Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин (

На правах рукописи

Гиниятуллина Екатерина Наильевна

Особенности клинической симптоматики,

диагностики и лечения

гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого

генеза у мужчин

(14.00.03-эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

(директор – академик РАН и РАМН И. И. Дедов)

Научный руководитель:	Людмила Яковлевна Рожинская доктор медицинских наук
Официальные оппоненты:	Герасимов Григорий Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Представительство Детского Фонда ООН (ЮНИСЕФ) в Российской Федерации Романцова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова
Ведущее учреждение:	Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Защита диссертации состоится 27 января 2010 года в 14 часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208. 126. 01

в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Автореферат разослан « » декабря 2009 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е. А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гиперпролактинемия (ГП) является одной из ведущих причин как женского, так и мужского бесплодия эндокринного генеза. В структуре женского бесплодия до 30 % случаев связано с повышенной концентрацией пролактина (Прл). У мужчин этот показатель соответствует 15% (Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И., 2004 г).

Пролактинсекретирующие аденомы преобладают среди всех опухолей гипоталамо-гипофизарной области как у женщин, так и у мужчин. Однако, если вопросы диагностики, особенностей клинической симптоматики и лечения ГП у женщин достаточно изучены, то те же проблемы у мужчин с ГП продолжают обсуждаться. В силу субъективности жалоб у мужчин с ГП диагностика заболевания осуществляется на более поздних этапах, в значительном проценте случаев на стадии зрительных нарушений, инвазивного роста пролактином.

ГП является гетерогенным заболеванием. По данным литературы, до 40% случаев устойчивого повышения Прл расценивается как идиопатическая ГП. При этом необоснованно проводятся многочисленные исследования, в том числе дорогостоящие, когда, прежде всего, необходимо исключить макропролактинемию (МП). Данные о молекулярной гетерогенности иммунореактивного Прл у мужчин, имеющиеся в литературе, немногочисленны. Актуальными являются исследования, направленные на выяснение зависимости клинической симптоматики и репродуктивной функции от молекулярной гетерогенности Прл. Также остается спорным вопрос о необходимости лечения пациентов с МП.

У мужчин с синдромом ГП малочисленны исследования по оценке андрогенного статуса и эректильной функции. Известно, что несмотря на нормальные показатели Прл и тестостерона (Т) в крови у мужчин с гиперпролактинемией на фоне терапии, репродуктивная функция может не восстанавливаться. Многие работы свидетельствуют о том, что Прл играет важную роль в процессе сперматогенеза, а нормальные концентрации Прл необходимы для функционирования тестикул. Возможно, причиной этому является измененная морфологическая структура сперматозоидов, однако исследования в данной области единичны и противоречивы.

Диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин в первую очередь включает определение уровня общего Т и связана с определенными трудностями, так как нет единого мнения в отношении нормальных показателей уровня общего Т. В настоящее время широко обсуждается проблема систематической ошибки анализаторов, как в сторону завышения, так и в сторону занижения концентрации определяемого Т. Частые ошибки в определении общей фракции гормона привели к необходимости исследования концентрации сводного или биологически доступного Т. Однако прямой анализ сопряжен с определенными техническими трудностями, обусловленными необходимостью сложного математического расчета на основе определенного общего Т, или дорогостоящим и редко используемым методом равновесного диализа. Появление новой современной технологии иммуноанализа, основанной на усиленной хемилюминисценции, сочетающей ультрачувствительность и высокую специфичность, сделало возможным определение свободных фракций стероидных гормонов в очень малых объемах слюны прямым методом. Однако данных об объективности и адекватности использования данного метода диагностики андрогенного статуса у мужчин с ГП в научной литературе практически нет.

К настоящему времени недостаточно разработаны вопросы диагностики и медикаментозной терапии у мужчин с ГП. Продолжают обсуждаться частота возникновения рецидивов заболевания после хирургического и лучевого лечения, а также проблемы резистентности к медикаментозному лечению. Поэтому разработка алгоритмов лечения синдрома ГП у мужчин, является актуальным направлением клинических исследований.

Всё вышеперечисленное привело к формированию целей и задач исследования.

Цель исследования:

Выявить особенности клинической симптоматики и диагностики копулятивной и репродуктивной функции, молекулярной гетерогенности пролактина у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза. Оценить эффективность первичной медикаментозной терапии синдрома гиперпролактинемии у мужчин.

Задачи исследования:

1. Исследовать начальные признаки и клиническую симптоматику у мужчин с гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.
2. Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.
3. Выявить клинические особенности феномена макропролактинемии у мужчин при синдроме гиперпролактинемии.
4. Исследовать свободную фракцию тестостерона в слюне методом усиленной хемилюминисценции для диагностики гиперпролактинемического гипогонадизма.
5. Изучить особенности сперматогенеза у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.
6. Исследовать метаболические эффекты гиперпролактинемии на костный метаболизм и липидный обмен.
7. Оценить эффективность селективного агониста дофамина каберголина в лечении мужчин с синдромом гиперпролактинемии.
8. Разработать алгоритм диагностики, лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина.

Научная новизна

В ходе работы проведено комплексное изучение клинических проявлений, состояния гипоталамо-гипофизарной системы у мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза, а также в различных возрастных группах.

Выявлено, что распространенность феномена макропролактинемии у мужчин с ГП различного генеза составляет 22,8%. Получены данные о взаимосвязи различных молекулярных форм Прл с клинической симптоматикой.

Впервые исследовано состояние копулятивной и репродуктивной системы больных с ГП опухолевого и неопухолевого генеза с учетом гетерогенности иммунореактивного Прл, свободного Т в слюне исходно и в динамике после лечения.

Оценена диагностическая ценность метода определения концентрации свободного Т в слюне у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.

Проведено исследование сперматогенеза у мужчин с ГП различного генеза и влияние терапии каберголином на морфологическую структуру сперматозоидов.

Показано снижение минеральной плотности кости (МПК) при нормальных показателях костного обмена у мужчин с ГП различного генеза.

Изучены особенности клиники, диагностики пролактином у пациентов, резистентных к лечению агонистами дофамина (АД).

Показано, что терапия каберголином в отсутствие применения андрогенов и гиполипидемических препаратов приводит к существенному приросту МПК, а также к нормализации липидного обмена.

Практическая значимость

Разработан алгоритм обследования, диагностики и лечения мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза с учетом гетерогенности иммунореактивного Прл.

Показано, что мужчины с синдромом ГП представляют собой группу риска по развитию ожирения и остеопенического синдрома.

Выявлено, что ГП у мужчин сопровождается не только снижением сексуальной функции, но и репродуктивными нарушениями, обусловленными патологией морфологического строения сперматозоидов.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 15 июля 2009 г. Представленные в работе результаты доложены на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2005 г.), на Российском Эндокринологическом конгрессе в г. Москве в 2006 г., VIII Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Глазго, Великобритания 2006 г.), IX Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия, 2007 г.), X Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Берлин, Германия, 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2008 г.), на конгрессе по нейроэндокринологии (Анталья, Турция, 2008 г.), на Балтийском Форуме Современной Эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008 г.), XI Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Стамбул, Турция, 2009 г.), на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009 г).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из 4 глав, включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования с обсуждением, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 297 источников (отечественных и зарубежных). Диссертация изложена на 207 страницах и содержит 38 таблиц, 53 рисунка.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику нейроэндокринологического и консультативно-диагностического отделений ГУ Эндокринологического научного центра, а также используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 20 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование больных выполнялось на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ Эндокринологического научного центра (ФГУ ЭНЦ) (зав. отделением д.м.н. Л.Я. Рожинская). Пациенты, включенные в исследование, направлялись эндокринологами поликлиник г. Москвы, эндокринологических диспансеров г. Москвы, а также сотрудниками ГУ ЭНЦ и клиники эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова.

В исследование включено 140 мужчин с ГП различного генеза. (Прл более 600 мЕд/л). Повышенный уровень Прл в крови был подтвержден двумя измерениями у всех включенных пациентов. Контрольную группу составили 52 практически здоровых мужчины, сопоставимых по возрасту основной исследовательской группе.

