Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом с
На правах рукописи
ШЕКУРОВ
Андрей Валерьевич
Влияние комбинированной противовирусной терапии
на показатели периферической крови у больных ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
14.01.09 – инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург – 2013
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Жданов Константин Валерьевич
Официальные оппоненты:
Антонова Тамара Васильевна доктор медицинских наук профессор
ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ медицины
Эсауленко Елена Владимировна доктор медицинских наук профессор
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»
Защита состоится 17 декабря 2013 года в 13-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д215.002.01 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова
Автореферат разослан «__» __________________2013 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
Пономаренко Геннадий Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. На сегодняшний день, HCV - инфекция остается актуальной проблемой современной медицины, что обусловлено широким стабильно высоким уровнем заболеваемости и повсеместным распространением, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы. По данным всемирной оргганизации здравоохранения (ВОЗ) в только в 2010 году число носителей вируса гепатита С в мире составляло более 170 млн. человек. При этом ежегодно регистрируют 3-4 млн. новых случаев гепатита С (ВГС ) и ситуация вероятнее всего продолжит ухудшаться. Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в РФ в 2011 году». – М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011 ].
Особенностью течения хронического гепатита С (ХГС) является длительное бессимптомное течение, что позволяет вирусу на протяжении большого промежутка времени оставаться не распознанным, тем самым оказывая большое эпидемиологическое и клиническое значение. Протекая в скрытой форме десятилетиями, хроническая HCV - инфекция приблизительно в 25 % случаев приводит к таким тяжелым состояниям как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003]. Согласно расчетным данным ВОЗ, смертность от заболеваний печени вирусной природы составляет 2,7%, 78% цирроза печени и 57% гепатоцеллюлярного рака приходится на HBV и HCV-инфекцию.
Начало XXI века ознаменовано существенным повышением эффективности ПВТ больных ХГС. На сегодняшний день основным этиотропным методом лечения больных хроническим гепатитом С является комбинированная терапия стандартным или пегилированным интерфероном- в сочетании с рибавирином. Создание пегилированного интерферона (ПегИФН) и применение его в комбинации с рибавирином повысило частоту формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО) до 60-80%, который определяется как отсутствие РНК вируса гепатита С в течение 24 недель после завершения. У больных, инфицированных 1 генотипом ВГС, УВО регистрировался у 52- 60%, а у пациентов 2 или 3 генотипом - 76-88. [Яковлев А.А., Виногрдова Е.Н., РахмановаА.Г., 2002.; Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. 2002 ].
Несмотря на довольно высокую эффективность ПВТ, у значительной части пациентов возникает ряд нежелательных явлений (НЯ), которые могут ухудшать качество жизни, приверженность к лечению и приводить в конечном итоге к уменьшению дозы противовирусных препаратов или их отмене, что сопровождается достоверным снижением частоты формирования УВО. [Lindsay K.L., Trepo C., Heintges T. et al. 2001; Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. 2004. ].
Степень разработанности темы исследования
В клинической практике наиболее значимыми являются нежелательные явления со стороны системы крови и кроветворения. В зависимости от их генеза, выделяют интерферон-индуцированные цитопении (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения) и рибавирин-индуцированную анемию. Патогенез лейкопении и нейтропении обусловлен миелосупрессивным действием интерферона. На сегодняшний день считается, что интерферон-индуцированные нейтропении являются фактором риска развития инфекционных осложнений. В тоже время, рядом исследований было показано отсутствие достоверной взаимосвязи между содержанием нейтрофилов в крови и частотой развития инфекционных осложнений на фоне противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С. [ Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. 2006; Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al. 2002; Juarres-Navarro A., Vera-de-Leon L., Navarro J. et al. 2005.]. Возникновение гемолитической анемии, главным образом, связано с воздействием рибавирина, которое заключается в накоплении его метаболитов в эритроцитах, что приводит к снижению продолжительности жизни клеток, вследствие активации механизмов перекисного окисления. [ Spiegel В.М., Younossi Z.M., Hays R.D. el al. 2005; Жданов К.В. и соавт. 2011]. Нарушение тромбопоэза связано с подавлением костномозгового кроветворения, а также со снижением активности и уровня тромбопоэтина. Подавление костномозгового кроветворения является основной причиной тромбоцитопении при хроническом гепатите С вследствие прямого действия вируса гепатита С на мегакариоциты и миелосупрессивного интерферона. [Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В., Сторожаков Г.И. и соавт. 2000; Espanol I., Gallego A., Enriquez J. et al. 2000; Weksler B. 2007].
