Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липидов у пациентов хобл с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела

На правах рукописи

КИРЕЕВ

СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липидов у пациентов ХОБЛ

с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание

ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология»

ГУ НЦ «Биомедицинских технологий» РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Рязанов Алексей Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Татьяна Алексеевна Федорова

доктор медицинских наук, профессор

Ирина Арсеньевна Комиссаренко

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится “___“_______ 2011 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан «___» _______ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д. м.н. Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В современном обществе ХОБЛ наряду с АГ, ИБС и СД составляют ведущую группу хронических заболеваний: на их долю приходится более 30% среди всех других форм патологии человека [Чучалин А.Г., 2008]. ХОБЛ ВОЗ относит к группе заболеваний с высоким уровнем социального бремени и согласно прогнозам экспертов, к 2020 году ХОБЛ выйдет на 3-е место среди всех причин смерти [Mannino D.M., 2002].

Неблагоприятный прогноз течения ХОБЛ связан с воспалением, которое плохо поддается контролю и имеет черты системного процесса. При ХОБЛ наблюдается повышение содержания маркеров воспаления в крови и в период клинической ремиссии [A.G.N.Agusto,2003] и угнетение синтеза противовоспалительных соединений [Романова Л.К, 1999].

Известно, что  ткань легких в избытке содержит ненасыщенные жирные кислоты, являющиеся субстратом ПОЛ. Прямое влияние оксидантов табачного дыма и активация фагоцитарной активности под воздействием микроорганизмов и различных поллютантов при ХОБЛ еще больше увеличивает выделение АФК, запускающих процессы СРО. Кроме того, хроническое воспаление, как один из механизмов патогенеза ХОБЛ, вносит свою долю в инициацию процессов ПОЛ.

Ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого или среднетяжелого течения является не ДН, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые заболевания - ИБС, АГ, являющиеся компонентами МС [Huiart L. and al., 2005].

На сегодняшний день согласно данным ВОЗ, распространенность МС приобрела характер пандемии: избыточная масса тела или ожирение зарегистрированы у 1,7 млрд. человек, т.е. приблизительно у 30% жителей планеты. В России 54% населения страдают ожирением, их которых 4 - 6 млн. ожирением III степени. Ранее считалось, что МС— это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако проведённые под эгидой Американской Ассоциации Диабета обследование свидетельствует о том, что МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодёжи. Так по данным учёных из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2 до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в более чем 2 миллиона [Оганов Р.В., 2007].

В современной клинической практике все чаще можно встретить больных, имеющих три заболевания – СД, ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ. Совокупность этих трех социально значимых заболеваний отражает этап новых болезней наступившего века [Чучалин А.Г., 2008].

Таким образом, компоненты МС, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга [Poulain M. et al., 2006].

Цель исследования

Изучить особенности клинического течения, лабораторных проявлений системного воспаления, параметров ПОЛ при сочетании ХОБЛ и МС в зависимости от ИМТ.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинико-лабораторных параметров у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС.
2. Изучить особенности показателей ФВД у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ.
3. Исследовать уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- и С-реактивного белка, фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в зависимости от тяжести заболевания, МС и в сочетании ХОБЛ (ремиссия) и МС.
4. Изучить состояние ПОЛ (фоновые значения МДА, кинетику его накопления) и антиоксидантной защиты (активность СОД и ГП) в лизате эритроцитов больных ХОБЛ в стадии ремиссии в зависимости от тяжести заболевания, МС и сочетании ХОБЛ (ремиссия) с МС.
5. Провести корреляцию между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ у исследуемых групп больных.

Научная новизна

Впервые были изучены особенности клинико-лабораторных показателей у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ. Впервые показана зависимость инструментальных показателей от ИМТ у больных ХОБЛ в сочетании с МС.

Новизна исследования состоит в том, что впервые проведено сравнительное изучение активности системы провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6, ИЛ-8) в сравнении с изучением уровня СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии, а так же при сочетании ХОБЛ и МС.

В нашей работе при исследовании параметров ПОЛ мы впервые дополнительно оценили емкость АО ферментов по показателям лаг-фазы (накопления МДА при 20-минутной инкубации), подобных исследований у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и МС в литературе мы не встретили.

Впервые проведена корреляционная зависимость между показателями, характеризующими бронхиальную обструкцию, ИМТ, системное воспаление и активность ПОЛ.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлены данные о клинических особенностях и взаимоотягощающем влиянии сочетанной патологии ХОБЛ и МС.

Представлены данные о влиянии ИМТ на показатели функции внешнего дыхания на течение ХОБЛ в сочетании с МС.

Предложены новые подходы к прогнозированию течения сочетания ХОБЛ с МС (абдоминальное ожирение, СД 2-го типа или НТГ, дислипидемия).