В проспективном наблюдении и лечении в течение 24 месяцев было участвовали 1-2 мужчины с синдромом ГП. Все пациенты получали лечение каберголином в средней дозе 1 мг в неделю. Все пациенты подписали форму информированного согласия.

Пациентам проводилось общее физикальное обследование с оценкой антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела).

Проводились следующие лабораторные исследования:

Биохимический анализ крови.

Исследования проводились на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. Ильин А. В.).

Для изучения липидного спектра крови проводилось определение общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также определение уровня общего кальция (Са общ), на биохимическом анализаторе Hitachi 912 стандартными наборами фирмы Roche. Определение кальция ионизированного (Са ион) проводилось ионоселективным методом на аппарате Ciba-Corning 634 (Bayer Health Care, Japan). Дополнительно рассчитывались соотношение ХС/ЛПВП (норма менее 4,5) и индекс атерогенности по формуле: (общий ХС-ХС*ЛПВП)/ХС*ЛПВП (норма менее 3,5).

Маркеры костного метаболизма.

Исследования проводились на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. Ильин А. В.).

О состоянии костного метаболизма судили по маркерам костеобразования - остеокальцину (ОС; норма: мужчины 18-30 лет – 24,0-70,0 нг/мл, 30-50 лет – 14,0-42,0 нг/мл, 50-70 лет – 14,0-46,0 нг/мл) и костной резорбции - С-концевому телопептиду коллагена 1 типа (СТХ; норма: 0,01-0,6 нг/мл - в репродуктивном возрасте, 0,4-0,8 нг/мл – для мужчин старше 70), которые определялись методом электрохемолюминисценции на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 с использованием коммерческих наборов фирмы Rochе. Исследование общей щелочной фосфатазы (ЩФ) проводилось на биохимическом анализаторе Hitachi 912 стандартными наборами фирмы Roche.

Гормональные методы исследования.

Гормональный анализ проводился на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (зав. отд. проф. Гончаров Н. П.).

Для оценки состояния гипофизарно-гонадной функции определялись следующие показатели:

Сывороточный Прл был определен с помощью флюороиммунноанализа, отсроченного во времени (Delfia; PerkinElmer Wallac, Turku, Финляндия). Для количественной оценки биологически активного монПрл сыворотки были обработаны полиэтиленгликолем 6000 (ПЭГ) (0,25 мл сыворотки смешивалось с равным объемом 25 % (wt/vol) ПЭГ в буфере (pH 7.4), и оставлялось на 30 минут в комнатной температуре). После центрифугирования (1500 об/30 мин) определялся количественный уровень монПрл с помощью метода Delfia.

Определение общего Т (оТ) в образцах крови определяли методом усиленной хемилюминисценции с помощью автоматического анализатора Vitros Eci (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J, Великобритания) как наиболее адекватного метода (Гончаров Н. П., 2005 г).

Определение содержания глобулина, связывающего половые стероиды (СССГ), проводили методом отсроченной во времени флуоресценции с помощью автоматизированной системы Autodelfia (фирма Wallac, Финляндия).

Вычисление концентрации свободного Т в крови определяли с помощью математической формулы, использующей показатели содержания в крови оТ и СССГ (Vermeulen A. 1999 г). Интернет – сайт: http://issam.ch/freetesto.htm.

Для оценки целесообразности определения концентрации свободного Т в слюне были обследованы 33 мужчины в возрасте от 28 до 49 лет с ГП (Прл более 600 мЕд/л).

Протокол сбора слюны:

Порции слюны были собраны в период с 8:30 до 9:30 утра в специальный контейнер (SaliCaps®, IBL) со специальной трубочкой, изготовленной из материала, который не сорбирует стероиды. Слюна была собрана не менее чем через 30 минут после еды, питья, чистки зубов или жевания жвачки. Требовалось примерно 2 минуты, чтобы собрать необходимое количество слюны (0,6 – 0,8 мл). Образцы с небольшим окрашиванием из-за контаминации с кровью были отбракованы. Собранная слюна могла храниться до 5 дней при 20°С, до 10 дней при 2-8°С и более 6 месяцев при -20°С.

Определение свободного Т в слюне проводилось люминисцентным LIA-методом (фирма IBL, Гамбург, Германия), основанным на принципе конкурентного связывания. Регистрацию люминисцентного сигнала проводили на мультианализаторе Victor (фирма Wallac, Финляндия).

Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св Т4), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Е2) проводилось с помощью хемилюминисцентного метода на автоматизированной системе Vitros Eci (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J, Великобритания).

Семиологический анализ.

Семиологический анализ проводился на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (зав. отд. проф. Гончаров Н. П.).

Исследование спермы проводилось согласно рекомендациям ВОЗ, изложенным в методических указаниях ВОЗ по исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с шеечной слизью (ВОЗ. 1999 г).

Инструментальные исследования

Магнитно-резонансная томографиия

С целью исследования состояния селлярной области проводилось МР-томографическое исследование головного мозга с помощью магнитно-резонансного томографа Siemens Magnetom Impact (отделение МР-томографии ФГУ ЭНЦ, зав. д.м.н. А.В. Воронцов) напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. При необходимости проводилось внутривенное контрастирование с помощью внутривенного введения 0,1 мл/кг магневиста (Schering, Германия).

Определение минеральной плотности кости.

Для оценки МПК методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией с помощью аппарата Prodigy, GE Lunar (DXA) измерялись суммарная МПК поясничного отдела позвоночника (L1-L4), МПК области шейки бедренной кости, МПК трохантера, суммарная МПК бедренной кости. Данные выражены в виде абсолютных величин - г/см3 и Z-критерия. В соответствии с литературными данными считалось, что у пациентов имеет место остеопения, если значение Z-критерия было между -1 и -2,5; остеопороз, когда значение Z-критерия было менее -2,5. Денситометрическое исследование проводилось одним специалистом.

Согласно клиническим рекомендациям Российской Ассоциации по остеопорозу, у мужчин моложе 50 лет оценка МПК проводится предпочтительно по Z-критерию.

Статистические методы анализа данных

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни, а двух связанных групп - с использованием теста Вилкоксона. Сравнение трех несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста Краскела-Уоллиса. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера, а связанных групп – путем расчета доверительного интервала для разности относительных частот. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Анализ корреляции двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц или диаграмм, дают возможность судить о динамике медианы параметра, достоверности и интерквартильном отрезке, а так же связи с изменениями других параметров в соответствии с современными требованиями.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая картина, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза до лечения каберголином

Клиническая характеристика пациентов

В исследование включено 140 пациентов с ГП различного генеза в возрасте от 16 до 71 года, медиана 35 лет. Обследованные разделены на больных с ГП опухолевого и неопухолевого генеза. ГП опухолевого генеза, выявлена у 110 мужчин (78,5%) (микропролактиномы – 30 (27%), макропролактиномы – 80 (73%)), ГП неопухолевого генеза отмечена у 30 (21,5%) пациентов.

Оценка первых симптомов заболевания у мужчин с синдромом ГП опухолевого и неопухолевого генеза

Чаще всего пациенты с ГП различного генеза предъявляли жалобы на снижение потенции (71,4%), головные боли (59,2 %), нарушение эрекции (48,5%), слабость и утомляемость (37,1%), головокружения (32,8%), увеличение массы тела (30%). Кроме того, при обследовании выявлены офтальмологические нарушения (15,7%), снижение памяти (13,5%), нарушение эякуляции (7,8%), нарушение оргазма (5,7%).

Анализ первых клинических симптомов при ГП опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин выявил следующие различия: нарушения эрекции у пациентов с ГП опухолевого генеза - 52,7%; 33,3% - при неопухолевом генезе ГП (р = 0,047); головные боли достоверно чаще встречались у пациентов с пролактиномами (68,1%) по сравнению с пациентами с ГП неопухолевого генеза 26,6%, (р <0,001); увеличение массы тела (30,0%) чаще наблюдалось при ГП опухолевого генеза - 35,4%, чем при неопухолевом - 10,0%, (р=0,007).

