Герминогенные опухоли яичников (диагностика, лечение, факторы прогноза)
На правах рукописи
СТРЕЛЬЦОВА
Ольга Николаевна
ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ
(диагностика, лечение, факторы прогноза)
14.00.14 – онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина РАМН
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор С.А. Тюляндин
доктор медицинских наук, профессор К.И. Жорданиа
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор К.П. Лактионов
доктор медицинских наук, профессор В.И. Борисов
Ведущая организация:
ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ СР РФ
Защита диссертации состоится « » 2009 года
в часов на заседании диссертационного совета в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н. Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе 24.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина РАМН.
Автореферат разослан « » 2009 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Ю.А. БАРСУКОВ
Актуальность исследования
Герминогенные опухоли яичников (ГОЯ) составляют 20—30% всех опухолей данной локализации (Давыдов М.И., Летягин В.П., Кузнецов В.В., 2007, Disaia P., Creasman W., 1997). Частота злокачественных герминогенных опухолей яичников (ЗГОЯ) сравнительно невелика (2—3%), однако круг проблем, связанных с их клиническим течением, факторами прогноза, а так же выбором оптимального метода лечения этой разновидности опухолей чрезвычайно широк.
Считается, что герминогенные опухоли развиваются из полипотентных первичных половых клеток, однако окончательная причина их возникновения, также как и механизм трансформации герминогенных клеток до сих пор не ясны. В большинстве случаев, данные новообразования исходят из половых желез, реже встречается экстрагонадная локализация — в средостении или забрюшинном пространстве, что может объясняться миграцией первичных половых клеток в эмбриогенезе из желточного мешка в брыжейку задней кишки, а затем в половые тяжи (Baker B.A., Frickey L., Yu I.T, et al., 1998).
Герминогенные опухоли поражают преимущественно молодой контингент больных (средний возраст 19 лет) и это с особой остротой ставит вопросы сохранения репродуктивной функции женщины с ее дальнейшей социально-генетической реабилитацией.
Клинически и морфологически все ЗГОЯ могут быть разделены на две группы: дисгерминомы и недисгерминомы. Дисгерминомы составляют почти половину всех ЗГОЯ. Недисгерминомы включают опухоль желточного мешка (эндодермального синуса), незрелую тератому, эмбриональный рак, хориокарциному, полиэмбриому и смешанные герминогенные опухоли. ЗГОЯ отличаются крайне агрессивным течением и при первичной неправильной тактике лечения приводят к быстрой генерализации болезни и смерти больной.
ЗГОЯ стадируются по той же системе FIGO (1988г.), что и рак яичников. Однако, в отличие от последнего, приблизительно в 60—70% случаев эти опухоли яичников диагностируются на I стадии заболевания, III стадия встречается у 25% больных, а II и IV стадии — очень редки (Hurteau J.A., Williams S.J., 2001).
Типичное метастазирование ЗГОЯ — лимфогенное, при котором поражаются парааортальные, подвздошные лимфатические узлы, также характерен гематогенный путь, реже имплантационный. Первичная опухоль часто возникает в одном из яичников. Опухолевое поражение второго яичника встречается реже, даже при распространенном опухолевом процессе. Так, например, при дисгерминомах двухстороннее поражение отмечается лишь у 10—15% больных (Lawrence M.R., Talerman A., 2006).
ЗГОЯ обладают уникальной способностью секретировать в кровь опухоль-ассоциированные антигены. Это позволяет диагностировать заболевание на ранней стадии и дает возможность тщательного мониторинга больной во время лечения и ремиссий, а также помогает выявить рецидив заболевания на ранних сроках.
Важным этапом в лечении больных с данной патологией является хирургическое стадирование, которое должно проводиться по тем же онкологическим критериям, что и в случае рака яичников. Дальнейшая тактика лечения определяется стадией процесса и морфологическим строением опухоли.
Развитие эффективных режимов химиотерапии с включением производных платины и органосохраняющая хирургия сделали возможным не только излечение женщин с ЗГОЯ, но и позволяет сохранять репродуктивную функцию у большинства пациенток. Применение современной химиотерапии улучшило результаты 5-летней выживаемости до 50—60%, при этом при I стадии заболевания она достигает 95%.
Однако, несмотря на достигнутые успехи в лечении ЗГОЯ, наука все еще далека от понимания этиологии заболевания, механизмов развития этой патологии, а также оптимальных методов хирургического и лекарственного лечения.
Решение вопроса о комплексном подходе в диагностике и лечении, выявление новых прогностических факторов с учетом клинико-морфологических критериев позволит улучшить результаты выживаемости и качества жизни пациенток с ЗГОЯ. Обобщение и систематизация имеющегося исторического опыта, а также получение современных проспективных данных позволит обосновать методические рекомендации для врачей практического здравоохранения. Таким образом, исходя из вышеизложенного, своевременность и актуальность проведения дальнейшего исследования по изучению ЗГОЯ не вызывает сомнений.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования явилось усовершенствование методов диагностики и лечения больных ЗГОЯ.
Для достижения этой цели было необходимо решить следующие задачи:
- Оценить результаты лечения больных ЗГОЯ.
- Изучить диагностическую ценность опухолевых маркеров при ЗГОЯ.
- Оценить возможности выполнения органосохраняющих хирургических вмешательств с сохранением репродуктивной функции у больных ЗГОЯ.
- Выявить факторы прогноза ЗГОЯ.
- Определить оптимальную тактику лечения больных ЗГОЯ.
Научная новизна
Впервые на основании ретроспективного анализа клинических данных и морфологических критериев выявлены наиболее информативные факторы прогноза заболевания.
Впервые в России систематизирован опыт хирургического и комбинированного лечения больных с различной морфологической структурой ЗГОЯ, определена оптимальная тактика лечения для этих пациенток, с учетом особенностей современных схем химиотерапии.
Научно-практическая значимость
В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, прогнозированию, лечению и наблюдению за больными ЗГОЯ.
Предложен алгоритм диагностических мероприятий ЗГОЯ. Определены оптимальные объемы операций, а также показания к различным методам лечения при ЗГОЯ в зависимости от факторов прогноза.
Диссертация выполнена согласно плану научных исследований РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, способствует решению основных вопросов онкогинекологии, а именно — лечению ЗГОЯ.
Апробация работы
Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения гинекологического, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения радиохирургии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 30 сентября 2008г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 27 таблиц и 16 рисунков. Список литературы представлен 5 отечественными и 99 зарубежными публикациями.
Материалы и методы исследования
Материалами для настоящего исследования послужили данные о 117 больных ЗГОЯ, которым проведено лечение в отделениях клинической фармакологии и химиотерапии и гинекологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с 1990 по 2007гг. Критерием отбора больных был гистологически верифицированный диагноз ЗГОЯ. Все включенные в исследование пациентки были разделены на две группы в зависимости от клинико-морфологического варианта новообразования: дисгерминомы (35 наблюдений) и недисгерминомы (82 наблюдения). Микропрепараты пересмотрены в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и проанализированы согласно международной гистологической классификации опухолей яичников (ВОЗ, 2002). Стадия заболевания определялась на основании классификации FIGO, 1988г.
В комплексе диагностических мероприятий больным выполнялось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, а также определение опухолевых маркеров (АФП, ХГ, СА-125 и ЛДГ) в сыворотке крови. При необходимости выполнялась компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства.
Всем пациенткам, за исключением четырех (3,4%), на первом этапе лечения были произведены оперативные вмешательства различного объема, в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса, гистологического типа, возраста больной, кариотипа. В 26 (22,2%) объем лечебных мероприятий этим и ограничился.
Характер послеоперационного лечения больных ЗГОЯ определялся гистологическим вариантом опухоли, стадией заболевания, а также наличием или отсутствием остаточной опухоли. В нашем исследовании, в большинстве случаев (87 (74,4%) больных), вторым этапом лечения была химиотерапия (различные режимы с/без включения производных платины и этопозида).
В качестве самостоятельного метода лечения первичных больных ЗГОЯ, химиотерапия была проведена одной пациентке, в плане комбинированного лечения — 88 (75,2%) больным, в плане комплексного лечения — 2 (1,8%) больным.
Лучевая терапия применялась крайне редко: 2 (1,8%) больные получили дистанционную гамма-терапию на область малого таза и на каждое легкое в плане комплексного лечения (СОД=40 и 21 Гр, соответственно). В качестве самостоятельного метода, а также в плане комбинированного лечения лучевая терапия никому из пациенток не проводилась.
Клинический эффект от лечения оценивали с помощью гинекологического осмотра, определения опухолевых маркеров (АФП, ХГ, СА-125 и ЛДГ), ультразвукового исследования органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства, рентгенологического исследования органов грудной клетки и, при необходимости, компьютерной томографии.
Медиана наблюдения за больными ЗГОЯ составила 54,0 месяца (варьируя от 3 до 220 месяцев).
Прослежены 117 (100%) больных, 98 (83,8%) больных на момент завершения исследования (31.12.07) живы без признаков прогрессирования болезни. Умерли от прогрессирования ЗГОЯ 16 (13,7%) больных, от осложнений химиотерапии — 2 (1,7%), от интеркуррентных заболеваний — 1 (0,8%).
Эффективность лечения оценивали по критериям RESIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, 2000). Токсичность лечения оценивали по Common Toxicity Criteria, версия 2 (http://ctep.cancer.gov).
При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований», (ICH Guidelines//Good Clin. Pract.J. — 1998. — Vol.5, № 4. — P.27—37).
Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc, Chicago, IL).
Основным критерием оценки являлась общая выживаемость больных, которая рассчитывалась от дня начала любого вида лечения до даты последнего наблюдения/ смерти. Выбывшие из-под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита. Безрецидивная выживаемость определялась от даты начала любого вида лечения до прогрессирования/смерти больного либо даты последнего наблюдения. Выживаемость анализировалась в соответствие с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту.
Непараметрические данные, в зависимости от количества наблюдений, анализировались с использованием теста 2 или точного критерия Фишера. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р.
Результаты исследования
В исследование включено 117 больных злокачественными герминогенными опухолями яичников: 35 (29,9%) пациенток с дисгерминомами и 82 (70,1%) — недисгерминомами (опухоль желточного мешка — 27 (23,1%) больных, незрелая тератома — 19 (16,2%), эмбриональный рак — 1 (0,9%), полиэмбриома — 1 (0,9%), злокачественная струма яичников — 1 (0,9%), дисгерминома с повышенным уровнем АФП — 5 (4,3%), смешанные — 24 (20,5%)). Четыре (3,3%) пациентки не имели первичной морфологической верификации заболевания, диагноз был поставлен на основании характерной клинической картины и повышенных опухолевых маркерах (АФП, ХГ).
Основные характеристики больных ЗГОЯ, включенных в настоящее исследование, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Характеристики больных ЗГОЯ
| Характеристики | Дисгерми-нома | Недисгер-миномы |
| Число больных (n) | 35 | 82 |
| Возраст, годы | 18 (14-26) | 20,5 (13-40) |
| Сроки наблюдения медиана (мес.; диапазон) | 54 (3 - 220) | |
| Гистологический тип дисгерминома дисгерминома «+» АФП опухоль желточного мешка незрелая тератома полиэмбриома эмбриональный рак злокачественная струма яичников смешанные ЗГОЯ нет верификации | 35 - - - - - - - - | - 5 27 19 1 1 1 24 4 |
| Стадия заболевания I II III IV Не установлена | 18 3 9 - 5 | 22 6 22 8 24 |
| ПЕРВИЧНОЕ ЛЕЧЕНИЕ | ||
| Хирургическое лечение | 35 | 78 |
| не выполнялось л/у неонкологического профиля РОНЦ | - 20 15 | 1 64 14 |
| органосохраняющее с сохранением фертильности органосохраняющее без сохранения фертильности неорганосохраняющее | 23 2 10 | 49 4 25 |
| с остаточной опухолью без остаточной опухоли | 5 30 | 27 51 |
| Химиотерапия | 28 | 63 |
| не проводилась л/у неонкологического профиля РОНЦ | 7 12 16 | 19 24 39 |
| адъювантная лечебная неоадъювантная | 18 10 0 | 13 48 2 |
| с включением Pt и этопозида с включением Pt без включения Pt | 15 7 6 | 38 16 9 |
| Лучевая терапия | - | 2 |
| РЕЦИДИВ | 10 | 39 |
Результаты: живы без признаков прогрессирования аболевания умерли:
| 34 1 0 0 | 64 15 2 1 |
Пациентки с дисгерминомой яичников находились в возрасте от 14 до 42 лет (медиана — 18 лет), с недисгерминомами яичников — в возрасте от 13 до 40 лет (медиана 20,5 лет), различия статистически не достоверны (р=0,8).
Клиническая картина заболевания была достаточно однообразной и характеризовалась, главным образом, симптомами, обусловленными быстрым ростом опухолевого образования яичников. Подавляющее большинство пациенток предъявляли жалобы на боль в животе (табл. 2). Значительно реже встречались увеличение живота в объеме, слабость, лихорадка и другие неспецифические жалобы.
Таблица 2
Клиническая картина ЗГОЯ
| Клиническая картина | Дисгерминома n (%) | Недисгерминомы n (%) |
| Бессимптомное течение | 5 (14,3%) | 8 (9,8%) |
| Неспецифические симптомы (слабость, ухудшение самочувствия, лихорадка) | 2 (5,7%) | 7 (8,5%) |
| Пальпируемое опухолевое образование в брюшной полости | 11 (31,4%) | 18 (22,0%) |
| Увеличение живота в объеме | 7 (20,0%) | 12 (14,6%) |
| Клиника «острого живота» | 3 (8,6%) | 24 (29,3%) |
| Боли в животе | 10 (28,6%) | 40 (48,8%) |
Распределение больных ЗГОЯ по клиническим стадиям заболевания (FIGO, 1988 год) представлено на рисунке 1.
Рис. 1. Распределение больных ЗГОЯ по стадиям заболевания
Как видно из представленных данных, в нашем исследовании преобладали пациентки I и III стадий. При недисгерминомах яичников достоверно чаще встречались поздние (II—IV) стадии (43,9%) по сравнению с дисгерминомами (13,4%) (р=0,027). Обращает на себя значительная часть (29 (24,8%)) больных с неустановленной стадией заболевания: 27 (93,1%) из них получили первичное лечение в лечебных учреждениях неонкологического профиля.
Важную роль в предоперационной диагностике ЗГОЯ играют опухолевые маркеры. Определение в сыворотке крови АФП, ХГ и ЛДГ позволяет уже на этапе обследования предположить гистологический вариант ЗГОЯ. Полученные нами результаты совпадают с данными литературы: повышение АФП наблюдалось, главным образом, при опухолях желточного мешка (91,7%). В тоже время при незрелых тератомах повышенный уровень АФП встречался значительно реже (25,0%). Одновременное повышение АФП и ХГ отмечалось у больных смешанными ЗГОЯ (40,0%).
Всем 117 больным ЗГОЯ, за исключением четырех (3,4%), на первом этапе произведены хирургические вмешательства различного объема. При этом в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН оперированы 29 (25,7%) больных, в лечебных учреждениях неонкологического профиля — 84 (74,3%). Хирургические вмешательства с сохранением фертильности выполнены 72 (63,7%) больным ЗГОЯ, органосохраняющие операции без сохранения репродуктивной функции — 6 (5,3%) пациенткам, у 35 (31,0%) больных, объем операций которых включал, как минимум, экстирпацию/ надвлагалищную ампутацию матки с придатками.
На втором этапе в плане комбинированного (86 (73,5%) пациенток) или комплексного (2 (1,7%) пациенток) лечения 88 (75,2%) больным проведена химиотерапия. Вследствие невозможности хирургического вмешательства на первом этапе, лечение еще 4 (3,4%) пациенток с ЗГОЯ было начато с химиотерапии. В целом, лекарственное лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН получили 55 (60,4%) больных, в других онкологических клиниках — 36 (39,6%).
У 15 (16,5%) пациенток лекарственное лечение не включало производные платины и этопозида; химиотерапия 23 (25,3%) больных включала лишь производные платины. В 53 (58,2%) случаях проведена современная химиотерапия с включением производных платины и этопозида.
В плане комплексного лечения 2 (1,8%) больные ЗГОЯ получили дистанционную гамма-терапию на область малого таза/ на область легких, СОД=40 и 21 Гр на каждое легкое, соответственно.
Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных ЗГОЯ составила 87,1% и 75,9% соответственно; безрецидивная — 57,5% и 54,6% соответственно. Медианы продолжительности жизни и безрецидивного периода не достигнуты (рис. 2,3).
Рисунок 2. Общая выживаемость больных ЗГОЯ
Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных ЗГОЯ
Изучение данных выживаемости больных ЗГОЯ в зависимости от гистологического варианта показало следующее: общая и безрецидивная выживаемость больных дисгерминомой яичников достоверно выше в сравнении с недисгерминомами (р=0,008 и р=0,033, соответственно). При этом среди морфологических вариантов недисгермином яичников не выявлено достоверных различий (р=0,33) этих показателей (рис.4,5).
Рисунок 4. Общая выживаемость больных ЗГОЯ в зависимости от гистологического варианта опухоли
Рисунок 5. Безрецидивная выживаемость больных ЗГОЯ в зависимости от гистологического варианта опухоли
Анализ результатов лечения больных ЗГОЯ в зависимости клинической стадии заболевания показал высокую прогностическую значимость этого показателя. Так, при I стадии 5- и 10- летняя общая выживаемость больных составила 96,8%. В случае II стадии показатели 5- и 10- летней общей выживаемости снизились и составили 78,0%. При III стадии заболевания результаты 5- и 10- летней общей выживаемости оказались выше по сравнению со II стадией: 96,8% и 87,2%, соответственно. При IV стадии 5- и 10-летняя общая выживаемость составила 60,0%. У больных ЗГОЯ с неустановленной стадией заболевания показатели 5- и 10-летней общей выживаемости составили 74,6% и 40,1% соответственно.
При сравнении показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от клинической стадии заболевания были получены следующие данные: при I стадии показатели безрецидивной выживаемости составили 76,0%. При II стадии показатели были несколько хуже и составили 67,1%. При III стадии 5- и 10- летняя безрецидивная выживаемость составила 67,1% и 59,2%, соответственно. В случае IV стадии показатели безрецидивной выживаемости составили 62,7%. У больных с неустановленной стадией заболевания безрецидивная выживаемость не превысила 9,6%.
Таким образом, при оценке влияния клинической стадии больных ЗГОЯ на результаты общей 5- и 10-летней выживаемости нами была выявлена следующая закономерность: чем выше стадия заболевания, тем хуже показатели общей выживаемости, различия статистически достоверны при сравнении результатов лечения пациенток с I и II, IV и неустановленными стадиями заболевания. Изучение результатов безрецидивной выживаемости в зависимости от клинической стадии ЗГОЯ не выявило статистически достоверных различий. В тоже время, показатели безрецидивной выживаемости у больных неустановленной стадией заболевания были достоверно ниже (р<0,05). При этом большинство из них (93,1%) исходно лечились в лечебных учреждениях неонкологического профиля, что вероятно, и объясняет неудовлетворительные отдаленные результаты лечения.
При оценке влияния на отдаленные результаты лечения возраста больной, первичной распространенности опухолевого процесса и количества метастатически пораженных областей, уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГ, СА-125 и ЛДГ) статистически достоверных различий в общей и безрецидивной выживаемости больных ЗГОЯ не выявлено (р>0,05).
Для определения оптимальной тактики хирургического лечения были проанализированы отдаленные результаты лечения больных ЗГОЯ в зависимости от объема хирургического вмешательства (с учетом повторных операций). Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым выполнены операции с сохранением репродуктивной функции (сальпингоовариэктомия на стороне поражения ± резекция контрлатерального яичника ± удаление большого сальника) составила 94,3% и 84,5%, соответственно. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 59,8%. В группе пациенток, которым выполнены органосохраняющие операции без сохранения фертильности (двусторонняя сальпингоовариэктомия ± удаление большого сальника) общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 80,0%. Безрецидивная 5- и 8-летняя выживаемость больных составила 83,5%. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, объем операций которых включал, как минимум, экстирпацию/надвлагалищную ампутацию матки с придатками, составила 76,6% и 64,5%, соответственно. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость составила 46,0% и 40,1%, соответственно. Таким образом, сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных ЗГОЯ в зависимости от объема хирургического вмешательства не выявил ухудшения выживаемости при выполнении консервативных операций, направленных на сохранение репродуктивной функции (р<0,05). В тоже время, результаты лечения больных с хирургическими вмешательствами большего объема (без сохранения матки) имели тенденцию к ухудшению. На наш взгляд, это объясняется, в первую очередь, преобладанием в группе пациенток с недисгерминомами яичников и распространенными стадиями заболевания.
Изучение отдаленных результатов лечения больных ЗГОЯ в зависимости от радикальности хирургического вмешательства показало, что наличие остаточной опухоли достоверно ухудшает течение и прогноз заболевания (р=0,0001, рис. 6,7).
Рисунок 6. Общая выживаемость больных ЗГОЯ в зависимости от радикальности хирургического вмешательства
Рисунок 7. Безрецидивная выживаемость больных ЗГОЯ в зависимости от радикальности хирургического вмешательства
Полученные нами результаты полностью соответствуют данным литературы, согласно которым даже у больных распространенными ЗГОЯ наиболее приемлемым хирургическим вмешательством считается максимальное удаление всех опухолевых масс (без комбинированных операций) с сохранением фертильности (Williams S.D., Blessing J.A, Liao S.-Y. et al., 1994).
