Особенности течения пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами, и тактика ведения с использованием иммуномодулятора.

На правах рукописи

Орехова Светлана Борисовна

Особенности течения пиелонефрита

у детей, инфицированных герпесвирусами,

и тактика ведения с использованием иммуномодулятора.

14.01.08 – Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Ботвиньев Олег Константинович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Шахбазян Инесса Евгеньевна

Доктор медицинских наук, профессор

Продеус Андрей Петрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится « » 2010 г. в ________ часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.040.10 при ГОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова Росздрава по адресу: 119991 г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Эрдес

Доктор медицинских наук, профессор _________________ Светлана Ильинична

I. Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Пиелонефрит – одно из распространенных заболеваний почек у детей во всех возрастных группах (Ю.В. Вельтищев, 1996, А.Д. Царегородцев, М.С. Игнатова, 2001). В развитии заболевания имеют значение особенности микробной флоры, анатомические аномалии органов мочевой системы, дисплазия почечной ткани, метаболические нарушения в виде дизметаболической нефропатии, функциональные нарушения уродинамики при формировании нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, парциальные иммунные нарушения (М.С. Игнатова, 2003, Neeb A., Bissada N.K., 2005, Ismaili K., 2006).

В последние годы особый интерес приобретает роль вирусов семейства Herpesviridае в развитии и прогрессировании пиелонефрита у детей (Н.А. Хрущева, 1995, А.И. Сафина, 2005, Ю.Л. Набока, 2009). В литературе имеются отдельные работы, освещающие особенности течения пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами (Л.Г. Соха, 1994, Е.А. Столяренко, 1998, А.И. Сафина, 2005). Однако, вопрос об особенностях течения пиелонефрита у детей, инфицированных ВПГ I-II типа и ЦМВ, остается недостаточно изученным. Сохраняется проблема лечения и профилактики рецидивов пиелонефрита у данной группы больных, так как персистенция ВПГ I-II типа и ЦМВ приводит к нарушениям клеточного иммунитета, функционирования системы интерферона, формируются резистентные к общепринятой терапии формы заболевания (Н.А. Хрущева, 1995, М.В. Голубева, 2005, А.И. Сафина, 2005). Поэтому актуальным является поиск новых эффективных препаратов для лечения детей с пиелонефритом и инфицированных герпесвирусами. С этой точки зрения наибольший интерес представляет индуктор эндогенного интерферона – циклоферон. Циклоферон широко применяется в комплексной терапии детей с различными вирусно-бактериальными инфекциями, доказана его терапевтическая эффективность. Все это определило актуальность и необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования: определить особенности течения пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами (ВПГ I-II типа и ЦМВ), и выработать тактику их ведения с использованием иммуномодулятора циклоферона.

Задачи исследования:

1. Выявить клинические, лабораторные особенности течения пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами (ВПГ I-II типа, ЦМВ).
2. Изучить предрасполагающие факторы развития пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами (ВПГ I-II типа, ЦМВ).
3. Оценить фено- и генотипические особенности детей с пиелонефритом, инфицированных герпесвирусами.
4. Определить прогностическую роль герпесвирусной инфекции в течении пиелонефрита у детей.
5. Изучить терапевтическую эффективность иммуномодулятора циклоферона в комплексной терапии пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами и выработать тактику ведения этих больных.

Научная новизна. Проведен анализ данных, полученных при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании детей, страдающих пиелонефритом и инфицированных вирусами ВПГ I-II типа и ЦМВ.

Впервые выявлены клинические особенности течения острого пиелонефрита у детей, инфицированных ВПГ I-II типа и ЦМВ. Острый пиелонефрит у детей, инфицированных герпесвирусами, характеризовался преобладанием симптомов интоксикации, развитием гепатолиенального синдрома. Острый пиелонефрит, ассоциированный с герпетической инфекцией, протекал с клиникой цистита, а при сочетании с цитомегаловирусной инфекцией, наблюдалось более тяжелое течение заболевания. У ряда микст-инфицированных детей отмечено развитие тубулоинтерстициального нефрита. Хронический пиелонефрит у детей, инфицированных герпесвирусами, характеризовался рецидивирующим и непрерывно-рецидивирующим течением с нарушением канальцевых функций почек.

Выявлены также характерные особенности лабораторных показателей у детей, инфицированных ВПГ I-II типа и ЦМВ, в активную стадию острого и хронического пиелонефрита. В активную стадию острого пиелонефрита у детей, микст-инфицированных, отмечался более низкий уровень лейкоцитов, в том числе абсолютное количество палочкоядерных лейкоцитов, по сравнению с детьми, не инфицированными герпесвирусами. При анализе неспецифических адаптационных реакций организма установлено преобладание патологической реакции активации в период стихания острого пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами. В активную стадию острого и хронического пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами, в анализах мочи преобладала протеинурия выше 1 г/л, отмечался более широкий спектр микрофлоры мочи, чаще регистрировались микробные ассоциации по сравнению с детьми, не инфицированными данными вирусами.

