Билатеральная нефробластома у детей: клиника, диагностика, лечение.
На правах рукописи
Швецова Марина Владимировна
БИЛАТЕРАЛЬНАЯ НЕФРОБЛАСТОМА У ДЕТЕЙ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ.
14.00.14 – Онкология
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2008 г.
Работа выполнена в НИИ Детской онкологии и гематологии
ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина
Российской академии медицинских наук
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Т.А. Шароев
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор С.Н. Зоркин
кандидат медицинских наук, доцент Е.И. Бойченко
Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава
Защита диссертации состоится « » 200 года на заседании Диссертационного Совета
По защите кандидатских диссертаций (К.001.17.01) ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478 Каширское шоссе,24).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Автореферат разослан « » 2008 года.
Ученый секретарь Диссертационного Совета
Доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков
Актуальность темы исследования
Совершенствование методов диагностики и лечения злокачественных опухолей у детей до настоящего времени остается одной из важнейших задач современной педиатрии. Несмотря на успехи, достигнутые при лечении монолатеральной нефробластомы, двустороннее поражение почек опухолью Вилмса вызывает целый ряд трудностей у педиатров онкологов на этапах диагностики и, в особенности, при выборе стратегии и тактики противоопухолевой терапии. Билатеральная нефробластома (БН) составляет до 10% от общего числа злокачественных опухолей почек у детей. В мировой литературе имеется небольшое число работ, посвященных данной проблеме. Анализ имеющихся публикаций демонстрирует отсутствие единого представления о тактике пред- и послеоперационной химиотерапии, объеме и этапах выполнения хирургического вмешательства. В отечественной литературе нет исследований, выполненных на большом клиническом материале. Главным образом, мы имеем дело с описаниями единичных случаев из практики. НИИ детской онкологии и гематологии располагает значительным клиническим опытом - 92 ребенка, больных билатеральной нефробластомой. В 1979 г. было завершено первое в нашей стране исследование, выполненное в НИИ ДОГ, посвященное диагностике и лечению детей, больных билатеральной нефробластомой (25 наблюдений). В то время 2-х летняя выживаемость этих пациентов составляла 28% (Шанидзе Г.С., 1979 г.), что представлялось огромным научным и практическим достижением. Развитие современной медицинской науки и техники, изменило представление о диагностике и лечении многих злокачественных опухолей у детей. По прошествии 26 лет возникла необходимость вновь вернуться к решению данной проблемы с точки зрения современных научных достижений.
Цель работы:
улучшение результатов лечения детей, больных билатеральной нефробластомой.
Задачи работы:
- изучить морфологические особенности БН и генетические синдромы
у больных БН;
- оценить клинические проявления БН у детей;
- проанализировать методы диагностики и определить алгоритм обследования детей, больных БН;
- уточнить тактику хирургического лечения больных БН;
- провести анализ предоперационной и послеоперационной химиотерапии больных БН в зависимости от стадии заболевания;
- изучить осложнения, возникающие в процессе лечения больных БН;
- оценить результаты терапии больных БН.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике на большом клиническом материале, сконцентрированном в одном лечебном учреждении, изучены генетические синдромы и пороки развития у детей больных БН и проанализированы морфологические особенности данного вида опухоли. На основании анализа исторического и вновь собранного материала проведена оценка клинических проявлений БН у детей. На основании современных научных достижений рассмотрены вопросы диагностики билатеральной нефробластомы и предложен алгоритм обследования детей с подозрением на двустороннее поражение почек. Определена стратегия терапии больных БН в зависимости от стадии заболевания. Проанализированы результаты лечения детей больных БН.
Научно-практическое значение работы
На основании результатов выполненного исследования представлены морфологические и генетические особенности, клиническое течение БН, даны рекомендации по методам диагностики и представлен алгоритм обследования детей с подозрением на билатеральное поражение почек. Предложена стратегия и тактика лечения БН у детей в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Полученные данные позволяют улучшить диагностику и результаты лечения детей, больных БН.
Предполагаемые результаты и формы внедрения в медицину и
практику здравоохранения
Предполагается, что результаты данной работы помогут увеличить долю больных билатеральной нефробластомой, выявляемых на ранних стадиях заболевания. Внедрение комплексной программы лечения с применением предложенных схем предоперационной и послеоперационной ПХТ, оперативного лечения в два этапа: сначала на менее пораженной опухолью почке в объеме резекции органа, затем на более пораженной почке (резекция или нефрэктомия), послеоперационной ЛТ, поможет повысить непосредственные и отдаленные результаты лечения детей, больных билатеральной нефробластомой. Результаты исследования внедрены в практику работы НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, и в учебный процесс на кафедре детской онкологии РМАПО.
Апробация работы
Диссертация апробирована 7 декабря 2007 года на совместной научной конференции отделов, отделений и лабораторий НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (отдела общей онкологии, отдела химиотерапии гемобластозов, отделения трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии, отделения интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, рентгенодиагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, лаборатории гемоцитологии), отделения урологии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедры онкологии РМАПО.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Объем работы составляет 148 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 65 таблицами, 4 рисунками, 18 графиками. Указатель литературы содержит 76 источников. Работа выполнена в хирургическом отделении №2 (опухолей торако-абдоминальной локализации, руководитель отделения – член корреспондент РАМН, д.м.н., профессор И.С. Стилиди) НИИ Детской онкологии и гематологии (директор - академик РАМН, д.м.н., профессор Алиев М.Д.) ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Содержание работы
Общая характеристика детей больных билатеральной нефробластомой (БН)
В настоящей работе проведен анализ клинических и диагностических данных, а также результатов лечения 83 детей больных БН в возрасте от 0 до 15 лет, которые находились на лечении или наблюдались в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1964 по 2007 гг. У всех детей диагноз был подтвержден морфологически. Девочек было 45 (54,2%), мальчиков - 38 (45,8%), соотношение по полу составило 1,18:1. Средний возраст детей составил 4,34 лет. Основной пик заболеваемости БН приходится на возрастной период от 3 до 5 лет - 40 (48%) детей. Сроки от появления первых клинических признаков заболевания до обращения к врачу 4,3 недели. Сроки от начала заболевания, т.е. появление первых клинических симптомов, до уточнения диагноза в среднем – 11 недель. Первоначальные диагнозы у больных БН отличались многообразием. Чаще всего пациентов госпитализировали с диагнозом опухоль одной почки - 21 (25,6%). Только у 11(13,2%) детей было изначально выявлено двустороннее поражение почек.
Заболеваемость детей, больных БН среди городского населения гораздо выше, чем сельского (83,2% против 16,8%).
Стадирование заболевания проводилось согласно рабочей классификации БН, разработанной в НИИ ДОГ в 1979 году. У 49 (59,1%) детей выявлена Vб стадия заболевания, у 25 (30%) - Vв стадия и лишь у 9 (10,9%) больных – Vа стадия заболевания. В подавляющем большинстве случаев мы наблюдали синхронное поражение почек у больных БН – 52 (89,7%) детей. Отмечено метастазирование по трем основным локализациям: регионарные лимфатические узлы – 8 детей (36,4%), легкие – 12 (54,5%) и печень – 2 (9,1%).
Чаще при БН наблюдается тотальное поражение правой почки – 24 (41,3%) больных. Поражение верхнего полюса наблюдали у 31 (53,3) ребенка, нижнего – у 20 (34,4%). У 18 (30,9%) отмечено поражение центральных отделов почек. У 5 (8,6%) больных зарегистрирована лоханочная локализация НБ. Иногда опухоль Вилмса встречается в подковообразной почке. В тех случаях, когда наблюдается поражение двух половин подковообразной почки, мы относим их к БН. Таких больных у нас было 5 (8,6%).
В подавляющем большинстве случаев мы наблюдали синхронное поражение почек у больных БН – 52 (89,7%) детей. Среди общего числа детей больных БН метахронное поражение почек выявлено только у 6 (10,3%) человек.
Из 58 больных БН, включенных в исследование, у 41 ребенка (70,7%) выявлены различные пороки развития (крипторхизм, гипоспадия, мегауретер, поликистоз почек, подковообразная почка, пороки сердца и костной системы).
В настоящей работе с целью анализа все больные разделены на 2 группы: контрольную группу I и основную группу II.
Характеристика больных контрольной I группы
В контрольную группу I вошли 25 детей больных БН, наблюдавшиеся и получившие лечение в условиях отделения опухолей торако-абдоминальной локализации НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1964 по 1979 гг. Наблюдаемые больные были в возрасте от 0 до 15 лет, средний возраст составил 3,1 лет. Девочек было 15 (60,0%), мальчиков — 10 (40,0%).
У 10 больных (40,0%) диагностирована Vб стадия болезни, большинство детей – 15 (60,0%) имели Vв стадию. Метастазы в легкие на момент начала лечения диагностированы у 4 (16,1%) детей.
Характеристика больных основной II группы
В группу II вошли 58 детей, получивших лечение с 1980 по январь 2007 гг. Средний возраст наблюдаемых детей составил 4,23 лет. Девочек было 30 (51,7%), мальчиков – 28 (48,3%).
При первичном обращении Vа стадия выявлена у 9 (15,5%) детей, Vб – у 39 (67,2%), Vв – у 10 (17,3%) пациентов. Метастатическое поражение зарегистрировано у 18 (31,03%) детей.
Эффективность терапии и результаты лечение оценивались по безрецидивной выживаемости (БРВ) пациентов. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы SPSS 11.0 для Windows. Достоверность результатов оценивалась по сравнительному парному Т-тесту, разница считалась достоверной при p<0,05. Оценка БРВ проводилась с использованием метода Каплан-Майера, сравнительная оценка групп больных по БРВ проводилась методом Log rank тест.
Генетика и морфология БН
Среди 58 наших пациентов у 20 (34,5%) выявлены сочетания БН с генетическими синдромами (табл. 1).