Анализ характера послеоперационного лечения больных ЗГОЯ показал следующие результаты: среди пациенток с дисгерминомой яичников наиболее низкие показатели безрецидивной выживаемости отмечены у больных без адъювантного лечения — 28,6%, различия статистически достоверны (р=0,0001). В то время как, по данным литературы, частота прогрессирования заболевания у больных дисгерминомами яичников без профилактического лечения колеблется от 15% до 25%, в нашем исследовании безрецидивная выживаемость не превысила 28,6%. На наш взгляд, это, главным образом, объясняется неадекватностью хирургического стадирования: большинство пациенток оперированы в лечебных учреждениях неонкологического профиля. В тоже время, высокие показатели безрецидивной выживаемости больных в группе с адъювантной химиотерапией (94,4%) могут быть связаны не только с благоприятным течением дисгермином, но и возможным «злоупотреблением» профилактической лекарственной терапией. В этой группе преобладали (72,2%) пациентки с I стадией опухолевого процесса. Вероятно, у многих из них можно было воздержаться от проведения адъювантной химиотерапии.
Отдаленные результаты лечения больных недисгерминомами яичников без адъювантного лечения имели тенденцию к ухудшению по сравнению с пациентками с профилактическим лекарственным лечением (различия статистически недостоверны, р=0,7): общая 5- и 10-летняя выживаемость больных без дополнительного послеоперационного лечения составила 94,9% и 85,1%, безрецидивная — 24,5%, соответственно. В группе больных с адъювантной химиотерапией общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 84,5%, безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость — 34,3,%, соответственно. Лучшими оказались показатели безрецидивной выживаемости больных с лечебной и неоадъювантной химиотерапией (62,2% и 100,0%, соответственно), что, на наш взгляд, объясняется, главным образом, преобладанием больных, лекарственное лечение которых включала производные платины и этопозид. В тоже время, при сравнении показателей общей выживаемости отдаленные результаты в группе лечебной химиотерапии были хуже: общая 5- и 10-летняя выживаемость пациенток составила 74,9% и 59,1%, соответственно, различия статистически не достоверны (р=0,37). Это связано, по нашему мнению, с менее благоприятным течением заболевания больных после циторедуктивных операций с остаточной опухолью.
При анализе отдаленных результатов лечения больных ЗГОЯ в зависимости от включения в лекарственное противоопухолевое лечение производных платины и этопозида получены следующие результаты: наилучшие показатели безрецидивной выживаемости отмечены у больных, лекарственная терапия которых включала производные платины и этопозид (82,9%, р<0,05). Самые низкие показатели выживаемости отмечены у пациенток, химиотерапия которых не включала производные платины: общая 5- и 10-летняя выживаемость пациенток составила 67,0% и 56,1%, соответственно, различия статистически достоверны при сравнении результатов лечения с включением производных платины и этопозида и без препаратов платины. Наши результаты соответствуют данным литературы о высокой эффективности современных режимов химиотерапии у пациенток с ЗГОЯ и позволяют рекомендовать лекарственное лечение с включением производных платины и этопозида в качестве стандарта лечения этой категории больных.
Из 117 больных ЗГОЯ у 49 (41,9%) отмечено прогрессирование заболевания: 10 (28,6%) — при дисгерминоме, 39 (47,6%) — при недисгерминомах яичников. Минимальный в нашей серии наблюдений срок до прогрессирования составил 2 месяца, максимальный — 86 месяцев с момента удаления первичной опухоли, медиана 6,0 месяцев. Из 49 (100%) рецидивов 37 (79,6%) возникли в течение первого года после удаления первичной опухоли, 8 (16,3%) — в течение второго года, 4 (8,1%) — спустя 3 года. Наибольшая частота прогрессирования отмечена в группе с исходно неустановленной стадией опухолевого процесса (табл. 2).
Таблица 2
Частота прогрессирования ЗГОЯ в зависимости от клинической стадии опухолевого процесса
| Стадия заболевания | Дисгерминома | Недисгерминомы | ||
| N | % | n | % | |
| I | 2/18 | 11,1 | 6/22 | 27,3 |
| II | 1/3 | 33,3 | 2/6 | 33,3 |
| III | 3/9 | 33,3 | 9/22 | 40,9 |
| IV | - | - | 3/8 | 37,5 |
| Не установлена | 4/5 | 80,0 | 19/24 | 79,2 |
| Итого | 10/35 | 28,6 | 39/82 | 47,6 |
Всем пациенткам, за исключением одной (2,0%), на первом этапе лечения произведены хирургические вмешательства различного объема. При этом в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН оперированы 4 (8,3%) больных, в лечебных учреждениях неонкологического профиля — 44 (91,7%). В 24 (50,0%) случаях хирургические вмешательства выполнены с остаточной опухолью. На втором этапе лечения 30 (62,5%) больным проведена химиотерапия. Лекарственное лечение в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН получили 22 (71,0%) больных, в других онкологических клиниках — 9 (29,0%). У 8 (25,8%) пациенток лекарственное лечение не включало производные платины и этопозида; химиотерапия 14 (45,2%) пациенток включала лишь производные платины. В 9 (30,0%) случаях проведена современная химиотерапия с включением производных платины и этопозида. Одной (2,4%) больной в плане комплексного лечения проведено дистанционное облучение малого таза, СОД=40 Гр.
Из 49 (100%) больных рецидивами ЗГОЯ, 23 (67,2%) пациентки были успешно излечены с помощью современных режимов химиотерапии с включением производных платины и этопозида. Умерли от прогрессирования заболевания 16 (32,7%) пациенток, из них лишь одна (6,2%) — с дисгерминомой яичников.
В целом, среди больных недисгерминомами яичников прогрессирование заболевания наблюдалось достоверно чаще (р=0,011) в сравнении с дисгерминомой. В тоже время эффективность лечения рецидивов дисгерминомы оказалась достоверно выше (р=0,004). Таким образом, полученные нами результаты подтверждают высокую курабельность больных дисгерминомой яичников, даже при прогрессировании заболевания, что соответствует данным литературы (Pectasides D., Pectasides E., Kassanos D., 2008).
Интересно отметить, что из 18 больных, первичное лечение которых было ограничено лишь хирургическим вмешательством, эффективность химиотерапии по поводу прогрессирования заболевания составила 85,7%, все пациентки получили химиотерапию с включением препаратов платины: ВЕР, ЕР, PVB,СР. В тоже время среди больных, предшествующее лечение которых включало химиотерапию, эффективность лекарственного лечения оказалась значительно ниже: 41,2% — в группе лечения с включением производных платины и 44,4% — без препаратов платины.
Обращает на себя внимание также тот факт, что подавляющее большинство больных рецидивами ЗГОЯ получили исходное лечение в лечебных учреждениях неонкологического профиля. Подобная частота прогрессирования лишний раз подчеркивает целесообразность направления больных ЗГОЯ в крупные специализированные клиники как для лечения, так и для последующего наблюдения.
Высокая эффективность лечения ЗГОЯ, а также с молодой возраст пациенток, делают особенно актуальными проблемы сохранения репродуктивной функции в этой группе больных. Современная химиотерапия позволила отказаться от калечащих операций и выполнять, даже в ущерб радикальности, органосохраняющие хирургические вмешательства с сохранением фертильности.
Нам удалось оценить состояние менструальной функции у 26 из 72 пациенток после хирургических вмешательств с сохранением репродуктивной функции. У большинства из них (92%) менструация восстановилась в сроки от 6 до 12 мес. 4 пациентки родили 4 здоровых детей, еще 4 — в настоящее время находятся на разных сроках беременности.
Дальнейшее накопление клинического материала расширит наши представления о возможностях сохранения репродуктивной функции у больных ЗГОЯ. Тем не менее, имеющиеся данные в литературе уже сейчас позволяют говорить о сохранении детородной функции как об одной из первостепенных задач проводимого лечения данной категории пациенток.
ВЫВОДЫ
- Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных злокачественными герминогенными опухолями яичников составила 87,1 и 75,8%, соответственно. Благоприятным прогнозом отличаются больные дисгерминомой яичников по сравнению с больными недисгерминомами: общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 99,8 и 93,6%, при недисгерминомах — 81,6 и 68,5% (р<0,05).
- Рецидивы и метастазы злокачественных герминогенных опухолей яичников возникли у 43,6% больных. В 94,1% случаев прогрессирование развилось в течение 2 лет после окончания лечения. Прогрессирование достоверно чаще наблюдалось у больных недисгерминомами яичников. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость при недисгерминомах яичников составила 49,6 и 49,6%, при дисгерминомах — 72,2 и 66,0% (р<0,05).
- Определение альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина и лактатдегидрогеназы позволяет уже на этапе обследования предположить гистологический вариант злокачественной герминогенной опухоли яичников. Повышение альфа-фетопротеина характерно для опухолей желточного мешка. Одновременное повышение альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина позволяет думать о смешанной природе злокачественной герминогенной опухоли яичников.
