Клинико-нейрофизиологические соотношения у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и лабильной артериальной гипертонией пожилых
На правах рукописи
Васюков Сергей Сергеевич
КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СООТНОШЕНИЯ
У БОЛЬНЫХ С ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ И ЛАБИЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПОЖИЛЫХ
14.00.06 – кардиология
14.00.13 – нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Росздрава
Научные руководители:
| доктор медицинских наук, профессор | Недоступ Александр Викторович |
| кандидат медицинских наук | Федорова Вера Ивановна |
Официальные оппоненты:
| доктор медицинских наук, профессор | Руда Михаил Яковлевич |
| доктор медицинских наук, профессор | Филатова Елена Глебовна |
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава
Защита диссертации состоится «___»__________ 2008г. в___часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Росздрава по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО ММА им. И. М. Сеченова Росздрава по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49
Автореферат разослан «___»_____________ 2008 г.
| Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор | Волчкова Елена Васильевна |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. В структуре заболеваемости населения развитых стран доминирующее положение (55%) занимают заболевания сердечно-сосудистой системы (Чазов Е.И., 1989,1992; Kaplan N.M., 1999). Среди болезней системы кровообращения ведущая роль принадлежит эссенциальной артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), а также нарушениям ритма сердца, которые часто осложняют течение АГ и ИБС. Увеличение распространенности сердечно-сосудистых заболеваний в популяции в последние годы во многом связано с увеличением доли лиц пожилого и старческого возраста в возрастной структуре населения развитых стран (Turazza F.M., Franzosi M.G., 1997; Kannel W.B.et al., 1998). Фибрилляция предсердий является наиболее распространенным после экстрасистолии видом нарушения ритма, которое часто осложняет течение сердечно-сосудистых заболеваний и встречается у 0,4% популяции (Furberg C., 1994; Braunwald E., 1996). В последние годы отмечается рост идиопатической формы в этиологической структуре пароксизмальной ФП. В связи с этим большее внимание уделяется изучению нейрогенных факторов в патогенезе ФП с целью разработки новых подходов к лечению (Кушаковский М.С., 1984, Coumel P., 1990). Лабильная артериальная гипертония пожилых (ЛАГП) представляет собой клинико-патогенетический вариант течения гипертонической болезни у лиц старших возрастных групп, распространенность ее составляет около 7% среди всех больных с ГБ (Недоступ А.В., Федорова В.И, Дмитриев К.В., 2001). При ЛАГП наблюдаются частые, спонтанные колебания АД (кратковременные гипо- или гипертонические эпизоды), причем подъемы АД не носят характер гипертонических кризов. В настоящее время имеются единичные исследования, в которых продемонстрирована хорошая терапевтическая эффективность атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов клоназепама у больных с пароксизмальной ФП и у больных с ЛАГП (Дмитриев К.В., 2001, Санькова Т.А, 2005). В неврологии с влиянием клоназепама на активность неспецифических систем мозга связывают высокую эффективность препарата у больных с такими пароксизмальными состояниями как эпилепсия, панические атаки, мигрень и др. (Вейн А.М., 1999). До настоящего времени роль неспецифических систем мозга в патогенезе пароксизмальной ФП и лабильной артериальной гипертонии пожилых остается неизученной. В связи с этим очень важным представляется изучение состояния неспецифических систем мозга и их возможной роли в рецидивировании пароксизмов ФП и колебаниях АД.
Цель исследования: изучение клинико-нейрофизиологических соотношений у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и лабильной артериальной гипертонией пожилых, а также влияние атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов клоназепама на неспецифические системы мозга у больных с пароксизмальной ФП и ЛАГП.
Задачи исследования:
- Изучить возможную взаимосвязь активности неспецифических систем мозга с рецидивированием пароксизмов ФП у больных с пароксизмальной ФП.
- Изучить возможную взаимосвязь активности неспецифических систем мозга с колебаниями АД у больных с ЛАГП.
- Изучить терапевтическую эффективность клоназепама у больных с пароксизмальной ФП и у больных с ЛАГП.
- Изучить влияние клоназепама на неспецифические системы мозга у больных с пароксизмальной ФП и у больных ЛАГП с учетом его терапевтической эффективности.
- Оценить психовегетативные соотношения и их динамику в процессе терапии клоназепамом у больных с пароксизмальной формой ФП и больных с ЛАГП.
Научная новизна.
1. Впервые выявлено, что у больных с пароксизмальной формой ФП и больных с ЛАГП имеется дисфункция неспецифических систем мозга, которая подвержена циклической динамике.
2. Впервые выявлено, что у больных с пароксизмальной формой ФП дисфункция неспецифических систем мозга максимально выражена в предприступном периоде (0-24 часа до развития пароксизма ФП) и является важным нейрогенным фактором, реализующим готовность предсердий к фибрилляции.
3. Впервые показано, что применение атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов клоназепама у больных с пароксизмальной формой ФП уменьшает степень дисфункции неспецифических систем мозга и приводит к урежению частоты пароксизмов ФП вплоть до полного исчезновения.
4. Впервые показано, что применение атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов клоназепама и у больных ЛАГП уменьшает степень дисфункции неспецифических систем мозга и приводит к уменьшению колебаний АД.
Практическая значимость работы. Показана патогенетическую значимость применения клоназепама, а также его высокая терапевтическая эффективность для лечения больных с пароксизмальной ФП. Предложено использование компрессионного спектрального анализа ЭЭГ для оценки влияния клоназепама на неспецифические системы мозга с целью выбора наиболее оптимального препарата для коррекции психовегетативных нарушений у больных с пароксизмальной ФП и у больных с ЛАГП.
Положения, выносимые на защиту:
1. В патогенезе пароксизмальной формы фибрилляции предсердий принимает участие центральный нейрогенный механизм, который заключается в дисбалансе между активирующими и синхронизирующими неспецифическими системами мозга и является важным фактором, реализующим готовность предсердий к фибрилляции.