Таким образом, актуальность и клиническая значимость изучаемых нежелательных явлений (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения), развивающихся на фоне противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, вопросы их коррекции и предопределили необходимость проведения настоящего исследования.
Цель исследования. Оценить влияние современных схем комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С.
Задачи исследования.
- Изучить частоту возникновения и динамику развития нейтропении и лейкопении на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.
- Оценить частоту возникновения и динамику развития анемии на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.
- Оценить частоту возникновения и динамику развития тромбоцитопении на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.
- Определить взаимосвязи между выраженностью основных гематологических нежелательных явлений этиотропной терапии и основными клинико-лабораторными показателями течения хронического гепатита С.
- Оценить влияние основных гематологических нежелательных явлений на эффективность комбинированной противовирусной терапии.
Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и морфологического обследования больных хроническим гепатитом С и анализа клинической эффективности современной этиотропной терапии, дана комплексная характеристика основных гематологических нежелательных явлений (лейко- и нейтропения, анемия и тромбоцитопения).
Установлены факторы развития гематологических нежелательных явлений, для лейкопении и нейтропении (возраст старше 45 лет), для анемии ( женский пол, индекс массы тела менее 20 кг/м2, 1 генотип вируса гепатита С), для тромбоцитопении (индекс массы тела менее 20 кг/м2, возраст старше 45 лет).
Показано, что развитие гематологических нежелательных явлений (лейко- и нейтропении, анемии и тромбоцитопении) на фоне различных схем противовирусной терапии может рассматриваться, как фактор раннего прогнозирования устойчивого вирусологического ответа.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведенное исследования позволило описать особенности клинической картины и показателей периферической крови при комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, а также влияние нежелательных явлений на эффективность терапии.
На основании результатов исследования установлена взаимосвязь между гематологическими нежелательными явлениями (лейко- и нейтропения, анемия, тромбоцитопения) и клинико-лабораторными показателями, которая позволяет прогнозировать нежелательные явления
Установлено, что развитие наблюдаемых гематологических реакций может рассматриваться в качестве одного из факторов раннего прогнозирования достижения УВО на лечение. В этой связи, полученные результаты целесообразно использовать при планировании, а также мониторинге эффективности и безопасности этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С.
Результаты исследований используются в практической деятельности клиники инфекционных болезней и в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.
Методология и методы исследования.
В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Методологическое исследование проводилось с целью изучения комплексного взаимодействия эпидемического процесса, этиопатогенеза и иммунопатогенеза с учетом особенностей планирования исследования, которые оказывали влияние на достоверность результатов и выводов.
Диссертационное исследование выполнено в рамках открытого исследования с использованием фундаментальных клинических, инструментальных, вирусологических, серологических, иммунологических, лабораторных, статистических методов. При сравнении использовали результаты исследований качественно проведенных мета-анализов, обзоры и публикации рандомизированных контролируемых исследований с низким риском систематических ошибок.
Положения, выносимые на защиту
- Терапия пегилированным интерфероном- в сочетании с рибавирином приводит к более выраженным изменениям со стороны периферической крови (анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения) по сравнению с лечением стандартным интерфероном- и рибавирином.
- Факторами, указывающими на возможное развитие анемии, лейко-, нейтропении и тромбоцитопении являются: возраст на момент начала противовирусной терапии (> 45 лет), женский пол, 1 генотип вируса, индекс массы тела < 20 кг/м 2.