СОЧЕТАНИЕ БИЛАТЕРАЛЬНОЙ НЕФРОБЛАСТОМЫ С
ГЕНЕТИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ (n=20)
| Генетические синдромы | Количество больных | |
| Абс. | % | |
| Синдром Перлмана | 1 | 5,0 |
| Синдром Беквита-Видемана | 3 | 15,0 |
| Синдром Нунан | 1 | 5,0 |
| Синдром Дениса-Драша | 4 | 20,0 |
| Гемигипертрофия | 7 | 35,0 |
| WAGR синдром | 1 | 5,0 |
| Дисплазия соединительной ткани | 2 | 10,0 |
| Нейросенсорная тугоухость | 1 | 5,0 |
| Итого: | 20 | 100 |
Одной из морфологических особенностей БН является то, что у одного больного в разных почках могут регистрироваться различные гистологические типы опухоли. Иногда мы наблюдали у ребенка в одной из почек истинную НБ, в другой - НБ в сочетании с пороком развития почки – нефробластоматозом. Типичная нефробластома в обеих почках наблюдалась у 30 пациентов; типичная нефробластома в одной и рабдоидный вариант в другой почке – у 4 пациентов. Чаще всего отмечено преобладание типичного варианта ОВ. Этот вид опухоли в правой почке был в 32 (55,3%) случаях, в левой – в 28 (48,8%). Рабдомиоматозный фетальный вариант опухоли наблюдали одинаково часто в обеих почках – по 5 случаев справа и слева (по 8,6%). Саркоматозный вариант отмечен в 5 (8,6%) случаях справа и 3 (5,2%) наблюдениях слева. Нефробластома, развившаяся на фоне нефробластоматоза, зарегистрирована в 6 (10,3%) наблюдениях в правой и 2 (3,4%) в левой почках. В 2 (3,4%) случаях отмечен кистозный вариант НБ, по одному случаю наблюдали неклассифицированный вариант и злокачественную нефрому.
В 10 наблюдениях был выявлен нефробластоматоз: 7 (12%) случаев в правой и 13 (22,4%) левой почках. Нефробластоматоз представляет собой прогрессирующую форму персистирующей почечной бластемы, являясь двусторонним, многоочаговым и/или диффузным процессом, который может поражать большую часть коры почек. Нефробластоматоз может сочетаться с нефробластомой.
Клиническая симптоматика
При оценке клинической симтоматики билатеральной нефробластомы признаки «общего опухолевого симптомокомплекса» (вялость, снижение аппетита и похудание, лихорадка неясного генеза) отмечены у 62,6% пациентов.
Местные проявления БН связаны в первую очередь с увеличением размеров почек, пораженных опухолевым процессом. Увеличение живота мы наблюдали у 65 (78,3%) больных. Боль в животе как первый симтом заболевания отмечен у 47 (56,7%) детей, часто в сочетании с тошнотой и рвотой – 40 (48,1%) Наличие пальпируемой в животе ребенка опухоли – у 40 (48,1%) больных. Нефробластома пальпаторно определяется чаще в виде округлого, плотноэластической консистенции новообразования, имеющего обычно гладкую поверхность, четкие контуры. У 55,4% больных регистрировалась стойкая артериальная гипертензия до начала специальной терапии. Макрогематурия была отмечена у 8 (9,6%) больных БН. Патогномоничных клинических симптомов, свойственных только для двухстороннего опухолевого поражения почек, нами не выявлено.
В связи с этим главная задача педиатров на этапе сбора анамнеза и физикального обследования — заподозрить опухолевую патологию почек и направить ребенка на этап лабораторно-инструментальных исследований (УЗВТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства).
Диагностика
Решающую роль в излечении детей со злокачественными новообразованиями почек играет своевременная диагностика на ранних этапах развития опухолевого процесса. Результаты лечения БН у детей зависят от стадии опухолевого процесса, т.е. от сроков установления диагноза.
Для выявления БН у детей, как и других опухолевых заболеваний, необходимо решить следующие диагностические задачи:
1. Определить наличие объемного образования в брюшной полости или забрюшинном пространстве.
2. Уточнить источник опухолевого роста.
3. Установить морфологический диагноз.
4. Определить распространенность опухолевого процесса.
5. Оценить функциональную активность пораженных органов.
Для решения поставленных задач использовались различные методы исследования. На первом этапе диагностики обычный клинический осмотр позволял выявить увеличение размеров живота, симтомы опухолевой интоксикации. При пальпации определялись размеры, форма, консистенция и подвижность опухоли.
При оценке лабораторных методов исследования в общем анализе крови у 43 (74,1%) больных БН выявлена анемия различной степени, у 28 (48,3%) детей наблюдали тромбоцитоз, ускорение СОЭ зарегистрировано у 46 (79,3%) больных; в анализах мочи до начала специальной терапии чаще регистрировалась протеинурия – 35 (60,3%) пациентов, у 16 (27,6%) - лейкоцитурия и у 12 (20,7%) микрогематурия. В биохимическом анализе крови чаще всего отмечались: повышение уровня ЛДГ - 53 (91,4%) пациента, гипопротеинемия – у 30 (51,7%) и гипоальбуминемия у 19 (32,8%) человек, что свидетельствует о высокой биологической агрессии опухолевого процесса.