Предложено учитывать более тяжелое течение заболевания - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести ДН, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.

В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и МС рекомендуется оценка антропометрических показателей (ИМТ) в сопоставлении с профилем интерлейкинов (ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-8) и параметрами ПОЛ (фоновое значение МДА, кинетика его накопления, активность СОД и ГП).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в ФГУ «Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития РФ», в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и терапевтических отделениях ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы являющейся клинической базой филиала, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры семейной медицины и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническая картина при сочетанной патологии ХОБЛ и МС характеризуется увеличением тяжелого течения ХОБЛ с развитием ДН, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ. Повышение ИМТ изменяет классическую картину течения ХОБЛ при сочетании ХОБЛ с МС. Отмечается прогрессирование нарушений углеводного и липидного видов обмена, что отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и МС при их сочетании.
2. Значимое влияние на клинико-лабораторные проявления сочетанной патологии ХОБЛ и МС оказывает увеличение провоспалительных цитокинов, которое сохраняется и при ремиссии заболевания, и усугубляет течение ХОБЛ и МС при их сочетании.
3. Значимое влияние на клинико-лабораторные проявления сочетанной патологии ХОБЛ и МС оказывает нарушение в системе ПОЛ: накопление вторичных продуктов повреждения (МДА) и снижение емкости антиоксидантных ферментов, что также отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и МС при их сочетании.

Личный вклад соискателя. Формирование дизайна исследования, выбор пациентов на консультативном приеме, их ведение, врачебные осмотры, проведение спирографии осуществлял лично соискатель.

Анализ результатов, их обобщение и статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проводилось лично соискателем.

Иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.

Апробация работы. Материалы исследований представлены и обсуждены на: II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (20-21 октября 2010 года, г. Москва), на II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (сентябрь 2010, г. Волгоград).

Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры семейной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках комплексной темы «Изучение влияния ассоциированных клинических состояний на структуру и функции сердца при артериальной гипертонии и разработка методов ранней диагностики и индивидуальной коррекции выявленных нарушений», номер государственной регистрации 053.

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 5 научных работ, 4 из них в журналах, аккредитованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, 4 подглав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 134 источника, из них отечественной - 36 и зарубежной – 98 источников, за последние 5 лет более 62%.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное клинико-функциональное, иммунологическое и биохимическое исследование больных на базе терапевтических отделений ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы являющихся клинической базой Филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦБМТ РАМН. Проведение исследований одобрено Локальным этическим комитетом при ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Обследовано 140 мужчин. Все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие. Средний возраст обследованных составил 51,2±5,3 лет. Средний показатель ИМТ составил - 25,9±5,3 кг/м2. Оценка массы тела и степени ожирения проводилась по классификации ВОЗ (1997): нормальная масса тела – ИМТ 19-24,9 кг/м2, избыточная масса тела – ИМТ 25-29,9 кг/м2, ожирение – I степени - ИМТ 30,0-34,9 кг/м2, II степени - ИМТ 35,0-39,9 кг/м2, III степени - ИМТ 40,0 кг/м2. В первую группу вошли 45 пациентов с ХОБЛ (критерии GOLD, пересмотр 2008г.). Длительность заболевания в среднем составляла 7,8±1,1 года. Индекс курящего человека - 30,7±9,8 пачка/лет. Во вторую группу вошли 39 пациентов с МС (критерии ВНОК, 2008г.) Индекс курящего человека 13,56±1,68 пачка/лет. Длительность заболевания в среднем составила 5,7±1,4 года. В третью 36 пациентов с сочетанной патологией (ХОБЛ с МС). Длительность заболевания составила 9,3±0,7 года, индекс курящего человека –30,7±9,8 пачка/лет. Контрольную группу составили 20 здоровых некурящих добровольцев без клинических, лабораторных и функциональных признаков воспаления и обструкции бронхов. Разделение пациентов на группы представлено в таблице 1.

Таблица 1. Разделение пациентов на группы.

1 группа – пациенты с ХОБЛ, стадия ремиссии; n=45	1а) - I ст. заболевания – n=8	1б) –II ст. n=23	1в) - III ст. n= 14
2 группа - пациенты с МС, n=39
3 группа - пациенты с ХОБЛ, стадия ремиссии, в сочетании с МС, n=36	3а) ИМТ 19-25 кг/м2 n= 11	3б) ИМТ 25-29,9 кг/м2 n= 9	3в) ИМТ >30 кг/м2 n= 16
4 группа контроля - здоровые добровольцы, n=20

Критериями исключения служили: тяжелая сопутствующая патология (пороки сердца, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, острое нарушение мозгового кровообращения давностью не менее 6 месяцев, опухолевая патология), ХСН (NYHA IV функциональный класс); необходимость ИВЛ; угнетение сознания (кома, сопор); больные с крайне тяжелым течением, IV стадией и стадией обострения ХОБЛ; больные с эндокринными формами ожирения, с наличием СД 1 типа, инсулинозависимого СД 2 типа; больные с ИБС, кризовым течением АГ, ХСН более II А стадии II ФК (по NYHA); из иммунологического обследования исключены больные с любыми острыми и обострением хронических заболеваний и принимающие системные глюкокортикостероиды.