- Развитие на фоне комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С нежелательных явлений (лейко-, нейтропении, анемии и тромбоцитопении) ассоциируется с высокой частотой формирования устойчивого вирусологического ответа.
Степень достоверности и апробацию результатов.
В работе использованы современные методики сбора и обработки информации. Проведенные исследования являются репрезентативными, о чем свидетельствуют представленные выборочные совокупности с обоснованием критериев подбора объектов изучения. Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена системностью исследовательских процедур и использованием современных способов статистической обработки информации с применением пакета прикладных программ «Statistica for Windows» (версия 8,0), проверкой статистических гипотез.
Результаты исследований доложены на V международной научно-практической конференции: «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний » (г. Ташкент, 2009); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, (Санкт-Петербург, 2011)
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работы, 3 из которых в периодических изданиях, рекомендованных высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 114 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 121 источник, в том числе 39 отечественных и 82 зарубежных. Текст содержит 30 таблиц и 40 рисунка.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 342 больных ХГС (анти-HCV «+», РНК HCV «+») на различных стадиях заболевания в возрасте от 18 до 57 лет, в среднем 33±0,95 года. Большинство обследованных являлись лицами мужского пола – 230 человек (67,3%), женщины составили 112 человека (32,7%).
Все больные поступали в клинику инфекционных болезней для углубленного обследования в связи с обнаружением в крови антител к ВГС. В подавляющем большинстве случаев сывороточные маркеры HCV-инфекции выявлялись случайно при плановом обследовании по поводу каких-либо других заболеваний, участии в донорстве или диспансеризации. Все обследованные лица отрицали перенесенный ранее вирусный гепатит и считали себя “практически здоровыми”. Диагноз ХГС, включая и стадию компенсированного цирроза печени, выставлялся при обследовании впервые.
Больные с острым течением ВГС и ХГС на стадиях субкомпенсированного и декомпенсированного цирроза печени, а также лица, страдающие наркоманией и алкоголизмом в исследование не включались.
Распределение больных по стадии HCV-инфекции проводилось на основании оценки выраженности фиброза в гепатобиоптате в соответствии со стандартизированной системой «METAVIR» (F0 – отсутствие фиброза, F1 – слабый (портальный) фиброз, F2 – умеренный (с порто-портальными септами), F3 – тяжелый (с порто-центральными септами) и F4 – цирроз).
Таким образом, изучаемые пациенты распределились по стадии ХГС на четыре группы: F1 – 104 человек (30,5%), F2 – 158 человек (46,3%), F3– 63 человек (18,3%), F4 – 17 человека (4,9%). Все больные поступали в клинику инфекционных болезней для углубленного обследования в связи с обнаружением в крови антител к ВГС. В подавляющем большинстве случаев сывороточные маркеры HCV-инфекции выявлялись случайно при плановом обследовании по поводу каких-либо других заболеваний, участии в донорстве или диспансеризации. Все обследованные лица отрицали перенесенный ранее вирусный гепатит и считали себя “практически здоровыми”. Диагноз ХГС, включая и стадию компенсированного цирроза печени, выставлялся при обследовании впервые.
Необходимо отметить, что лица с острым ГС и больные на стадиях суб- и декомпенсированного цирроза печени, а также наркопотребители и употребляющие алкоголь пациенты в исследование не включались.
Распределение больных по стадии HCV-инфекции проводилось на основании оценки выраженности фиброза в гепатобиоптате в соответствии со стандартизированной системой «METAVIR» (F0 – отсутствие фиброза, F1 – слабый (портальный) фиброз, F2 – умеренный (с порто-портальными септами), F3 – тяжелый (с порто-центральными септами) и F4 – цирроз).