Выявлены предрасполагающие факторы развития пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами.

Доказана терапевтическая эффективность иммуномодулятора циклоферона, проведено фармако-экономическое обоснование использования препарата в комплексной терапии детей с пиелонефритом. Включение циклоферона в комплексную терапию детей с пиелонефритом способствовало более быстрому наступлению ремиссии и снижало частоту рецидивов заболевания в катамнезе. Применение циклоферона у детей снижало также частоту ОРВИ и обострений герпетической инфекции в течение года – факторов, способствующих обострению пиелонефрита.

Практическая значимость. При анализе причин рецидивирующего течения пиелонефрита необходимо учитывать не только наличие инфицирования детей герпесвирусами (ВПГ I-II типа и ЦМВ), но и активность цитомегаловирусной и герпетической инфекции. При установлении связи рецидивов пиелонефрита с герпетической и цитомегаловирусной инфекцией, ОРВИ, а также при частых рецидивах, или непрерывно-рецидивирующем течении заболевания в комплексную терапию пиелонефрита необходимо включать иммуномодуляторы. Циклоферон может быть рекомендован в комплексной терапии пиелонефрита у детей для сокращения активного периода и профилактики рецидивов заболевания.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практику нефрологического, инфекционных отделений и консультативно-диагностической поликлиники ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского, г. Москва. Материалы диссертации применяются при обучении врачей на кафедре педиатрии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции кафедры педиатрии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, конференции врачей ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского (2010). Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции педиатров России (2006), на X и XI конгрессе педиатров России (2007, 2008). По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Герпетическая и цитомегаловирусная инфекции являются провоцирующими факторами развития и обострения пиелонефрита.
2. Пиелонефрит у детей, инфицированных ВПГ I-II типа, ЦМВ, имеет клинико-лабораторные особенности, характеризуется рецидивирующим течением с нарушением канальцевой функции почек.
3. Включение в комплексную терапию пиелонефрита иммуномодулятора циклоферона способствует более быстрому наступлению ремиссии и снижает частоту рецидивов заболевания. Терапия циклофероном приводит также к снижению частоты герпетической и респираторной вирусной инфекции у детей в течение года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 125 отечественных и 77 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками, содержит 44 таблицы, 4 клинических примера.

II. Материалы и методы исследования.

В основу настоящей работы положены данные комплексного обследования 291 ребенка в возрасте от 2 месяцев до 16 лет с острым и хроническим пиелонефритом за период с 2003 по 2008 годы. Работа выполнена на кафедре педиатрии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - профессор О. К. Ботвиньев) на базе нефрологического (зав. отд. - И.П. Дунаева) и инфекционных отделений ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского (главный врач - П.П. Продеус). Лабораторные исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского (зав. лабораторией – Е.В. Галеева).

С учетом инфицирования детей вирусами ВПГ I-II типа и ЦМВ выделялись основные группы детей:

• I группа – все дети с острым, или хроническим пиелонефритом, инфицированные герпесвирусами (ВПГ I-II типа, ЦМВ) – 210 детей.
• I А группа – дети с острым, или хроническим пиелонефритом, инфицированные ВПГ I-II типа – 40 детей.
• I Б – дети с острым, или хроническим пиелонефритом, инфицированные ЦМВ - 93 ребенка.
• I В – дети с острым, или хроническим пиелонефритом, микст-инфицированные (ВПГ I-II типа и ЦМВ) – 77 детей.
• Группу сравнения (II группа) составили дети с острым, или хроническим пиелонефритом, не инфицированные ВПГ I-II типа и/или ЦМВ – 81 ребенок.

117 детей поступили в клинику с острым пиелонефритом и 174 ребенка с хроническим пиелонефритом. Из них 256 девочек и 35 мальчиков. В активную стадию заболевания поступили 106 детей с острым пиелонефритом и 113 детей с хроническим пиелонефритом.

Исследование включало сбор семейного анамнеза (264 семьи), уточнялся характер течения беременности (289 матерей), оценивалось состояние детей при рождении и особенности их развития на 1 году жизни (269 детей), анализировалась частота аллергических реакций у детей, групп часто болеющих ОРВИ, очагов хронической инфекции в носоглотке (290 детей), наличие стигм дизэмбриогенеза и признаков СТД (76 детей), уточнялся характер патологии органов мочевой системы (291 ребенок).