Характеристика участников исследования приведена в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных групп больных.

Признак	ХОБЛ (n=45)	МС (n=39)	ХОБЛ+МС (n=36)
	1-я группа	2-я группа	3-я группа
Возраст, годы	51±4,3	52,1±5,2	54,5±3,4
ХОБЛ(%) легкой степени средней степени тяжелой степени	17,2 71,2 11,6	-	6,4 69,7 23,9
Длительность течения ХОБЛ (годы)	7,8±1,1	-	9,3±0,7
Длительность курения (годы)	25,1±3,2	11,3±1,4	27,7±2,1
Длительность ожирения/ избыточной массы тела (годы)	6,9±0,9	7,3±1,2	9,5±0,8
Окружность талии (см)	89,5±2,2	103,9±3,1	116,4±2
Нарушения углеводного обмена: СД 2-го типа, НТГ (%)	-	26,3 73,7	27,7 73,3
Длительность СД 2-го типа (годы)	-	3,5±1,1	8,2±1,5
Артериальная гипертония (%)	38,0	65,7	79,0
Длительность АГ (годы)	3,8±0,9	7,5±1,4	7,1±0,7
Инфаркты, инсульты (%)	8,0	24,3	26,5
Гипертрофия правого желудочка (%)	12,3	11,5	22
Эмфизема (%)	32,4	-	46,7
ДН I ст. ДН II ст. ДН III ст.	41,5 51,3 7,2	-	13,4 62,1 24,5

Методы исследования:

1. Клинические методы исследования: сбор анамнеза заболевания и жалоб, определение стажа курения, изучение данных объективного статуса, антропометрическое обследование, лабораторные анализы: общий анализ крови (на автоматическом анализаторе SMA-Za), биохимическое исследование крови (на автоматическом анализаторе Technicon (SMA-12/60, SMA6/60, Ирландия), коагулограмма (фибриноген), СРБ. 
2. Инструментальное исследование: спирография (проводили на аппарате Erich Jaeger GmbH, Germany, при этом рассчитывались следующие показатели ФВД: ЖЕЛ, ОФВ1, ФЖЕЛ, МОС25, МОС50, МОС75, индекс Тиффно -ОФВ1/ФЖЕЛ. Выполнение пробы с бронхолитиком включало повторное выполнение спирографии после ингаляции бронходилататора короткого действия. Параметры рассчитывали в абсолютном значении и в виде процента от должных величин); Рентгенография органов грудной клетки; ЭКГ; Эхо-КГ в М и В режимах; тест с 6-минутной ходьбой (проводился в соответствии со стандартным протоколом - Enright P.L. et al, 2003); пульсоксиметрия (проводили с помощью портативного пульсоксиметра «NONIN», США).
3. Определение уровня интерлейкинов проводили методом ИФА-анализа с использованием тест-системы «Цитокин» (Санкт-Петербург) по инструкции производителя. Регистрацию результатов проводили на горизонтальном фотометре ELx800 (США) при длине волны 450 нм: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а.
4. Исследование уровня ПОЛ осуществлялось путем определения в лизате эритроцитов и плазме крови больных активности СОД, селензависимой ГП, а так же фонового значения и кинетики накопления МДА, исследование проводилось на спектрофотометре при =532 нм.
5. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики: расчета средних значений (М), ошибки средних значений (m), Т-критерия Стьюдента, программы Excel для построения графиков. Достоверными считались различия при p<0,05. Данные представлены в виде средней и ее стандартного отклонения (М+m). Степень взаимосвязей различных параметров оценивалась по критерию корреляционных связей Пирсона, показывая линейную зависимость между оцениваемыми параметрами для нормально распределенной выборки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторные проявления у больных при сочетании ХОБЛ в стадии ремиссии и МС

Клиническое обследование больных ХОБЛ в сочетании с МС выявило наличие однотипных жалоб, но разной степени выраженности и частоты в группах наблюдения в зависимости от ИМТ.