2. Цикличные изменения степени дисбаланса между неспецифическими системами мозга (феномен «пароксизмальный мозг») играют важную роль в становлении именно пароксизмального течения фибрилляции предсердий. Данный тип организации деятельности ЦНС отличает пароксизмальную форму ФП от постоянной формы ФП.
3. Атипичный агонист бензодиазепиновых рецепторов клоназепам, применяемый в составе комплексной терапии пароксизмальной формы ФП и ЛАГП, уменьшает дисбаланс между активирующими и синхронизирующими неспецифическими системами мозга и тем самым воздействует на клинические проявления этих заболеваний.
Внедрение результатов работы в практику. Методика применения клоназепама в составе комплексной терапии у пациентов с пароксизмальной ФП и ЛАГП внедрены в практику работы клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы. Апробация диссертации проведена 12 октября 2006 года на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета и отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ ММА им. И. М. Сеченова. Материалы работы доложены на конференции молодых ученых, посвященной 160-летию Факультетской терапевтической клиники им. В.Н.Виноградова и 75-летию члена-корреспондента РАМН, профессора В.И. Маколкина, Москва, 19 сентября 2006г.; на заседании Московского городского научного общества кардиологов, 20 сентября 2006г.; на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 19 апреля 2007г.; на Всероссийском конгрессе «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине», Москва, 20 апреля 2007г.; на заседании Московского городского научного общества терапевтов, Москва, 23 мая 2007г.; на III Международном Симпозиуме по интервенционной аритмологии, Москва, 13 сентября 2007г.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 243 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 51 отечественный и 188 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами и 37 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 88 человек. В связи с поставленными задачами в исследовании были сформированы 2 основные группы больных. В основную группу-1 был включен 31 пациент с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, из них 16 мужчин и 15 женщин, в возрасте от 41 до 75 лет (в среднем 58,9±9,9 лет). В основную группу-2 вошли 20 больных с лабильной артериальной гипертонией пожилых, из них 4 мужчины и 16 женщин, в возрасте от 61 до 79 лет (в среднем 70,4±3,5 лет). Все пациенты основных групп удовлетворяли критериям включения и дали согласие на участие в исследовании. В группу cравнения-1 вошли 10 больных с постоянной формой ФП, в группу сравнения-2 - 12 больных со стабильной АГ 1-2 стадии (некризового течения). Контрольную группу составили 15 человек без пароксизмальных нарушений ритма сердца, артериальной гипертензии и других клинически значимых сопутствующих заболеваний (в том числе неврологических). Группы сравнения и контрольная группа достоверно не отличались от основных групп по половому и возрастному составу. Критериями включения пациентов в основную группу-1 были наличие пароксизмов ФП, сопровождающихся типичной психовегетативной симптоматикой (полиурия, потливость, «внутреннее напряжение» и т.д.), с частотой 1 раз в месяц и чаще, недостаточный эффект от проводимой медикаментозной антиаритмической терапии. Включение пациентов в основную группу-2 основывалось на наличии диагностических критериев ЛАГП (Недоступ А.В., Федорова В.И., Дмитриев К.В., 2001г.): появление заболевания в пожилом возрасте (>65 лет), частые колебания АД (от 1-2 раз в неделю до ежедневных) с разницей между максимальными повышениями и понижениями САД не менее 50 мм.рт.ст., сочетание у одного и того же больного повышений АД с периодами артериальной гипотонии, относительная спонтанность колебаний АД, отсутствие у больных яркой симптоматики при повышениях АД (как при гипертонических кризах). Критериями исключения из исследования являлись: митральные пороки сердца, преобладание продолжительности ФП над продолжительностью сохранения синусового ритма, стенокардия III—IV ФК, нестабильная стенокардия, ИМ в анамнезе давностью менее 1 года, симптоматическая АГ, НК III-IV ф.к. по NYHA, гипертиреоз, органическое поражение ЦНС опухолевого, посттравматического и инфекционного характера (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе), наличие вегетативных кризов (панических атак) в рамках синдрома вегетативной дистонии, паркинсонизм и другие заболевания, сопровождающиеся тремором. Обследование пациентов проводилось на базе клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н. Виноградова, межклинических отделений ультразвуковой и функциональной диагностики ММА им. И.М.Сеченова, межклинической лаборатории клинико-электрофизиологических исследований ММА им. И.М.Сеченова, нейрофизиологической лаборатории отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ ММА им. И.М.Сеченова
Все пациенты основных групп с момента включения в исследование начинали вести дневник АД и ЧСС, в котором ежедневно записывали результаты измерения АД и ЧСС (4 раза в день), при возникновении пароксизма ФП – отмечали начало и окончание пароксизма, при возникновении гипер- или гипотонического эпизода – отмечали его начало и окончание. На основании дневниковых записей больных были выделены 3 временных периода по отношению к пароксизмам ФП (при ПФФП) и колебаниям АД (при ЛАГП): предприступный период - промежуток времени, включающий 24 часа до развития пароксизма ФП (гипер- или гипотонического эпизода), послеприступный период - первые 24 часа после окончания пароксизма ФП (гипер- или гипотонического эпизода), межприступный период - период времени между послеприступным и предприступным периодами. Все больные с пароксизмальной ФП и больные с ЛАГП в течение всего периода исследования продолжали принимали недостаточно эффективные антиаритмические или гипотензивные препараты. Структура исследования состояла из этапа динамического наблюдения и этапа лечения с контрольным обследованием (рис. 1). На этапе динамического наблюдения больным выполнялось общетерапевтическое, клинико-неврологическое, инструментальное и нейрофизиологическое обследование. При этом компрессионный спектральный анализ ЭЭГ проводился больным многократно с целью «попадания» во все выделенные временные интервалы (см. выше), а также во время пароксизмов ФП (при пароксизмальной ФП) и колебаний АД (при ЛАГП). На этапе лечения к недостаточно эффективной антиаритмической или гипотензивной терапии добавлялся клоназепам в дозе 1,5 мг/сут в два приема (1/4 таб. днем и 1/2таб. на ночь), который назначался с постепенным титрованием дозы (по 0,25-0,5мг). Больные принимали клоназепам в течение 4-х месяцев с последующей постепенной отменой. Обследование больных, помимо общетерапевтического, клинико-неврологического и стандартной лабораторной диагностики включало в себя следующие методы.