Важной задачей на втором этапе диагностики являлось определение локализации опухоли, распространенности опухолевого процесса и функциональной активности пораженных органов (почек) на момент начала лечения.
УЗВТ брюшной полости и забрюшинного пространства проведена 80 (96,4%) пациентам, рентгенография грудной клетки – 78 (93,9%), РКТ органов грудной клетки – 37 (44,6%), РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с в/в контрастированием – 67 (80,7%), прямая АГ – 47 (56,6%), динамическая реносцинтиграфия – 54 (65,04%), миелограмма — 72 (86,7%), цитологическое исследование материала аспирационной биопсии — 41 (49,4%) детям.
Изучение рентгенологических и ультразвуковых данных позволил выявить важные диагностические признаки БН и распространенность процесса. При УЗВТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства у 56 пациентов выявлено двухсторонне поражение почек опухолью, у 11 – связь опухолевых узлов с печенью и магистральными сосудами, у 10 – связь с ЧЛС, у 2 – подковообразная почка, у 3 пациентов заподозрен нефробластоматоз. В 100% случаев диагноз БН был поставлен при РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием, связь опухоли с ЧЛС – у 34 больных, связь опухоли с другими органами и магистральными сосудами – у 30, интралоханочная локализация узлов – у 5, подковообразная почка – у 4, метастатическое поражение печени – у 2 пациентов. Метастатическое поражение легких до начала специальной терапии при рентгенографии было выявлено у 4 (7,1%) детей. Метастатическое поражение легких методом РКТ выявлено у 8 (24,2%) больных БН. Полученные данные подтверждают высокую по сравнению с рентгенографией разрешающую способность метода РКТ. 42 детям была выполнена общая абдоминальная аортография с селективной ангиографией почечных артерий. У 34 (81%) больных обнаружена картина аваскулярных или гиповаскулярных опухолей почек. В 6 (14,3%) наблюдениях выявлены добавочные почечные артерии. У 4 (9,5%) пациентов отмечен рассыпной тип кровоснабжения почек. Для оценки функции почек у больных БН широко применяется динамическая реносцинтиграфия, которая была выполнена 51 ребенку до начала специальной терапии. Снижение суммарной функции почек было выявлено у 26 (51%) больных БН. Нарушение функции правой почки зарегистрировано у 14 (27,5%) детей, левой – у 11 (21,6%). У 3 (5,9%) пациентов обнаружена нефункционирующая почка справа. У 12 (23,5%) больных отмечено перераспределение кровотока в почках вследствие их опухолевого поражения.
В нашем исследовании аспирационная пункция тонкой иглой (диаметр не более 0,8 мм) проведена 37 (63,8%) детям. У 30 больных была диагностирована НБ, в 1 случае – эмбриональная нефрома и в 1 аденокортикома. У 5 детей пункция опухоли была неинформативна. У 34 (58,6%) пациентов выполнена пункция одной почки, у 3 (5,2%) пункция обеих почек. Диагностическая пункция почек не проводилась у 21 больного. Результаты цитологического анализа материала, полученного методом аспирационной пункции, являются по нашим данным высоко информативным методом диагностики и позволяют в большинстве случаев сформулировать правильный морфологический диагноз НБ до начала противоопухолевого лечения.
По каждому методу исследования мы определили его диагностическую информативность (табл. 2).
Таблица 2.
Информативность методов лучевой диагностики
| Метод | Информативность, % |
| УЗВТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства | 98 |
| РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием | 100 |
| РКТ органов грудной клетки | 100 |
| Рентгенография органов грудной клетки | 50 |
| Цитологическое исследование | 92,7 |
Сравнительный анализ информативности различных диагностических методов в распознавании БН у детей позволил выработать наиболее оптимальный, на наш взгляд, диагностический алгоритм:
- сбор анамнеза и осмотр
- лабораторная диагностика;
- ультразвуковая томография органов живота;
- компьютерная томография почек, органов и тканей
забрюшинной, брюшной и грудной областей,
- радионуклидное исследование почек (динамическая
реносцинтиграфия);
- пальпация органов живота под наркозом при
необходимости с применением мышечных релаксантов;
- ангиография (общая абдоминальная аортография +
селективная ангиография пораженной почки, по показаниям
выполняется венография);
- цитологическое исследование материала из опухоли,
полученного методом аспирационной пункции тонкой иглой.
Лечение детей больных БН
Лечение больных контрольной группы
План лечения предусматривал проведение ПХТ, оперативного лечения и ЛТ. Оперативное лечение выполнено 17 (68%) детям. Большинству пациентов хирургический этап выполнялся только на одной почке – 13 (52%) больных. Лишь 4 (16%) детям оперативное вмешательство проведено на обеих почках.
ПХТ проводилась хаотически, без соблюдения четких схем, интервалов между курсами и количества курсов. Проводилась как монохимиотерапия, так и ПХТ. Для химиотерапии использовались винкристин, циклофосфан, хризомалин, преднизолон, дактиномицин, брунеомицин. Сочетание препаратов было настолько различным, что сравнение эффективности их комбинаций практически невозможно.
Лучевое лечение в данной группе больных выполнялось как в пред-,так и в послеоперационном периодах. Дозы облучения варьировались в значительных пределах и не были систематизированы и составляли от 2000 до 5000 рад. Для облучения использовалась как дистанционная гамма-, так и рентгенотерапии. Число осложнений, связанных с лучевым лечением было велико. Особенно следует отметить развитие радиационного нефрита.
Лечение больных БН основной группы
При лечении больных БН II группы применялись три основных метода: хирургический, химиотерапия, лучевой.
Предоперационный режим полихимиотерапии (ПХТ) определялся объемом поражения почек. Тактика предоперационной ПХТ у больных Va стадией аналогична таковой у больных локализованной формой монолатеральной НБ – клиническими стадиями I и II (T1-2 N0 M0). ПХТ включала комбинацию препаратов: Винкристин 1,5 мг/м2 в/в струйно 1 и 8 дни; Дактиномицин 1000 мкг/м2 в/в капельно 1 день. Оценка эффекта ХТ производилась на 12-13 дни лечения. При отсутствии сокращения размеров опухолей, назначался Адриамицин 40 мг/м2 в/в капельно в 15 день. Количество курсов – 1.
При Vб и Vв клинических стадиях проводилась ПХТ как при III-IV стадиях монолатеральной нефробластомы: Винкристин 1,5 мг/м2 в/в струйно 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни; Дактиномицин 1200 мкг/м2 в/в капельно 1 и 22 дни; Адриамицин 40 мг/м2 в/в капельно 1 и 22 дни. Количество курсов – 1.
При отсутствии эффекта от ПХТ осуществлялся переход на схему ПХТ в режиме «В»: Вепезид 100 мг/м2 в/в кап. 1 - 5 дни; Голоксан 1,8 мг/м2 в/в кап. 1 - 5 дни на фоне МЕСНА 1:1. Количество курсов – 2. Интервал между курсами 21-28 дней.
53 (91,3%) детям была проведена предоперационная ПХТ. Остальным 5 (8,6%) детям на 1 этапе было выполнено оперативное лечение по месту жительства. До операции больным проводилось от 1 до 9 курсов ПХТ. Подавляющее большинство детей - 43 (91,1%) получило от одного (62,4%) до 2-х (18,9) курсов ПХТ. На фоне проводимой ПХТ зарегистрировано сокращение размеров опухолей почек, выраженное в разной степени. Следует отметить, что ввиду того, что морфологическая структура опухолей при БН в разных почках может быть различна, эффективность ПХТ также может отличаться. Отсутсвие эффекта при проведении ПХТ до операции отмечено в 24,6% в левой и в 18,9% в правой почках.
В процессе предоперационной ПХТ у 19 детей были изменены режимы и число курсов ПХТ. Анализ причин смены и увеличение их количества показал, что у 8 (42,1%) больных не было эффекта от ПХТ, у 3 (15,8%) детей зарегистрировано прогрессирование болезни на фоне лечения, в 2 (10,5%) случаях наблюдались аллергические реакции от введения химиопрепаратов.
Послеоперационная ПХТ больным БН Vа стадией заболевания проводилась как у больных монолатеральной НБ I-II стадиями по схеме: Винкристин 1,5 мг/м2 в/в струйно 1 и 8 дни; Дактиномицин 1000 мкг/м2 в/в капельно 1 день. Общее число курсов ПХТ - 6 с интервалом 3 недели. Больным Vб и Vв стадиями заболевания назначалась ПХТ как у больных монолатеральной НБ III-IV стадиями по схеме: Винкристин 1,5 мг/м2 в/в струйно 1 день; Дактиномицин 1000 мкг/м2 в/в капельно 1 день; Циклофосфан 600 мг/м2 в/в капельно1 и 2 дни. Общее число курсов ПХТ – 6. Интервал между курсами – 3 недели. При лечебном патоморфозе 1-2 степени назначалась ПХТ в режиме «В». Количество курсов – 4. Интервал между курсами – 21-28 дней.
Послеоперационную ПХТ получил 51 ребенок. 7 больным не проводилась ПХТ по следующим причинам:
- прогрессирование заболевания - у 3 пациентов. Эти дети были признаны инкурабельными;
- субкомпенсированная почечная недостаточность развилась у 2 больных;
- нефротический синдром наблюдали у 1 ребенка;
- большое число проведенных до операции курсов ПХТ (9) по месту жительства – 1 больной.
Чаще всего детям назначалось от 4 до 6 курсов ПХТ. Больным, которым в предоперационном периоде проводилась смена химиотерапии с использованием режима В, назначалось 4 курса ПХТ -16 (31,4%) детей. При отсутствии смены режимов ПХТ до операции, после операции детям проводилось 6 курсов ПХТ – 29 (56,9%) человек.
После предоперационного курса ПХТ производились оперативные вмешательства на почках в два этапа: сначала на менее пораженной почке. После окончания послеоперационного периода (в среднем через 14 дней), оценки функции оперированной почки по данным динамической реносцинтиграфии и клиренса мочи по эндогенному креатинину, выполнялся второй хирургический этап на более пораженной опухолью почке. В случаях, когда наблюдалось медленное (более 2-х недель) восстановление функции оперированной почки, проводился курс химиотерапии для предупреждения развития рецидива опухоли и прогрессирования заболевания. Оперативные вмешательства в два этапа были выполнены 44 (80%) детям. Одномоментные хирургические вмешательства выполнены 11 (20%) детям больным БН. Показаниями к одномоментным оперативным вмешательствам на обеих почках послужили: небольшие размеры опухолей обеих почек при удовлетворительной функции органов; небольшие размеры опухоли одной из почек и отсутствие функции контралатеральной почки.
Объемы оперативных вмешательств на почках приведены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3
ОБЪЕМ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ БИЛАТЕРАЛЬНОЙ НЕФРОБЛАСТОМОЙ ВЫПОЛНЕННЫХ
В ДВА ЭТАПА (n=44)
| Объем | Абс. | % |
| Нефрэктомия + резекция | 29 | 65,9 |
| Резекция с 2-х сторон | 11 | 25,0 |
| Нефрэктомия или резекция с одной стороны | 4 | 9,1 |
| Итого: | 44 | 100 |
Таблица 4
ОБЪЕМ ОДНОМОМЕНТНОГО ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ БИЛАТЕРАЛЬНОЙ НЕФРОБЛАСТОМОЙ (n=11)
| Объем | Абс. | % |
| Нефрэктомия + резекция | 3 | 27,3 |
| Нефрэктомия + биопсия | 2 | 18,2 |
| Резекция + биопсия | 4 | 36,3 |
| Резекция с 2-х сторон | 2 | 18,2 |
| Итого: | 11 | 100 |
Лучевая терапия проводилась в послеоперационном периоде после выполнения нефрэктомии (T3) и/или органосохраняющего хирургического вмешательства в случае интраоперационных разрывов, анапластическом варианте опухоли, доказанном наличии клеток опухоли по краю резекции или околопочечной клетчатке при морфологическом исследованнии удаленных новообразований, метастатическом поражении печени и забрюшинных л/у. 12 (66,6%) детям выполнено облучение всей брюшной полости. брюшной полости облучалась у 6 (33,4%) больных БН (табл. 5). СОД составила 10,8-12 Гр.Облучение легких по поводу метастатического поражения проведено 6 (10,3%) больным БН.
Осложнения, связанные с лечением
Все осложнения разделены на 3 группы и были связаны:
- с перенесенным оперативным вмешательством;
- с проводимой ПХТ;
- с перенесенным лучевым лечением.
Таблица 5
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ БИЛАТЕРАЛЬНОЙ НЕФРОБЛАСТОМОЙ (n=18)
| Локализация | Показания | Абс. | % |
| Брюшная полость | Разрыв опухоли во время операции | 4 | 22,2 |
| Анаплазия | 1 | 5,6 | |
| Метастазы в печени и забрюшинных лимфоузлах | 7 | 38,9 | |
| Половина брюшной полости | Опухолевые клетки по краю резекции в резецированной почке | 3 | 16,7 |
| Опухолевые клетки в околопочечной клетчатке | 3 | 16,7 |
Хирургические осложнения, возникающие у больных БН, связаны с тем, что большинству детей выполняются органосохраняющие операции. Послеоперационной летальности в наших наблюдениях не было. У 13 (23,7%) больных мы наблюдали осложнения, связанные с операцией. Снижение функции почек отмечено у 4 (30,7%) пациентов. У 3 детей (23,1%) диагностирован абсцесс в ложе удаленной опухоли. В 2 (15,4%) случаях наблюдали образование послеоперационной гематомы в зоне резекции почки и у 2 (15,4%) детей зарегистрированы мочевые свищи. Последние закрылись самостоятельно в период от 2 до 4 суток после операции. Наиболее грозным осложнением послеоперационного периода является острая почечная недостаточность, которую мы наблюдали в 1 случае.
На фоне проводимой ПХТ в послеоперационном периоде мы наблюдали осложнения у 11 (20%) пациентов. Чаще других регистрировалось транзиторное повышение креатинина и мочевины сыворотки крови – 5 (45,5%) больных. В 4 (36,4%) случаях наблюдали появление отеков, артериальной гипертензии, снижение клиренса мочи по эндогенному креатинину. В 1 (9,1%) наблюдении отмечено развитие нефротического синдрома.
