предложенной комплексной терапии составляет 45% и ведет у 100% к уменьшению менструальной кровопотери, снижению на 90,0% числа больных с анемиями, снижает болевой синдром у 93,3% и у 9,3% гиперпролактинемию (в отличии от принимающих только КОК), восстанавливает фертильность у 53,3% пациенток.
- Комбинированные оральные контрацептивы в сочетании с таргетной терапией восстанавливают репродуктивную функцию у 53,3% пациенток, профиль безопасности и эффективности КОК позволяет рекомендовать их в длительном режиме.
- Внедрение алгоритма ведения пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза позволило уменьшить время, затрачиваемое на диагностику эндометриоза на 75%.
Практические рекомендации.
- При наличии бесплодия на фоне аденомиоза легкой и средней степени целесообразно использовать КОК в сочетание с таргетной терапией в виде назначения ингибиторов опухолевого генеза (Индинол и Эпигаллат) для восстановления репродуктивной функции и сохранения яичникового резерва.
- При выборе пролонгированного метода назначения КОК целесообразно склоняться в пользу назначения схемы 84+7 (непрерывный прием КОК в течение 84 дней с последующим 7-ми дневным перерывом).
- Для определения длительности терапии КОК необходимо оценивать ультразвуковые маркеры: индекс Hatle (измерение увеличения продолжительности полупериода фазы систолы, которое производится между точками максимальной систолической скорости и проекцией дикротической выемки и выражается в миллисекундах), ИР маточных сосудов при использовании влагалищного датчика в сочетании с цветовым картированием и спектральной допплерометрией кровотока, определения «КАЭ» (КАЭ – коэффициент активности эндометриоза, рассчитываемый как соотношение уровня СА 125 определяемого на 2-3 и 7-9 дни МЦ).
- У пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза необходимо определять уровень гормонов щитовидной железы, пролактина, дегидроэпиандростерон-сульфата и свободного тестостерона на 2-3 дни МЦ; уровня ФСГ и ЛГ на 5-7 дни МЦ.
- Всем пациенткам рекомендуется определение ИППП с последующим проведением кольпоскопии и мазков на онкоцитологию. Определение при расширенной кольпоскопии после обработки слизистой шейки матки 3% раствором уксусной кислоты усиления субэпителиальной сосудистой сети преимущественно по задней губе шейки матки без признаков патологии сосудистого рисунка может служить ранним признаком аденомиоза.
- Увеличение «КАЭ» более 3,0 требует обязательного проведения диагностической лапароскопии для исключения/подтверждения наружных форм генитального эндометриоза c биопсией очагов и их последующей коагуляцией, а также проведения гистероскопии и биопсии эндометрия. При уровне «КАЭ» от 1,5 до 3,0 возможно назначение терапии КОК в сочетании с ингибиторами опухолевого генеза в течение 6 циклов с мониторингом уровня «КАЭ». Определение СА 125 не рекомендуется применять в качестве скрининга эндометриоза в виду высокой частоты ложноположительных результатов.
Список опубликованных научных работ по теме диссертации.
1. Червонная И.Ю., Федорович О.К., Карахалис Л.Ю., Двуреченская О.В., Свещинская И.И. Системная энзимотерапия в коррекции нарушений гемостаза, возникающих при приеме контрацептивов// Рос. вестн. акушера-гинеколога.-2003.-№5.-С.69-72
2. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Федорович О.К., Васина И.Б. Влияние патогенетически обоснованной терапии аденомиоза на его лечение// Эффективная Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии.-2009.-№5.-С.22-28
3. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А., Федорович О.К., Васина И.Б. Обоснование выбора препаратов при аденомиозе для восстановления репродуктивного потенциала// Врач.-2010.-№10.-С.60-64
4. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А. Особенности репродуктивной функции жительниц региона, страдающих генитальным эндометриозом // Кубанский научный медицинский вестник.-2011.-№3.-С.186-189
5. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Васина И.Б. Разработка диагностических критериев постановки диагноза «эндометриоз легкой и средней степени тяжести»// Материалы 2-го Регионального научного форума «Мать и дитя».-Сочи.-2008.-С.229
6. Червонная И.Ю., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А. Повышение репродуктивного потенциала у пациенток с генитальным эндометриозом//Материалы V-го Регионального научного форума «Мать и дитя».-Геленджик.-2011.-С.212-213
7. Червонная И.Ю., Двуреченская О.В., Федорович О.К., Карахалис Л.Ю. Новый подход к коррекции гиперандрогенных состояний// «Актуальные проблемы перинатологии»: материалы науч.-практ. конф.-Анапа.-2002.-С.19-22.
Ведение пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза
