Особенности течения беременности и родов у больных с метаболическим синдромом
На правах рукописи
УДК 618.2 – 056.52
Мочалов
Алексей Александрович
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.01 – Акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Московский государственный медико-стоматологическом университет” Министерства здравоохранения и соцразвития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России).
Научный руководитель:
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор
Манухин Игорь Борисович
Заслуженный врач РФ, академик РАМН, профессор
Соколов Евгений Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Елена Сергеевна Ляшко
доктор медицинских наук, профессор Светлана Григорьевна Цахилова
Ведущая организация: Государственное учреждение здравоохранения “Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии” Министерства здравоохранения Московской области (ГУЗ МОНИИАГ МЗ МО).
Защита состоится ”____” “_____________” 2012 г. в _____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.041.06 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д.10а).
Автореферат разослан « ___ » _____________ 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Умаханова М.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Метаболический синдром является одним из ведущих социально значимых патологических состояний. Согласно резолюции I Международного конгресса по предиабету в 2005 г. в Берлине метаболический синдром определен как пандемия ХХI века в связи с широкой распространенностью среди населения, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью (Ong K.K., 2006; Paladini D., 2009).
При беременности метаболический синдром представляет особую проблему и для терапевтов и для акушеров-гинекологов, поскольку наличие тяжелой соматической патологии определяет не только состояние женщины в период беременности, но и связано с развитием тяжелых акушерских осложнений и перинатальных потерь – фетоплацентарной недостаточности, гипоксии и гипотрофии плода, гестоза, массивных акушерских кровотечений (Саркисова А.В., 2004; Серов В.Н., Леуткина Ч.С., Попова А.Д., 2000).
В настоящее время достаточно подробно освещены осложнения беременности, обусловленные наличием отдельных компонентов метаболического синдрома – ожирения, гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии (Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А., 2001; Медведь В.И., 2002; Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.И, Дорош Ж.В., 2004; Нестеренко Е.В., 2005; Correia M.L.G. и соавт., 2002).
В частности, отмечается высокая частота присоединения гестоза у беременных с артериальной гипертензией, как проявлением метаболического синдрома (Петелина Т.И., 2005; Амирова А.Р., 2006; Bjorntorp P., 2000). Предполагается, что центральная нервная система и почки в условиях гиперинсулинемии инициируют активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы и повышение сосудистого тонуса. В условиях симпатикотонии увеличивается реабсорбция натрия в проксимальных канальцах нефрона с задержкой жидкости и электролитов. При этом прямое действие инсулина одновременно способствует снижению содержания внутриклеточного калия и повышению уровня кальция и натрия. Результатом этого является значительное повышение чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям катехоламинов. Прогрессированию сопутствующей дисфункции эндотелия способствует нарушенная продукция оксида азота в сосудистой стенке и его деактивация. Подобный эффект еще более усиливается при увеличении содержания свободных радикалов в тканях, обусловленных нарушением любых видов обменных процессов (Bjorntorp P., Rosmond R., Holm G., 1999; Казека Г.Р., 2000).
Еще один из компонентов метаболического синдрома – ожирение, – является фактором высокого риска по развитию осложнений беременности и перинатальных потерь (Чернуха Е.А., Чернуха Г.Е., 2000; Bougain A., Isnard U., Gillet I.V., 1998; Bjorntorp P., 2000). Часто встречающаяся акушерская патология у беременных с ожирением является результатом снижения у этой категории женщин компенсаторно-приспособительных механизмов, нарушений нейрогуморальной регуляции, дисфункции иммунной системы. Клинические исследования показывают, что тяжесть осложнений беременности коррелирует со степенью ожирения и наличием сопутствующих экстрагенитальных заболеваний (Серов В.Н., Леуткина Ч.С., Попова А.Д., 2000; Wolfe H., 2008).
Одним из механизмов нарушения нарушения гомеостаза при метаболическом синдроме являются тромбофилические расстройства (Кузнецова И.В., Коновалова В.Н., 2004; Макацария А.Д., 2005). Имеющаяся при метаболическом синдроме гиперинсулинемия инициирует синтез в жировой ткани ингибитора активации тканевого плазминогена, замедляющего скорость расщепления фибрина, предопределяя таки образом, изменения фибринолитической активности крови. Повышается адгезивная и агрегационная способность тромбоцитов, что является одним из основных триггеров каскада гемореологических нарушений, способствующих тромбообразованию и нарушению микроциркуляции. У беременных с метаболическим синдромом имеется гиперкоагуляция (повышение концентрации фибриногена и активности VII фактора свертывания крови), снижение фибринолитической активности, что также сопряжено с повышением тромбогенного потенциала крови (Беляков Н.А., 2005; Макацария А.Д., Передеряева Т., Пшеничникова Т.Я., 2007). В ряде исследований отмечена прямая зависимость тромбообразования и атерогенного потенциала крови у беременных, что является одной из основных составляющих развития хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, что предопределяет нарушения маточно-плацентарного кровотока, и как следствие – гипоксию и гипотрофию плода при наличии метаболического синдрома у матери (Мамедов М.Н., Метельская В.А., Петрова Н.В., 2000; Eckel Robert H., 2003; Nieuwdorp M. и соавт., 2005).
Таким образом, изучение патогенетических механизмов, связанных с комплексом разнообразных взаимозависимых нарушений, составляющих метаболический синдром, является основой совершенствования принципов диспансеризации беременных с этой патологией и поиском эффективных методов профилактики гестационных и перинатальных осложнений.
Цель исследования:
Оптимизация ведения беременности и родов у больных с метаболическим синдромом на основании изучения основных показателей гомеостаза.
Задачи исследования:
- Выявить особенности течения беременности у больных с метаболическим синдромом.
- Изучить состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с метаболическим синдромом.
- Выяснить возможность прогнозирования развития гестоза у беременных с метаболическим синдромом.
- Разработать оптимальную терапию, направленную на снижение риска развития осложнений беременности (диета, антиоксидантная, дезагрегантная терапия, индивидуализированный подбор гипотензивных средств).
- Изучить влияние разработанной комплексной терапии метаболического синдрома на исходы родов и состояние новорожденных.
Научная новизна исследования
1) Выявлено, что беременные с метаболическим синдромом составляют группу высокого риска по развитию гестоза, фетоплацентарной недостаточности, аномалий родовой деятельности, кровотечений в III периоде родов и в раннем послеродовом периоде.
2) Установлена взаимосвязь этих осложнений с развитием ДВС-синдрома при метаболическом синдроме у беременных.
3) Впервые разработаны принципы оценки степени риска развития гестоза при метаболическом синдроме.
4) Разработана превентивная терапия гестоза и оптимальные критерии программированного родоразрешения.
Практическая значимость работы
На основании анализа результатов клинико-лабораторной диагностики и оценки эффективности превентивной терапии гестоза на значительном клиническом материале установлено, что осложнения беременности и родов у беременных с метаболическим синдромом обусловлены имеющимся изменениями гемостаза, гормонального и биохимического профилей организма, присоединением фетоплацентарной недостаточности и гестоза. Присоединение плацентарной недостаточности можно рассматривать в качестве маркера возникновения гестоза, диктующий необходимость его комплексной терапии. Разработан комплекс лечебных мероприятий, направленных на снижение риска развития гестоза или отсрочить время его присоединения, что позволяет уменьшить количество осложнений при беременности, в родах и послеродовом периоде, а также улучшить перинатальные исходы.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Развитие акушерских осложнений у беременных с метаболическим синдромом обусловлено комплексом биохимических, гормонально-обменных и гемостазиологических нарушений.
- Фетоплацентарная недостаточность и гестоз формируются на фоне хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
- Формирование плацентарной недостаточности необходимо рассматривать в качестве раннего прогностического маркера возникновения гестоза, что предполагает проведение его комплексной терапии.
- Факторами снижения уровня акушерских осложнений и улучшения перинатальных исходов является комплексная превентивная терапия гестоза и использование оптимальных критериев программированного родоразрешения.
Личное участие
Автор лично проводил набор пациенток в группы наблюдения, последующее клинико-лабораторное обследование и лечение беременных с метаболическим синдромом. После сбора материала проведена статистическая обработка данных и их интерпретация с использованием современных статистических методов.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в практику родильного дома ГКБ № 68, 70 в учебный и лечебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации были представлены на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя». – Москва, с 30 сентября по 2 октября 2008 г.; XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ.- Москва, 16-30 марта,2009 г.; X Всероссийском научном форуме «Мать и дитя». – Москва, с 29 сентября по 2 октября 2009 г.; материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 01.09.2010 г.
Публикации:
Основной материал исследования изложен в 2 публикациях, 1 из которых в журнале, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.
Структура и объем диссертационного исследования.
Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 115 страницах компьютерного текста, содержит 17 таблиц, 11 рисунков. Список литературы представлен 174 источниками, из которых 77 – на русском языке, 97 – на иностранных языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Базами для исследования явились женские консультации № 50, 70 и родильные дома ГКБ № 68 и 70, где размещены подразделения кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета (зав. кафедрой – д.м.н., проф. И.Б.Манухин).
Исследование основано на клинико-лабораторном обследовании 125 беременных с верифицированным до беременности диагнозом метаболического синдрома. Критериями исключения из обследования являлись установленные эндокринологом и терапевтом симптоматические формы ожирения, гипертоническая болезнь и симптоматические гипертензии.
Для решения поставленных задач использованы две группы наблюдения. К первой отнесли 105 беременных с метаболическим синдромом. Вторую (контрольную) группу составили 20 практически здоровых беременных с физиологическим течением гестации, сопоставимых по возрасту и данным анамнеза.
Возраст обследованных пациенток варьировал от 17 до 42 лет и в среднем составил 30,7±6,6 лет.
После проведенного обследования и выявленных клинико-лабораторных изменений в первой группе обследованных с целью профилактики развития плацентарной недостаточности и гестоза 50 беременных с метаболическим синдромом получили комплексную превентивную терапию (сроки гестации 16-20 недель). Это подбор гипотензивных средств в зависимости от массы тела при повышении артериального давления на 8-10 % от исходного; диетическое питание (лечебный стол №8); метаболические препараты (глютаминовая кислота - по 1 таблетке трижды в день в течение двух недель); вазопротективные средства (актовегин 5,0мл в растворе хлорида натрия 0,9% - 200,0 внутривенно капельно один раз в сутки в течение 7 дней); капилляротерапия («Капилар» - по 2 таблетке трижды в день во время приема пищи в течение 3-4 недель); седативные препараты («Персен» - по 2 капсулы дважды в сутки в течение 3-4 недель); витамины (поливитаминный препарат «Витрум Пренатал» - по 1 таблетке один раз в сутки до родов); антиагреганты (кардиомагнил 75 мг в сутки) и антикоагулянты (фраксипарин 0,3 мл 1 раз в сутки п/к в течение 2 недель);
У 55 беременных с метаболическим синдромом проводилась традиционная посимптомная терапия осложнений гестации без применения превентивной схемы лечения.
Мониторинг течения беременности включал регулярный контроль показателей фетоплацентарного комплекса, гемодинамики, гемостаза, биохимии, гормонов, липидного и углеводного обменов (12-14 недель, 20-22 недели, 30-32 недели и в случае возникновения акушерских осложнений). Плановая госпитализация проводилась в сроки 35-36 недель для проведения комплексного обследования, профилактики и лечения акушерских осложнений, выбора срока и метода родоразрешения. Классификация осложнений беременности и послеродового периода соответствовала общепринятой классификации МКБ-10 (1995).
Биохимические исследования включали: определение уровня липидов по V.Chnowy (1975); определение общего холестерина, триглицеридов при помощи ферментативного колориметрического метода по Gottifried и Rosenberg (1973) в модификации Н.Л.Асланяна; содержание липопротеидов изучалось с использованием осаждающего реагента (Фримель Г., 1987; Ngo T.T. et al., 1988). Антиоксидантную систему крови и перекисное окисление липидов оценивали по уровню диеновых конъюгатов и оснований Шиффа.
При изучении системы гемостаза проводили определение фибриногена А по Р.А.Рутберг (1961); фибриногена В по A.Commine (1948); этанолового теста по Godal и соавт. (1971), в модификации В.Г.Лычева (1975); количества тромбоцитов; толерантности плазмы к гепарину по J.Oumsen (1959); времени свертывания по Lee White (1955); времени рекальцификации плазмы по Bergehart Roka (1954); протромбинового индекса по A.J.Quick; ретракции кровяного сгустка и фибринолитической активности по методу М.А.Котовщиковой, Б.И.Кузника (1961); тромбинового времени по Э. Сирман (1957); Д-димера при помощи тест-карт NycoCard D-Dimer (Nycomed, Норвегия); показателя Международного нормализованного отношения (MHO).
Для изучения особенностей метаболических процессов оценивали содержание общего белка в сыворотке крови (биуретовая реакция), белковые фракции (колориметрический метод по Оллаи-Макарди); креатинин (методика Поппера); билирубин (по Иендрашеку); глюкозу, ACT, АЛТ, ЛДГ, мочевину (ферментативный метод).
Определение гормонов проводилось при помощи ИФА-диагностики с использованием стандартных коммерческих наборов и анализатора MULTISKAN EX (Фримель Г., 1987; Ngo T.T. et al., 1988).
Среди функциональных методов исследования применяли стандартную электрокардиографию в 12 отведениях с использованием компьютерного кардиорегистратора фирмы «Альтоника» (Россия); измерение артериального давления по методу Короткова с использованием электронного аппарата «AND ИА-767» (Япония); ультразвуковое исследование проводилось с помощью ультразвукового диагностического прибора «ALOKA-1700» (Япония); кардиотокографическое наблюдение проводили аппаратом «Fetalgar 2000».
Статистическая обработка полученного материала проводилась непосредственно автором на персональном компьютере с использованием лицензионных программ Microsoft Office «Statistica» v.6.0 и «Microsoft Excel 7.0». Различие между сравниваемыми величинами считалось значимым при p<0.05.
Результаты обследования и их обсуждение
1. Клиническая характеристика обследованных беременных. Распределение женщин по социальному положению выявило, что две трети обследованных пациенток составляли служащие, не различаясь в группах обследованных.
Большинство беременных с метаболическим синдромом указывали на наследственный характер нарушений менструальной и генеративной функции, отмечали среди родственников по женской линии родства высокий уровень экстрагенитальной заболеваемости, ранние потери беременности по сравнению с контрольной группой здоровых беременных (р<0,05). Кроме этого, у беременных с метаболическим синдромом частота перенесенных нейроинфекций в 2 раза превышала значения в контрольной группе (р<0,05). Возможно, эти факторы могли явиться причиной нарушения нейроэндокринного контроля гипоталамо-гипофизарно-яичниковой функции и, как следствие, причиной метаболических нарушений.
Помимо метаболического синдрома, другая соматическая патология у беременных выявлялась в 54,8% наблюдений, при этом каждая третья пациентка одновременно имела два и более заболевания. Чаще других встречались заболевания желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, из них превалировали в 12% наблюдений гастрит, 10,5% – холецистит, 7% – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и в 11% – пиелонефрит.