После проведенной лучевой терапии 18 больным были зарегистрированы осложнения у 11 (61,1%). У 2 (18,2%) больных развился лучевой нефрит, приведший в конечном итоге к хронической почечной недостаточности.
Таблица 6
ОСЛОЖНЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ БИЛАТЕРАЛЬНОЙ НЕФРОБЛАСТОМОЙ
| Осложнения | Абс. | % | |
| Оперативное лечение | кровотечение | 1 | 7,7 |
| абсцесс в ложе удаленной опухоли | 3 | 23,1 | |
| гематома резецированной почки | 2 | 15,4 | |
| снижение почечной функции (компенсация) | 4 | 30,7 | |
| ОПН | 1 | 7,7 | |
| мочевые свищи | 2 | 15,4 | |
| Итого: | 13 | 100 | |
| Послеоперационная ПХТ | кардиомиопатия | 1 | 9,1 |
| транзиторное повышение креатинина и мочевины сыворотки крови | 5 | 45,5 | |
| отеки, артериальная гипертензия, снижение клиренса креатинина | 4 | 36,4 | |
| нефротический синдром | 1 | 9,1 | |
| Итого: | 11 | 100 | |
| Лучевая терапия | лучевой нефрит (ОПН) | 2 | 18,2 |
| гепатит, энтероколит | 8 | 72,7 | |
| гектическая лихорадка | 1 | 9,1 | |
| Итого: | 11 | 100 | |
Результаты лечения больных БН основной группы
Из 25 больных БН, получавших специальное лечение в период 1964-1979 г.г. живы 7 пациентов (28%).
Из 58 детей, лечившихся в период с 1980 по 2007 г.г. живы к настоящему времени 41 (70,9%) ребенок без признаков рецидива опухоли и метастазов: более 5 лет - 16 детей; более 2 лет – 16 детей; более 1 года – 4 детей; менее 1 года – 5 детей. Двухлетняя ОБР детей основной группы составила 70,9%, пятилетняя БРВ – 64,9%.
У 5 детей отмечен рецидив заболевания: у 4 – местный; у 1 - метастазы в легких. По поводу рецидива заболевания все дети (5 человек) получили специальное лечение и живы к моменту написания работы. Двухлетняя ОВ детей контрольной группы составила 79,2%, пятилетняя ОВ – 71%.
Умерло 12 детей: 9 человек от прогрессирования или рецидива заболевания; 3 пациентов от осложнений, связанных с лечением.
Кривые выживаемости двух групп пациентов представлены на рисунке 1.
Рисунок 1
На рисунках 2 и 3 представлены кривые ОВ и БРВ больных БН основной группы в зависимости от объема полученного лечения. Низкая выживаемость пациентов, получивших комбинацию ХТ+О+ХТ+ЛТ связана с тем, что в этой группе оказались, в основном дети с распростаненным процессом заболевания.
Рисунок 2
Рисунок 3
Таким образом, анализируя результаты лечения детей больных БН контрольной и основной групп, важно отметить необходимость комплексного подхода, включающего хирургические этапы, пред- и послеоперационную химиотерапию и лучевое лечение. На рисунках 4 и 5 предлагается стратегия терапии больных БН в зависимости от клинической стадии заболевания.
Рисунок 4
Рисунок 5
ВЫВОДЫ
- БН сочетается с пороками развития (70,7%) и генетическими синдромами (34,5%). Наиболее часто у больных БН регистрируются синдромы идиопатической гемигипертрофии (35%), Дениса-Драша (20%), Беквита-Видемана (15%).
Среди гистологических типов БН в 65% наблюдается «типичный вариант» опухоли в обеих почках. Одной из морфологических особенностей БН является то, что у одного больного в разных почках могут регистрироваться различные гистологические варианты опухоли. В 10,4% случаев в почках больного отмечается только нефробластоматоз при отсутствии данных за НБ, иногда нефробластома сочетается с нефробластоматозом (13,8%).
- При двустороннем поражении почек регистрируются более выраженные симптомы нефробластомы, чем при монолатеральной опухоли Вилмса. Чаще всего наблюдается увеличение размеров живота -78,3%, лихорадка – 62,6%, боли в животе – 56,7%, артериальная гипертензия – 55,4%.
- Диагностика детей больных БН проводится по представленному алгоритму: сбор анамнеза и осмотр; лабораторная диагностика; ультразвуковая томография органов живота; компьютерная томография почек, забрюшинного пространства, брюшной и грудной полостей; радионуклидное исследование почек; ангиография; цитологическое исследование материала из опухоли, полученного методом аспирационной пункции тонкой иглой.
- Оперативное лечение у больных БН чаще выполняется в два этапа: сначала на менее пораженной опухолью почке в объеме резекции органа, затем на более пораженной почке (резекция или нефрэктомия). В ряде случаев (20%), при наличии соответствующих показаний, больным может быть выполнена операция одномоментно на обеих почках.
- Тактика предоперационной и послеоперационной ПХТ у пациентов Va стадией аналогична таковой у больных локализованной формой монолатеральной НБ – клиническими стадиями I и II.