Все дети обследовались методом иммуноферментного анализа на наличие антител к вирусам ВПГ I-II типа и ЦМВ с помощью набора VIDAS CMV IgG («BioMerieux», Франция) и тест-системы «ДС-ИФА-АНТИ-ВПГ-1,2-G» (Россия). У 46 детей определялся индекс авидности антител класса IgG к ЦМВ с помощью набора VIDAS CMV IgG Avidity («BioMerieux», Франция). У 33 детей проводилась полимеразная цепная реакция мочи для выявления ДНК к ЦМВ с помощью наборов «ДНК-Экспресс» (фирма «Литех», Россия) и «Chemagen» (Германия) на приборе «Chemagic Prepito» (Германия).

Проводилось сравнение показателей клинического анализа крови с возрастными нормами и между группами в активную стадию острого пиелонефрита (64 ребенка) и хронического пиелонефрита (57 детей), а также в ремиссию хронического пиелонефрита (72 ребенка). Неспецифические адаптационные реакции организма оценивали у 112 детей в активную стадию пиелонефрита, у 120 детей – в период стихания активности воспаления, у 56 детей – в период ремиссии заболевания. На основании относительного содержания лимфоцитов в лейкоцитарной формуле у детей различного возраста, показатели гемограммы были оценены соответственно 5 типам адаптационных реакций организма (Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, Т.С. Кузьменко, 1996).

У 81 ребенка смотрели показатели клеточного и гуморального иммунитета. Исследование клеточного иммунитета проводилось на проточном цитофлуометре FACScan (USA) и CyAn (Германия). Гуморальный иммунитет оценивался методом иммунотурбодиметрии на биохимическом приборе «Architeck 8000» (USA). Полученные результаты сравнивались с нормативными показателями, определяемыми в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ» Института иммунологии» ФМБА России.

У 150 детей с пиелонефритом было проведено определение групп крови по системе АВО и резус фактору при помощи стандартных сывороток, изготовленных ГУ Гематологическим научным центром РАМН.

В активную стадию заболевания детям проводилось микробиологическое исследование мочи с определением степени бактериурии и чувствительности к антибиотикам (206 детей). Оценивался характер кристаллурии в разовых анализах мочи (291 ребенок), определялась суточная экскреция оксалатов (171 ребенок).

Статистическая обработка материала. Статистическая обработка материала проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ STATISTIKA 6.0 StatSoft Inc. (USA).

III. Результаты собственных исследований.

Изучение семейного анамнеза детей с острым пиелонефритом установило преобладание заболеваний почек в семьях детей, не инфицированных герпесвирусами (80%) (р<0,01) (рис.1)

Рис.1. Частота патологии ОМС среди родственников детей исследуемых групп с острым и хроническим пиелонефритом.

У родственников детей, инфицированных герпесвирусами, чаще диагностировался хронический пиелонефрит (60%), аномалии развития ОМС (14,3%), ХПН (8,6%) (р < 0,01). У матерей данной группы также преобладала почечная патология (40%). У детей с хроническим пиелонефритом заболевания почек среди родственников встречались практически с одинаковой частотой (68,1% и 63,2% в I и II группах), преобладал хронический пиелонефрит (56,3% и 44,7% в I и II группах). Аномалии развития ОМС чаще регистрировались в семьях детей, микст-инфицированных (13,6%). У каждого третьего ребенка с хроническим пиелонефритом, мать также имела почечную патологию (34,5% и 27,7% в I и II группах).

Во всех группах дети с хроническим пиелонефритом чаще болели ОРВИ (рис. 2)

Рис. 2. Распределение групп ЧБД среди детей с острым и хроническим пиелонефритом.

Следует отметить, что среди детей, микст-инфицированных, регистрировался наиболее высокий удельный вес часто болеющих ОРВИ, как при остром, так и при хроническом пиелонефрите (51,5% и 55,1%) (р <0,01). При остром и хроническом пиелонефрите у детей данной группы чаще диагностировались и очаги хронической инфекции в носоглотке (48,1% и 48,9%).

Дети, инфицированные герпесвирусами, и заболевшие хроническим пиелонефритом, чаще, чем дети, не инфицированные герпесвирусами, имели очаги хронической инфекции в носоглотке (41,9% и 29,5% в I и II группах). Обращает на себя внимание тот факт, что у детей, микст-инфицированных, наблюдалось сочетание аденоидов 2-3 степени и хронического тонзиллита как при остром, так и при хроническом пиелонефрите (14,8% и 14,3%). У детей, инфицированных ВПГ I-II типа, при остром и хроническом пиелонефрите преобладал хронический тонзиллит (25% и 29,2%).