В настоящее время известно, что низкий ИМТ является достоверным предиктором смертности при ХОБЛ. С другой стороны, повышенные значения ИМТ и, вследствие этого, высокое стояние диафрагмы затрудняет легочную вентиляцию, нормальное продвижение воздуха по бронхолегочной системе, уменьшается глубина дыхания и нарушается мукоцилиарный клиренс, что отражается на тяжести ХОБЛ. В группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ 19-24,9 кг/м2 преобладали жалобы на сухой кашель (31,1%), или на кашель со скудным выделением мокроты (61,7%), носящий слизистый характер (54,9%). В группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ>30 кг/м2 основными жалобами были: продуктивный кашель (83,9%), обильное (26,9%) отхождение слизисто-гнойной мокроты (38,9%) – различие статистически значимо по сравнению с пациентами 1 группы. Кроме того, больных данной группы чаще беспокоили отеки на голенях и стопах (в 6 раз), головная боль (в 2,5 раза) и нарушение сна (в 2 раза), чем пациентов ХОБЛ с физиологическими показателями ИМТ.

Средняя степень тяжести чаще регистрировалась в группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ>30 кг/м2 - 76,9% против 68,2% в 1-й группе, при этом тяжелые степени достоверно чаще установлены при сочетанной патологии, а легкой - при изолированном течении ХОБЛ - 21,3% и 9%, (р<0,05); 6,1% и 25,7%, (р<0,001) соответственно. Установлено, что в группе сочетанной патологии ХОБЛ с МС достоверно чаще наблюдались обострения 3, 4 и более 4 раз в год, составив в сравнении с 1-й группой 30,4% и 18,2%, (р<0,05), 21,8% и 9,1%, (р<0,01), 17,4% и 10,4%, (р<0,05) соответственно.

Таким образом, физикальные данные свидетельствовали о более тяжелом течении ХОБЛ в сочетании с МС, особенно при ИМТ>30 кг/м2.

При проведении спирографии в группе с сочетанной патологией верифицированы дыхательные нарушения смешанного типа (обструктивные и рестриктивные) в отличие от группы с изолированным ХОБЛ, где были выявлены изменения лишь обструктивного типа. Видимо, это связано с присоединением абдоминального ожирения в рамках МС. Кроме того, в этой же группе выявлены значимые нарушения бронхиальной проходимости на уровне бронхов всех калибров.

В зависимости от ИМТ показатели спирограммы у больных ХОБЛ с МС изменялись следующим образом: (табл. 3).

Таблица 3. Показатели внешнего дыхания и бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ, ожирением и здоровых лиц (в% от должных).

Показатели	3а) гр ХОБЛ ИМТ19-24,9 кг/м2 (n=11)	3б) гр ХОБЛ ИМТ25-29,9 кг/м2 (n=9)	3в) гр ХОБЛ ИМТ >30 кг/м2 (n=16)	здоровые ИМТ19-24,9 кг/м2 (n=20)
Частота дыхания в минуту	20,22±2,70*	19,59±3,13*	21,14±2,50*	16,53±1,3
ЖЕЛ, %	72,57±12,80*	76,36±16,06*	73,81±9,84*	98,3±2,4
ФЖЕЛ,%	63,29±13,89*	69,39±16,98	56,9±13,21*	96,1±3,7
ОФВ1,%	58,5±13,32*	63,64±14,17*	54,8±14,41*	95,1±2,3
Проба Тиффно,%	68,12±12,17*	66,82±11,34*	61,89±11,70*	98,5±1,7
ПСВ,%	45,11±11,23*	46,97±9,91*	43,65±9,88*	101,7±1,4

Примечание -* достоверность различий (при Р<0,05) между 3а) и 3в) группами и практически здоровыми.

Во всех исследуемых группах отмечалось достоверное снижение ЖЕЛ по сравнению с группой контроля. Однако, у больных ХОБЛ при ИМТ 19-25 кг/м2 и с ИМТ >30 кг/м2 ЖЕЛ была уменьшена в большей степени, чем при ХОБЛ с ИМТ 25-29,9 кг/м2 (таб.3). Для больных ХОБЛ характерно снижение ОФВ1 по сравнению со здоровыми людьми. Так, в исследуемых группах отмечено достоверное снижение данного показателя, в большей степени в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2 (на 57,6% от группы контроля) (таб.3). Другие показатели, характеризующие бронхиальную проходимость у больных ХОБЛ – ФЖЕЛ и индекс Тиффно были также статистически значимо ниже аналогичных показателей группы здоровых. Наименьшие значения регистрировались в группе пациентов с ИМТ>30 кг/м2 (таб.3).

При исследовании обратимости бронхиальной обструкции было выявлено, что в 3а) группе у 80,6% больных обструкция носила стойкий необратимый характер и подтверждала преобладание эмфиземы в клинической картине заболевания. В двух остальных группах отмечался частичный бронходилатирующий ответ, что более характерно для обструктивного бронхита.

Известно, что повышенная масса тела оказывает влияние на уровень РаСО2 и РаО2 [Begin P. 1991]. Присоединение МС с абдоминально-висцеральным ожирением приводило к ограничению дыхательной экскурсии диафрагмы, что потенцировало развитие дыхательных нарушений с нарастанием гипоксии, которая была наиболее выражена в группе с сочетанной патологией. Так, показатели сатурации крови составили у группы пациентов с ИМТ>30 кг/м2 -93,4±0,3% (р<0,05). В этой же группе отмечено наличие ДН, тяжелой степени у 23,4%, средней степени у 59,7% пациентов.

У больных всех исследуемых групп определялось снижение толерантности к физической нагрузке по сравнению с должными значениями [Enright P.L., 2003]. Средняя дистанция во время пробы с 6-минутной ходьбой составила 325,0±64,4 м у пациентов группы ХОБЛ.

Рентгенограмма грудной клетки у больных ХОБЛ показала классические признаки эмфиземы легких. В группе сочетанной патологии и с ИМТ>30кг/м2 у 56% пациентов было отмечено усиление легочного рисунка, особенно в базальных отделах, что связано с высокой плотностью и инфильтрации стенки бронхов и характеризует воспалительный процесс в бронхиальном дереве; выбухание conus pulmonale регистрировалось у 31,3% пациентов данной группы, что отражает повышение давления в системе легочной артерии.

ЭКГ признаки перегрузки правых отделов сердца были выявлены у 29% больных 3в) группы, что отражало транзиторную легочную гипертензию при нарастании бронхиальной обструкции. В этой же группе встречались признаки гипертрофии ПЖ у 22% и ЛЖ у 53% больных.

У всех больных ХОБЛ наблюдалось ремоделирование миокарда (по данным показателей Эхо-КГ), при этом у больных с сочетанной патологией изменение геометрии сердца происходило как за счет гипертрофии ПЖ и ЛЖ, так и за счет дилатации ЛП. Вследствие выраженной нагрузки на миокард при наличии дилатации происходило достоверное снижение ФВ у больных при сочетании ХОБЛ и МС.

При сочетании ХОБЛ и МС наблюдалось достоверное нарастание дислипидемии. При ассоциации ХОБЛ и МС уровень холестерина, ТГ составил 6,3±0,2 ммоль/л и 2,5±0,2 ммоль/л соответственно, в группе с изолированным МС - 5,3±0,2 ммоль/л и 1,8±0,3 ммоль/л. Уровень холестерина повышался с ростом ИМТ, так его значения составили: 5,33±0,13 ммоль/л у пациентов 3а) группы, 5,9±0,22 ммоль/л – у пациентов 3б) группы и 6,01±0,3 ммоль/л – у пациентов 3в) группы, что достоверно отличалось от значений у здоровых добровольцев и от значений у пациентов с изолированным течением ХОБЛ (5,03±0,11 ммоль/л). Уровень триглицеридов у больных ХОБЛ имел обратную зависимость от стадии заболевания, что может быть связано с увеличением потребления ТГ во время обострения ХОБЛ для восполнения дефицита сурфактанта и других фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран эпителиальных клеток дыхательной системы. При этом отмечалось снижение уровня ЛПВП, концентрации которых составили у больных с изолированным МС 1,0±0,07 ммоль/л и 0,8±0,04 ммоль/л (р<0,05) у больных с сочетанием ХОБЛ и МС, что сопряжено с более частым обострением ХОБЛ в данной группе, о чем свидетельствуют данные однофакторного дисперсионного анализа (r=-0,853 р<0,05). Уровень ЛПВП имел обратную зависимость от ИМТ, минимальные его значения (0,8±0,04 ммоль/л) зарегистрированы в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2. Уровень ЛПНП достоверно возрастал в исследуемых группах, максимальное его значение (2,96±0,49 ммоль/л) отмечено в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2. Наличие ХОБЛ также определяло и тенденцию к росту ЛПОНП, наиболее высокое содержание которых оказалось в группе с сочетанной патологией - 1,5±0,3 ммоль/л, а в группе с изолированным МС 0,9±0,02 ммоль/л, (р<0,05). Установлено, что интенсификация синтеза ЛПОНП взаимосвязана с наличием абдоминального ожирения (r= 0,714, р<0,01).

Оценка нарушений углеводного обмена выявила, что распространенность СД 2-го типа и НТГ составили в группе с МС 26,3% и 73,7% против 27,7% и 73,3% в группе с сочетанием ХОБЛ и МС. Однако, в группе больных с сочетанной патологией декомпенсированный СД обнаруживался чаще: 7,3% против 2,5% (р<0,001) в группе с изолированным МС, а компенсированный СД, напротив, встречался достоверно реже - 11,3% относительно 25,2% (р<0,05) соответственно.