Изучение гинекологического анамнеза показало, что возраст начала менструаций у всех обследованных варьировался от 11 до 14 лет, не различаясь в группах наблюдения. Средний возраст менархе составил 12,5±1,2 лет. Среди здоровых беременных превалирующим по продолжительности являлся нормопонирующий цикл – средняя продолжительность менструального цикла составила 29,1±2,1 дней. Беременные с метаболическим синдромом чаще по сравнению с контрольной группой отмечали нерегулярный менструальный цикл с длительностью более 35 дней (средняя продолжительность 39,1±4,5 дней) и нарушениями цикла по типу олигоменореи (р<0,001)..
Время сексуального дебюта соответствовало 15-30 годам, средний возраст начала половой жизни не отличался в группах обследованных и составил 17,2±4,7 года. Анализ анамнестических данных, связанных с генеративной функцией выявил, что в половине наблюдений (51,1%) ранее диагностировалась вторичное бесплодие, четверть беременных с метаболическим синдромом имели от 1 до 6 беременностей, закончившихся родами и абортами, и четверть – отмечает в анамнезе ранние потери беременности. Течение предыдущих беременностей у беременных с метаболическим синдромом чаще осложнялось развитием ранних токсикозов, угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточностью, гестозом (р<0,05).
Из гинекологических заболеваний в анамнезе наиболее часто выявлялись эктопии шейки матки, гиперпластические процессы органов репродуктивной системы: гиперплазия эндометрия, миомы матки небольших размеров, внутренний эндометриоз и воспалительные заболевания органов малого таза.
2. Изучение показателей, характеризующих метаболический гомеостаз. Оценка показателей углеводного и липидного обмена у беременных с метаболическим синдромом является важной составляющей в мониторинге метаболических нарушений. Проведено исследование липидного спектра, включающего определение в плазме крови уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), триглицеридов (ТГ), общих липидов (ОЛ), лептина (рис.1), измерялись уровни глюкозы и инсулина.
Исследование показателей липидного обмена продемонстрировало значительное увеличение уровня общего ХС у 77% больных более чем на 25% по сравнению с контрольной группой. Повышение содержания ХСЛПНП и ХСЛПОНП отмечалось у 79% обследованных и отличалось от группы здоровых беременных. В свою очередь, концентрации ХСЛПВП снижались в 1,8 раза по сравнению с контролем. Уровень ТГ не различался с показателями здоровых беременных. Отношение ТГ/ХСЛПВП можно использовать для косвенной оценки инсулинорезистентности, которая является неотъемлемой составляющей метаболического синдрома. В публикациях Г.Е. Ройтберга (2007) пороговое значение этого отношения равняется 1,32. Проведенное исследование обнаружило, что у практически здоровых беременных отношение ТГ/ХСЛПВП составило 0,48±0,12 в отличие от беременных с метаболическим синдромом – 1,65±0,08. Полученные данные свидетельствуют о выраженных нарушениях липидного обмена при метаболическом синдроме у беременных. Учитывая значительное увеличение средних уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ХСЛПОНП и общих липидов на фоне снижения ХСЛПВП, можно констатировать наличие атерогенных дислипидемий и как следствие – высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений у беременных с метаболическим синдромом.
Клетками жировой ткани, а также клетками амниона и плацентой синтезируется лептин – пептидный гормон жирового обмена, который
* – статистическая значимость различий с группой здоровых беременных;
*,** – статистическая значимость различий группой беременных с метаболическим синдромом после превентивной терапии.
Рис. 1. Показатели липидного обмена у обследованных беременных.
взаимодействует с рецепторами гипоталамуса и активирует разнообразные нейроэндокринные пути, ответственные за баланс накопления и энергии. Участвуя в регуляции разнообразных физиологических реакций, лептин влияет на репродукцию, ангиогенез, синтез и секрецию катехоламинов, липолиз и другие функции организма, и находится в неразрывной связи с развитием таких компонентов метаболического синдрома, как гипертензия, дислипидемия и инсулинорезистентность. Проведенное исследование показало, что уровень лептина у беременных с метаболическим синдромом превышал показатели здоровых беременных в 7,2 раза, составляя 39,1 нг/мл против 6,5 нг/мл в группе контроля.
Изменение липидного спектра крови в сторону повышения факторов атерогенности взаимосвязано с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Инсулинорезистентность, обусловленная нарушением утилизации глюкозы периферическими тканями, приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, которая поддерживает нормальный уровень глюкозы в крови за счет гиперфункции -клеток поджелудочной железы. При декомпенсации возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что приводит к гипергликемии, дислипидемии и развитию метаболического синдрома (Манухин И.Б., 2007; Геворкян М.А., 2010). В связи с этим, ранним проявлением инсулинорезистентности, что характерно для метаболического синдрома, является повышение уровня инсулина. Содержание глюкозы в группах обследованных соответствовало референсным значениям и составило в среднем 4,1±0,3 ммоль/л у здоровых беременных и 4,8±0,6 ммоль/л у беременных с метаболическим синдромом. Эти результаты свидетельствует о том, что гиперфункция клеток поджелудочной железы поддерживает нормогликемию за счет повышенной продукции инсулина. Повышение инсулина выше допустимых значений после нагрузки глюкозой свидетельствует о снижении чувствительности к инсулину. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность диагностировались наблюдались у 57,4 % беременных с метаболическим синдромом – у этих больных инсулинемия натощак и после нагрузки глюкозой значимо отличалась от группы контроля, составляя 14,3±2,1 мкЕд/мл и 48,4±6,7 мкЕд/мл против 6,5±1,2 мкЕд/мл и 9,6±1,9 мкЕд/мл в контроле.
Проведение превентивной комплексной терапии осложнений гестации у беременных с метаболическим синдромом позволило стабилизировать показатели жирового и углеводного обменов – на фоне лечения отмечалось снижение уровней общих липидов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и очень низкой плотности, лептина (рис.1). На фоне коррекции массы тела отмечалось снижение базальных и стимулированных глюкозой концентраций инсулина – 8,1±0,1 мкЕд/мл и 29,5±9,8.
Выявленные изменения у беременных с метаболическим синдромом свидетельствуют о выраженном нарушении углеводного и жирового обмена, требующих своевременной многокомпонентной коррекции. Гипергликемия способствует гликированию различных белков, в том числе протеинов, составляющих ХСЛПВП, нарушает функцию переноса холестерина из тканей в печень и способствует прогрессированию сосудистых изменений. Накопление гликированных и насыщенных липидами липопротеинов приводит блокированию их транспорта в ткани рецепторным путем с последующим накоплением и удалением фагоцитирующими клетками. В свою очередь, функционирование фагоцитов в условиях высокой насыщенности липидами инициирует активацию свободно-радикальных реакций и развитие окислительного стресса.
3. Состояние процессов свободнорадикального окисления липидов и антиокислительной активности у беременных с метаболическим синдромом. Процессы свободнорадикального окисления липидов имеют существенную роль в жизнедеятельности организма, принимая участие в функционировании клеточных мембран, являясь универсальным модификатором их структуры и функции. В настоящее время доказана роль ПОЛ в процессах метаболизации ксенобиотиков печенью (Арчаков А.И., 1995), биосинтезе биологически активных веществ, в частности, простагландинов, клеточном обновлении, регуляции иммунологических реакций и т.д. (Yukava O, Nakasava T, 2000; Хышиктуев Б.С. и соат., 2000). В то же время показано, что развитие многих патологических состояний сопровождается чрезмерной активацией процессов свободнорадикального окисления.
При изучении процессов ПОЛ в плазме крови беременных с метаболическим синдромом определялись концентрации продуктов свободнорадикального окисления (малонового альдегида, диеновых коньюгат), образующихся на различных этапах свободнорадикальной реакции, и в избыточных концентрациях являющихся токсичными. Активность антиокислительной активности антиоксидантных систем, стабилизирующих структуру клеточных мембран, оценивали по общей антиокислительной активности крови, по концентрации в плазме основного антиоксиданта неферментативного звена -токоферола, а также по активности каталазы.
Проведенное исследование выявило, что у беременных с метаболическими нарушениями нарушен баланс между продуктами перекисного окисления липидов и факторами антиоксидантной защиты. Так, концентрация диеновых конъюгат и малонового альдегида превышала нормативные значения в 1,7 и 1,5 раза соответственно – 0,68±0,04 ед. отн. пл./мг и 10,32±0,8 нмоль/мл. Антиокислительная активность крови (ОАА) при метаболическом синдроме не отличалась от показателей здоровых беременных. Уровень каталазной активности и -токоферола снижались по сравнению с показателями контрольной группы, составив соответственно 0,026±0,001 Н2О/мл и 0,27±0,08 мг/%. Выявленные изменения ПОЛ у беременных с метаболическими расстройствами указывают на активацию процессов перекисного окисления липидов на фоне снижения резервов антиоксидантной системы за счет неферментативного (-токоферола) и ферментативного компонентов (каталаза).
Проведенная превентивная терапия осложнений гестации у беременных с метаболическим синдромом способствовала снижению продуктов перекисного окисления липидов – диеновых конъюгат до 0,34±0,02 ед. отн. пл./мг и малонового альдегида до 8,14±1,53 нмоль/мл, а также нормализации антиоксидантной активности сыворотки крови – показатели активности каталазы составили 0,052±0,021 Н2О/мл и -токоферола 0,65±0,05 мг/%. В группе беременных, которым не проводилась превентивная терапия осложнений гестации, обнаруживалось снижение концентрации диеновых конъюгат до 0,39±0,01 ед. отн. пл./мг и малонового альдегида 8,56±1,42 нмоль/мл, на фоне отсутствия динамики уровня антиоксидантов – средние значения каталазной активности составили 0,032±0,003 Н2О/мл и -токоферола 0,27±0,08 мг/%.
3. Гемостазиологические характеристики обследованных беременных. Клинические исследования гемостаза при метаболическом синдроме показывают, что разнообразные нарушения в этой системе зависят от выраженности составляющих этой патологии – инсулинорезистентности, ожирения, дислипидемии, усугубляющихся на фоне реологических изменений, связанных с беременностью.