У большинства детей с острым пиелонефритом была установлена связь развития заболевания с провоцирующими факторами (в 83,6% и 72,7% в I и II группах) (р < 0,01). У каждого второго ребенка с хроническим пиелонефритом также выявлялась связь обострения заболевания с провоцирующими факторами (60% и 50% в I и II группах). Обращает внимание, что как дебюту, так и обострению пиелонефрита чаще всего предшествовала ОРВИ. В дебюте острого пиелонефрита ОРВИ наблюдалась в 38,4% случаев у детей I группы и в 45,5% случаев у детей II группы. При обострении хронического пиелонефрита ОРВИ отмечалась в 21,8% случаев у детей I группы и в 35,7% случаев у детей II группы.

Цитомегаловирусная и герпетическая инфекции также относились к провоцирующим факторам развития и обострения пиелонефрита. В активную стадию острого пиелонефрита антитела класса IgM к ЦМВ выявлялись в 14,3% случаев у детей, низкоавидные антитела класса IgG к ЦМВ – в 33,3% случаев. При обострении хронического пиелонефрита низкоавидные антитела класса IgG к ЦМВ определялись в 28% случаев. Положительная ПЦР мочи к ЦМВ отмечалась в 81,4% случаев у детей с острым пиелонефритом и в 31,6% случаев у детей с хроническим пиелонефритом и инфицированных ЦМВ.

В дебюте острого пиелонефрита рецидивы лабиального герпеса наблюдались в 35,7% случаев у детей, инфицированных ВПГ I-II типа и в 24% случаев у детей, микст-инфицированных, серологическая реактивация ВПГ I-II типа (появление антител класса IgA по данным ИФА крови) регистрировалась в 21,5% случаев у детей, инфицированных ВПГ I-II типа. При обострении хронического пиелонефрита рецидивы лабиального герпеса имели место в 33,3% случаев у детей, инфицированных ВПГ I-II типа, и в 26,3% случаев у детей, микст-инфицированных, серологическая реактивация ВПГ I-II типа отмечалась только в 10,5% случаев у детей, микст-инфицированных.

В активную стадию острого пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами, преобладали симптомы интоксикации (82,2%). Более тяжелое течение заболевания наблюдалось у детей, инфицированных ЦМВ (26,5%), пиелонефрит протекал с подъемами температуры выше 38°С (85,3%), гепатолиенальным синдромом (44,1%), нарушениями микроциркуляции (20,6%), у ряда детей – с развитием токсикоза (8,8%). У детей, инфицированных ВПГ I-II типа, острый пиелонефрит протекал с выраженным болевым синдромом (р<0,01), клиникой цистита (64,3%), гематурией (49,9%), у каждого второго ребенка определялся гепатолиенальный синдром (р<0,01).

Что касается клинической характеристики детей при обострении хронического пиелонефрита, также были выявлены различия у детей, инфицированных и не инфицированных ВПГ I-II типа и ЦМВ. У детей, инфицированных герпесвирусами, преобладали симптомы интоксикации (83,6%), локальный болевой синдром (41,7%), гепатолиенальный синдром (18,2%), повышение температуры выше 39°С (36,4%) (р<0,05).

Выявлены также особенности и лабораторных показателей у детей исследуемых групп в активную стадию острого и хронического пиелонефрита. В активную стадию острого пиелонефрита у детей, микст-инфицированных, в анализе крови отмечалось снижение количества лейкоцитов, в том числе и абсолютное содержание палочкоядерных лейкоцитов по сравнению с детьми, не инфицированными герпесвирусами (р < 0,05). При оценке неспецифических адаптационных реакций организма установлено преобладание патологической реакции активации при стихании острого пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами (19,2%).

При обострении хронического пиелонефрита протеинурия в анализах мочи преобладала у детей, инфицированных герпесвирусами (87,2%) (р < 0,01).

Особое внимание следует обратить на то, что протеинурия выше 1 г/л чаще регистрировалась у детей, инфицированных герпесвирусами, как при остром пиелонефрите, так и при обострении хронического пиелонефрита (13,7% и 15,4%) (р<0,01) и преобладала у микст-инфицированных детей (20% и 24%) (рис. 3).

Рис. 3. Частота протеинурии выше 1 г/л у детей исследуемых групп в активную стадию острого и хронического пиелонефрита.

В активную стадию острого и хронического пиелонефрита высев микрофлоры чаще отмечался у детей, инфицированных герпесвирусами (23,3% и 37,2%), преобладал у детей, инфицированных ВПГ I-II типа (35,7% и 38,5%) (рис.4).

Рис. 4. Частота высева микрофлоры у детей в активную стадию острого и хронического пиелонефрита.

В группе детей, микст-инфицированных, регистрировался высев до 5 видов микроорганизмов, а в группе детей, не инфицированных герпесвирусами - до 2-х видов. Микробные ассоциации при обострении хронического пиелонефрита чаще выявлялись у детей, инфицированных герпесвирусами (11,5%), по сравнению с детьми, не инфицированными герпесвирусами (8,7%).

Кристаллурия регистрировалась у большинства детей, заболевших острым (75% и 75,7% в I и II группах) и хроническим пиелонефритом (87% и 100% в I и II группах) (рис. 5-6).

Рис. 5. Частота и характер кристаллурии у детей исследуемых групп с острым пиелонефритом.

Рис. 6. Частота и характер кристаллурии у детей исследуемых групп с хроническим пиелонефритом.

При остром пиелонефрите оксалурия преобладала у детей, микст-инфицированных (60,7%) и детей, не инфицированных герпесвирусами (59,5%) (рис. 5). При хроническом пиелонефрите оксалурия и смешанная кристаллурия регистрировались практически с одинаковой частотой в группах детей, микст-инфицированных (40,8% и 42,9%) и детей, не инфицированных герпесвирусами (50% и 47,7%) (рис. 6). Смешанная кристаллурия преобладала в группе детей, инфицированных ВПГ I-II типа, как при остром, так и хроническом пиелонефрите (37,5% и 45,8%).

Суточная экскреция оксалатов была повышена у большинства детей в активную стадию острого и хронического пиелонефрита, вне зависимости от инфицирования герпесвирусами.

Исследование функционального состояния почек выявило преобладание канальцевых нарушений в активную стадию острого и хронического пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами. При остром пиелонефрите у детей, инфицированных ВПГ I-II типа, наблюдались никтурия и сочетание никтурии со снижением концентрационной функции почек (28,6% и 21,4%). При обострении хронического пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами, чаще, чем у детей, не инфицированных, наблюдались никтурия (24,4%), снижение концентрационной функции (11,5%), сочетание никтурии и снижения концентрационной функции (15,4%), нарушения экскреции аммиака и тируемых кислот (71,6% и 95,4%).

В период ремиссии хронического пиелонефрита у каждого второго ребенка сохранялись канальцевые нарушения (52,4% и 50% в I и II группах), преобладала никтурия (30,9% и 35% в I и II группах). У большинства детей исследуемых групп в период ремиссии хронического пиелонефрита также регистрировались нарушения экскреции аммиака (73,7% и 81,2% в I и II группах) и титруемых кислот (78,9% и 87,5% в I и II группах).

При анализе сопутствующей патологии органов мочевой системы установлено преобладание НДМП у детей с хроническим пиелонефритом и инфицированных герпесвирусами, по сравнению с детьми, не инфицированными данными вирусами (53,1% и 36,4% в I и II группах). У детей, инфицированных ВПГ I-II типа, чаще, чем у детей из других групп, выявлялись циститы, как при остром, так и при хроническом пиелонефрите (12,5% и 16,7%) и ПМР при хроническом пиелонефрите (33,3%).

В катамнезе у детей, инфицированных герпесвирусами, после перенесенного острого пиелонефрита, рецидивы заболевания отмечались чаще, чем у детей, не инфицированных данными вирусами (53,1% и 42,1% в I и II группах). Обострения хронического пиелонефрита в катамнезе также преобладали у детей, инфицированных герпесвирусами (69,2% и 47,6% в I и II группах) (р < 0,05), пиелонефрит характеризовался рецидивирующим течением (44,2% и 28,6% в I и II группах) (р < 0,05). Провоцирующим фактором обострения у большинства детей являлась ОРВИ (36,1% и 40% в I и II группах). Обострения герпетической инфекции и ЦМВИ диагностировались у детей в активную стадию хронического пиелонефрита с частотой 13,9% и 5,6% соответственно.

В результате проведенного комплексного обследования мы выдели факторы, способствующие дебюту и обострению пиелонефрита у детей:

• Высокий удельный вес патологии ОМС среди родственников и матерей
• Частые ОРВИ, очаги хронической инфекции в носоглотке
• Постоянная кристаллурия в анализах мочи
• Урологическая патология (НДМП, врожденные аномалии ОМС).

У детей исследуемых групп в ряде случаев имело место сочетание нескольких факторов.

При анализе были установлены отличия в течении пиелонефрита у детей, инфицированных ВПГ I-II типа и ЦМВ:

• У детей, инфицированных ЦМВ, острый пиелонефрит чаще дебютировал в возрасте до 3-х лет (52,7%)
• После острого пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами, заболевание приобретало хроническое течение (53,1%)
• У детей, микст-инфицированных, отмечалось поражение интерстициальной ткани почек с формированием тубулоинтерстициального нефрита (15,6%)
• У детей, инфицированных ВПГ I-II типа, или ЦМВ наблюдалось развитие хронического пиелонефрита в более раннем возрасте – до 3-х лет (15,8% и 20,8%)
• Хронический пиелонефрит характеризовался частыми рецидивами у детей, инфицированных ВПГ I-II типа (29,2%) и непрерывно-рецидивирующем течением у детей, микст-инфицированных (8,2%)
• Канальцевые нарушения при остром пиелонефрите преобладали у детей, инфицированных ВПГ I-II типа (64,3%). Канальцевые нарушения регистрировались у детей, инфицированных герпесвирусами, как при обострении, так и в периоде ремиссии хронического пиелонефрита (51,3% и 52,4%), преобладали у детей, микст-инфицированных (56% и 60%).