При Vб и Vв клинических стадиях проводится пред- и после-операционная ПХТ как при III-IV стадиях монолатеральной нефробластомы.
- Осложнениями, возникающим в процессе лечения больных БН, являются: снижение почечной функции иногда до развития почечной недостаточности (5%), мочевые свищи (3,4%), гематома в резецированной почке (3,4%).
- Выживаемость детей больных БН составила 79,2%, что в 3 раза выше результатов лечения данной категории больных за период 1964-1979 г.г. Безрецидивная выживаемость больных БН в нашем исследовании составила 70,2%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Для выявления и подтверждения диагноза БН необходимо проведение всего комплекса современных методов обследования детей включающих: сбор анамнеза и осмотр; лабораторная диагностика; ультразвуковая томография органов живота; компьютерная томография почек, забрюшинного пространства, брюшной и грудной полостей; радионуклидное исследование почек; ангиография; цитологическое исследование материала из опухоли, полученного методом аспирационной пункции тонкой иглой.
- Перед началом проведения специальной терапии необходимо установление стадии БН. Рекомендуется для этой цели использовать рабочую классификацию, разработанную НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, учитывающую распространенность опухолевого процесса в каждой почке.
- Оперативное лечение у больных БН чаще выполняется в два этапа: сначала на менее пораженной опухолью почке в объеме резекции органа, затем на более пораженной почке (резекция или нефрэктомия). В ряде случаев при наличии соответствующих показаний больным может быть выполнена одномоментная операция. Показаниями для одномоментных операций являются:
- небольшие размеры опухолей обеих почек при удовлетворительной функции органов;
- небольшие размеры опухоли одной из почек (категория опухоли Т1) и отсутствие функции контралатеральной почки;
- операция на одной из почек в объеме резекции или нефрэктомии и биопсия контралатерального органа.
- Тактика предоперационной и послеоперационной ПХТ у больных Va стадией аналогична таковой у больных локализованной формой монолатеральной НБ – клиническими стадиями I и II препаратами: винкристин + дактиномицин +/- адриамицин.
При Vб и Vв клинических стадиях проводится пред- и после-операционная ПХТ как при III-IV стадиях монолатеральной нефро-бластомы препаратами: винкристин + дактиномицин + адриамицин или (при отсутствии эффекта) вепезид + голоксан. Послеоперационный режим ПХТ включает комбинацию винкристина + дактиномицина + циклофосфана.
- Лучевая терапия проводится в послеоперационном периоде после выполнения нефрэктомии (T3) и/или органосохраняющего хирургического вмешательства в случае интраоперационных разрывов или доказанном наличии клеток опухоли по краю резекции при морфологическом исследованнии удаленных новообразований.
- Следует помнить, что в процессе лечения больных БН могут возникнуть осложнения, в том числе и опасные для жизни ребенка. Наиболее грозным осложнением является развитие почечной недостаточности, что потребует проведение гемодиализа.
- Лечение детей больных БН должно проводиться только в условиях специализированного онкопедиатрического стационара, имеющего в штате подготовленных хирургов, анестезиологов, реаниматологов, химиотерапевтов и специальное современное медицинское оборудование.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Современные аспекты органсохраняющего лечения при билатеральной нефробластоме у детей. Шароев Т.А., Казанцев А.П., Швецова М.В. Тезисы докладов XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006, 41.
- Современные подходы к лучевой терапии первичной нефробластомы у детей. Рощин Д.А., Глеков И.В., Белова В.П., Швецова М.В. Материалы VII Всероссийского научного форума Радиология 2006, Москва, Центр международной торговли 25-28 апреля 2006, 206-207.
- Современные аспекты органсохраняющего лечения при билатеральной нефробластоме у детей. Шароев Т.А., Казанцев А.П., Швецова М.В. Избранные лекции и доклады IV съезда онкологов СНГ и радиологов, Баку, 28 сентября-1 октября 2006, 386-389.
- Современные аспекты органсохраняющего лечения при билатеральной нефробластоме у детей. Шароев Т.А., Казанцев А.П., Швецова М.В. Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сентября-1 октября, 2006, 275.
- Современная стратегия лечения детей с локализованными формами злокачественных опухолей почек. Шароев Т.А., Казанцев А.П., Швецова М.В. Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сентября-1 октября, 2006, 275.
- Современная стратегия терапии больных билатеральной нефроблаастомой. Тезисы докладов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007, 637.
- Химиотерапия у больных билатеральной нефробластомой. Шароев Т.А., Швецова М.В. Тезисы докладов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007, 637.
- Нфробластома подковообразной почки у ребенка 3 лет. Шароев Т.А., Швецова М.В., Казанцев А.П. Журнал «Онкоурология», Москва, издание общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов», №3, 2007, 73-76.
- Билатеральная нефробластома у детей. Швецова М.В., Шароев Т.А. Журнал «Онкоурология», Москва, издание общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов», №4, 2007, 72-78.