Проведенное изучение реологических характеристик крови у беременных с метаболическим синдромом не обнаружило различий между группами обследованных по уровню гематокрита, вязкости крови (таб. 1). Отмечалась тенденция к более высоким значениям гематокрита у беременных с метаболическим синдромом и увеличение содержания тромбоцитов по сравнению со здоровыми беременными. Среди показателей гемостаза при беременности на фоне метаболических нарушений обнаруживалось значительное повышение уровня фибриногена. Эти данные согласуются с многочисленными исследованиями, подтверждающими гиперфибриногенемию у беременных с избыточным весом (Саркисова А.В., 2004; Le Devhat C., 2004; Rosenson R., et al., 2004).
Одним из важных моментов, определяющих особенности гемостаза при беременности, является снижение фибринолитической активности плазмы.
Таблица 1
Показатели гемостаза здоровых беременных и
с метаболическим синдромом.
| Показатели | Здоровые беременные | Беременные с метаболическим синдромом | ||
| до лечения | после превентивной терапии | после традиционного лечения | ||
| Гематокрит, % | 33,0±0,7 | 38,1±0,6* | 35,7±0,8 | 36,0±0,6 |
| ВСК, мин. | 4,1±0,1 | 4,3±0,1 | 5,3±0,5 | 5,6±0,2 |
| Число тромбоцитов, 109 | 205,3±4,0 | 237,7±4,3* | 198,8±6,5 | 213,4±5,0 |
| Фибриноген, г/л | 2,9±0,10 | 5,9±0,41* | 3,1 ±0,2** | 6,1±0,16*,** |
| Время рекальцификации, с. | 286,0±11,0 | 97,6±1,8* | 101,2±1,3* | 91,8±1,2*,** |
| Протромбиновый индекс, % | 104,0±1,3 | 103,7±1,2 | 100,5±1,1 | 122,8±1,0*,** |
| Толерантность плазмы к гепарину, мин. | 14,2±0,1 | 5,6±0,1* | 8,6±0,1 | 4,8±0,1* |
| Фибринолитическая активность, % | 8,2±0,3 | 4,4±0,5* | 6,6±0,4 | 4,1±0,2*,** |
| Д-димер, мг/л | 0,2±0,07 | 0,3±0,04 | 0,2±0,06 | 0,4±0,03 |
| MHO | 2,7±0,2 | 3,4±0,1 | 2,2±0,1** | 3,5±0,4 |
* – статистическая значимость различий с группой здоровых беременных;
*,** – статистическая значимость различий с группой беременных с метаболическим синдромом после превентивной терапии.
При этом беременных с метаболическим синдромом показатели фибринолитической активности крови, времени рекальцификации, толерантности плазмы к гепарину оказались значительно ниже, чем у здоровых беременных без соматической патологии (p<0,01). Концентрация Д-димера, как одного из показателей тромбофилических нарушений, определялась на одинаковом уровне, независимо от наличия или отсутствия метаболических нарушений при беременности.
Проведенное лечение – превентивная терапия осложнений гестации, позволило нормализовать измененные показатели системы гемостаза у беременных с метаболическим синдромом: снижение концентрации гематокрита, повышение числа тромбоцитов, фибриногена, времени рекальцификации. Менее эффективной оказалась традиционная посимптомная терапия осложнений гестации – в группе этих беременных отмечалась тенденция к снижению уровня гематокрита, менее выраженное по сравнению с группой беременных, получавших превентивное лечение, повышение уровня фибриногена, фибринолитической активности. Обнаруженные изменения свидетельствуют, что применение растительных антиоксидантов и мембраностабилизаторов у беременных с метаболическими нарушениями инициирует нормализацию свертывающей и фибринолитической систем крови.
4. Гормональные маркеры течения беременности при метаболическом синдроме. Общеизвестно, что при беременности между гормональным статусом материнского организма, плацентой и плодом существует тесная взаимосвязь. Помимо транспорта материнских гормонов плацента сама по себе является активным эндокринным органом, который обеспечивает наличие оптимального гормонального гомеостаза как у матери, так и у плода.
Проведено исследование плацентарного гормона – плацентарного лактогена (ПЛ), связанного с обменом углеводов и липидов, и стероидных гормонов – эстриола, прогестерона и кортизола, отражающих функциональное состояние плаценты и плода.
Таблица 2
Содержание гормонов в сыворотке крови
в группах обследованных (35-36 недель беременности).
| Показатели | Здоровые беременные | Беременные с МС | |
| после превентивной терапии | после традиционного лечения | ||
| ПЛ, нмоль/л | 243,0±33,7 | 177,8±18,7 | 103,0±16,6*,** |
| Прогестерон, нмоль/л | 625,0±48,1 | 494,3±34,5* | 375,1±21,2*,** |
| Эстриол, нмоль/л | 106,5±14,0 | 78,4±5,0* | 68,8±9,5*,** |
| Кортизол, нмоль/л | 722,2±10,1 | 591,1±22,2 | 435,3±11,6*,** |
* – статистическая значимость различий с группой здоровых беременных;
*,** – статистическая значимость различий с группой беременных с метаболическим синдромом после превентивной терапии.