Таким образом, у детей, инфицированных герпесвирусами, пиелонефрит имел рецидивирующее, непрерывно-рецидивирующее течение со снижением канальцевых функций, в ряде случаев отмечалось поражение интерстициальной ткани с формированием тубулоинтерстициального нефрита.

При анализе распределения фенотипов группы крови по системе АВО и резус фактору было установлено, что у детей, инфицированных ВПГ I-II типа, преобладала первая О (I) резус положительная группа крови (53,3%).

При оценке стигм дизэмбриогенеза установлено, что дети, микст-инфицированные, чаще, чем дети из других групп, имели более 5 стигм (36,8%). Среди МАР у детей, инфицированных ВПГ I-II типа, преобладали аномалии развития грудной клетки (42,9%) и позвоночника (50%), у детей, инфицированных ЦМВ - аномалии прикуса (65%). У детей, микст-инфицированных чаще, чем у других детей регистрировались невусы и пигментные пятна (31,6%).

При оценке признаков СТД установлено, что у детей, инфицированных герпесвирусами, чаще, чем у детей не инфицированных, диагностировались аномалии развития хорд и клапанов сердца (15,7%) (р < 0,01), аномалии желчного пузыря (9,5%), врожденные пороки развития (15,2%), в том числе пороки развития почек (11,4%).

Следующим этапом нашей работы стала оценка эффективности иммуномодулятора циклоферона в комплексной терапии детей с пиелонефритом, инфицированных. ВПГ I-II типа и ЦМВ.

Наблюдаемые нами дети методом рандомизации были разделены на 2 группы. Дети первой, или основной группы наряду с антибактериальной терапией пиелонефрита получали препарат циклоферон. В первую группу вошли 28 детей, из них 6 (21,4%) детей с острым пиелонефритом и 22 (78,6%) ребенка с обострением хронического пиелонефрита.

Циклоферон назначали детям старше 4-х лет из расчета 6 мг/кг*сут. однократно на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23 дни. Показаниями для назначения циклоферона являлись дебют и обострение пиелонефрита после вирусной, герпетической, цитомегаловирусной инфекций, а также тяжелое, часто рецидивирующее и непрерывно-рецидивирующее течение пиелонефрита.

Дети второй, или контрольной группы получали в активную стадию пиелонефрита только антибактериальную терапию. В эту группу вошли 32 ребенка, из них 6 (17,6%) детей с острым пиелонефритом и 28 (82,4%) детей с обострением хронического пиелонефрита.

Проведенный анализ клинических данных показал, что у больных, получивших циклоферон, быстрее купировались интоксикация, фебрильная температура, болевой синдром, дизурия (р < 0,05). Обратное развитие герпетических элементов происходило быстрее у детей, получивших циклоферон – в течение 2-4 дней, а у детей, не получавших циклоферон, в течение 5-7 дней (р < 0,05).

Что касается лабораторных показателей, то они также нормализовались быстрее у детей, получивших циклоферон. Нормализация анализов крови достигалась к 7-10 дню, анализов мочи к 3-4 дню терапии, тогда как у больных из 2 группы, получивших только антибактериальную терапию, нормализация анализов крови происходила к 10-14 дню (р < 0,05), анализов мочи к 5-7 дню от начала терапии (р < 0,05).

Как видно из таблицы № 4, в катамнезе рецидивы пиелонефрита наблюдались реже у детей, получивших циклоферон.

Таблица № 4.

Эффективность применения циклоферона

в терапии пиелонефрита в катамнезе.

Показатели.	Больные 1 группы N= 28		Больные 2 группы N= 34
	n	%	n	%
Клинико-лабораторная ремиссия пиелонефрита в течение 1 года	20	71,4	16	47,1*
Рецидивирующее течение пиелонефрита:	8	28,6	18	52,9*
рецидивы до 1- 2 раз в год	5	17,9	9	26,5
рецидивы до 3 - 4 раз в год	2	7,1	7	20,6*
непрерывно-рецидивирующее течение	1	3,6	2	5,9

* - отличия достоверны р < 0,05.