В ряде клинических ситуаций, особенно при наличии гигантских пролактинсекретирующих аденом на первое место среди клинических признаков выходят зрительные и неврологические расстройства. Так, у пациентов с макроаденомами сужение полей зрения по типу битемпоральной гемианопсии выявлены у 16 пациентов (20%).

Таким образом, при оценке клинических признаков дебюта заболевания до момента диагностики ГП выявлено, что наиболее часто у мужчин нарушаются сексуальная и репродуктивная функции, а также имеются признаки неврологических расстройств, связанных с масс-эффектом опухоли.

Базальный уровень Прл в диагностике синдрома ГП у мужчин

Базальный уровень Прл у мужчин с ГП различного генеза составил 3477 мЕд/л [1184; 10000], при микропролактиномах - 2621 мЕд/л [1460; 5583], а при макропролактиномах - 8516 мЕд/л [3171; 21492]. Медиана базального Прл у мужчин с ГП неопухолевого генеза - 937 мЕд/л [712; 1174].

При сравнении уровня Прл в группах микро- и макропролактином и в группе ГП неопухолевого генеза были получены статистически достоверные различия: при сравнении уровня Прл в группе макроаденом и микроаденом р=0,006, в группе микроаденом и ГП неопухолевого генеза р<0,001, в группе макроаденом и ГП неопухолевого генеза р<0,001 (Рис. 1).

Рис. 1. Базальные концентрации общего Прл у мужчин с микропролактиномами, макропролактиномами и ГП неопухолевого генеза.

Таким образом, было показано, что содержание общего Прл в сыворотке крови варьировало в довольно широких пределах: от 620 до 142300 мЕд/л. Выявлены значимые различия в уровнях Прл между пациентами с идиопатической ГП больными с аденомами гипофиза. Однако большая вариабельность концентрации гормона внутри каждой из групп не позволяет использовать базальный уровень Прл в качестве единственного критерия диагностики генеза ГП.

Состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом ГП

При физикальном обследовании мужчин с синдромом ГП на момент установления диагноза объем яичек находился, в основном, в пределах возрастной нормы, однако, у 6 больных с ГП опухолевого генеза отмечалась гипоплазия (4,2%): это были пациенты с уровнем Т ниже референсных значений.

Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови у обследованных мужчин с пролактиномами и идиопатической ГП в сравнении с группой контроля представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови у обследованных мужчин с ГП различного генеза и в группе здоровых мужчин.

Генез ГП	Гормон	Медиана, Ед/л	Контроль	Норма	ЛГ/ ФСГ	Р*
Микроаденомы (n=30)	ЛГ	2 [1,32; 3,1]	4,9 [3,4; 6,9]	2,5-11,0	0,8	<0.001
	ФСГ	2,25 [1; 3,1]	5,55 [3,6; 7]	1,55-9,74		<0.001
Макроаденомы (n=80)	ЛГ	1,65 [1,1; 2,7]	4,9 [3,4; 6,9]	2,5-11,0	0,89	0.006
	ФСГ	1,85 [1,2; 2,4	5,55 [3,6; 7]	1,55-9,74		0.005
Неопухолевый (n=30)	ЛГ	2,5 [1,41; 5,25]	4,9 [3,4; 6,9]	2,5-11,0	0,92	0.02
	ФСГ	2,7 [1,2; 4,5]	5,55 [3,6; 7]	1,55-9,74		0.009

*-значение p для U-теста Манна-Уитни в сравнении с группой контроля. Выделены статистически значимые различия.

Как видно из представленных данных, во всех группах пациентов с ГП содержание в крови ЛГ и ФСГ были ниже нормативных значений, что указывает на наличие выраженного гипогонадизма. При сравнении групп мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза достоверных различий в уровнях ЛГ и ФСГ не выявлено (р=0,45 и р=0,6 соответственно).

Концентрации общего Т в сыворотке крови у обследованных мужчин с ГП различного генеза в сравнении с группой здоровых мужчин представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Уровни общего Т в сыворотке крови у обследованных мужчин с ГП различного генеза и группы контроля.

Генез ГП	Медиана, нмоль/л	Контроль	Р*
В общей группе, (n=140)	5,6 [2,6; 10,0]	19,55 [14,2; 23,35]	0,0059
Опухолевый, (n=110)	4,85 [2,4; 8,5]		0,005
Микроаденомы (n=30)	5,6 [2,8; 10]		0,009
Макроаденомы (n=80)	4,7 [2,35; 7,69]		<0,001
Неопухолевый, (n=30)	10,40 [3,7; 15,0]		0,3

*-значение p для U-теста Манна-Уитни в сравнении с группой контроля. Выделены статистически значимые различия

У 112 пациентов уровень Т был ниже референсных значений (80%), а у 28 человек он был в пределах нормы (20%). Среди пациентов с нормальным уровнем Т были 14 мужчин с ГП неопухолевого генеза (50%) и 14 больных с пролактиномами (50%).

Таким образом выявлено статистически значимое снижение Т и ЛГ ниже референсных значений в общей группе и при ГП опухолевого генеза – как при микро-, так и при макропролактиномах. Наиболее низкий уровень Т наблюдается в группе макропролактином, что объясняется большим подавлением гонадотропинов на фоне максимально высокого уровня Прл по сравнению с другими группами мужчин с синдромом ГП.

Определение свободной фракции Т в слюне

Обследовано 33 мужчины с ГП опухолевого генеза (уровень Прл > 600 мЕд/л), медиана возраста 35 лет [28; 49]. Уровень ЛГ составил 2,2 Ед/л [1,5; 3,6], ФСГ -2,4 Ед/л [1,85; 4,35], общего Т - 5,6 нмоль/л [2,6; 10], СССГ – 30 нмоль/л [19; 38]. Расчетный уровень свободного Т в крови составил 120 пмоль/л [67,75; 200,5], а свободного Т в слюне 164,38 пмоль/л [108,4; 251,7] (норма: 200-500 пмоль/л).

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная зависимость между уровнем общего Т сыворотки крови и свободного Т в слюне у обследованных мужчин (r=0,73; p<0.01) (Рис. 2).

Рис 2. Корреляционный анализ по Спирмену между уровнем общего Т сыворотки крови и уровнем свободного Т слюны.

Также была выявлена достоверная зависимость между уровнем расчетного свободного Т в сыворотке крови и свободным Т в слюне (r=0,65; p<0.01).

Таким образом, проведенный нами анализ выявил, что концентрация свободного Т в слюне и концентрации как общего Т крови, так и расчетного Т крови тесно коррелировали между собой. Простота, неинвазивность и высокая точность метода, что позволяет использовать определение свободного Т в слюне для диагностики гипогонадизма, в том числе гиперпролактинемического.

Морфологический анализ семенной жидкости: клиническая и диагностическая значимость

В исследовании приняли участие 38 пациентов с ГП различного генеза в возрасте 34 лет [25; 41]. ГП опухолевого генеза наблюдалась у 27 мужчин (9-микроаденомы, 18 – макроаденомы), а ГП неопухолевого генеза – у 11 пациентов. Показатели семенной жидкости представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Характеристика семенной жидкости пациентов с ГП.

Параметр	N=38	Референсные значения
Объем эякулята, мл	3 [2; 4]	2
Концентрация сперматозоидов, *106/мл	34,7 [12,7; 96,3]	20*106
Общее кол-во сперматозоидов, *106	69,6 [29,4; 192]	40*106
Быстрое поступательное движение, А, %	24,7 [8,5; 32]
Медленное движение, В, %	38,5 [25; 41]
А+В, %	62 [45; 68,5]	>50
Колебательное движение, С, %	12,5 [8; 54]
Неподвижные, D, %	20,25 [11; 34,5]
Нормальные формы, %	14 [9; 24]	>30

При исследовании спермограммы у 1 больного выявлена азооспермия, у 17 – олигозооспермия и у 20- нормальная концентрация сперматозоидов (20х106 мл). Подвижность сперматозоидов (А+В) у 14 больных оказалась меньше 50%. У 3 больных с концентрацией сперматозоидов больше 20х106 в мл выявлена нормальная морфология. Тератозооспермия выявлена у 35 больных (92,1%).

При проведении корреляционного анализа между уровнями общего Прл, биологически активного монПрл и Т с показателями спермограммы не было выявлено статистически значимых зависимостей.

Таким образом, в исследовании было показано снижение процентного содержания нормальных форм сперматозоидов в эякуляте. Однако детальный анализ патологии сперматозоидов не позволяет утверждать наличие прямого влияния повышенного содержания Прл на морфологическую структуру сперматозоидов. По результатам исследования спермы выявлена азооспермия, олигозооспермия, а также тератозооспермия в 92% случаев, что несомненно играет существенную роль в развитии бесплодия у мужчин.

Молекулярная гетерогенность Прл, ее клиническая

и диагностическая значимость

При обследовании 57 мужчин с ГП различного генеза, уровень общего Прл составил 2796 мЕд/л [1143; 7691]. Медиана и интерквартильный размах уровня монПрл у мужчин составили 2048 мЕд/л [820; 5932].

В зависимости от процентного содержания макроПрл в крови обследованных мужчин, пациенты разделены на 2 группы:

• I группа – пациенты с МП, у которых процент макроПрл составил более 60% (13 мужчин);
• II группа – пациенты с преобладанием монПрл, содержание у них макроПрл в сыворотке крови менее 60% (44 мужчины) – группа с истинной ГП.

Уровень общего Прл в группах обследованных больных с содержанием макроПрл менее и более 60% был сопоставим. По уровню общего Прл мы распределили больных на 3 подгруппы: с уровнем Прл от 600 до 1500 мЕд/л, от 1500 до 3000 мЕд/л и свыше 3000 мЕд/л. Распределение истинной гиперпролактинемии и макропролактинемии по отношению к общему пролактину представлено на Рисунке 3.

Рисунок 3. Распределение истинной гиперпролактинемии и макропролактинемии по отношению к общему пролактину.

Проведено попарное сравнение выявления феномена МП с учетом эффекта множественных сравнений между группами 1,2 и 3:

Группа 1 – группа 2, р=0,0554

Группа 1 – группа 3, р=0,0207

Группа 2 – группа 3, р= 0,5

При попарном сравнении установлено, что среди пациентов со значительным повышением уровня Прл (свыше 3000 мЕд/л) достоверно чаще встречается феномен МП, чем среди пациентов с небольшим повышением уровня Прл (до 1500 мЕд/л). В абсолютном выражении пациентов с феноменом МП, имеющих уровень общего Прл от 600 до 1500 мЕд/л, в четыре раза меньше, чем пациентов, уровень общего Прл у которых более 3000 мЕд/л.

Несмотря на то, что при уровне общего Прл от 600 до 1500 мЕд/л чаще диагностируется идиопатическая ГП, с вероятным наличием феномена МП, в нашем исследовании МП диагностировалась при высоких уровнях общего Прл. Данное наблюдение связано с выборкой пациентов: в 9 из 13 случаев феномена МП отмечается клиническая симптоматика синдрома ГП – снижение потенции, либидо, нарушения эрекции, головные боли. Не было выявлено практически никаких достоверных отличий в клинической симптоматике между двумя группами больных. Данное наблюдение можно объяснить повышенным уровнем биологически активного монПрл в группе с МП: 1459 мЕд/л [487; 3038] по сравнению с референсными значениями.

Анализ полученных результатов показал, что в I группе микроаденомы выявлены у 4 больных, макроаденомы у 5, ГП неопухолевого генеза у 2 мужчин. Во II группе мужчин микроаденомы выявлены у 11 больных, макроаденомы у 21, ГП неопухолевого генеза у 13 мужчин.

Уровень общего Прл в группах МП и истиной ГП составил 3865 мЕд/л [1170; 7791] и 2356,5 мЕд/л [971; 7595] мЕд/л соответственно. Уровень монПрл – 1459 мЕд/л [487; 3038] и 2064 мЕд/л [899; 6477,5] мЕд/л соответственно. Уровень макроПрл составил 2453 мЕд/л [1623; 5267] и 305 мЕд/л [111,5; 607] соответственно.

Сравнение концентраций фракций Прл представлено на рисунке 4.

Рис 4. Сравнение концентраций фракций Прл у мужчин с феноменом МП и истинной ГП.

Таким образом, исследование сыворотки крови методом ПЭГ - преципитации выявило, что у всех больных иммунореактивный гормон крови гетерогенен по молекулярной массе, однако соотношение молекулярных форм его у разных больных значимо различалось. У пациентов с классическими признаками синдрома ГП, преобладающей формой гормона был монПрл. МакроПрл присутствовал лишь у 13 мужчин, которые представляют особую группу в нашем исследовании. Сходная клиническая симптоматика наблюдалась в обеих группах, что не позволило по клиническим признакам дифференцировать пациентов с МП от пациентов с истинной ГП.

Минеральная плотность кости и показатели костного метаболизма у мужчин с синдромом ГП

В исследовании приняли участие 24 пациента с ГП различного генеза, медиана возраста - 34 года [24; 45,2], и 17 мужчин из группы контроля, подобранные по возрасту. Медиана уровня Прл составила 10151 мЕд/л [3557,5; 38100], медиана уровня Т – 4,75 нмоль/л [2,45; 7]. Основные характеристики групп представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Характеристика групп исследования.

Параметр	ГП (n=24)	Контроль (n=17)	p*
Кальций общий, ммоль/л	2,28 [2,24; 2,39]	2,24 [2,19; 2,37]	0,5791
Кальций ионизированный, ммоль/л	1,1 [1,08; 1,13]	1,15 [1,125; 1,18]	0,121335
ЩФ, Ед/л	207 [143; 245]	174,5 [145; 182,5]	0,4226
Остеокальцин, нг/мл	23,76 [19,88;31,66]	24,060 [20,09; 32,65]	0,407386
CTX, нг/мл	0,465 [0,261;0,783]	0,351 [0,2625;0,4085]	0,171053
Z-критерий L1-L4	-1,27 [-2,85;-0,95]	0,25 [-0,30;0,90]	0,000052
МПК тел позвонков, г/см2	0,977 [0,843;1,103]	1,234 [1,16450;1,32150]	0,000164
Z-критерий шейки бедра	-0,90 [-1,80;-0,40]	-0,40 [-1,00;0,00]	0,145351
Z-критерий трохантера	-1,15 [-2,10;-0,25]	-1,10 [-1,40;0,30]	0,246241
Z-критерий бедра в целом	-0,60 [-1,60;-0,20]	0,450 [-0,900;0,850]	0,002718

*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

В группе пациентов с ГП и в группе контроля не было отмечено статистически значимых различий между уровнями кальция общего, кальция ионизированного, ЩФ, ОК и CTх.

У пациентов с ГП выявлено значимое снижение по МПК тел позвонков по сравнению с группой контроля как по абсолютным значениям, так и по Z-критерию: (L1-L4: p<0,001, МПК позвоночника: p<0,001), также отмечалось достоверное снижение МПК по суммарному показателю бедра (p<0,001).

При проведении корреляционного анализа уровней общего Прл, биологически активного монПрл и Т с биохимическими показателями костного обмена и показателями МПК не было выявлено статистически значимых зависимостей.

Распространенность остеопороза (ОП) у пациентов с ГП в телах позвонков была существенно выше, чем в группе контроля: 29,1% по сравнению с 0% (р=0,0154), по показателям бедра – 8,3% в сравнении с 0% у здоровых мужчин (р=0,35). Частота выявления остеопении у мужчин с ГП составила 45,8% в поясничном отделе позвоночника и 37,5% по показателям бедра, что существенно не отличалось от контрольной группы.

Таким образом, выявленные нами особенности позволили включить пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в группу риска развития ОП и переломов.

Состояние липидного обмена у мужчин с синдромом ГП

При оценке массы тела пациентов с опухолевым и неопухолевым генезом ГП выявлено, что 35,4% больных с Прл-секретирующими аденомами гипофиза за период болезни отметили ее увеличение в среднем на 10,84±7,0 кг, в сравнении с группой ГП неопухолевого генеза, где увеличение массы тела составило всего 2,37±1,2 кг.

Показатели липидного обмена исследовали в группе мужчин с ГП различного генеза (n=53), средняя длительность течения заболевания составила 2 года [1; 3].

В группе мужчин с пролактиномами отмечалось повышение уровней общего холестерина (ХС), (5,6 ммоль/л[4,4; 6,6]), триглицеридов (ТГ) (3,1 ммоль/л [2,37; 4,2]), также как и в группе пациентов с неопухолевым генезом ГП: 5,44 ммоль/л [4,3; 6,16] и 3,6 ммоль/л [2,5; 4,1] соответственно. Отмечалось увеличение индекса атерогенности как в общей группе, так и в группах с опухолевым и неопухолевым генезом ГП (4,08 [3; 5,1] 3,95 [3; 5,1] 4,08 [3,3; 5] соответственно), а также увеличение соотношения ХС/ЛПВП при неопухолевой ГП - 4,54 [3,4; 5,87].

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная обратная средней степени зависимость между показателем индекса массы тела (ИМТ) и уровнем Т (r=-0,39, p=0,006). Показана обратная зависимость между уровнем Т и ЛПНП (r=-0,51, p=0,009), ХС/ЛПВП (r=-0,55, p=0,006) и с индексом атерогенности (r=-0,58, p=0,003).

Таким образом, в исследовании было показано, что медиана ИМТ была повышена, в среднем, на 15% от верхней границы нормы. Были выявлены обратные зависимости между сниженным уровнем Т и повышенными показателями липидного обмена. При обследовании мужчин с ГП отмечено повышение уровней общего ХС, триглицеридов, индекса атерогенности. Также выявлено повышение соотношения ХС/ЛПВП в группе мужчин с ГП неопухолевого генеза. Эти данные подтверждают атерогенные изменения в плазменных липопротеидах. С одной стороны, изменения липидного профиля могут быть обусловлены повышением массы тела, с другой стороны – наличием гипогонадизма. Не исключается и прямое действие повышенного уровня Прл на липидный обмен.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в диагностике пролактинсекретирущих аденом гипофиза у мужчин

При проведении МРТ головного мозга аденомы гипофиза диагностированы 110 больных, из них у 11 больных отмечалось сочетание аденомы гипофиза и частично «пустого турецкого седла».

Результаты МРТ-исследования у больных с синдромом ГП представлены в Таблице 5.

Таблица 5. Данные МРТ исследования головного мозга у больных с синдромом ГП.

Показатель
С опухолью	Микроаденомы, (максимальный диаметр опухоли) n=30	n=30
		Медиана, мм	7
		Минимум, мм	6
		Максимум, мм	8
	Макроаденомы, (максимальный диаметр опухоли)	n=80
		Медиана, мм	22
		Минимум, мм	18
		Максимум, мм	28
Без опухоли	"Пустое турецкое седло"		3
	"Частично пустое турецкое седло"		4
	Неоднородность аденогипофиза		16
	Отсутствие патологии		7
Всего			140

У пациентов с макропролактиномами по данным МРТ наблюдался различный характер их распространения: супраселлярное - у 88 пациентов (80%), параселлярный - у 34 пациентов (31%), инфраселлярный – у 59 пациентов (53,6%), ретроселлярный - у 7 пациентов (6,3%). Хиазмальный синдром обнаружен у 21 пациента (19%).

Проведенный корреляционный анализ установил зависимость уровня Прл и объема аденомы гипофиза, непараметрическая корреляция Спирмена, rs=0,32 р=0,009.

У мужчин с синдромом ГП чаще всего выявляли макроаденомы гипофиза, что совпадает со многими клиническими исследованиями и является характерным для ГП среди лиц мужского пола. Это объясняется субъективным характером жалоб и поздней диагностикой пролактином.

Клиническая симптоматика, лабораторные и инструментальные данные у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза после различных методов лечения

Из обследованных нами 140 мужчин с ГП медикаментозное лечение получали 130 пациентов: каберголином лечились 116 пациентов, бромокриптином - 14 больных. Хирургическое лечение проведено 30 пациентам, лучевое – 3, комбинированная терапия – 27 больным. Дозы каберголина, потребовавшиеся для нормализации уровня общего Прл, варьировали от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю; медиана и интерквартильный размах 1 мг [0,5, 2].

Анализ различных методов лечения пролактинсекретирущих аденом гипофиза у мужчин показал, что оперативное лечение эффективно в 13,3% случаев, в остальных случаях после операции требовалась комбинированная терапия, которая привела к выздоровлению в 90%. Лучевая терапия была эффективной лишь в ближайшем постлучевом периоде. Таким образом, к лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза необходим дифференцированный подход с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных.

Характеристика клинической симптоматики, лабораторных и инструментальных данных у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза на фоне терапии каберголином

При контрольном обследовании мужчин после 24 месяцев терапии каберголином обращает на себя внимание существенное снижение количества клинических проявлений заболевания, вплоть до их исчезновения.

Таблица 7. Клиническая симптоматика до и после лечения у мужчин с ГП различного генеза.

Симптом	До лечения	После лечения	95% ДИ
Галакторея	4	0	0,04; 0,01
Нарушение эрекции	68	13	0,47; 0,31
Снижение потенции	100	10	0,68; 0,54
Нарушения эякуляции	11	6	0,07; 0,01
Истинная гинекомастия	18	4	0,147; 0,053
Ложная гинекомастия	8	3	0,065; 0,007
Смешанная гинекомастия	2	1	0,02; -0,006
Офтальмологические нарушения	22	11	0,122; 0,036
Головные боли	83	15	0,572; 0,412
Головокружения	46	18	0,264; 0,136
Депрессия	12	9	0,04; 0
Снижение памяти	19	5	0,154; 0,056
Увеличение массы тела	42	7	0,32; 0,18
Слабость, утомляемость	52	25	0,26; 0,14

*- Доверительный интервал для разности относительных частот в связанных группах, выделены статистически значимые различия.

Таким образом, у мужчин с синдромом ГП различного генеза на фоне медикаментозной терапии каберголином отмечается значимое уменьшение клинических проявлений ГП, вплоть до исчезновения некоторых симптомов.

Динамика уровня Прл у мужчин с ГП после 24 месяцев терапии каберголином

При контрольном обследовании мужчин после 24 месяцев лечения уровень Прл снизился с 3477,5 мЕд/л [1184,0;10000,0] до 329 мЕд/л [189,0;515,0] (р<0,001). Выявлено также значимое снижение уровня Прл в группах мужчин с ГП опухолевого (с 6446 мЕд/л до 310 мЕд/л (р<0,001) и неопухолевого генеза (с 937 мЕд/л до 447,5 мЕд/л (р=0,006).

Таким образом, терапия каберголином способствовала значимому снижению уровня общего Прл в общей группе, в группах опухолевого и неопухолевого генеза ГП, что указывает на эффективность препарата в лечении заболевания у мужчин.

Оценка состояния гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом ГП после 24 месяцев терапии каберголином

Одной из важнейших целей лечения синдрома ГП у мужчин является восстановление копулятивной и репродуктивной функции, что обусловлено нормализацией не только уровня Т, но и концентрацей ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. Результаты исследования уровней ЛГ и ФСГ после 24 месяцев лечения представлены в таблице 8.

Таблица 8. Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови после 24 месяцев лечения мужчин с ГП различного генеза.

Генез ГП	Гормон	До лечения	После лечения	Р*
В общей группе (n=140)	ЛГ	2,0 [1,2;3,0]	2,4 [2,0;3,2]	0,0086
	ФСГ	2,1 [1,2;3,1]	2,9 [1,8;4,3]	0,0175
Опухолевый (n=110)	ЛГ	1,8 [1,2; 2,8]	2,4 [2; 2,8]	0,025
	ФСГ	1,9 [1,2; 2,4]	2,9 [2,8; 4,1]	0,003
Микроаденомы (n=30)	ЛГ	2 [1,32; 3,1]	2,4 [2,1; 2,6]	0,8
	ФСГ	2,25 [1; 3,1]	3,15 [1,6; 4,1]	0,33
Макроаденомы (n=80)	ЛГ	1,65 [1,1; 2,7]	2,1 [1,7; 3,5]	0,006
	ФСГ	1,85 [1,2; 2,4	2,9 [1,8; 4,5]	0,005
Неопухолевый (n=30)	ЛГ	2,5 [1,41; 5,25]	3,1 [2,3; 4,7]	0,26
	ФСГ	2,7 [1,2; 4,5]	2,6[2,4; 4,6]	0,77

*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

Как видно из таблицы 8, в группе ГП опухолевого генеза, в частности при макропролактиномах, отмечено достоверное увеличение содержания гонадотропинов в сыворотке крови. Отсутствие значимого прироста уровней ЛГ и ФСГ в группе с микроаденомами и ГП неопухолевого генеза можно объяснить тем, что концентрация этих гормонов у данных пациентов находилась в пределах референсных значений до лечения.

Уровень Т после лечения в общей группе повысился с 5,6 [2,6;10,0] до 13,8 [8,90;16,50] нмоль/л (р<0,001), у пациентов с макроаденомами – до 12,3 нмоль/л [7,98; 16,2], с микроаденомами – до 18,1 нмоль/л [12,4; 19,8].

Таким образом, Приведенные данные свидетельствуют о значимом повышении концентрации общего Т во всех группах мужчин с ГП на фоне монотерапии каберголином без применения препаратов тестостерона. Это указывает на бесспорную эффективность препарата в терапии гиперпролактинемического гипогонадизма.

Динамика уровня свободного Т в слюне после 24 месяцев терапии каберголином

При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24 месяца монотерапии каберголином (медиана дозы 1,5 мг/неделю [0,5; 2,5]) выявлено статистически значимое снижение уровней общего Прл (с 3171 мЕд/л до 340 мЕд/л (р<0,001) и монПрл (с 2780 мЕд/л до 208 мЕд/л (р=0,005)) и повышение уровней общего Т (с 5,6 до 13,8 нмоль/л (р<0,001), расчетного Т крови (с 120 до 251 пмоль/л (р<0,001)) и свободного Т в слюне (с 164,3 до 219,3 пмоль/л (р=0,01)).

Корреляционный анализ по Спирмену выявил значимую корреляцию между уровнем общего Т в сыворотке и свободного Т в слюне (r=0.72; p<0,01), а также между уровнем расчетного Т крови и свободного Т в слюне (r=0.78; p<0,01), (Рис 5).

Рис. 5. Корреляционный анализ по Спирмену между уровнем расчетного Т в крови и свободным Т в слюне после терапии каберголином.

Выявлена сильная корреляция между уровнем свободного Т в слюне и процентом жизнеспособных и нормальных форм сперматозоидов (r=0,65, p=0,005; и r=0,68, p=0,004 соответственно).

Таким образом, в исследовании была показана достоверность метода определения свободной формы гормона в слюне, что позволяет использовать данную технологию в широкой терапевтической практике для оценки андрогенного статуса больных и показателей спермограммы, что особенно удобно для динамического наблюдения вследствие неинвазивности метода.

Динамика показателей семенной жидкости после медикаментозной терапии каберголином

На фоне терапии каберголином выявлено значимое повышение концентрации с 34,7х106/мл [12,7; 96,3] до 37,2 х106/мл [19,9; 85] (р=0,001) и общего содержания сперматозоидов с 69,6х106 [29,4; 162] до 87,6 106 [29,9; 170] (р=0,047). Также отмечено увеличение процентного содержания сперматозоидов с быстрым поступательным движением (А) с 21,75% [8,5; 32] до 25 % [16; 39] (р=0,014), несмотря на нормальные их показатели до лечения. Этот факт может быть обусловлен относительно небольшой длительностью заболевания в данной группе мужчин.

У больного с азооспермией лечение не дало эффекта. У 3 больных с тератозооспермией после нормализации уровня Прл выявлена нормальная морфология.

При анализе спермограммы после терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение количества сперматозоидов с аморфными головками (р=0,014), но не отмечалось значимого увеличения сперматозоидов с нормальной морфологической структурой. Это может быть связано с отсутствием влияния повышенного уровня Прл и снижения уровня Т на морфологию сперматозоидов.

Лабораторная и морфологическая характеристика больных на фоне терапии каберголином приведена в Таблице 9.

Таблица 9. Результаты семиологического исследования на фоне терапии каберголином.

Параметр	До лечения	После лечения	Р*
оТ, нмоль/л	5,9 [3,7; 8,9]	16,4 [12,8; 18,9]	<0,01
ЛГ, Ед/л	2,1 [1,4; 3,6]	2,4 [2,1; 4]	0,66
ФСГ, Ед/л	2,4 [1,3; 4,3]	3,5 [2,2; 4,5]	0,15
Объем, мл	3 [2; 4]	2,8 [2; 4]	0,458
Концентрация, *106/мл	34,7 [12,7; 96,3]	37,2 [19,9; 85]	0,001
Общее кол-во сперматозоидов, *106	69,6 [29,4; 192]	87,6 [29,9; 170]	0,04
Быстрое поступательное движение, А, %	24,7 [8,5; 32]	28 [18; 39]	0,014
Медленное разнонаправленное движение, В, %	38,5 [25; 41]	38 [24; 42,5]	0,59
А+В, %	62 [45; 68,5]	68,5 [57; 73]	0,34
Колебательное движение, С, %	12,5 [8; 54]	13 [8,5; 41]	0,24
Неподвижные, D, %	20,25 [11; 34,5]	20 [10; 26]	0,34
Жизнеспособные, %	56 [28; 76]	63 [34; 80]	0,03
Нормальные формы, %	14 [9; 24]	24 [10; 31]	0,06

*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

Таким образом, на фоне терапии каберголином у мужчин с ГП отмечено не только повышение подвижности и количества сперматозоидов в сравнении с исходными показателями, но и увеличение содержания нормальных и жизнеспособных морфологических форм сперматозоидов, что принципиально меняет подход к лечению бесплодия и восстановлению фертильности у данной группы пациентов.

Молекулярная гетерогенность Прл на фоне терапии каберголином

При решения вопроса о лечебной тактике у пациентов I группы с феноменом МП мы учитывали уровень общего Прл, монПрл, данные МРТ и наличие или отсутствие клинических признаков ГП.

Так как из обследованных 11 больных I группы у 9 мужчин выявлены клинические проявления ГП (69,2%), всем им была назначена терапия каберголином в индивидуальной дозировке.

При контрольном обследовании пациентов I группы выявлено достоверное снижение уровней как общего, так и монПрл и макроПрл, значимое уменьшение клинических проявлений заболевания.

Двум пациентам из I группы мужчин с феноменом МП лечения назначено не было, так как уровень монПрл у них находился в пределах референсных значений, и отсутствовали клинические симптомы ГП.

По данным МРТ - исследования головного мозга у 2 из 4 пациентов с микроаденомой гипофиза отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров аденомы. У пациентов с макроаденомами гипофиза объем опухоли уменьшился с 1421,2 мм3 до 1142,4 мм3.

Сравнительная клиническая и лабораторная характеристики данных больных при контрольном обследовании через 6 месяцев лечения каберголином в сравнении с базальными данными приведены в Таблице 10.

Таблица 10. Клиническая и лабораторная характеристика мужчин с феноменом МП до и после лечения каберголином.

Гормон	До лечения	После лечения	Р*
Снижение потенции	9	0	95% ДИ [0,94; 0,442%]
Головные боли	5	0	95% ДИ [0,12; 0,64%]
Нарушение эрекции	5	0	95% ДИ [0,12; 0,64%]
Общий Прл, мЕд/л	3865 [177; 7791]	595,5 [199; 726]	<0,001
монПрл, мЕд/л	1459 [487; 3038]	174 [120; 216]	<0,001
макроПрл, мЕд/л	2453 [1623; 5267]	423,5 [79; 506]	<0,001
Тестостерон, нмоль/л	13,6 [10,5; 19,9]	17,3 [12,9; 18,9]	0.11

*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

Учитывая, что у пациентов II группы с истинной ГП в сыворотке крови преобладал монПрл, присутствовали клинические и инструментальные признаки ГП, все они получали терапию каберголином в индивидуальной дозировке с положительным эффектом.

Таким образом, эффективность лечения необходимо контролировать, по нашему мнению, не только по уровню общего Прл, но и по уровню монПрл, так как в случаях наличия МП достижение нормопролактинемии не всегда обязательно.

Динамика МПК и показателей костного метаболизма после медикаментозной терапии каберголином

При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24 месяца терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение уровней общего Прл от 10151 мЕд/л до 310 мЕд/л (р<0,01), и повышение уровня Т с 4,75 нмоль/л до 11,2 нмоль/л (р=0,021). Данные лабораторного и инструментального обследования пациентов на фоне медикаментозной терапии приведены в Таблице 11.

Таблица 11. Характеристика больных после лечения каберголином.

Параметр	До лечения	После лечения	p*
Остеокальцин, нг/мл	23,76 [19,88;31,66]	23,80 [11,015;32,87]	0,61
CTX, нг/мл	0,465 [0,261;0,783]	0,451 [0,3205;0,792]	0,61
Z-критерий L1-L4	-1,27 [-2,85;-0,95]	-1,10 [-3,10;-0,20]	0,228
Z-критерий шейки бедра	-0,90 [-1,80;-0,40]	-0,80 [-1,70;-0,40]	0,003
Z-критерий трохантера	-1,15 [-2,10;-0,25]	-0,80 [-1,90;-0,10]	0,027
Z-критерий бедра в целом	-0,60 [-1,60;-0,20]	-0,60 [-2,00;-0,20]	0,07
МПК позвоночника	0,977 [0,843;1,103]	1,004 [0,845;1,191]	0,228

*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

На фоне терапии каберголином выявлено достоверное повышение МПК в поясничных позвонках, шейке бедра и большом вертеле.

Таким образом, при оценке динамики МПК через 24 месяца терапии каберголином без применения антиостеопоротических препаратом и мужских гормонов, выявлен достоверных прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости, обусловленное коррекцией гипогонадизма.

Динамика липидного обмена после медикаментозной

терапии каберголином

При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24 месяца терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение уровней общего и монПрл и повышение уровня Т (таблица 12).

Таблица 12. Характеристика больных после лечения каберголином.

Параметр	До лечения	После лечения	p*
Рост, см	176 [172; 179,5]	176 [172; 179,5]	0,44
Вес, кг	89 [76; 110]	81 [70; 100]	0,13
ИМТ, кг/м2	28,7 [24,6; 34]	22,5 [22,8; 30,6]	0,04
Общий холестерин, ммоль/л	5,7 [4,8; 6,6]	4,55 [3,8; 5,3]	<0.01
ЛПВП	1,2 [1,11; 1,37]	1,14 [0,96; 1,33]	0,75
ЛПНП	3,15 [2,48; 4,15]	2,7 [1,9; 3,6]	<0.01
Триглицериды	1,69 [1,2; 2,05]	1,36 [1,2; 1,9]	0,26
ХС/ЛПВП	3,72 [3,35; 5,87]	3,54 [2,4; 4]	0,02
Индекс атерогенности	4,08 [3; 5,1]	3,4 [2,5; 4,1]	0,02

*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

На фоне проводимого лечения каберголином отмечалась нормализация уровней общего Прл (281 мЕд/л [189; 433]), адекватное увеличение уровня Т 12,3 нмоль/л [7,98; 14,9], а также явная тенденция к снижению ИМТ (p=0,04). Кроме того, выявлено улучшение показателей липидов: в частности снижение ХС (p<0.01) и ЛПНП (p<0.01), снижение ХС/ЛПВП (p=0,02), а также индекса атерогенности (p=0,02).

Таким образом, у мужчин с ГП на фоне терапии каберголином и без назначения гиполипидемической диеты и расширения физической активности и применения препаратов для лечения избыточной массы тела, отмечалось достоверное снижение уровней общего ХС, ТГ, уменьшение соотношения ХС/ЛПВП и индекса атерогенности, а также снижение массы тела (p=0,04), что, вероятно, может быть связано с нормализацией уровня Т, снижением массы тела и нивелированием прямых эффектов высоких концентраций Прл.

Оценка МРТ головного мозга у мужчин с ГП опухолевого генеза после терапии каберголином

Динамика размеров опухоли отмечалась как при микро-, так и при макропролактиномах. Динамика размеров аденомы до и после лечения каберголином представлена в Таблице 13.

Таблица 13. Динамика размеров аденом гипофиза до и после медикаментозной терапии каберголином.

Параметр	До лечения	После лечения	Р*
Микроаденома размеры	7,0 [6,0;8,0]	5,0 [5,0;6,0]	0,070
Макроаденома Х	19,0 [12,0;25,0]	13,50 [9,00;18,00]	<0,001
Макроаденома Y	20,0 [15,0;25,0]	15,0 [10,0;21,0]	<0,001
Макроаденома Z	19,0 [14,0;23,0]	15,0 [13,0;19,0]	0,008
Объем	3197,7 [1713,6;7225,0]	1266,500 [888,5333;4250,000]	<0,001
Максимальный диаметр макроаденомы	22,0 [18,0;28,0]	17,5 [15,0;22,0]	<0,001

*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

Таким образом, уменьшение размеров пролактином было более выражено при макроаденомах, чем при эндоселлярных опухолях. Отмечено также уменьшение объема и максимального диаметра гигантских пролактином, что позволяет использовать каберголин в качестве монотерапии при подобных опухолях или в целях предоперационной подготовки.

Выводы:

1. Пролактиномы в 57% случаев явились причиной заболевания при обследовании 140 мужчин с синдромом гиперпролактинемии. (микро-21,4% и макроаденомы гипофиза (78,6%)). Микроаденомы гипофиза выявлялись чаще у мужчин в возрасте до 45 лет, а макро- после 46 лет.
2. Начальными клиническими проявлениями гиперпролактинемии любого генеза у мужчин являются нарушения сексуальной (78%) и репродуктивной (58%) функций, наиболее выраженные при дебюте заболевания в 26-45 лет. Тогда как в старшей возрастной группе пролактиномы чаще манифестировали офтальмологическими нарушениями.
3. Базальный уровень общего ПРЛ был наиболее высок у пациентов с макропролактиномами (медиана - 8516 мЕд/л). Все группы значимо различались между собой (р<0,001). Уровень Т был ниже при пролактиномах, чем при неопухолевом генезе ГП (4,85 нмоль/л и 10,4 нмоль/л соответственно, р<0,001). Содержание гонадотропинов в сыворотке крови у мужчин с ГП было ниже, чем в контроле (<0.001), но уровни ФСГ и ЛГ не различались между пациентами с пролактиномами и лицами с ГП неопухолевого генеза (р=0,45 и р=0,6 соответственно).
4. Феномен макропролактинемии диагностирован у 13 из 57 мужчин с ГП (22,8%), в 4 случаях (30%) он не сопровождался клиническими симптомами, а у 9 мужчин (70%) наряду с повышенным уровнем макропролактина определялся и повышенный уровень мономерного пролактина, что обусловило наличие клинической симптоматики.
5. В спермограмме пациентов с гиперпролактинемией в 92 % случаев выявляется тератозооспермия. Нормализация уровней пролактина и тестостерона на фоне терапии каберголином способствовала повышению общего количества и подвижности сперматозоидов (р=0,001; р=0,04 соответственно), отмечалось улучшение их морфологической структуры.
6. При определении уровня свободного тестостерона в слюне у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом методом усиленной хемилюминисценции выявлена сильная положительная корреляция между уровнями общего и расчетного тестостерона крови и свободным тестостероном в слюне (r=0,73; p<0,01), что делает этот метод приемлемым для оценки андрогенного статуса у пациентов с ГП на фоне лечения.
7. Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается статистически значимым снижением минеральной плотности в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости в сравнении со здоровыми мужчинами:

а) снижение минеральной плотности кости максимально выражено в телах позвонков без значимых отклонений в маркерах костеобразования и костной резорбции.

б) нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона под влиянием терапии каберголином достоверно повышает минеральную плотность кости в проксимальных отделах бедренной кости (р=0,027).

8. Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается повышением массы тела и дислипидемией II а типа, при которой не выявлено значимых зависимостей между показателями липидного спектра и уровнями пролактина и тестостерона. Нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона под влиянием терапии каберголином приводит к снижению индекса атерогенности, улучшению липидного профиля и снижению массы тела у мужчин.
9. Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения гиперпролактинемии у мужчин как опухолевого, так и неопухолевого генеза: нормализация пролактина достигнута в 89% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 98% случаев при неопухолевом, что сопровождалось восстановлением копулятивной и репродуктивной функций, значимым уменьшением размеров аденом гипофиза.

Практические рекомендации

1. Все случаи нарушений сексуальной и репродуктивной функций у мужчин, а также выявление офтальмологических расстройств не должны рассматриваться как транзиторные либо «возрастные», а требуют тщательного обследования и исключения синдрома гиперпролактинемии.
2. С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания в диагностике гиперпролактинемии у мужчин рекомендуется использовать метод полиэтиленгликоль-преципитации для определения содержания макропролактина. При выявлении феномена макропролактинемии без клинических проявлений гиперпролактинемии рекомендуется динамическое наблюдение. При обнаружении феномена макропролактинемии и аденомы гипофиза и с клинической симптоматикой гиперпролактинемии рекомендуется назначение медикаментозной терапии.
3. Для обследования мужчин с синдромом гиперпролактинемии может быть рекомендовано определение уровня свободного тестостерона в слюне как адекватного и достоверного метода диагностики гипогонадизма и его мониторинга на фоне лечения.
4. Для определения тактики лечения бесплодия у мужчин с синдромом гиперпролактинемии рекомендуется проведение семиологического исследования: не только основных показателей семенной жидкости, но и изучение морфологической структуры сперматозоидов.
5. Гиперпролактинемический гипогонадизм является фактором риска развития остеопороза у мужчин. При этом заболевании для оценки минеральной плотности кости необходимо проведение 1 раз в 2 года двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гиниятуллина Е. Н., Рожинская Л. Я., Дзеранова Л. К., Мокрышева Н. Г., Сазонова Н. И., Колесникова Г. С., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П. Минеральная плотность и показатели костного метаболизма у мужчин с синдромом гиперпролактинемии различного генеза. // Остеопороз и остеопатии. - 2009 № 1 - стр. 13-17
2. Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К.,. Рожинская Л. Я, Гончаров Н. П., Добрачева А. Д. Динамика массы тела у пациента с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза до и после лечения каберголином. // Ожирение и метаболизм № 1 (18) 2009 стр. - 37-39
3. Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я., Григорьев А. Ю. Репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии опухолевого генеза у мужчин. // Вестник репродуктивного здоровья. 2008 г. № 1-2 (июль), стр. 59-63
4. Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я. Современные подходы к диагностике и лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин. // Балтийский Форум Современной Эндокринологии. Санкт-Петербург.-1-2 июня 2008 г..
5. Гиниятуллина Е. Н., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я. Феномен макропролактинемии у мужчин. // Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Постерный доклад. 14 октября 2008 г.
6. Дзеранова Л, К., Гиниятуллина Е.Н., Гончаров Н. П., Добрачева А. Д., Колесникова Г. С. Значение определения высокомолекулярного пролактина в клинической практике. Клиническая и лабораторная диагностика. № 10, 2007 г., стр. 16-18
7. Дзеранова Л. К., Гиниятуллина Е. Н., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Колесникова Г.С. Значение определения макропролактина в клинической практике. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября – 2 ноября. 2006г., стр. 397
8. Дзеранова Л. К., Гиниятуллина Е.Н., Вакс В.В., Гончаров Н.П Эффективность медикаментозного лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября – 2 ноября. 2006г., стр. 398.
9. Дзеранова Л. К., Мокрышева Н. Г., Бармина И. И., Гиниятуллина Е. Н., Гончаров Н. П.. Метаболические эффекты пролактина. Вестник репродуктивного здоровья. - 2008 г. № 3-4 (декабрь), - стр. 29-33
10. Дзеранова Л.К., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Гиниятуллина Е. Н., Колесникова Г.С., Малышева Н. М., Дедов И. И. Клинико-диагностические аспекты макропролактинемии. // Проблемы эндокринологии. № 1, 2008, стр. 24-29.
11. Значение определения макропролактина в клинической практике (соавторы Гончаров Н. П., Добрачева А. Д., Колесникова Г. С., Гиниятуллина Е. Н.). Пятый Всероссийский Конгресс Эндокринологов. 30 октября 2006 г.
12. Мельниченко Г. А., Дзеранова Л. К., Бармина И. И., Гиниятуллина Е. Н., Роживанов Р. В., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П. Гендерные особенности гиперпролактинемического синдрома.// Проблемы эндокринологии. – 2009 № 6 – стр. 26-31
13. Dobracheva A.D., Giniyatullina E. N., Dzeranova L.K., Rozhinskaya L.Y., Rozhivanov R.V., Goncharov N.P. The state of seminal fluid in hyperprolactinemic males. // 13th  Meeting of the European Neuroendocrine Association. Turkey 17-20 oktober 2008. Oral presentation.
14. Dzeranova L. K, Giniyatullina E. N., Rozhinskaya L.Y., Dobracheva A. D. The influence of cabergoline treatment on seminal fluid.// Poster presentation, 9th European Congress of Endocrinology, Budapest, Hungary 2007.-28 April 2007 - 02 May
15. Dzeranova L. K., Giniyatullina E. N., Goncharov N. P., Dobracheva A.D., Kolesnikova G.S. Macroprolactin: the clinically and diagnostically importance. // Poster presentation, 9th European Congress of Endocrinology, Budapest,Hungary 2007/-28 April - 02 May
16. Dzeranova L. K., Giniyatullina E. N., Grigoriev A. Y.., Voronzov A.V. Clinical presentation of a patient with giant prolactinoma. // Poster presentation, 9th European Congress of Endocrinology, Budapest, Hungary 2007.-28 April 2007 - 02 May
17. Dzeranova L. K., Giniyatullina E. N., Rozhinskaya L.Y., Goncharov N. P., Dobracheva A. D. Macroprolactinaemia in men. // European Congress of Endocrinology 2008, Berlin, Germany, 03 May - 07 May P422.
18. Dzeranova L.K., Giniyatullina E.N., Barmina I.I., Dobracheva A.D., Goncharov N.P. Macroprolactinemia in patients with pituitary adenomas. // 11-th European Congress of Endocrinology 2009 Istanbul, Turkey 25– 29 April 2009 P571.
19. Dzeranova L.K., Vax V.V., Giniyatullina E. N. Medical treatment of prolactinomas in men. // Asia-Oceania Congress of Endocrinology (AOCE). May 10-12, 2006, Iran. Abstracts, p. 110
20. Dzeranova L.K., Vax V.V., Giniyatullina E. N. The clinical particularities, medical possibility of prolactinomas in men. // Endocrine abstracts. 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocrine Societies 1-5 April 2006, Glasgow, UK Volume 11, P 474

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГП - гиперпролактинемия

ИМТ - индекс массы тела

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

макроПрл - макропролактин

монПрл - мономерный пролактин

МП - макропролактинемия

МПК - минеральная плотность кости

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОК - остеокальцин

ОХ - общий холестерин

Прл - пролактин

ПЭГ - полиэтиленгликоль

СССГ - глобулин, связывающий половые стероиды

CTx - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (-crosslaps)

Т - тестостерон

ТГ - триглицериды

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЩФ – щелочная фосфатаза