Эхокардиография. ЭхоКГ выполняли на аппарате "Sequoia С256" фирмы ACUSON (США) с использованием датчика с частотой импульсов 3,5 МГц. Исследование проводили в одномерном, двухмерном и доплеровском режимах в стандартных позициях по общепринятой методике.
Холтеровское мониторирование ЭКГ. ХМ ЭКГ проводилось с помощью кардиомониторов "ДНК-ЭКЗК 01" ("ДНК и К", г.Тверь, РФ), "Schiller MT-100" ("Schiller", Швейцария) с возможностью записи и анализа 3-х отведений ЭКГ. Анализировались: число изолированных и парных суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, число и длительность пароксизмальных НРС (пароксизмы мерцательной аритмии, суправентрикулярной и желудочковой тахикардии).
Суточное мониторирование артериального давления. СМАД проводили с использованием портативнного регистратора TM-2421 ("AND", Япония), осуществляющего регистрацию АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в фазу декомпрессии осциллометрическим и аускультативным методами. Для анализа использовали следующие показатели: средние величины САД, ДАД и ЧСС в целом за 24 часа, а также в периоды бодрствования и сна, индекс времени (ИВ), вариабельность САД, ДАД и ЧСС в целом за 24 часа, а также в периоды бодрствования и степень ночного снижения (СНС) АД.
Компрессионный спектральный анализ (КСА) нативной ЭЭГ. Регистрация ЭЭГ проводилась по 16 каналам при монополярном монтаже электродов с объединенным ушным референтом. Электроды располагались в соответствии с международной системой «10-20%». Для регистрации и компьютерной обработки ЭЭГ использовался аппаратно-программный комплекс «Brain Surfing» (Россия). ЭЭГ регистрировалась в состоянии расслабленного бодрствования. После удаления артефактов анализировались 10 восьмисекундных участков ЭЭГ. Проводился компрессионно-спектральный анализ (КСА) ЭЭГ с использованием алгоритма быстрого преобразования Фурье для вычисления показателей абсолютной (мкВ2/Гц) спектральной мощности (тета)-ритма (4 - 7 Гц), (альфа)-ритма (8 - 13 Гц) и (бета)-ритма (14 - 18 Гц).
Для объективного исследования когнитивных функций использовали когнитивный вызванный потенциал мозга Р300 (В.В. Гнездицкий, 1999). Для усиления и усреднения Р300 использовался аппаратный комплекс Nicolet (США) с программным обеспечением для вызванных потенциалов «Bravo». Анализировали амплитуду Р300 (мкВ).
Исследование психовегетативного статуса включало: 1) тест Спилбергера в модификации Ханина Ю.Л. (1976) для оценки уровня личностной и реактивной тревожности; 2) опросник Бека (Beck A.T. и соавт., 1961) для определения наличия и уровня депрессии; 3) анкета вегетативных изменений (Всероссийский центр вегетативной патологии, 1989) для выявления наличия и степени выраженности синдрома вегетативной дистонии.
Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 5.5. Для оценки достоверности различий между тремя и более не связанными группами в случае нормального распределения количественного признака использовали однофакторный дисперсионный анализ, между группами до и после лечения – парный и непарный критерий Стьюдента. В случае ненормального распределения количественных признаков для сравнения трех и более зависимых групп использовался непараметрический метод ANOVA Фридмена, трех и более независимых групп - ANOVA Краскела-Уоллиса, а также критерии Манна-Уитни и Вилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовался критерия 2. При сравнении небольших подгрупп по количественному признаку использовался двусторонний точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05; различия расценивали как тенденция при 0,05<р<0,1.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические особенности больных с пароксизмальной ФП. В группе пациентов с пароксизмальной ФП у 16 (51,6%) больных диагностирована ИБС, у 6 (19,4%) больных - дисгормональная миокардиодистрофия (ДМ) и у 9 (29,0%) больных – идиопатическая форма ФП (ИФФП). Среди пациентов с пароксизмальной ФП на фоне ИБС ни у одного больного не был выявлен постинфарктный кардиосклероз, что не зависело от условий отбора. В зависимости от нейровегетативного механизма развития пароксизмов у 8 (25,8%) больных с пароксизмальной ФП был вагусный тип ФП, у 6 (19,4%) больных – адренергический тип ФП и у 17 (54,8%) больных – смешанный (вагусно-симпатический) тип ФП. Длительность аритмического анамнеза пароксизмальной ФП составила 7,6±5,6 лет. При холтеровском мониторировании ЭКГ (ХМ ЭКГ) у 26 больных (83,9%) с пароксизмальной ФП была выявлена частая политопная суправентрикулярная экстрасистолия (в среднем 1053,7±273,0 в сутки). Желудочковые экстрасистолы (в среднем 531,3±348,4 в сутки), которые были представлены одной морфологией, были зафиксированы у 11 пациентов (35,5%).
Особенности психовегетативного статуса у больных с пароксизмальной ФП. Исходно группа больных с пароксизмальной ФП характеризовалась средним уровнем реактивной и высоким уровнем личностной тревожности, наличием депрессии легкой степени, а также признаков синдрома вегетативной дистонии (СВД). Все эти показатели были достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Пациенты с постоянной ФП достоверно отличались от контрольной группы только высоким уровнем личностной тревожности, по которому они приближались к группе пароксизмальной ФП.