У детей основной группы удалось также снизить частоту ОРВИ и рецидивов лабиального герпеса до 1-2 раз в год (р < 0,05)

Совместно с профессором М.Г. Романцевым были рассчитаны относительный и абсолютный риск обострения пиелонефрита, коэффициент клинико-лабораторной эффективности с использованием методов фармако-экономического анализа. При проведении оценки рисков в группе больных, получавших циклоферон, риск обострений/рецидивов пиелонефрита составил 0,37, что в 1,7 раза меньше, чем в группе больных, получавших только антибактериальную терапию, где риск обострений/рецидивов был равен 0,62. Относительный риск при проведении лечения с включением циклоферона составил 0,5967 (<1), а абсолютное снижение риска равно 0,25.

На основании данных о количестве больных, у которых наступила ремиссия и о количестве больных, у которых наблюдали неблагоприятный исход заболевания (обострение/рецидив), был рассчитан коэффициент клинико-лабораторной эффективности применения циклоферона при лечении детей, страдающих пиелонефритом. Коэффициент клинико-лабораторной эффективности высчитывали по формуле.

К = (Р бл х 100) + (Р нбл х N) х 100, где

100

Р бл. – доля пациентов, вышедших в ремиссию; Р нбл – доля пациентов с неблагоприятным исходом заболевания; N – число больных с обострением заболевания.

Для пациентов, получавших циклоферон, коэффициент клинико-лабораторной эффективности составил 65%, а для пациентов, получивших только антибактериальную терапию – 52%.

С учетом проведенного исследования была разработана тактика ведения детей с пиелонефритом, инфицированных герпесвирусами. В активную стадию пиелонефрита циклоферон рекомендуется назначать детям при установлении связи дебюта и обострения пиелонефрита с герпетической, цитомегаловирусной инфекциями, ОРВИ, при тяжелом течении, или непрерывно-рецидивирующем течении пиелонефрита. При стихании активности пиелонефрита циклоферон рекомендуется назначать детям, часто болеющим ОРВИ, имеющим очаги хронической инфекции в носоглотке, а также при частых рецидивах пиелонефрита.

Выводы.

1. Герпетическая и цитомегаловирусная инфекции у детей являются провоцирующими факторами развития и обострения пиелонефрита и определяют клинико-лабораторные особенности течения заболевания.

2. Острый пиелонефрит у детей, инфицированных герпесвирусами, характеризуется преобладанием симптомов интоксикации. У детей, инфицированных ВПГ I-II типа, ЦВМ, часто определяется гепатолиенальный синдром. Острый пиелонефрит у детей, инфицированных ВПГ I-II типа, протекает с нарушением канальцевых функций почек, преимущественным высевом грам-отрицательной микрофлоры, смешанной кристаллурией и клиникой острого цистита. Острый пиелонефрит, ассоциированный с ЦМВИ, характеризуется более тяжелым течением, у детей, микст-инфицированных - поражением интерстициальной ткани почек, широким спектром высеваемой микрофлоры. Среди детей, микст-инфицированных, регистрируется высокий удельный вес детей часто болеющих ОРВИ (51,5%) и имеющих очаги хронической инфекции в носоглотке (48,1%).

3. Хронический пиелонефрит у детей, инфицированных герпесвирусами, характеризуется рецидивирующим, непрерывно-рецидивирующим течением. Обострение хронического пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусами, сопровождается симптомами интоксикации (83,1%), повышением температуры выше 39°С (36,4%), локальным болевым синдромом (41,7%), гепатолиенальным синдромом (18,2%), преобладанием в анализах мочи протеинурии (87,2%), в том числе выше 1 г/л (15,4%), высоким процентом высева микрофлоры (37,2%), чаще определяются микробные ассоциации (11,5%). Из сопутствующей урологической патологии у детей, инфицированных герпесвирусами, при хроническом пиелонефрите чаще выявляется нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, у детей, инфицированных ВПГ I-II типа – циститы и пузырно-мочеточниковый рефлюкс.

4. Предрасполагающими факторами развития пиелонефрита у детей как инфицированных, так и не инфицированных герпесвирусами, являются семейная отягощенность по заболеваниям органов мочевой системы, патологическое течение беременности, частые ОРВИ, очаги хронической инфекции в носоглотке, урологическая патология, постоянная кристаллурия в анализах мочи, наличие малых аномалий развития. Однако, у детей, инфицированных герпесвирусами, преобладают аномалии развития грудной клетки и позвоночника, чаще регистрируются невусы, пигментные пятна. У детей, инфицированных герпесвирусами, чаще, чем у детей не инфицированных, диагностируются аномалии развития хорд и клапанов сердца, аномалии желчного пузыря, врожденные пороки развития, в том числе пороки развития почек. Среди больных, инфицированных ВПГ I-II типа, преобладают дети с О (I) первой, резус положительной группой крови.