В ходе исследования установлено взаимоотягощающее влияние ассоциированного течения ХОБЛ и МС, что выражается в нарастании степени тяжести ДН, ЛГ, ремоделировании миокарда с преобладанием гипертрофии правых отделов на фоне их дилатации; в сравнении с группами с изолированной патологией. В зависимости от ИМТ изменяется вариант течения болезни, так у больных ХОБЛ с нормальной массой тела преобладает эмфизематозный вариант течения болезни, а у пациентов с избыточной массой тела и ожирением - бронхитический.

Состояние профиля интерлейкинов у исследуемых групп пациентов.

Поскольку воспалительная реакция при ХОБЛ связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаге воспаления при повышенной активности ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО- [GOLD, 2008, Steven M. Et al.l, 2000] в нашей работе для определения цитокинов мы выбрали именно эти показатели.

Согласно полученным результатам, у пациентов с ХОБЛ при всех исследуемых стадиях в фазу ремиссии, наблюдалось по­вышение активности прововоспалительных цитокинов сыворотки крови больных. Анализ содержания цитокинов в зависимости от степени тяжести ХОБЛ показал повышенное содержание ИЛ-6 при II стадии болезни, тогда как при III стадии, концентрация ИЛ-6 достоверно снижалась. Данный факт можно объяснить снижением синтеза цитоки­нов вследствие истощения белково-энергетических ресурсов при более тяже­лом течении заболевания [Бархатова Д.А., 2009].

В нашей работе были выявлены значительные колебания уровней ИЛ-6, поэтому всех пациентов группы ХОБЛ, не зависимо от стадии течения, условно мы разделили на 2 группы: 1) без активации ИЛ-6, при этом его концентрация у таких пациентов составила 2,83±4,03 пг/мл, так же регистрировались менее выраженные нарушения бронхиальной проходимости, чем у больных с активацией системы цитокинов, и более низкие показатели уровня СРБ в плазме крови (0,08±0,12 мг/дл). 2) С активацией ИЛ-6, уровень которого в данном случае составил 9,31±6,98 пг/мл. Показатель СРБ - 0,211±0,26 мг/дл. Уровень ФНО-, как в группе без активации, так и в группе с активацией системы цитокинов, имел тенденцию к повышению. Полученные результаты согласуются с проведенными ранее исследованиями [Воронкова. О.О., 2006].

При анализе концентрации ИЛ, наиболее выраженные патологические сдвиги c увеличением уровня провоспалительных цитокинов обнаружены у больных с сочетанной патологией. Это объясняется наличием в данной группе выраженного скопления абдоминальной жировой клетчатки, являющейся источником гиперпродукции данных веществ. Так уровень ИЛ-6 в группе пациентов ХОБЛ с МС увеличился на 28% по сравнению с изолированным МС, уровень ИЛ-8 – на 38%, концентрация ФНО- - на 38,3% по сравнению с группой пациентов с изолированным МС, все показатели были достоверными.

Неспецифические маркеры воспаления (СРБ и фибриноген) также претерпевали изменения, несмотря на то, что пациенты исследовались в стадию ремиссии ХОБЛ, отмечено сохранение повышенных значений острофазовых белков воспаления.

Показатели ПОЛ у пациентов ХОБЛ, МС, сочетании ХОБЛ и МС.

У обследованных нами групп больных ХОБЛ в стадию ремиссии наблюдалось повышенное содержание продуктов ПОЛ, причем рост фонового значения МДА зависел от стадии заболевания (таб.4). Активация ПОЛ у пациентов с МС так же выражалась в увеличении концентрации МДА (таб.4). В группе сочетания ХОБЛ и МС отмечено достоверное и более значительное повышение уровня МДА, которое нарастало с утяжелением течения ХОБЛ (таб.4).

Таблица 4. Фоновое значение МДА в исследуемых группах (в %).

	ХОБЛ			МС	ХОБЛ и МС
	1 стадия	2 стадия	3 стадия		1 стадия	2 стадия	3 стадия
Фоновое значение МДА	119,9%*	185,9%*	211,1%*	124%*	136,6%* 113,9%**	206,8%* 111,2%**	231,8%* 109,8%**

Примечание: *- различия (p<0,05) между исследуемыми группами с контрольной группой. ** - различия (p<0,05) между группой ХОБЛ и группой ХОБЛ и МС.

При сравнении значений фонового уровня МДА группы ХОБЛ и группы сочетанной патологии: ХОБЛ и МС, было выявлено увеличение фоновых значений МДА в группе сочетанной патологии (таб.4). Видимо это объясняется взаимоотягощением течения данных нозологий, в патогенезе которых лежит инициация СРО.

Анализ кинетики накопления МДА (рис.1) группы пациентов ХОБЛ показал, что пик накопления МДА регистрировался на 5 мин инкубации при всех изучаемых стадиях ХОБЛ. Однако было отмечено резкое увеличение амплитуды кривой накопления МДА у группы пациентов со 2 и 3 стадиями течения ХОБЛ.