Комплексное обследование включало в себя: клинический осмотр больного по органам и системам, общие клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов в ИФА, молекулярно-биологические исследования крови с использованием ПЦР для оценки качественного и количественного содержания РНК ВГС и его генотипирования, УЗИ органов брюшной полости, пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием гепатобиоптата.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе исследования установлено, что значимое снижение лейкоцитов и нейтрофилов крови на фоне противовирусной терапии у больных ХГС наблюдалось на 2-й и 4-й неделе лечения. (Рисунок 1)
Рисунок 1 - Абсолютные значения лейкоцитов и нейтрофилов на этапах противовирусной терапии больных ХГС, ( х109/л)
Развившаяся лейко- и нейтропения при ПИФН- со 2-й недели, а при стандартном ИФН- с 4-й недели практически была на одинаковом уровне на всём протяжении терапии. Применение ПИФН- по сравнению с стандартным ИФН- вызвало более глубокое снижение исследуемых показателей. При применении ПИФН- минимальные значения лейкоцитов составили - 3,1х109/л, нейтрофилов - 1,3х109/л, а при стандартном ИФН- эти значения составили у лейкоцитов - 4,1х109/л, нейтрофилов - 1,9 х109/л (p<0,05). (Рисунок 2)
Рисунок 2– Абсолютные значения лейкоцитов и нейтрофилов на этапах противовирусной терапии больных ХГС стандартным и пегилированным ИФН-, ( х109/л., p<0,05)
Нежелательный эффект противовирусной терапии в виде лейко- и нейтропении был более выражен в возрастной группе старше 45 лет. У больных с исходно нормальным уровнем лейкоцитов и нейтрофилов в ходе лечения ПИФН- наблюдалось более выраженное снижение показателей, в целом соответствующее уровню у больных с исходной лейко- и нейтропенией. Исходные значения лейкоцитов и нейтрофилов выше при низкой виремии (лейкоциты – 6,2х109/л, нейтрофилы – 3,3х109/л при низкой виремии, лейкоциты – 5,4х109/л, нейтрофилы – 2,8х109/л при высокой виремии, р<0,05). В ходе лечения стандартным ИФН- на всём протяжении сохранялось значимое различие абсолютных значений лейкоцитов и нейтрофилов, а при ПИФН- с 2-й недели терапии оно отсутствовало.
Необходимо отметить, что снижение абсолютного числа лейкоцитов и нейтрофилов у изученных больных ХГС особого клинического значения не имело. В этой связи, им не проводилась модификация стандартных доз введения препаратов. При этом следует особо отметить, что ни у одного пациента с развившейся лейко- и нейтропенией не зарегистрированы вторичные бактериальные осложнения.
В тоже время, частота УВО была взаимосвязанана с выраженностью лейко- и нейтропении как на фоне комбинированной терапии ПИФН--2а, так и при применении стандартного ИФН--2а. У пациентов, достигших УВО, наблюдались более низкие уровни лейкоцитов и нейтрофилов на фоне лечения. (Таблица 1)
Таблица 1 – Среднее абсолютное содержание лейкоцитов и нейтрофилов
в зависимости от УВО при различных схемах ПВТ ХГС (х109/л., p<0,05).
| Показатель | ИФН--2а + рибавирин | ПИФН--2а +рибавирин | ||
| УВО «+» | УВО «-» | УВО «+» | УВО «-» | |
| Лейкоциты | 3,1 ± 0,11 | 4,3 ± 0,13 | 3,3 ± 0,15 | 4,1 ± 0,18 |
| Нейтрофилы | 1,6 ± 0,18 | 2,2 ± 0,10 | 1,4 ± 0,18 | 2,0 ± 0,13 |
Значения лейкоцитов и нейтрофилов крови в ходе противовирусной терапии не зависели от таких исходных клинико – лабораторных показателей как пол, ИМТ, исходная активность АЛТ, ИГА и степень фиброза печени до лечения,уровень виремии до начала терапии, генотип вируса.
