Пикуза валентина васильевна фармакокинетика, клиническая эффективность и безопасность отечественного флуконазола у женщин с вагинальным кандидозом

доктор медицинских наук Чилова Раиса Алексеевна

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

ГОУ ДПО Российская медицинская академия постдипломного образования.

Защита состоится «___»____________201 г. в__________часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу 119992, г. Москва, ул. Малая Трубецкая, д. 8. стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова по адресу 117198, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «____»_____________201_г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Владимир Владимирович Архипов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время частота гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве не имеет явной тенденции к снижению. Во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и представляют серьёзную медицинскую и социальную проблему [Прилепская, В.Н. и др., 1997]. Нарушение микроценоза влагалища наиболее часто связано с кандидозной инфекцией. Вагинальный кандидоз у женщин встречается в среднем в 30–40% случаев, а перед родами — до 44,4%; 75% женщин репродуктивного возраста переносят, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза [Мирзабалаева, А.К., 1994; Прилепская, В.Н. и др., 1997]. В связи с увеличением числа факторов риска и широким распространением кандидозной инфекции, появлением новых данных о патогенезе на фоне иммунодефицитных состояний, вопросы профилактики и лечения кандидоза в настоящее время представляют весьма сложную проблему.

Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза. Однако пока нет оптимального препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел бы стопроцентную эффективность. В настоящее время наибольшей эффективностью при вагинальном кандидозе обладает флуконазол и составляет около 90% [Прилепская, В.Н. и др., 1997; Marinov B. et al., 2003].

Высокая стоимость лечения с использование оригинального препарата флуконазол, также ограничивает его широкое применение [Колбин А.С., Климко Н.Н., 2006]. Эта проблема активно решается в настоящее время путем внедрения в клиническую практику генерических препаратов флуконазола, которые экономически более доступны [Самсыгина Г.А., 2001]. Однако, существуют опасения, что наличие доказательств фармакокинетической биоэквивалености генерического препарата, «автоматически» не означает, что в клинической практике он окажется таким же эффективным как и оригинальный препарат [Zonios D.I., Bennett J.E., 2008]. С этих позиций должно осуществляться комплексное изучение генерического флуконазола: исследование фармакокинетической биоэквивалентности должно дополняться исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности. Применение в клинической практике изученного таким образом генерического препарата флуконазола окажется эффективным, безопасным и экономически оправданным.

Цель исследования

Целью данной работы явилось оценить фармакокинетику, клиническую эффективность и безопасность отечественного генерического флуконазола (Веро-флуконазола) в сопоставлении с оригинальным препаратом у женщин с вагинальным кандидозом.

Задачи исследования

Научная новизна

Впервые в России проведено комплексное изучение нового отечественного генерического препарата флуконазола, включая исследование фармакокинетической биоэквивалентности у здоровых добровольцев в сочетании с исследованием терапевтической эквивалентности у женщин с вагинальным кандидозом, с обязательным сопоставлением не только параметров эффективности, но и безопасности, дополненное фармакоэкономическим анализом.

На основании комплексного исследования генерического препарата флуконазола Веро-флуконазол разработана методология изучения новых генерических противогрибковых препаратов у женщин с вагинальным кандидозом, что позволяет обеспечивать высокую эффективность и безопасность при их применении в широкой гинекологической практике.

Практическая значимость

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническая часть исследования биоэквивалентности выполнена в филиале Клиническая фармакология ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» города Москвы. Материалы для фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического исследования отбирались по амбулаторным картам пациентов, проходивших лечение в клинике акушерства и гинекологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова в 2005-2008 гг.

Клиническая характеристика участников и ход исследования

В исследование биоэквивалентности было включено 18 здоровых добровольцев: 5 мужчин и 13 женщин в возрасте от 20 до 44 лет. Все волонтеры были проинформированы о том, что за трое суток до начала фармакокинетического исследования они должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, крепкий кофе и чай, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщение о любых изменениях режима и самочувствия во время, и после проведения фармакокинетического исследования. Чтобы избежать периодических эффектов и не учитывать межвидовую вариабельность фармакокинетическое исследование проводили по двойной перекрестной схеме, т.е. каждый день тестируемый препарат и препарат сравнения назначались с одинаковой частотой. Для этого 18 здоровых добровольцев методом простой рандомизации (последовательных номеров) разделили на две равные группы. Каждому пациенту присвоили номер, являющийся случайным числом от 1 до 18. Затем эти номера ранжировали в порядке возрастания, а волонтеров распределили на две группы: нечетные -первая группа, четные - вторая. В случайном порядке добровольцы из первой группы принимали сначала испытуемый препарат (Флуконазол), а затем, спустя 21 день - препарат сравнения (Дифлюкан). Другая группа добровольцев принимала препараты в обратном порядке.

В исследовании терапевтической эквивалентности генерического флуконазола в сравнении с оригинальным препаратом Дифлюкан у женщин с вагинальным кандидозом вошли 127 пациенток. Диагностику кандидозного вульвовагинита и контроль за проводимым лечением осуществляли на основании: клинических симптомов (зуд наружных половых органов; обильные негомогенные выделения из влагалища; гиперемия; отечность; белый налет на слизистой оболочке вульвы и влагалища, микробиологического исследования вагинального отделяемого, взятого стерильным ватным тампоном из заднего свода влагалища. В каждом случае проводили количественную оценку роста грибов и видовую идентификацию выделенных штаммов на основании результатов оценки морфологических типов роста (тест “трубки роста”) и биохимической активности с использованием карты идентификации “Vitec YBC” автоматизированной системы “Vitek”. Из исследования были исключены женщины, которым в течение предшествующих 2 недель проводилось местное или системное лечение антимикотическими препаратами, а также пациентки с хроническими заболеваниями почек и печени или повышенной чувствительностью к натамицину или препаратам группы азолов. Помимо этого, критерием исключения из исследования было наличие любой другой генитальной инфекции.

Методы исследования

Оценку клинической эффективности препарата проводили с учетом наличия или отсутствия основных симптомов заболевания и степени их выраженности. По 4-хбальной шкале оценивали интенсивность следующих симптомов: вульвовагинальная эритема, вульвовагинальный отек, лейкоррея, жжение, зуд, диспареуния, дизурия. При этом использовали следующую шкалу оценки: 3 - очень сильный симптом; 2 - сильный симптом; 1 - легкий симптом; 0 - отсутствие симптома. Вагинальный pH измеряли при помощи лакмусовой бумаги. Микробиологическую эффективность оценивали как удовлетворительную при отсутствии роста грибов в вагинальном отделяемом. Неудовлетворительными считали результаты лабораторного контроля, если в посеве выделялись грибы.

Для изучения безопасности и переносимости обоих исследуемых препаратов анализировали объективные и субъективные показатели. В течение периода наблюдения было выполнено следующее: больным предлагалось заполнить вопросник (список проверочных вопросов) по местным и системным побочным эффектам; проведение оценки переносимости лечения по 10-уровневой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100 мм; выполнялась испытуемыми); заполнение вопросника по эффектам, которые воспринимались испытуемыми как симптомы.

Для фармакоэпидемиологического анализа путем оценки интенсивности назначения АБП нами использовалась величина DDDs/100 посещений поликлиники/женской консультации. Для вычисления этого показателя для каждого из изучаемых АБП подсчитывалась суммарная доза (у всех больных). Полученная величина была разделена на величину DDD для данного препарата (величина DDD была взята из публикуемого ВОЗ издания - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) index with Defined Daily Doses (DDDs). WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Oslo, Norway January 2002). Затем полученная сумма Установленных суточных доз (DDDs) для данного препарата делилась на общее число посещений.

Фармакоэкэномический анализ проводили методом стоимость / эффективность.

Статистическую обработку результатов проводили непараметрическими методами: метод Манна-Уитни, Уилкоксона (для количественных параметров) и точным критерием Фишера (для качественных параметров).

Результаты собственных исследований и их обсуждения

Исследование фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности). Результаты расчетов фармакокинетических параметров препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан после приема в дозе 150 мг приведены в таблицах 1 и 2. Как видно из представленных данных, значения фармакокинетических параметров двух изучаемых препаратов составили: максимальная концентрация Cmax для Веро-флуконазола - 3,52+0,19 мкг/мл, а для Дифлюкана -3,64+0,16 мкг/мл; время ее достижения Тmaх - 4,06+0,32 и 4,08+0,22 часа; площадь под фармакокинетической кривой AUCo-t - 150+8,5 и 153,3+8,58 мкг*ч/мл; AUCo-oo - 166+9,4 и 170,4+9,6 мкг*ч/мл; общий клиренс Clt -0,95+0,06 и 0,93+0,05 л/час; среднее время удержания в организме MRT -50,8+2,09 и 51,3+1,56 часа; период полуэлиминации Т1/2 - 35+1,76 и 36,4+0,97 часа; объем распределения Vz - 47,4+3,2 и 48,7+3,44 л соответственно. Полученные данные аналогичны литературным.

Фармакокинетические параметры препарата Веро-флуконазол после однократного приема в дозе 150 мг

Необходимо отметить, что время достижения максимальной концентрации, общий клиренс, среднее время удержания препарата в организме, период полуэлиминации и объем распределения статистически достоверно не различаются для двух изученных препаратов. При анализе индивидуальных значений фармакокинетических параметров двух изученных препаратов обращает на себя внимание умеренный разброс (C.V =11,3-33,3%).

Значения отношений максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой Cmax/AUCo- для препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан статистически достоверно не различаются и составляют в среднем соответственно 0,0213+0,01 и 0,0212+0,01 1/час, а индивидуальный разброс значений незначительный (C.V.=20%).

Фармакокинетические параметры препарата Дифлюкан после однократного приема в дозе 150 мг

Приведенные данные свидетельствуют о том, что скорости абсорбции препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан статистически достоверно не различаются. Таким образом, не выявлено статистически достоверных различий в процессах абсорбции, распределения и элиминации препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан. Расчет относительной биологической доступности флуконазола препаратов Веро-флуконазол и Дифлюкан не выявил статистически достоверных различий. В связи с этим может быть сделан вывод о том, что препараты Веро-флуконазол и Дифлюкан биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.

Исследование терапевтической эквивалентности. При оценке результатов проводимой терапии учитывали клиническую и микробиологическую эффективность сравниваемых препаратов через 6–8 дней (первое контрольное обследование) и 27–31 день (второе контрольное обследование) после окончания лечения. Клинические результаты оценивали как излечение при исчезновении всех клинических признаков кандидозного вульвовагинита, как улучшение при ослаблении симптоматики, но не полном ее исчезновении и как неудачу при сохранении или усилении симптомов заболевания. Анализ результатов первого контрольного обследования показал, что клинические симптомы заболевания исчезли у 58 из 69 женщин (84,05%), принимавших Веро-Флуконазол и у 49 из 58 женщин, принимавших Дифлюкан (84,48%). Кроме того, 9 (13,04%) пациенток, получавших Веро-Флуконазол и 7 (12,07%) пациенток, получавших Дифлюкан, отмечали значительное уменьшение зуда наружных половых органов и снижение количества выделений из влагалища. Неудача терапии, потребовавшая в итоге назначения дополнительной терапии антимикотиками, была отмечена у 2 (2,9%) пациенток, приниавших Веро-Флуконазол и также у 2 (3,44%) женщин, принимавших Дифлюкан. Полученные результаты клинической эффективности обоих препаратов представлены в табл. 3.

Таблица 3

Сравнение клинической эффективности лечения Веро-Флуконазолом и Дифлюканом.

В табл. 4 приведена динамика основных симптомов вульвовагинита в процессе лечения обоими препаратами на момент первого контрольного обследования.

Динамика основных симптомов вульвовагинита в процессе лечения сравниваемыми препаратами (первое контрольное обследование).

* — показатель оценивался самими пациентками.

Время исчезновения лейкорреи, жжения и зуда во влагалище оценивали сами пациентки, полученные данные представлены на рис. 1 (пациентки с симптомами без изменений исключены).