Клинические особенности больных с ЛАГП. Основной клинической особенностью больных ЛАГП явилось наличие частых, высокоамплитудных колебаний АД (гипер- и гипотонические реакции). При этом моносимптомность, значительная частота повышений АД, а также сочетание их с гипотоническими реакциями не позволяла рассматривать ЛАГП как АГ кризового течения. При анализе дневников самоконтроля АД (за 1 месяц наблюдения) было выявлено, что среднее от максимальных некризовых повышений систолического АД составило 192,4±10,3 мм.рт.ст., а среднее от максимальных его понижений составило 111,5±6,0 мм.рт.ст. Среднее от максимальных диапазонов колебаний систолического АД составило 82,5+12,4 мм.рт.ст.. Среднее от максимальных некризовых повышений диастолического АД составило 104,1+6,7мм.рт.ст., среднее от максимальных его понижений - 58,8+4,3 мм.рт.ст. Среднее от максимальных диапазонов колебаний диастолического АД составило 44,6+8,3 мм.рт.ст.
При анализе показателей СМАД (таб. 1) было выявлено, что среднедневные показатели САД и показатели вариабельности дневного САД (Вар.САД день, ИВ САДдень), а также ночного САД (ИВ САДночь) у больных ЛАГП превышали нормативные значения, хотя достоверно были меньше таковых показателей АД в группе ГБ. В то же время в группе ЛАГП степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД была достоверно больше (р<0,05), чем в группе ГБ.
Таблица 1
Исходные показатели СМАД у больных ЛАГП и в группе ГБ.
| Показатели СМАД | Группа ЛАГП (n=20) | Группа ГБ (n=12) |
| САД сутки, мм.рт.ст. | 128,5±7,7* | 141,8±4,9* |
| ДАД сутки, мм.рт.ст. | 74,4±8,2 | 82,0±10,6 |
| ЧСС сутки, в мин | 73,9±8,1 | 72,0±9,7 |
| САД день, мм.рт.ст. | 132,8±7,9** | 143,4±6,7** |
| ДАД день, мм.рт.ст. | 77,4±8,7 | 82,8±8,6 |
| Вар.САД день, мм.рт.ст. | 15,5±3,9 | 14,6±1,8 |
| Вар.ДАД день, мм.рт.ст. | 9,6±2,6 | 10,2±2,6 |
| ИВ САД день, % | 29,2±16,3* | 60,8±18,9* |
| ИВ ДАД день, % | 9,7±10,3 | 31,6±27,3 |
| САД ночь, мм.рт.ст. | 114,9±12,3* | 138,0±9,9* |
| ДАД ночь, мм.рт.ст. | 65,4±8,7** | 79,4±14,7** |
| Вар.САД ночь, мм.рт.ст. | 10,6±3,6 | 11,8±4,3 |
| Вар.ДАД ночь, мм.рт.ст. | 6,8±2,4 | 9,0±3,2 |
| ИВ САД ночь, % | 30,5±6,2* | 91,0±5,5* |
| ИВ ДАД ночь, % | 11,9±5,5*** | 46,4±19,3*** |
| СНС САД, мм.рт.ст. | 13,2±9,3** | 3,42±8,9** |
| СНС ДАД, мм.рт.ст. | 14,9±9,2** | 4,34±9,9** |
Примечания. Вар. – вариабельность. Достоверность различий между группой ЛАГП и группой ГБ: */* - р<0,01, **/** - р<0,05, ***/*** - р<0,1. САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, Вар. САД – вариабельность САД, Вар. ДАД – вариабельность ДАД, ИВ САД – индекс вариабельности САД, ИВ ДАД – индекс вариабельности ДАД, СНС САД – степень ночного снижения САД, СНС ДАД – степень ночного снижения ДАД.
При анализе суточного профиля АД было выявлено (рис. 2), что в группе ЛАГП преобладали больные с избыточной СНС АД (55%), в то время как доли больных с недостаточной СНС и с устойчивым повышением АД ночью были небольшими (15% и 10% соответственно). В отличие от этого, в группе ГБ преобладали пациенты с недостаточной СНС (50%) и с устойчивым повышением АД ночью (25%), в то время как доля больных с избыточной СНС была небольшой (8,3%). Группы ЛАГП и ГБ незначительно различались друг от друга по доле пациентов с нормальной СНС (20% и 16,7% соответственно).
Примечания. СНС – степень ночного снижения (АД).
Рис. 2. Распределение больных по степени ночного снижения АД.
Особенности психовегетативного статуса у больных с ЛАГП. Группа больных ЛАГП исходно характеризовалась средним уровнем реактивной и высоким уровнем личностной тревожности, наличием депрессии легкой степени, а также признаков СВД, что достоверно превышало аналогичные показатели в контрольной группе (р<0,05).В то же время пациенты с ГБ достоверно не отличались от контрольной группы ни по психологическим, ни по вегетативным показателям.
Нейрофизиологические характеристики больных с пароксизмальной формой ФП. В группе больных с пароксизмальной ФП, в отличие от больных с постоянной ФП и здоровых лиц, были выявлены значительные колебания спектральной мощности -, - и -ритма, которые имели циклическую динамику и четкую связь с пароксизмами фибрилляции предсердий.
Динамика спектральной мощности -ритма. В межприступном периоде у больных с ПФФП показатели мощности -ритма в обоих полушариях мозга достоверно не отличались от показателей группы постоянной ФП и показателей контрольной группы. В предприступном периоде у больных с пароксизмальной ФП отмечен значительный рост спектральной мощности -ритма (рис. 3) в обоих полушариях мозга: на 78% в правом и на 83% в левом полушарии (р<0,01).
Рис. 3. Динамика спектральной мощности -ритма в правом (А) и левом (Б) полушариях у больных с пароксизмальной ФП; * - р<0,01 при сравнении с межприступным периодом; 1 – межприступный период, 2 – предприступный период, 3 – во время пароксизма ФП, 4 – послеприступный период
Во время пароксизма ФП спектральная мощность -ритма существенно снижалась по сравнению с предприступным периодом: в правом полушарии на 35,7%, в левом – на 40,2% (р<0,05). В послеприступном периоде спектральная мощность -ритма продолжала уменьшаться: в правом полушарии на 25%, в левом – на 15,1%, но недостоверно по сравнению с показателями во время пароксизма ФП.
Динамика спектральной мощности -ритма. В межприступном периоде у больных спектральная мощность -ритма была значительно снижена в обоих полушариях по сравнению с контрольной группой (р<0,05). В предприступном периоде отмечен значительный рост мощности -ритма в обоих полушариях мозга (рис. 4): в правом полушарии на 62,5%, в левом – на 64,3% (р<0,01).
Рис. 4. Динамика спектральной мощности -ритма в правом (А) и левом (Б) полушариях у больных с пароксизмальной ФП; * - р<0,01 при сравнении с межприступным периодом; 1 – межприступный период, 2 – предприступный период, 3 – во время пароксизма ФП, 4 – послеприступный период
Во время пароксизма ФП спектральная мощность -ритма значительно снижалась в обоих полушариях: в правом – на 30,4%, в левом – на 27,9% (р<0,05). В послеприступном периоде мощность -ритма продолжала уменьшаться по сравнению с показателями во время пароксизма ФП, но недостоверно.
Динамика спектральной мощности -ритма. В межприступном периоде у больных с пароксизмальной ФП спектральная мощность -ритма не отличалась от показателей контрольной группы. В предприступном периоде мощность -ритма увеличивалась у больных в обоих полушариях (рис. 5): в правом полушарии на 30%, в левом – на 27,5% (р<0,05 по сравнению с межприступным периодом).
Рис. 5. Динамика спектральной мощности -ритма в правом (А) и левом (Б) полушариях у больных с пароксизмальной ФП; * - р<0,01 при сравнении с межприступным периодом; 1 – межприступный период, 2 – предприступный период, 3 – во время пароксизма ФП, 4 – послеприступный период
Во время пароксизма ФП спектральная мощность -ритма продолжала увеличиваться (но недостоверно) по сравнению с предприступным периодом: в правом полушарии на 14,3%, в левом – на 10,3%. В послеприступном периоде мощность -ритма быстро уменьшалась (р<0,05 по сравнению с периодом пароксизма ФП) в обоих полушариях: на 42,6% в правом и на 37,3% в левом полушарии.
Таким образом, исходя из динамики -, - и -ритма, можно сделать заключение об активности каждой из НСМ и степени их функциональной интеграции во всех 4-х выделенных временных интервалах по отношению к пароксизму ФП. В межприступном периоде у больных активность ретикулярной формации была снижена, в то время как активность таламокортикальной и лимбической систем были на уровне здоровых лиц. Данный факт свидетельствовал о нарушении баланса между таламокортикальной системой и ретикулярной формацией в этом периоде у больных. В предприступном периоде (0-24 часа до развития пароксизма ФП) у пациентов отмечен значительный рост активности и таламокортикальной, и лимбической систем, и ретикулярной формации (рис. 5).
Рис. 6. Динамика спектральной мощности -, - и -ритма в правом (А) и левом (Б) полушариях у больных с пароксизмальной ФП; 1 – межприступный период, 2 – предприступный период, 3 – во время пароксизма ФП, 4 – послеприступный период
Такое усиление активности одновременно всех НСМ было выявлено у всех больных, которым удалось выполнить ЭЭГ-исследование в предприступном периоде, и свидетельствовало о значительном усилении дисбаланса между этими системами в этом периоде. Очень важно отметить, что данное усиление дисбаланса НСМ предшествовало развитию пароксизма ФП. Во время пароксизма ФП активность таламокортикальной системы и ретикулярной формации быстро падала, в то время как активность лимбической системы продолжала увеличиваться (рис. 6). Такие изменения свидетельствовали об уменьшении дисбаланса между НСМ после начала «разрядки» (пароксизма). В послеприступном периоде активность лимбической системы быстро падала, продолжала также снижаться активность таламокортикальной системы и ретикулярной формации. Примерно через 24 часа после окончания пароксизма ФП активность всех НСМ достигала уровня межприступного периода. При наступлении «следующего» предприступного периода дисбаланс НСМ вновь начинал усиливаться (рис. 6).
Амплитуда когнитивного вызванного потенциала (ВП) Р300 у больных с пароксизмальной ФП была достоверно меньше (р<0,05) по сравнению с показателями контрольной группы. Амплитуда ВП Р300 у больных с постоянной ФП была достоверно меньше по сравнению с показателями группы пароксизмальной ФП (р<0,05). Исследование ВП Р300 выявило нарушение процессов направленного внимания, дифференцировки, когнитивной оценки и удержания в памяти тестирующих стимулов как у больных с пароксизмальной ФП, так и у больных с постоянной ФП, но у последних эти нарушения были выражены сильнее.
Нейрофизиологические характеристики больных с ЛАГП. В группе больных с ЛАГП, исследование ЭЭГ в динамике выявило циклические изменения мощности -, - и -ритма у этих пациентов, которые имели связь с колебаниями АД. В группе ГБ и контрольной группе при повторных исследованиях ЭЭГ функциональная активность мозга находилась примерно на одном и том же уровне (состояние расслабленного бодрствования). Исходя из динамики мощности -, - и -ритма, у больных ЛАГП были следующие особенности функционирования НСМ в различные периоды по отношению к пароксизмам (гипо- или гипертоническим эпизодам). В межприступном периоде активность НСМ (таламокортикальной, лимбической систем и ретикулярной формации) не отличалась от показателей контрольной группы, что свидетельствовало о балансе между НСМ в этом периоде. Особенностью у больных ЛАГП было некоторое усиление активности лимбической системы в правом полушарии, в то время как у здоровых лиц влияния лимбической системы были больше в левом полушарии. В предприступном периоде (0-24 часа до развития гипо- или гипертонического эпизода) активность всех трех НСМ незначительно снижалась, при этом более выражено уменьшались влияния лимбической системы в правом полушарии (рис.7). Данные изменения функционирования НСМ в этом периоде также не позволяли говорить о дисбалансе между этими системами. Во время пароксизма (эпизод нестабильного АД) у больных ЛАГП отмечено некоторое повышение активности таламокортикальной системы в обоих полушариях и ретикулярной формации в левом полушарии мозга, что может свидетельствовать о напряженном функционировании этих НСМ во время пароксизма, но без развития дисбаланса между ними. В послеприступном периоде активность таламокортикальной и лимбической систем значительно увеличивалась в обоих полушариях, в то же время активность ретикулярной формации постепенно падала (рис. 7). Такие изменения свидетельствовали о значительном дисбалансе между НСМ, следствием чего обычно является пароксизмальное нарушение психовегетативной регуляции. К концу послеприступного периода активность НСМ «возвращалась» к исходному уровню (межприступный период). Выявленные колебания активности НСМ у больных ЛАГП не позволяют сделать однозначные выводы относительно роли этих систем мозга в патогенезе ЛАГП.
Рис. 7. Динамика спектральной мощности -, - и -ритма в правом (А) и левом (Б) полушариях у больных с ЛАГП; 1 – межприступный период, 2 – предприступный период, 3 – во время гипер- или гипотонического эпизода, 4 – послеприступный период
Амплитуда когнитивного вызванного потенциала (ВП) Р300 у больных ЛАГП была достоверно меньше, чем у здоровых лиц и в группе ГБ. Исследование ВП Р300 выявило нарушение процессов направленного внимания, дифференцировки, когнитивной оценки и удержания в памяти тестирующих стимулов как у больных с ЛАГП, в то время как у больных ГБ нарушений когнитивных функций не было.
Результаты применения клоназепама у больных с пароксизмальной ФП.
В целом положительный результат клоназепама, после добавления его к недостаточно эффективной антиаритмической терапии, отмечен у 18 (58,1%) больных. При этом у 10 больных (32,3%) эффект клоназепама был отличный (урежение частоты пароксизмов в 4 и более раза вплоть до их полного исчезновения), у 8 больных (25,8%) – хороший (урежение частоты пароксизмов в 2-3,5 раза). У этих 18 пациентов (подгруппа эффективного лечения клоназепамом), помимо урежения частоты пароксизмов ФП или их полного исчезновения, произошло значительное улучшение субъективной переносимости эпизодов аритмии. У 13 (41,9%) больных (подгруппа неэффективного лечения клоназепамом) урежения частоты пароксизмов ФП отмечено не было (при улучшении субъективной переносимости пароксизмов ФП).
В зависимости от этиологии ФП меньшая эффективность клоназепама была отмечена в подгруппе ИБС по сравнению с подгруппами ДМ и ИФФП (р<0,1). После добавления клоназепама к недостаточно эффективной ААТ в подгруппе эффективного лечения (18 больных) количество политопных СЭ достоверно уменьшилось на 81,9% (с 1509,3±399,1 до 272,5±116,6 в сутки, р<0,05).
В процессе терапии клоназепамом у больных достоверно уменьшился уровень личностной тревожности (в 1,1 раза) и реактивной тревожности (в 1,3 раза) по тесту Спилбергера. Общий балл по анкете вегетативных изменений снизился в 1,4 раза (р<0,05). Выраженность депрессии по тесту Бэка в процессе лечения клоназепамом не изменилась.
На фоне лечения клоназепамом у больных с пароксизмальной ФП изменялась активность НСМ. Мощность -ритма несколько увеличивалась (повышение активности ретикулярной формации) в обоих полушариях (суммарно на 24,4%), а мощность -ритма снижалась (снижение активности лимбической НСМ) в обоих полушариях мозга (суммарно на 11,6%). При этом суммарная мощность -ритма снижалась на 3,5% (снижение активности таламокортикальной НСМ). Изменения -, - и -ритма были недостоверны (р>0,1), однако в подгруппе эффективного лечения (18 больных) эти изменения были более выражены.
В процессе терапии клоназепамом у больных пароксизмальной ФП амплитуда когнитивного вызванного потенциала Р300 недостоверно увеличилась по сравнению с исходными показателями (р>0,1). Амплитуда Р300 в подгруппе эффективного лечения в процессе лечения достоверно увеличивалась (р<0,05). В подгруппе неэффективного лечения амплитуда потенциала Р300 в процессе лечения достоверно не изменялась (р>0,1).
Результаты применения клоназепама у больных с ЛАГП.
В целом положительный результат после добавления к неэффективной гипотензивной терапии клоназепама в группе ЛАГП отмечен у 17 (85,0%) пациентов. В таб.2 представлены результаты СМАД до и после добавления к терапии клоназепама.
Таблица 2
Результаты СМАД до и после назначения клоназепама у больных ЛАГП.
| Показатели СМАД | До лечения клоназепамом (n=20) | На лечении клоназепамом (n=18) |
| САД сутки, мм.рт.ст. | 129,4±7,5** | 122,9±4,9** |
| ДАД сутки, мм.рт.ст. | 74,7±8,8*** | 73,4±9,1*** |
| ЧСС сутки, в мин | 74,3±7,5 | 69,4±5,9 |
| САД день, мм.рт.ст. | 133,7±7,5** | 127,8±5,5** |
| ДАД день, мм.рт.ст. | 77,4±9,2 | 75,5±10,7 |
| Вар.САД день, мм.рт.ст. | 15,8±4,1** | 13,1±2,2** |
| Вар.ДАД день, мм.рт.ст. | 9,6±2,8 | 8,5±2,0 |
| ИВ САД день, % | 30,3±16,1* | 12,7±8,9* |
| ИВ ДАД день, % | 9,1±6,8 | 4,2±2,1 |
| САД ночь, мм.рт.ст. | 115,8±12,7 | 112,4±5,5 |
| ДАД ночь, мм.рт.ст. | 65,9±9,3 | 63,7±6,5 |
| Вар.САД ночь, мм.рт.ст. | 10,7±3,9*** | 9,0±1,5*** |
| Вар.ДАД ночь, мм.рт.ст. | 6,7±2,6 | 6,3±1,0 |
| ИВ САД ночь, % | 32,2±29,6*** | 18,1±14,2*** |
| ИВ ДАД ночь, % | 13,9±6,7 | 12,3±4,3 |
| СНС САД, мм.рт.ст. | 17,1±5,6** | 13,3±4,0** |
| СНС ДАД, мм.рт.ст. | 14,3±9,5 | 11,2±6,8 |
Примечания. Вар. – вариабельность. Достоверность различий в группе ЛАГП до и после назначения клоназепама: */* - р<0,01, **/** - р<0,05, ***/*** - р<0,1. САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, Вар. САД – вариабельность САД, Вар. ДАД – вариабельность ДАД, ИВ САД – индекс вариабельности САД, ИВ ДАД – индекс вариабельности ДАД, СНС САД – степень ночного снижения САД, СНС ДАД – степень ночного снижения ДАД.
Терапия клоназепамом у больных ЛАГП привела с снижению систолического АД за сутки на 4,8%, диастолического АД – на 1,3%. Систолическое АД за дневной интервал снизилось на 4,4%. Также достоверно уменьшились показателей вариабельности САД за дневной временной интервал (Вар.САД день, ИВ САД день). Кроме этого отмечалась тенденция к снижению показателей вариабельности САД за ночной временной интервал (Вар.САД ночь, ИВ САД ночь). Диапазон колебаний САД достоверно уменьшился в 2,2 раза, а диапазон колебаний ДАД достоверно уменьшился в 1,4 раза (по дневникам самоконтроля АД).
Клоназепам положительно влиял на суточный профиль у больных ЛАГП (рис. 8). Уменьшилась доля пациентов с избыточной СНС и за счет этого возросло количество больных с нормальным суточным профилем АД.
Рис. 8. Изменение степени ночного снижения (СНС) АД у больных ЛАГП в процессе терапии клоназепамом
В процессе терапии клоназепамом у больных достоверно уменьшился уровень личностной тревожности (в 1,2 раза) и реактивной тревожности (в 1,3 раза) по тесту Спилбергера. Общий балл по анкете вегетативных изменений снизился в 1,5 раза (р<0,05). Выраженность депрессии по тесту Бэка в процессе лечения клоназепамом не изменилась.
На фоне лечения клоназепамом у больных с ЛАГП изменилась активность НСМ. В процессе лечения клоназепамом суммарная мощность -ритма снизилась на 16,9% (снижение активности таламокортикальной НСМ). Мощность -ритма на фоне лечения клоназепамом несколько возрастала – суммарно на 13,1% (повышение активности ретикулярной формации). Изменения мощности - и -ритма были недостоверны (р>0,1). Мощность -ритма в процессе лечения клоназепамом снижалась (снижение активности лимбической НСМ) – суммарно на 15,2%, при этом в правом полушарии эти изменения носили характер тенденции (р=0,058).
Амплитуда когнитивного вызванного потенциала Р300 у больных ЛАГП в процессе терапии клоназепамом имела тенденцию к увеличению (р<0,1).
Таким образом, роль НСМ в патогенезе ЛАГП и пароксизмальной ФП (особенно у пациентов без выраженных органических изменений миокарда) очень важна. Функциональная дезинтеграция НСМ подвержена циклической динамике. Дисбаланс НСМ, максимально выраженный перед пароксизмом ФП (0-24 часа до развития пароксизма), приводит к «срыву» психовегетативной регуляции и является нейрогенным фактором (триггером), реализующим готовность предсердий к фибрилляции. Такой циклический тип патофизиологической дезинтеграции НСМ предрасполагает именно к пароксизмальному течению ФП и носит название «пароксизмальный мозг». У больных ЛАГП дисбаланс НСМ также подвержен циклической динамике, но нам не удалось установить его триггерную роль в отношении колебаний АД у этих пациентов.
Атипичный агонист бензодиазепиновых рецепторов клоназепам уменьшает степень дисбаланса НСМ и в сочетании с неэффективными антиаритмическими препаратами приводит к значительному урежению пароксизмов ФП вплоть до их полного исчезновения. У большинства больных ЛАГП клоназепам в сочетании с недостаточно неэффективными гипотензивными препаратами приводит к значительному уменьшению колебаний АД.
ВЫВОДЫ
1. У больных с пароксизмами фибрилляции предсердий, протекающими с типичной психовегетативной симптоматикой, и у больных с лабильной артериальной гипертонией пожилых имеется дезинтеграция между неспецифическими системами мозга, которая подвержена циклической динамике.
2. У больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий дезинтеграция неспецифических систем мозга наиболее выражена перед пароксизмом фибрилляции предсердий (за 0-24 часа), проявляется в ЭЭГ генерализованным усилением спектральной мощности альфа-, бета- и тета-ритмов (синхронизация), и значительно уменьшается после пароксизма фибрилляции предсердий. Циклические колебания активности неспецифических систем мозга (феномен «пароксизмальный мозг») могут быть расценены как важный нейрогенный фактор, реализующий готовность предсердий к фибрилляции.
3. У больных с лабильной артериальной гипертонией пожилых дезинтеграция неспецифических систем мозга, в виде усиления процессов синхронизации в ЭЭГ, возникает во время гипо- или гипертонического эпизода, а также в течение 1 суток после него и значительно снижается на 2 сутки после эпизода нестабильного АД.
4. Добавление клоназепама (1,5мг/сут) к недостаточно эффективной антиаритмической терапии у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в 32,3% случаев приводит к полному прекращению пароксизмов в течение всего периода наблюдения (4 месяца), в 25,8% случаев – к урежению частоты пароксизмов в 2-3,5 раза, а также к уменьшению количества суправентрикулярных экстрасистол в сутки на 81,9%. Антиаритмический эффект клоназепама сопровождается уменьшением степени дезинтеграции неспецифических систем мозга, уровня реактивной тревожности и выраженности когнитивных и перманентных вегетативных нарушений.
5. Добавление клоназепама (1,5мг/сут) к недостаточно эффективной гипотензивной терапии у больных с лабильной артериальной гипертонией пожилых в 85% случаев приводит к уменьшению размаха колебаний САД в 2 и более раза и ДАД – в 1,2 и более раза (дневниковый метод), а также снижением показателей вариабельности АД (СМАД): индекс вариабельности САДдень уменьшается на 58%, вариабельность САДдень– на 17%. Терапевтический эффект клоназепама сопровождается уменьшением дезинтеграции неспецифических систем мозга, уровня реактивной, личностной тревожности, выраженности перманентных вегетативных нарушений.
6. Особенностью суточного профиля АД у больных с лабильной артериальной гипертонией пожилых является преобладание (55%) больных с избыточной степенью ночного снижения АД (овер-дипперов). Добавление клоназепама к терапии у этих пациентов приводит к уменьшению доли овер-дипперов до 26,4% и возрастанию доли пациентов с нормальной степнью ночного снижения АД (дипперов) до 52,6%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным с пароксизмами фибрилляции предсердий, протекающими с типичной психовегетативной симптоматикой, к проводимой антиаритмической терапии, в случае ее недостаточной эффективности, следует добавлять клоназепам (1-1,5 мг/сут).
2. Всем больным с лабильной артериальной гипертонией пожилых к проводимой терапии следует добавлять клоназепам (1-1,5 мг/сут).
3. Больным с пароксизмами фибрилляции предсердий, протекающими с типичной психовегетативной симптоматикой, при неэффективности проводимой антиаритмической терапии, рекомендуется выполнять динамическое исследование ЭЭГ с компрессионным спектральным анализом для выявления циклических колебаний активности неспецифических систем мозга («пароксизмальный мозг»).
4. Исследование когнитивных вызванных потенциалов мозга Р300 целесообразно использовать в качестве дополнительного метода для объективной оценки динамики когнитивных функций и побочных эффектов в процессе терапии клоназепамом у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и лабильной артериальной гипертонией пожилых.
По теме диссертации опубликованы научные работы:
- Недоступ А.В., Федорова В.И., Васюков С.С. Оценка влияния терапии клоназепамом на нарушения ритма сердца и психовегетативные расстройства у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006г., - с.68.
- Недоступ А.В., Федорова В.И., Васюков С.С. Оценка влияния терапии клоназепамом на параметры СМАД и психовегетативные расстройства у пациентов с лабильной артериальной гипертонией пожилых // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006г., - с.68-69.
- Гордеев С.А., Недоступ А.В., Федорова В.И., Васюков С.С. Особенности ЭЭГ у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в различные фазы заболевания // Тезисы I Всероссийской научно-практической конференции "Функциональное состояние и здоровье человека". Ростов-на-Дону, 2006г.- с. 41.
- Недоступ А.В., Васюков С.С., Гордеев С.А., Федорова В.И. Оценка влияния терапии клоназепамом на психовегетативные нарушения у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий // Тезисы I Всероссийской научно-практической конференции "Функциональное состояние и здоровье человека". Ростов-на-Дону, 2006г.- с. 53.
- Гордеев С.А., Недоступ А.В., Федорова В.И., Васюков С.С., Посохов С.И. ЭЭГ-исследование функционального состояния мозга в норме и у больных с психовегетативным синдромом и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий// Материалы Всероссийской научной конференции "Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга-2006" (сборник статей). М., 2006г., - с. 68.
- Недоступ А. В., Васюков С. С., Федорова В. И., Гордеев С.А. «Пароксизмальный мозг» и пароксизмальная форма фибрилляции предсердий // Тезисы II Всероссийского съезда аритмологов. Москва, 2007г.- с. 57.
- Недоступ А.В., Васюков С.С., Гордеев С.А. Федорова В.И. Клинико-нейрофизиологические особенности течения заболевания у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий// Клиническая медицина, 2007г. – №7., - с. 34-38.
- Недоступ А.В., Васюков С.С., Гордеев С.А. Федорова В.И. Новое в патогенезе мерцательной аритмии: взаимосвязь изменений биоэлектрической активности мозга с рецидивированием пароксизмов фибрилляции предсердий// Терапевтический архив, 2007г. – №9., - с. 38-45.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
| АГ | - Артериальная гипертензия |
| ВП | - Вызванные потенциалы (головного мозга) |
| ДМ | - Дисгормональная миокардиодистрофия |
| КСА | - Компрессионный спектральный анализ (ЭЭГ) |
| ИБС | - Ишемическая болезнь сердца |
| ИФФП | - Идиопатическая форма фибрилляции предсердий |
| ЛАГП | - Лабильная артериальная гипертония пожилых |
| НРС | - Нарушения ритма сердца |
| СВД | - Синдром вегетативной дистонии |
| СМАД | - Суточное мониторирование артериального давления |
| СНС | - Степень ночного снижения (АД) |
| ФП | - Фибрилляция предсердий |
| ХМ ЭКГ | - Холтеровское мониторирование ЭКГ |
| ЭКГ | - Электрокардиограмма |
| ЭхоКГ | - Эхокардиография |
| ЭЭГ | - Электроэнцефалограмма |