- Обязательным этапом лечения больных злокачественными герми-ногенными опухолями яичников является определение хирургической/морфологической стадии. Отдаленные результаты лечения больных с неустановленной стадией заболевания достоверно хуже (по сравнению с больными с установленной стадией). Если стадия заболевания не установлена, общая 5- и 10-летняя общая выживаемость больных составила 74,6 и 40,1%. Если стадия заболевания была определена во время хирургического вмешательства — 77,2 и 60,6% (р<0,05).
- Хирургические вмешательства, направленные на сохранение репро-дуктивной функции, не ухудшают отдаленных результатов лечения больных злокачественными герминогенными опухолями яичников, независимо от стадии и морфологического варианта. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым была сохранена матка и контрлатеральные придатки, составила 94,3 и 84,5%, больных, которым была выполнена надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками — 76,6 и 64,5% (р<0,05). Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость в этих группах больных составила 59,8%; 59,8% и 46,0%; 40,1%, соответственно.
- Наличие остаточной опухоли после хирургического вмешательства достоверно ухудшает прогноз заболевания. У больных без остаточных опухолей общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 93,0 и 93,0%, безрецидивная — 64,0 и 64,0%, соответственно. При наличии остаточной опухоли общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 73,6 и 44,4%, безрецидивная — 37,0 и 30,0%, соответственно (р<0,05).
- Неотъемлемым компонентом лечения злокачественных герминогенных опухолей яичников является полихимиотерапия. Лекарственное лечение с включением производных платины и этопозида достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. При этом общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 84,3 и 84,3%, безрецидивная — 79,1 и 79,1%. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которые получали только производные платины, составила 81,3 и 69,8%, безрецидивная — 31,7 и 31,7%. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которые не получали этопозид и производные платины, составила 44,7 и 29,8%, безрецидивная — 14,1 и 14,1%, соответственно (р<0,05).
- Прогностическими факторами при злокачественных герминогенных опухолях яичников являются гистологический тип, стадия (прогноз неблагоприятен при недисгерминомах и опухолях IV стадии), а также наличие остаточной опухоли после хирургического вмешательства.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Dysgerminoma of the ovary: review of 32 cases. / О. Streltsova, S. Tjulandin, K. Jordaniya, V. Kuznetsov, A. Kedrova. // J of Clin. Oncol. V25 N 18s PI, p. 668.
- Non-dysgerminomas of the ovary: a retrospective analysis at N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center. / Streltsova O., Jordaniya K., Kuznetsov V., Bulanov A., Kedrovа A., Tjulandin S. // European J of Clin. Oncol., Vol 5 N 4, Sept 2007, ISSN 1359-6349, № 5041, p. 322-323.
- Malignant ovarian germ cell tumors: a retrospective analysis. / Streltsova O., Jordaniya K., Kuznetsov V., Bulanov A., Kedrovа A., Tjulandin S. // 15th International Meeting of the European society of gynecological oncology (ESGO) Berlin, November, 2007.
- Malignant ovarian germ cell tumors: a retrospective analysis of the Russian Cancer Research Center. / Streltsova O., M. Fedjanin, A. Bulanov, K. Zhordania, V. Kuznetsov, S. Tjulandin. // J Clin. Oncol. 26: 2008, May 20 suppl.; abstr 16105.
- Незрелая тератома яичника в сочетании со злокачественными герминогенными и соматическими опухолями яичников. / Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Карселадзе А.И., Нечушкина В.М., Морхов К.Ю., Стрельцова О.Н., Карселадзе А.И. // Сибирский онкологический журнал, 2008, приложение № 1, стр. 36-37.
- Дисгерминомы яичников: опыт лечения больных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. / Стрельцова О.Н., Федянин М.Ю., Трякин А.А., Буланов А.А., Жорданиа К.И., Тюляндин С.А. // Опухоли женской репродуктивной системы, V1, 2008, ISSN 1994-4098, стр. 52-56.
- Глиоматоз брюшины как проявление диссеминации незрелой тератомы яичников. / Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Карселадзе А.И., Нечушкина В.М., Морхов К.Ю., Стрельцова О.Н., Карселадзе А.И. // Онкохирургия, № 1, 2008, abstr. 72.
- Malignant ovarian germ cell tumors: review of 117 cases. / О. Streltsova, K. Zhordania, V. Kuznetsov, A. Bulanov, M. Fedjanin, A. Tryakin, S. Tjulandin, I. Davidova. // European J of Clin. Oncol., Vol 34 N 9, Sept 2008, ISSN 0748-7983, № 368, p. 1099.