У беременных с метаболическими нарушениями отмечалось истощение гормонопродуцирующей функции плаценты, снижая компенсаторно-приспособительные возможности плода. Так, у беременных с метаболическим синдромом, которым проводилась превентивная терапия осложнений гестации, уровень плацентарного лактогена снижался по сравнению с контролем в 1,2 раза (на 25%), уровень эстриола – в 2,3 раза (на 30%), прогестерона – в 1,2 раза (на 30%), что соответствовало компенсированной форме плацентарной недостаточности. При проведении общепринятой терапии терапии, без превентивного лечения, беременным с метаболическими нарушениями содержание плацентарного лактогена снижалось по сравнению с контролем в 2 раза (на 50%), концентрация эстриола в 3,3 раза (на 40%) и прогестерона – в 2 раза (на 34%). Выраженные изменения гормонального профиля в системе мать-плацента-плод у беременных с метаболическим синдромом без превентивного лечения, свидетельствуют о необратимом характере истощения гормонопродуцирующей функции плаценты и прогрессирующей плацентарной недостаточности. Таким образом, проведение у беременных с метаболическим синдромом комплексной превентивной терапии осложнений гестации протезирует нейрообменно-эндокринные нарушения, связанные с имеющейся соматической патологией, улучшая состояние внутриутробного плода и исход беременности.
5. Результаты эхографического и доплерометрического исследований у беременных с метаболическим синдромом. Проведение УЗИ и допплерометрии способствовало более точной оценке особенностей фетоплацентарного комплекса: роста и развития плода; состояния плаценты и околоплодных вод, что является важной составляющей в диагностике плацентарной недостаточности.
В группе беременных с метаболическим синдромом, получавших превентивную терапию осложнений гестации, чаще встречалась ассиметрия маточного кровотока, причем у 25% беременных разница индекса пульсации (ИП) в маточных артериях превышала 40%. В 6,0% наблюдений этой группы в одной из маточных артерий регистрировалась протодиастолическая инцизура.
В группе беременных с метаболическим синдромом, которые не получали превентивной терапии, выявлялись две формы повышения ИП маточных артерий – в 16,4% наблюдений симметричная и в 21,8% - ассиметричная. Изменения ИП в маточных артериях характеризовались следующим образом: на начальных этапах выявлялась протодиастолическая инцизура в одной или обеих маточных артериях, при этом значения индекса периферического сопротивления оставались в пределах нормы для этого срока гестации, затем наблюдалось повышение ИП маточных артерий. У двух беременных регистрировался ретроградный компонент диастолического кровотока в одной из маточных артерий, беременность протекала с задержкой роста плода.
Динамика изменения кровотока в спиральных артериях также характеризовалась прогрессивным снижением показателей. ИП спиральных артерий (СА) постепенно снижался от 1,4±0,004 до 0,51±0,007 у беременных без превентивного лечения, от 1,1 до 0,75 в группе беременных, получавших профилактическое лечение (p<0,05).
Изменение ИП артерии пуповины было получено у беременных с метаболическим синдромом, не получивших превентивного лечения, и течение беременности которых осложнилось плацентарной недостаточностью. В 3,6% наблюдений отмечалось отсутствие диастолического кровотока, при этом беременности протекали с синдромом задержки развития плода. Среднее значение ИП артерии пуповины в этой группе составило 1,48±0,31.
В патогенезе нарушений гемодинамики плода ведущее место занимает хроническая внутриутробная гипоксия плода, обусловленная во всех случаях в развитием плацентарной недостаточности. В условиях гипоксии индуцируются компенсаторно-приспособительные механизмы, направленных на интенсификацию кровоснабжения и поддержание необходимого уровня оксигенации головного мозга. Происходит снижение резистентности сосудов головного мозга, что при проведении допплерометрии проявляется увеличением диастоличекого компонента кровотока в средней мозговой артерии (СМА) и, соответственно, снижением индексов периферического сопротивления. При сравнении группы беременных, которым проводилось профилактическое лечение, и группы с посимптомной терапией обнаружено, что ИП СМА у пациенток с отсутствием превентивной терапии в среднем составил 1,42±0,35 и в группе беременных, получивших лечение ИП СМА – 1,87±0,035 (p<0,05). Централизация кровотока со снижением ИП выявлялась в 5,4% наблюдений с осложненным течением беременности при отсутствии профилактической терапии. Длительное существование субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности вызывало истощение приспособительных механизмов, что сопровождалось повышением периферического сопротивления в сосудах головного мозга плода. Повышение ИП АП сочеталось с увеличением показателей состояния плода, появлением признаков внутриутробной гипоксии.