Результаты анализа показателей красной крови на фоне комбинированной ПВТ показали, что к концу курса лечения снижение гемоглобина наблюдалось чаще, чем уменьшение эритроцитов (63,4% и 21,1% пациентов, соответственно). (Рисунок 3)
а) 
б) 
Рисунок 3 – Процентное соотношение больных ХГС с нормальным и сниженным уровнем эритроцитов (а) и гемоглобина (б) на этапах противовирусной терапии, все генотипы (методика 2, * - p <0,05).
Частота снижения гемоглобина и эритроцитов ниже нормы наблюдалось статистически достоверно больше при применении ПИФН- (11,1% при ИФН-, 42,9% при ПИФН- для эритроцитов, p<0,05 и 44,4% при ИФН-, 71,4% при ПИФН-, для гемоглобина, p<0,05). ПИФН- по сравнению с стандартным интерфероном вызывал более глубокое снижение абсолютных значений эритроцитов и гемоглобина (при ПИФН- эритроциты - 3,7х1012/л, гемоглобин – 111 г/л, а при ИФН- эритроциты - 4,1х1012/л, гемоглобин – 124 г/л, p<0,05). (Рисунок 4)
а)
б)
Рисунок 4 - Абсолютные значения эритроцитов (х1012/л., p<0,05) (а) и гемоглобина (г/л., p<0,05) (б) на этапах противовирусной терапии больных ХГС стандартным и пегилированным ИФН-.
При этом на всех этапах мониторинга ПВТ доля больных с нормальным значением эритроцитов была достоверно выше. А пациенты со сниженным гемоглобином стали превалировать только с 36 недели терапии. Данное наблюдение, в целом, указывает на достаточно высокие компенсаторные возможности организма больного ХГС в поддержании гомеостаза красной крови на фоне ПВТ.
Полученные результаты дают возможность более оптимистично смотреть на такие часто сопутствующее комбинированной ПВТ нежелательные явления как снижение эритроцитов и гемоглобина, необходимость коррекции которых в большинстве случаев (особенно на ранних этапах ПВТ) необязательна. В этой связи чрезвычайно интересным является тот факт, что по результатам настоящего исследования УВО чаще формировался у больных ХГС с более низкими показателями эритроцитов и гемоглобина к концу курса лечения. (Таблица 2.)
Таблица 2 – Абсолютное содержание эритроцитов и гемоглобина (конец курса ПВТ) в зависимости от наличия либо отсутствия УВО (М±Se, *-p<0,05).
| Показатель | ИФН--2а + рибавирин | ПИФН--2а и рибавирин | ||
| УВО «+» | УВО «-» | УВО «+» | УВО «-» | |
| Эритроциты, х1012/л. | 4,0 ± 0,14 * | 4,3 ± 0,12 * | 3,9 ± 0,14 * | 4,2 ± 0,12 * |
| Гемоглобин, г/л | 124± 3,2 * | 130 ± 3,1* | 118 ± 3,0 * | 132 ± 3,4 * |
При этом в настоящее время анемия все-таки остается одной из основных причин для снижения эффективной дозы рибавирина, что достоверно приводит к увеличению частоты рецидивов HCV-инфекции. В этой связи в настоящей работе были установлены прогностические критерии, указывающие на высокую вероятность возникновения выраженной анемии на фоне ПВТ: женский пол, ИМТ< 20 кг/м2, 1 генотип HCV. Особенно интересны результаты, указывающие на достоверно более низкие значения эритроцитов и гемоглобина, у больных с 1 генотипом вируса, как перед началом, так и в ходе ПВТ. Вероятно, это связано с высокой репликативной активностью HCV 1генотипа в крови и во внепеченочных пулах, в частности в костном мозге, а также, как правило, более длительного инфекционного процесса у данной категории больных.