5. Назначение циклоферона в комплексную терапию больных с пиелонефритом и инфицированных герпесвирусами, дает положительный эффект – быстрее купируются симптомы интоксикации, болевой синдром, дизурия, нормализуются анализы крови и мочи. В катамнезе у детей с пиелонефритом и пролеченных циклофероном отмечено снижение частоты рецидивов заболевания. Включение циклоферона в терапию детей с пиелонефритом снижает также частоту респираторных и герпетических инфекций в течение года.

Практические рекомендации.

1. Показаниями для обследования детей с пиелонефритом на вирусы ВПГ I-II типа и ЦМВ являются:
• связь дебюта и рецидивов заболевания с герпетической инфекцией
• тяжелое течение пиелонефрита
• частые рецидивы и непрерывно-рецидивирующее течение заболевания
• протеинурия выше 1 г/л в активную стадию заболевания
• течение пиелонефрита с постоянным высевом и сменой грамотрицательной микрофлоры, отсутствие эффекта от проводимой терапии
• наличие частых ОРВИ и очагов хронической инфекции в носоглотке.
2. Дети с пиелонефритом и инфицированные герпесвирусами характеризуются рецидивирующим, непрерывно-рецидивирующим течением пиелонефрита, поэтому требуют длительного катамнестического наблюдения с определением функционального состояния почек, контроля за активностью герпетической и цитомегаловирусной инфекциями и проведением иммуномодулирующей терапии.
3. Детям с пиелонефритом и инфицированным герпесвирусами, показано включение в терапию иммуномодулятора циклоферона. Показаниями для назначения циклоферона являются:
• связь рецидивов пиелонефрита с герпетической и цитомегаловирусной инфекцией, ОРВИ
• дети, входящие в группу часто болеющих ОРВИ и имеющие очаги хронической инфекции в носоглотке
• частые рецидивы и непрерывно-рецидивирующее течение пиелонефрита
• тяжелые варианты течения пиелонефрита.

4. Циклоферон рекомендуется назначать детям старше 4 лет с пиелонефритом и инфицированным герпесвирусами, из расчета 6 мг/кг*сут. однократно на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23 дни приема.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Дунаева И. П., Крапивина И. В., Орехова С. Б., Авдеенко Н. В. Будакова Л. В., Иванова Ю. В. Роль цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции в течение заболеваний органов мочевой системы у детей // Материалы X съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям». – М., 8 – 10 февраля, 2005. – С.163.
2. Ботвиньев О. К., Дунаева И. П., Будакова Л. В., Авдеенко Н. В., Орехова С. Б., Захарова В. А. Применение метилглукамина акридонацетата в комплексной терапии пиелонефрита у детей с герпетической инфекцией // Педиатрическая фармакология. – М., 18-19 сентября, 2006. – Том 3. - №4. – С.20.
3. Орехова С. Б., Ботвиньев О. К., Дунаева И. П., Будакова Л. В., Авдеенко Н. В., Захарова В. А. Роль цитомегаловирусной инфекции в течении пиелонефрита у детей // Сб. материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – М., 5-8 февраля, 2007. – С. 502.
4. Орехова С. Б., Ботвиньев О. К., Алексеева Н. В., Дунаева И. П., Будакова Л. В., Авдеенко Н. В., Захарова В. А. Особенности течения хронического пиелонефрита у детей, инфицированных герпесвирусной инфекцией (вирусом простого герпеса I и II типа, цитомегаловирусом) // Материалы VI Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 23-26 октября, 2007. – С.158-159.
5. Орехова С. Б., Ботвиньев О. К., Дунаева И. П., Будакова Л. В., Авдеенко Н. В., Захарова В. А. Сочетание пиелонефрита и поражения желудочно-кишечного тракта у детей, инфицированных герпесвирусами // Сб. материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – М., 19-22 февраля 2008. – С. 409 – 410.
6. Орехова С. Б., Ботвиньев О. К., Романцов М. Г. Индуктор интерферонов 1 и 2 типов (Циклоферон) в терапии детей, больных пиелонефритом, ассоциированным с герпесвирусами // Антибиотики и химиотерапия. – Т. 54, № 5-6. – 2009. – С. 48 – 53.
7. Ботвиньев О. К., Орехова С. Б., Романцов М. Г. Эффективность применения циклоферона при пиелонефрите у детей // Российский педиатрический журнал. - № 1. – 2010. – С. 25 – 28.

Список сокращений.

ВПГ I-II типа – вирус простого герпеса I-II типа

ИФА – иммуноферментный анализ крови

МАР – малые аномалии развития

НДМП – нейрогенная дисфункция мочевого пузыря

ОМС – органы мочевой системы

ПМР – пузырно-мочеточниковый рефлюкс

СТД – соединительно-тканная дисплазия

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция

ЦФ - циклоферон