Рис 1. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов пациентов с ХОБЛ всех стадий.

Рис 2. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов пациентов с МС.

В группе пациентов с МС отмечена схожая по выраженности и направленности картина накопления МДА (рис.2).

В группе пациентов с сочетанной патологией отмечалось резкое увеличение амплитуды кривой накопления МДА на 5 и 10 мин инкубации, далее следовало резкое падения его концентрации, что свидетельствовало о разрушении продукта. Данная картина наиболее выражена в группах 2 и 3 стадиями ХОБЛ с МС. Пик накопления МДА во всех исследуемых группах регистрировался на 5мин инкубации (Рис.3).

Рис 3. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов больных ХОБЛ в сочетании с МС.

Таким образом, динамика накопления МДА свидетельствует об инициации процессов ПОЛ и накоплении вторичных продуктов ПОЛ у исследуемых групп больных. Данный показатель косвенно свидетельствует об истощении емкости ферментной системы антиоксидантной защиты.

При нормальных условиях в организме сохраняется динамическое равновесие между интенсивностью СРО и активностью антиоксидантных ферментов, что является одним из основных показателей гомеостаза.

В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение активности СОД и ГП в лизате эритроцитов больных с ХОБЛ в стадию ремиссии по сравнению с группой контроля (таб.5). Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований [Ракита Д.Р., 1999, Ракита Д.Д., 2004].

У пациентов группы МС по сравнению с группой контроля, активность данных ферментов достоверно увеличилась (таб. 5).

Таблица 5. Активность СОД и ГП в исследуемых группах (в %).

показатель	ХОБЛ			МС	ХОБЛ и МС
	1 стадия	2 стадия	3 стадия		1 стадия	2 стадия	3 стадия
СОД	93%*	82,8%*	74,7%*	98%*	88,6%*	79,6%*	74%*
ГП	96,9%*	94%*	94%*	28%*	91,8%*	86%*	77,4%*

Примечание: * - различия (p<0,05) между пациентами исследуемых групп с контрольной группой.

Активацию АОС в плазме крови больных с МС можно рассматривать как состояние ее «напряжения», которое, вероятно, вызвано усилением процессов СРО. Полученные нами данные согласуются с данными литературы [Попова Т.П., 2009].

В группе сочетанной патологии регистрировались более выраженные уменьшения активности исследуемых ферментов (таб. 5).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что при ХОБЛ в стадию ремиссии сохраняется активация ПОЛ и снижение показателей системы антиоксидантов. Истощение антиоксидантов при ХОБЛ может быть следствием повышенной дегрануляции активированных нейтрофилов в дистальных отделах респираторного тракта. Данные, полученные в ходе настоящего исследования, свидетельствуют о том, что одним из важнейших компонентов в развитии МС также является активация СРО, которая параллельно с усилением процессов ПОЛ ведет к усилению активности антиоксидантной системы при МС. Однако при сочетании ХОБЛ и МС наряду с усилением процессов ПОЛ, отмечается снижение активности антиоксидантных ферментов, из-за возможного истощения их емкости.

Суммарный анализ динамики продуктов ПОЛ свидетельствовал о нарушении баланса в системе оксиданты–антиоксиданты. Эти нарушения были максимально выражены у больных ХОБЛ с МС. Возможно, это объясняется большей активностью воспалительного процесса при данной комбинации патологий и указывает на наличие связи между тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса, нарастанием МДА и снижением емкости антиоксидантной ферментной защиты.

Взаимосвязь клинико-лабораторных проявлений, состояния профиля интерлейкинов и параметров ПОЛ у больных с сочетанием ХОБЛ и МС.

При дисперсионном однофакторном анализе установлена зависимость между показателями, характеризующими бронхиальную обструкцию, системное воспаление и параметрами ПОЛ у пациентов ХОБЛ, МС и сочетании ХОБЛ и МС. Выявлена зависимость показателя ОФВ1 от абдоминального ожирения в рамках МС (r=-0,53, р<0,05) в группе с ХОБЛ и МС, так же зависимость от ИМТ (r=-0,36, р=0,02) и от уровня СРБ (r=-0,37, р=0,01) при 3 стадии ХОБЛ; от уровня фибриногена (r=-0,57, р=0,005) при 3 стадии ХОБЛ. Индекс Тиффно зависел от ИМТ (r=-0,38, р=0,01) и уровня ЛПНП (r=-0,36, р=0,01).