В результате анализа содержания тромбоцитов на фоне ПВТ больных ХГС установлено, что в целом, начиная со 2-й недели мониторинга, наблюдалось постепенное увеличение количества пациентов с тенденцией к тромбоцитопении, преимущественно за счет больных, получавших ПИФН- и Р (максимум на 24-й неделе ПВТ: 16% на фоне ПВТ ИФН- и Р, 38,5% при лечении ПИФН- и Р, р<0,05). При этом, наблюдаемое достоверное различие исследуемого показателя, в виде более глубокого тромбоцитопатического эффекта отмечалось на фоне ПВТ ПИФН- и Р. (Рисунок 5)
Рисунок 5 – Абсолютное содержание тромбоцитов на этапах контроля противовирусной терапии у больных ХГС с применением стандартного и пегилированного ИФН-, (М±Se, х109/л).
В тоже время, в целом, средние значения тромбоцитов в ходе мониторинга ПВТ не опускались нижних референтных величин, что может свидетельствовать о значительных востановительных возможностях кроветворения у больных ХГС. Полученные в ходе исследования результаты дают возможность более оптимистично смотреть на такое часто сопутствующее комбинированной ПВТ нежелательное явление, как снижение тромбоцитов, необходимость коррекции которого в ряде случаев (особенно важно на ранних этапах ПВТ) необязательна. В этой связи, крайне интересно, что по результатам настоящего исследования, УВО чаще формировался у больных ХГС с более низкими значениями тромбоцитов крови к концу курса терапии. Таблица 3.
Таблица 3 – Абсолютное содержание тромбоцитов к концу ПВТ в зависимости от частоты формирования УВО при различных схемах ПВТ ХГС (М±Se, х109/л).
| Показатель | ИФН--2а + рибавирин | ПИФН--2а +рибавирин | ||
| УВО «+» | УВО «-» | УВО «+» | УВО «-» | |
| тромбоциты | 237,2± 4,7* | 249,7 ± 4,9* | 190,6 ± 3,8* | 213,2 ± 4,2* |
* p<0,05
Несмотря на оптимистические результаты исследования, в настоящее время, тромбоцитопения занимает существенную роль среди нежелательных явлений комбинированной ПВТ больных ХГС, и, безусловно, может являться причиной коррекции эффективных терапевтических доз противовирусных препаратов, что в свою очередь неблагоприятно отражается на результатах лечения. В этой связи в настоящей работе были установлены прогностические критерии, указывающие на высокую вероятность возникновения тромбоцитопении на фоне ПВТ: ИМТ< 20кг/м2 и возраст старше 45 лет.
Таким образом, в результате изучения гемограммы больных ХГС на фоне комбинированной противовирусной терапии установлено, что лейко-нейтропения, анемия и тромбоцитопения являются ранними достаточно частыми нежелательными явлениями. На частоту возникновения и выраженность данных нежелательных явлений оказывают влияния целый ряд исходных клинико-лабораторных показателей. При этом развитие наблюдаемых гематологических реакций может рассматриваться в качестве одного из факторов раннего прогнозирования достижения УВО на лечение. В этой связи, полученные результаты целесообразно использовать при планировании, а также мониторинге эффективности и безопасности этиотропной терапии больных ХГС.
выводы
- Снижение лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось со 2-ой недели лечения независимо от варианта комбинированной терапии, с максимальной частотой развития лейкопении к 24 неделе лечения (75,0 %) и нейтропении к 48 неделе лечения (74,3 %). Применение пегилированного интерферона--2а вызывало достоверно более выраженную лейкопению и нейтропению по сравнению с лечением простым интерфероном-.
- У большинства больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии анемия развивалась к 24 неделе при использовании пегилированного интерферона- в сочетании с рибавирином. При этом эритроциты были снижены у 57,1 %, гемоглобин у 71,4 %. При использовании стандартного интерферона- в сочетании с рибавирином к 36 неделе лечения наблюдалось наибольшее количество больных со сниженными значениями эритроцитов (11,1 %) и гемоглобина (44,4 %).