Рис. 3.1. Время исчезновения лейкорреи, жжения и зуда, оцененное самими больными (пациентки с симптомами без изменений исключены).

В табл. 5 показано, что, по данным микробиологического исследования вагинального отделяемого, через 7–9 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в группе Веро-Флуконазола у 66 (95,65%) женщин, а в группе Дифлюкана у 56 (96,55%).

Микробиологическая эффективность терапии Веро-Флуконазолом и Дифлюканом.

Отдельно необходимо отметить результаты микробиологического обследования 5 женщин, у которых после лечения сохранялся рост дрожжеподобных грибов. Во всех случаях неудачу терапии наблюдали при массивной колонизации C. albicans (108–109 КОЕ/мл). Все 5 пациенток из-за неудачи первично проведенной терапии кандидозного вульвовагинита дополнительно получили 150 мг своего препарата флуконазола. У всех из них после повторного курса лечения наблюдали полное исчезновение клинических и микробиологических признаков заболевания.

При последующем отдаленном (через 28–31 день) обследовании женщин, у которых при первом контроле были положительные результаты лечения, у некоторых из них наблюдали рецидив кандидозного вульвовагинита (табл. 6).

Частота рецидивов кандидозного вульвовагинита

После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Это подтверждается исчезновением клинической симптоматики после дополнительного приёма 150 мг препарата флуконазола у женщин со случаями рецидивирования вагинального кандидоза. Отдаленные результаты обследования также свидетельствовали о том, что частота рецидивов достоверно не отличается как при применении веро-флуканозола, так и при применении Дифлукана — 10,14% и 10,34% соответственно (р>0,05). По результатам ответов пациенток с использованием визуальной аналоговой шкалы клинически существенных различий между Веро-Флуконазолом и Дифлюканом отмечено не было.

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение обоих исследованных препаратов флуконазола, используемых в настоящее время для лечения вагинального кандидоза, является равноэффективным т.е. препараты являются терапевтически эквивалентными.

Сопоставление безопасности препаратов генерического и оригинального флуконазола. Что касается безопасности препарата, число симптомов, совпадающих с известными нежелательными лекарственными реакциями флуконазола, было небольшим: у 17 пациенток в группе первого препарата и у 15 в группе второго. Эти симптомы (снижение аппетита, головная боль и сонливость; см. табл. 7) были умеренно выраженными и спонтанно исчезали.

Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций при приёме Веро-Флуконазола и Дифлюкана.

Как видно из табл. 7, частоты обнаруженных побочных явлений достаточно малы, а сами симптомы ввиду их распространённости вполне могли быть вызваны факторами внешней среды, а не приёмом лекарственных препаратов.

Таким образом, мы показали, что частоты и структура нежелательных лекарственных реакций при применении обоих препаратов достоверно не отличаются в группах веро-флуконазола и дифлукана.

Фармакоэпидемиологический анализ применения противогрибковых препаратов при вагинальном кандидозе. Нами было проанализировано 1024 амбулаторных карты небеременных женщин, находящихся под наблюдением в женской консультации. Из числа просмотренных амбулаторных карт диагноз вагинального кандидоза был установлен у 95 женщин (9,6%). Средний возраст женщин, у которых был выявлен вагинальный кандидоз составил 28,6 лет [27,65-29,55]. После установления диагноза вагинального кандидоза и начала терапии для большинства женщин (52,7%) потребовался только один дополнительный визит в женскую консультацию, однако 47,3% больных посещали врача по поводу вагинального кандидоза от 2-х до 4-х раз. Ср. число повторных обращений в женскую консультацию составило 1,644 [1,483-1,805] раз. Более 90% женщин, включенных в исследование имели различные сопутствующие заболевания. Наиболее распространенным сопутствующим заболеванием в исследуемой популяции был бактериальный вагиноз (16% больных). У 8,6% пациенток вагинальный кандидоз носил рецидивующее течение. Грибковое поражение половых путей нередко сочеталось с др. инфекциями половой сферы, в т.ч. с инфекциями, передающимися половым путем (в 20,5% случаев). Кроме того, в 11,9% случаев вагинальный кандидоз сочетался с хронической мочевой инфекцией. Микробиологическое исследование было проведено лишь у небольшой доли пациенток (35,5%), у остальных диагноз вагинального кандидоза был установлен только клинически. У 46,2 % больных лечение по поводу вагинального кандидоза назначено не было. В 78% случаев врачи применяли для терапии вагинита местные средства (вагинальные свечи и таблетки). Наиболее интенсивно у изучаемой группы больных применялись Эконазол, Метронидазол, Метронидазол в сочетании с Миконазолом и Клотримазол. Наиболее высокие удельные затраты на лекарственную терапию приходились на оригинальный препарат флуконазола Дифлукан, а также Натамицин и Эконазол. Исходя из этого, возникает необходимость проведения фармакоэкономического исследования отечественного генерического препарата флуконазола и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом.

Фармакоэкономический анализ применения отечественного генерического препарата флуконазола и оригинального препарата Дифлукан у женщин с вагинальным кандидозом. Нами было проанализировано 1256 амбулаторных карт. Из числа просмотренных амбулаторных карт диагноз грибкового вагинита был установлен у 230 женщин. У 56 в качестве противогрибкового средства был назначен Веро-флуконазол (ОАО «Верофарм») 150 мг и у 48 больных - Дифлюкан (Pfizer, Франция) 150 мг. Средний возраст женщин, у которых был выявлен вагинальный кандидоз, составил 34,6 лет. Больные в изучаемых группах статистически значимо не отличались между собой по основным демографическим показателям. Данные исследования показали, что у 15-20% больных диагноз вагинального кандидоза устанавливается уже не в первый раз, причем, только в случаев вагинит являлся основным заболеванием и/или причиной обращения в поликлинику. После установления диагноза вагинита и начала терапии для большинства женщин (60,7%) потребовался только один дополнительный визит в поликлинику, однако 22% больных посещали врача по поводу вагинита от 2-х до 4-х раз. Среднее число повторных обращений в женскую консультацию в обеих группах составило 1,4 раза. Эффективность терапии оценивалась в том случае, если лечение приводило к клиническому выздоровлению пациента, не сопровождалось персистированием возбудителя в половых путях женщин, не требовало продолжения лечения в сроки более длительные, чем обычно, не требовалось назначения других противогрибковых средств и на фоне лечения не возникали осложнения и/или не требовалось госпитализация в стационар для продолжения терапии. По этим критериям эффективность терапии Веро-флуконазолом (ОАО «Верофарм») 150 мг составила 84%, а Дифлюканом (Pfizer, Франция) 150 мг – 86%. В ходе исследования проводилось сравнение альтернативных вариантов фармакотерапии вагинита по ряду клинических и экономических параметров. В частности оценивались прямые медицинские затраты, связанные с терапией кандидозного вагинита и его осложнений:

Экономическая эффективность рассматриваемых видов фармакотерапии рассчитывалась с помощью коэффициента «стоимость/эффективность». Затраты на терапию и коэффициент «стоимость-эффективность» представлен в таблице 8.

Результаты фармакоэкономического анализа.

Анализ клинической практики показал, что из исследуемых вариантов фармакотерапии кандидозного вагинита наиболее рациональным является применение Веро-флуконазола (ОАО «Верофарм») 150 мг.

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список работ, опубликованных по теме диссертации

AUC – Area under curve – площадь под кривой

C.V. — коэффициент вариации

Cl – доверительный интервал

Cmax – максимальная концентрация

CSS – равновесная концентрация

FDA – Food and Drug Administration

G.M. — среднее геометрическое значение

Med. — медиана

S.D. — стандартное отклонение среднего результата

S.E. — стандартная ошибка

SD – стандартное отклонение

T1/2 – период полувыведения

Vd – объем распределения

АБП – антибактериальные препараты

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ВК – вагинальный кандидоз

ДЛО – дополнительное лекарственное обеспечение

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЛС – лекарственное средство

НДС – налог на добавленную стоимость

НЛР – нежелательная лекарственная реакция