6. Особенности течения беременности и родов у обследованных женщин. Осложненное течение гестационного периода выявлено у 66,0% беременных с метаболическим синдромом, получившим превентивную терапию, и у 87,3% беременных с метаболическим синдромом с посимптомной терапией акушерских осложнений (p<0,05). В группе без превентивного лечения более часто по сравнению с группой профилактической терапии наблюдались следующие осложнения. Патологическая прибавка массы тела – 23,6% против 14,0% (p<0,001); гестоз – 65,4% против 32,0% (p<0,05); угроза прерывания беременности – 12,7% против 8,0%, (p<0,05); тазовые предлежания – 9,1% против 2,0%, (p<0,05); крупный плод – 27,2% против 14,0%, (p<0,001); переношенная беременность 12,7% против 6,0% (p<0,05). Угроза прерывания во второй половине беременности наблюдалась значительно реже по сравнению с I-II триместром. Степень тяжести гестоза прямо коррелировала со степенью ожирения беременной, и имела обратную корреляцию со сроком его возникновения. Тяжелое течение гестоза наблюдалось у 10,9% женщин из группы получавших традиционное лечение, группе с превентивной терапией нефропатия тяжелой степени отмечена в 4,0% наблюдений (p<0,05). Следствием гестоза явилась преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, отмеченная в 7,3% наблюдений у беременных без превентивной терапии и у 2,0% беременных из группы с профилактическим лечением.
В группах беременных с метаболическим синдромом, которые получали превентивную терапию, и которым она не проводилась, в 38,0% и 63,6% наблюдений соответственно диагностировалась компенсированная форма плацентарной недостаточности.
Частота возникновения осложнений в родах и послеродовом периоде рис. 2.
Рис. 2. Осложнения беременности и родов в группах обследованных.
Вес детей при рождении от матерей с метаболическим синдромом, которым проводилось превентивное лечение и без него, не различался между собой, и превышал свои значения по сравнению с контрольной группой, в среднем, составив 3936+52,1 кг и 49,6 + 1,3 см и 2170+22,1 кг (p<0,05). Рост новорожденных не различался во всех группах обследованных, в среднем составив 51,6+1,3 см В большинстве случаев у женщин с метаболическим синдромом рождались девочки 54,0+3,4% против 41,0+3,1% в контроле. Оценка по шкале В.Апгар (1952) составила 7,9+0,1 балла у детей от беременных с метаболическим синдромом, которым проводилась превентивная терапия и 7,0+0,1 балла у новорожденных, рожденных женщинами с метаболическим синдромом, получившим традиционное лечение (p<0,01). Достоверно чаще у новорожденных от матерей с метаболическим синдромом, не получившим профилактического лечения, отмечалось гипоксическое поражение центральной нервной.
Подводя итог проведенному исследованию, следует отметить, что метаболический синдром, частота которого имеет явную тенденцию к увеличению, является негативным соматическим фоном для течения беременности, родов, и ассоциирован с высокой перинатальной заболеваемостью. Полученные результаты позволяют утверждать, что высокий риск развития осложнений гестации предполагает обязательный проведение превентивной профилактической терапии у беременных с метаболическим синдромом.
ВЫВОДЫ
- Беременность и роды у женщин с метаболическим синдромом связаны с высоким риском развития осложнений во время беременности, родов и послеродовом периоде (гестоз, аномалии родовой деятельности, послеродовые кровотечения).
- Осложненное течение беременности и родов при метаболическом синдроме обусловлено имеющимися у этой категории пациенток нарушениями гемостаза, гормонального, липидного, углеводного обменов, и присоединением плацентарной недостаточности и гестоза.
- У беременных с метаболическим синдромом в 65,4% наблюдений развивается гестоз различной степени тяжести, проведение превентивной терапии осложнений гестации снижает вероятность развития гетсоза до 32,0%.
- Течение беременности на фоне метаболического синдрома и присоединившегося гестоза сопровождается наличием плацентарной недостаточности, степень тяжести которой варьирует в зависимости от клинических проявлений гестоза. Возникновение плацентарной недостаточности необходимо рассматривать в качестве маркера возникновения гестоза.
- Проведение превентивной терапии позволяет снизить риск развития гестоза или отсрочить время его присоединения, тем самым уменьшить количество осложнений в родах и послеродовом периоде, а также улучшить перинатальные исходы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Все больные метаболическим синдромом при планировании ими беременности подлежат проведению прегравидарной подготовки, которая включает в себя клиническое и лабораторное обследование (биохимическое, гемостазиологическое и гормональное), а также проведение патогенетически обоснованной превентивной терапии (диета, антиоксиданты и дезагреганты).
- Беременным с метаболическим синдромом показано проведение превентивной терапии с подбором гипотензивных препаратов при повышении артериального давления на 8-10% от исходного в зависимости от массы тела.
- Мониторинг состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с метаболическим синдромом, включающий биохимические, гормональные, гемостазиологические и ультразвуковые методы исследования, необходимо проводить в сроках 20-22 и 30-32 недели беременности, и при выявлении признаков плацентарной недостаточности, осуществлять комплексное лечение гестоза.
- У беременных с метаболическим синдромом предпочтительным является программированное ведение родов с обязательной профилактикой кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах, родоразрешение путем операции кесарева сечения должно проводиться только по акушерским показаниям.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Соколов Е.И., Манухин И.Б., Мочалов А.А., Невзоров О.Б. Нарушение углеводного обмена у беременных с инсулинорезистентностью // Эффективная Фармакотерапия. Эндокринология. – 2010. – № 6. – С. 34-38.
- Соколов Е.И., Манухин И.Б., Мочалов А.А., Невзоров О.Б. Нарушения в системе гемостаза и его коррекция у беременных с метаболическим синдромом // Лечащий Врач. – 2011. – № 3. – С. 43-47.