- Тромбоцитопения на фоне противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С развивалась к 24 неделе лечения у 20,6% независимо от варианта противовирусной терапии. При этом, использование пегилированного интерферона- в сочетании с рибавирином по сравнению со стандартным интерфероном- в сочетании с рибавирином сопровождалось развитием более выраженной тромбоцитопении и выявлялась у 34,8 % больных уже со 2-й недели мониторинга, а к 24-й неделе терапии количество больных с тромбоцитопенией достигло максимума и составило 38,5%.
- Определена взаимосвязь между клинико лабораторными показателями и развитием цитопений. Прогностическими критериями, указывающими на воз развитие тяжелой лейко- и нейтропении являлись: возраст старше 45 лет; для тяжелой анемии - женский пол, ИМТ< 20кг/м 2, 1 генотип HCV, а развитие тромбоцитопении ассоциировалось с ИМТ< 20кг/м2 и возрастом старше 45 лет.
- Эффективность комбинированной противовирусной терапии составила 61 %. Установлена значимая взаимосвязь между развитием гематологических нежелательных явлений и частотой формирования устойчивого вирусологического ответа. Положительная вирусологическая динамика значимо ассоциировалась с развитием лейко- и нейтропении, анемии и тромбоцитопении.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- С целью раннего выявления гематологических нежелательных явлений и своевременной коррекции терапевтических доз противовирусных препаратов, необходимо осуществлять контроль показателей периферической крови и безопасности комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С каждые 2 недели в течении первых трех месяцев терапии, а в последующем не реже 1 раза в месяц до самого конца лечения.
- Перед началом противовирусной терапии с целью прогноза развития тяжелых цитопений необходимо проводить оценку следующих клинико-лабораторных параметров: возраст пациента, исходную репликативную активность вируса для лейко- и нейтропении; пол, индекс массы тела, генотип вируса для анемии; индекс массы тела, возраст пациента для тромбоцитопении.
- Выявление лейкопении, нейтропении, анемии и тромбоцитопении уже со 2-й недели мониторинга лечения, необходимо рассматривать как предиктор формирования устойчивого вирусологического ответа, в результате противовирусной терапии.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Важным шагом к излечению хронического гепатита С является появление тройной терапии с применением препаратов прямого противовирусного действия. Тем самым, данная терапия повлечет за собой повышение частоты и выраженности нежелательных явлений. Данная ситуация требует более комплексного подхода к изучению НЯ с последующей разработкой алгоритмов и методик выявления побочных эффектов лечения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Шекуров, А.В. Показатели лейкоцитов и нейтрофилов на фоне противовирусной терапии хронического гепатита // Итоговая конференция военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. – Спб., ВМедА. – 2009. – С. 200.
- Жданов К.В. Лейкопения на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С / Жданов К.В.,Гусев Д.А., Джураев Р.Ш., Шекуров А.В. // Сборник V международной научно-практическая конференции: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний – Ташкент., 2009. – С. 38.
- Жданов, К.В. Динамика эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом / Жданов К.В., Гусев Д.А., Джураев Р.Ш., Шекуров А.В. // Сборник V международной научно-практическая конференции: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний – Ташкент.,2009. – С. 40.
- Жданов, К.В. Показатели периферической крови на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С / Жданов К.В., Гусев Д.А., Джураев Р.Ш., Шекуров А.В. // Материалы пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели - приложение No.34 к «Российскому журналу гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии », 2009.- С. 85
- Жданов, К.В. Лейкопения и нейтропения у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров А.В. // Журнал инфектологии – 2011. – Т 3, №2 – С. 74 - 80.
- Жданов, К.В. Клиническое значение анемии при хроническом гепатите С на фоне комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном- и рибавирином / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров А.В. // Журнал инфектологии – 2011. – Т 3, №3 – С. 100 – 107.
- Жданов, К.В. Клиническое значение тромбоцитопении при хроническом гепатите С / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров А.В. // Журнал инфектологии – 2011. – Т 3, №4 – С. 116 – 122.
- Жданов, К.В. Динамика эритроцитов и гемоглобина на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров А.В. // Материалы Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, С-Петербург., 2011. – С. 49.