Выявлены тесные взаимосвязи, свидетельствующие о том, что увеличение размеров ЛП происходит вследствие снижения ЖЕЛ (r=-0,7, р<0,05). Вследствие выраженной нагрузки на миокард при наличии дилатации происходит достоверное снижение ФВ у больных при сочетании ХОБЛ и МС, тесно взаимосвязанное с длительностью курения (r=-0,82,р<0,01) и с уровнем СРБ (r=-0,75, р<0,05). Выявлена взаимосвязь, свидетельствующая о том, что уровень ЛПВП коррелирует с частым обострением (r=-0,85,р<0,05). Выявлено, что уровень ЛПОНП коррелирует с наличием абдоминального ожирения (r=0,71,р<0,01). Содержание ИЛ-6 было тесно взаимосвязано с длительностью течения ХОБЛ (r=0,83, р<0,05) и с частотой обострений ХОБЛ (r= 0,69, р<0,05). Концентрация ФНО- (медиатора ИР) была тесно связана с длительность нарушений углеводного обмена (r=0,99, р<0,01) и с ЖЕЛ (r=-0,31, р=0,04), а так же со стадией ХОБЛ (r=0,58, р=0,005). Уровень СРБ коррелировал с уровнем СРБ и ЛПНП (r=0,39, p=0,005) и уровнем триглицеридов (r=0,246, p=0,0311). Была выявлена отрицательная корреляционная связь между МДА и активностью СОД (r=-0,58, p<0,05), и ГП (r=-0,88,p<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина при наличии сочетанной патологии ХОБЛ и МС характеризуется увеличением распространенности тяжелого течения ХОБЛ с развитием тяжелой ДН, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ, а также прогрессирующими нарушениями углеводного, липидного видов обмена.
2. Особенностью параметров функции внешнего дыхания является то, что у пациентов с ХОБЛ и МС при нормальной массе тела преобладает эмфизематозный вариант течения болезни. У пациентов с ХОБЛ и МС при избыточной массе тела и ожирении преобладает бронхитический вариант течения болезни.
3. Для стадии ремиссии ХОБЛ характерно сохранение активации процессов системного воспаления. Уровень провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания. При наличии сочетанной патологии (ХОБЛ и МС) отмечается достоверное увеличение провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена.
4. При ХОБЛ в стадию ремиссии, МС и их сочетании отмечена повышенная активность СРО, что приводит к накоплению продуктов ПОЛ в крови больных. При ХОБЛ в стадию ремиссии наблюдается снижение активности ферментов антиоксидантной защиты - СОД и ГП; при МС активность данных ферментов повышены, а при сочетании ХОБЛ в стадии ремиссии и МС регистрируется снижение активности исследуемых ферментов.
5. Выявлена корреляционная связь между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ у исследуемых групп больных.

Практические рекомендации.

1. Для клинической практики предложены новые подходы к прогнозированию течения сочетания ХОБЛ с проявлениями МС (абдоминальное ожирение, АГ, СД 2-го типа или НТГ, дислипидемия).
2. Предложено учитывать более тяжелое течение заболевания - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести ДН, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.
3. В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и МС рекомендуется оценка антропометрических показателей (ИМТ) в сопоставлении с профилем интерлейкинов (ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-8) и параметрами ПОЛ (фоновое значение МДА, кинетика его накопления, активность СОД и ГП). Это оказывает влияние на программы лечения и прогноз заболевания и расширяет возможности врача к своевременному назначению адекватной антиоксидантной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Киреев С.А., Рязанов А.С., Еременко Н.Н., Деменко Е.Г. ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом: особенности клинических проявлений и лабораторные показатели системного воспаления // Биомедицина, М, №4, 2010, с.40-45.
2. Рязанов А.С, Киреев С.А., Еременко Н.Н. Влияние индекса массы тела на параметры спирографии у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Биомедицина, М, №4, 2010, с.119-121.
3. Киреев С.А., Рязанов А.С., Еременко Н.Н. Особенности клинического течения ХОБЛ при метаболическом синдроме: роль системного воспаления// Ожирение и метаболизм, М, 2, 2010, с 46-48.
4. Киреев С.А., Рязанов А.С., Еременко Н.Н. Спирографические характеристики пациентов с ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела // Ожирение и метаболизм М, 3, 2010, с.13-15.
5. Киреев С.А., Рязанов А.С., Еременко Н.Н. Активность антиоксидантных ферментов при ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета 2010. Приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), Волгоград, 2010, с.60-59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АФК - активные формы кислорода

ГП - глютатионпероксидаза

ДН - дыхательная недостаточность

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ 6 и 8- интерлейкины 6 и 8

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ЛГ - легочная гипертензия

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушенная толерантность к углеводам

ОФВ1 - объем форсированного выдоха

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЖ - правый желудочек

СОД - супероксиддисмутаза

СРБ - С- реактивный белок

СРО - свободно-радикальное окисление

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ФВ - фракция выброса

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНО- - фактора некроза опухоли

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких