Современные аспекты применения таксотера при диссеминированном раке молочной железы
На правах рукописи
Юрашко Константин Владимирович
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ТАКСОТЕРА
ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.00.14 - онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова,
ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН
Научные руководители:
- доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна
- доктор медицинских наук, профессор Самойленко Вячеслав Михайлович
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Поддубная Ирина Владимировна
- доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович
Ведущая организации - ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росмедтехнологий
Защита состоится «___» _______ 2008 г. в _______ часов на заседании диссертационного совета Д.001.017.02 при ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское ш.24
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН
Автореферат разослан «____» _______________2008г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Барсуков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
В структуре заболеваемости злокачественными опухолями рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место. В 2004 году в России выявлено 47 805 пациенток со злокачественными заболеваниями молочных желез. В 61,6% больных РМЖ выявлен в 1-2 стадии, у 25,4% – в 3 стадии и у 11,9% в 4 стадии болезни (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005). Несмотря на некоторые позитивные сдвиги в диагностике и лечении рака молочной железы, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания неуклонно растет. У 30% первичных больных заболевание является местно-распространенным или уже присутствуют отдаленные метастазы. Более чем у 50% больных раком молочной железы на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы (Fisher B, Osborn K, Margolese R et al., 1993).
Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при диссеминированном РМЖ составляла 12-24 месяцев, то к 2005 году она увеличилась до 24-32 месяцев. Широкий выбор гормонотерапии, цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни. Однако, на сегодняшний день, диссеминированный рак молочной железы остается неизлечимым заболеванием, поэтому целью терапии является обеспечение у больных максимальной выживаемости, то есть продление их жизни с наилучшим возможным ее качеством.
Одним из основных критериев эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатели продолжительности жизни. Если качество жизни является субъективной оценкой своего состояния больным, а как следствие и результатов лечения, то продолжительность жизни может быть достаточно объективным критерием эффективности терапии. На оценку больным качества своей жизни могут оказывать влияние особенности личности, тип высшей нервной деятельности, медицинская информированность, социальные обстоятельства, воспитание (Coates A., Gebski V., Signorini D. et al., 1992, Slevin M.L, Plant H., Lynch D. et al., 1988). На показатели общей выживаемости субъективный компонент оказывает минимальное влияние.
В настоящее время, большинство значимых для онкологии работ, посвященных эффективности того или иного вида химиопрепарата или их комбинации, в первую очередь ориентируются на следующие показатели эффективности: отдаленные результаты лечения (1-, 2-, 3-, 5- и 10-ти летняя выживаемость, медиана общей выживаемости), длительность выживаемости без прогрессирования (медиана выживаемости без прогрессирования), качество жизни больного (часто имеет прямую линейную связь со степенью токсичности лечения). И только после этого следует рассматривать такие показатели как непосредственная эффективность (объективный эффект, контроль роста опухоли и т.д.).
В настоящее время, системная противоопухолевая терапия продолжает занимать значительное место в лечении диссеминированных форм РМЖ.
С 90-х годов в терапии этих больных стали широко применяться таксаны.
Класс таксанов, а также комбинации химиопрепаратов на основе таксанов занимают прочное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. Из двух, наиболее часто используемых препаратов из класса таксанов, Таксотер имеет доказанное преимущество в эффективности при диссеминированном РМЖ (Jones S, Erban J, Overmoyer B, et al., 2003). Эффективность таксотера в монорежиме при метастатическом РМЖ в первой линии терапии колеблется от 50% до 70% по данным различных авторов (Борисова Т.А., 1998, Gueritte-Voegelein F. et al., 1991, Trudeau ME, et al., 1996, Seidman A.D., et al., 1993).
Закономерным является появление и комбинаций на основе этого препарата. Таксотер с доксорубицином – одна из наиболее эффективных комбинаций на основе таксанов при диссеминированном РМЖ. Доказано преимущество этой комбинации над предшествующими «стандартными» схемами (AC, FAC): общая эффективность находится в пределах 57—79% при высоких показателях медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости (Nabholtz J-M, et al., 1999).
После расширения показаний к назначению Таксотера и комбинаций на его основе прошло достаточно времени для оценки отдаленных результатов лечения. Несмотря на увеличивающееся количество публикуемых работ, посвященных изучению препаратов таксанового ряда и, особенно, комбинаций на их основе (с антрациклинами, гемзаром и др.) единых взглядов на место этой группы в лечении диссеминированного РМЖ нет. Публикаций по отдаленной эффективности и сравнительной оценки Таксотера и его комбинации с доксорубицином в отечественных источниках не найдено. Только изучение большого обобщенного клинического материала в аспекте отдаленных результатов лечения таксанами и комбинациями на их основе может помочь в решении ряда важных положений, связанных с выбором тактики лечения диссеминированного рака молочной железы.
Цель исследования.
Определение наиболее рациональной тактики лечения больных диссеминированным раком молочной железы при использовании Таксотера и его комбинации с доксорубицином.
Задачи исследования.
1. Проанализировать непосредственную эффективность лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином при диссеминированном РМЖ.
2. Оценить выживаемость (общую и без прогрессирования) больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином.
3. Проанализировать выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от предшествующего и последующего лечения.
4. Провести сравнительный анализ непосредственной эффективности, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных диссеминированным РМЖ в зависимости от схемы лечения (Таксотер в монорежиме и в комбинации с доксорубицином) и от локализации метастазов.
Новизна исследования.
Изучению таксанов в монотерапии и комбинаций на их основе (в основном с антрациклинами) посвящено множество зарубежных исследований. Однако, в отечественной литературе, подобные исследования немногочисленны.
На основании опыта РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ЦКВГ ФСБ РФ проведен анализ отдаленных результатов монохимиотерапии Таксотером у больных диссеминированным раком молочной железы.
Впервые проведена сравнительная оценка в аспекте отдаленных результатов лечения комбинации Таксотер с доксорубицином и Таксотера в монорежиме. Оценена эффективность этих схем в зависимости от локализации метастазов рака молочной железы, а также от предшествующего и последующего лечения.
Практическая значимость.
Представленные результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы позволяют определить место Таксотера и его комбинации с антрациклинами в химиотерапии рака молочной железы. Выводы и рекомендации по использованию Таксотера и его комбинации с доксорубицином основаны на анализе одного из наиболее значимых и объективных показателей эффективности лечения – выживаемости после лечения.
Полученные результаты могут быть использованы в практической медицине, так как разработаны показания к применению Таксотера или его комбинации с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов РМЖ, прослежена зависимость выживаемости (общей и без прогрессирования) от непосредственного эффекта лечения, предшествующей и последующей терапии.
Положения, выносимые на защиту.
1. Таксотер и его комбинация с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы высоко эффективна как в 1-ой, так и во 2-й линии.
2. При наличии метастазов рака молочной железы в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином, а при метастазах в печени – Таксотер в монорежиме.
3. В лечении диссеминированного рака молочной железы, при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером, в последующем при прогрессировании заболевания, повторное назначение таксанов является достаточно эффективным.
4. При достижении эффекта стабилизации заболевания в терапии диссеминированного рака молочной железы Таксотером рекомендовано добавление доксорубицина.
Внедрение результатов диссертационной работы в практику.
Дифференцированный подход к выбору лечебной схемы (Таксотер с доксорубицином и Таксотер в монорежиме) для больных диссеминированным раком молочной железы в зависимости от предшествующего лечения, локализации метастатического поражения с успехом внедрен в практическую деятельность онкологического отделения ЦКВГ ФСБ России, отделениях химиотерапии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Разработанные в ходе выполнения настоящего исследования рекомендации используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФПНПК ММА им. И.М.Сеченова при проведении лекций и практических занятий.
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась 18 сентября 2007г. на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения опухолей, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и кафедры онкологии ФПНПК ММА им. И.М.Сеченова.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы, в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, состоящего из 46 работ отечественных и 105 работ зарубежных авторов. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включает 49 таблиц, 13 графиков и 4-х диаграммы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общие сведения и методы исследования
В основу работы положен анализ клинических наблюдений 218 женщин больных диссеминированным раком молочной железы, получавших терапию Таксотером или его комбинацию с доксорубицином. Терапия проводилась с 1990 по 2006 годы в ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина и онкологическом отделении ЦКВГ ФСБ России.
Включенные в исследование больные соответствовали следующим критериям.
Все женщины были с морфологически верифицированным раком молочной железы. 51 женщина (23,4%) с первично-диссеминированным и 167 (76,6%) с метастатическим РМЖ.
У 56 (25,7%) женщин ранее не оперированных по поводу рака молочной железы с установленным первично-диссеминированным поражением диагноз подтвержден цитологически. У 162 (74,3%) женщин есть гистологическая верификация диагноза.
Очаги метастатического поражения были измеряемы в двух направлениях и пригодны для объективных методов контроля. В анализ не включали случаи с метастатическим поражением ЦНС и метастатическим плевритом, если он был единственным проявлениям прогрессирования заболевания. Измеряемые очаги поражения находились вне зоны лучевого лечения, если оно проводилось.
На момент химиотерапии больные имели общий функциональный статус по ECOG от 0 до 2 и ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель. У всех женщин были удовлетворительные показатели крови. Критерием включения являлось отсутствие второго первичного злокачественного заболевания (за исключением карциномы шейки матки in situ или рака кожи в анамнезе).
Лечение проводили по одной из следующих схем:
1. Таксотер (доцетаксел) 100 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.
2. Таксотер (доцетаксел) 75 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день, доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.
Лечение проводили на фоне симптоматической терапии и профилактической премедикации – дексаметазон 8 мг. за 12 и 6 часов внутримышечно до введения Таксотера и в течение 2-х суток два раза в день после химиотерапии.
Оценку лечебного эффекта и токсичности осуществляли в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения после каждых 3-х курсов лечения (3, 6, 9 и т.д.). Контрольные обследования осуществляли один раз в год на протяжении 5-ти лет, затем раз в 2-3 года. В случае появления жалоб проводили контрольное обследование с целью исключения прогрессирования заболевания.
Для оценки эффекта терапии и контрольных обследований использовали данные физикального осмотра и объективных методов обследования. Применяли следующие инструментальные методы обследования: ультразвуковое исследование, рентгенография легких, маммография, радиоизотопные методы – сцинтиграфия костей скелета, компьютерная томография).
При возникновении показаний, проводилась консультация профильных специалистов (гематологов, кардиологов, гастроэнтерологов, хирургов).
В качестве основного критерия эффективности лечения принята общая выживаемость. В качестве дополнительных критериев эффективности оценивали выживаемость без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа на лечение (полного или частичного), продолжительность ответа на лечение.
Ответ на лечение оценивали с помощью критериев RECIST (критерии оценки ответа на лечение солидных опухолей, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) – таблица 1 (Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al, 2000).
Частичный объективный ответ определяли как снижение суммы
наибольших диаметров всех маркерных очагов поражения на 30%, подтвержденное через 4 недели. Полный объективный ответ определяли как исчезновение всех маркерных очагов поражения.
Таблица №1.
Критерии оценки ответа опухоли на терапию RECIST.
| Изменение суммы наибольших диаметров опухолевых узлов от исходного | |
| Частичный ответ | Уменьшение на 30% |
| Прогрессирование | Увеличение на 20% |
| Стабилизация | Отсутствие изменения размеров, либо увеличение на <20%, либо уменьшение на <30% |
| Полный ответ | Полное исчезновение узлов |
Подтвержденным ответом считался ответ, который сохранялся на протяжении проведения двух исследований, проведенных через 4-х недельный интервал. Прогрессирование заболевания определялось как: увеличение 20% измеряемого индекса поражения от наименьшего наблюдаемого значения (от исходного значения при отсутствии подтвержденного ответа); повторное возникновение уже исчезнувших повреждений; появление нового поражения/лока-
лизации.
Для оценки динамики проявления костного метастазирования анализировались совместно данные радиоизотопного исследования скелета (оценка интенсивности накопления остеотропного препарата, количество очагов его гиперфиксации) и рентгенография пораженных отделов скелета.
Для метастазов в кости, использовались самостоятельные критерии оценки эффективности: полная регрессия – полное исчезновение всех поражений на рентгенограммах или сканограммах; частичный эффект – частичное уменьшение остеолитических метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений; стабилизация – отсутствие изменений в течение 8 недель от начала лечения; прогрессирование – увеличение существующих или появление новых поражений.
Продолжительность общей ответной реакции на лечение при полном непосредственном эффекте оценивали от момента его регистрации до даты прогрессирования заболевания, при частичном непосредственном эффекте и стабилизации заболевания – от начала лечения до первой даты объективной регистрации прогрессирования болезни.
При диагностировании эффекта или стабилизации процесса лечение продолжали максимально до 12 курсов. У больных с прогрессированием заболевания или неприемлемой токсичностью лечение прекращали. Корректировки доз в пределах курса проводились на основе абсолютного содержания нейтрофилов и содержания тромбоцитов в день лечения и на основании оценки негематологической токсичности.
Статистический анализ.
В работе использовались истории болезни больных, получавших лечение Таксотером и его комбинацией с доксорубицином (при соответствии их критериям включения), поликлинические карты, ответы на запросы в онкологические диспансеры и адресные бюро по месту жительства.
Для хранения полученных данных и дальнейшего анализа статистических величин использовался компьютер Pentium и пакет Statistica v.6.0. for Windows.
Учитывая размеры выборки, для анализа выживания использовался метод Каплана-Майера (1958 г.). При этом методе анализируются точные интервалы до наступления исхода в каждом наблюдении. При исследовании влияния одного фактора на выживаемость сравнивали группы больных с помощью проверки нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий кривых. Полученные значения р сравнивалось с принятым уровнем значимости. Статистически значимыми различия групп считали при p<0,05 (-ошибка допускалась в 5%).
Сравнение выживаемости по группам проводилось с помощью логрангового критерия, который сравнивает события, происходящие во всех временных точках кривой выживаемости.
Сравнение групп по качественному признаку (например, при сравнительной оценке непосредственной эффективности лечения) проводилось с помощью критерия 2 по Пирсону. Для оценки наличия и степени корреляционной связи между качественными признаками использовался метод Спирмена.
Общая характеристика материала
Из 218 исследованных больных метастатическим раком молочной железы, лечение Таксотером в монорежиме получили 115 женщин (52,8%), в комбинации Таксотер и доксорубицин 103 женщины (47,2%). Наибольшее количество больных соответствовала возрастной группе 51-60 лет. Средний возраст составил 54 года (минимальный 18 лет, максимальный 77 лет).
Таксотер или его комбинация с доксорубицином в качестве химиотерапии 1-ой линии получали 99 женщин (45,4%), 2-ой линии – 119 женщин (54,6%).
Схемы предшествующих лечебных курсов химиотерапии представлены в таблице 2 (в группе, когда терапия Таксотером была 2-й лечебной линией).
Таблица №2.
Предшествующие лечебные схемы химиотерапии больных
метастатическим раком молочной железы.
| Предшествующие лечебные схемы: | ||||||
| Всего: | CAF | FEC | CMF | Кселода | Митомицин | |
| Количество женщин (Таксотер – 2-я лечебная линия) | 108 (100%) | 92 (85,2%) | 6 (5,6%) | 3 (2,8%) | 3 (2,8%) | 4 (3,7%) |
У 136 женщин (62,4%) на момент проведения лечебных курсов Таксотером и его комбинации с доксорубицином была менопауза более 2-х лет. Это связано с постменопаузальным возрастом – 108 женщин (79,4%) и с предшествующим лечением: овариэктомия у 11 женщин (8,1%), лучевая и медикаментозная кастрация у 17 женщин (12,5%).
Уровень рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) у 75,7% женщин был неизвестен. Исследованы на Her2/new статус опухоли 38 женщин (17,4%). Из них Her2/new положительных – 8 (3,7%) (одна больная в последующем получала лечебную комбинацию герцептин+навельбин – 3 цикла, четыре – герцептин в монорежиме).
160 женщин (73,4%) имели сочетание различных локализаций метастатического поражения. Чаще всего это были метастазы в кости – 119 больных (54,7%), затем отдаленные лимфатические узлы – 89 женщины (40,8%) и легкие – 86 женщин (39,4%).
У 73,9% женщин в группе, получавших лечение Таксотером, и у 69,7% при использовании комбинации Таксотера с доксорубицином встречались сочетания различных локализаций метастазов. Среди всех сочетаний метастатического поражения наиболее часто встречалась комбинация поражения костей с какой-либо другой локализацией метастазов – 96 женщин (60%). Сочетание поражение костей и висцеральных метастазов наблюдалось у 45 женщин (28,1%).
У 115 женщин, получавших Таксотер всего проведено 627 курсов лечения (минимально 3, максимально 12, в среднем 5,5). Схему Таксотер с доксорубицином получали 105 женщин, проведен 571 курсов лечения (минимально 3, максимально 17, в среднем 5,5).
У абсолютного большинства анализируемых больных средняя длительность интервала между курсами составляла 21,8 день. В группе больных, получавших лечение по схеме Таксотер с доксорубицином, среднее значение суммарной дозы доксорубицина на больного составляло 410 мг/м2. Редукция дозы доксорубицина (30-40 мг/м2) в виду различных осложнений потребовалась у 8 женщин (7,6%). Больных, у которых побочные эффекты химиотерапии послужили бы причиной к прекращению лечения, не было.
Результаты собственных исследований
1. Непосредственная эффективность лечения больных диссеминированным РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином представлена в таблице 3.
Таблица №3.
Непосредственная эффективность лечения больных диссеминированным РМЖ
Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от линии терапии.
| Линия терапии | Кол-во боль-ных | Полный эффект | Частичный эффект | Стабили-зация | Прогрес-сирование | Общий эффект |
| 1-я линия | 99 | 5 (5,05 +4,29%) | 54 (54,5 +9,81%) | 31 (31,3 +9,12%) | 9 (9,09 +5,64%) | 59 (59,6 +9,72%) |
| 2-я линия | 119 | 1 (0,8 +0,81%) | 57 (47,9 +8,98%) | 46 (38,7 +6,77%) | 15 (12,6 +5,96%) | 58 (48,7 +8,98%) |
| Всего | 218 | 6 (2,8 +2,17%) | 111 (50,9 +6,63%) | 77 (35,3 +6,34%) | 24 (11 +4,15%) | 117 (53,7 +6,62%) |
Таксотер и его комбинация с доксорубицином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.
В 1-ой лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 63,8%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация)- 85,1%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 55,8%, контроль роста опухоли 96,2%. Во второй лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 54,4%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация) – 88,2%. Эффективность комбинации Таксотер+док-
сорубицин составила 41,2%, контроль роста опухоли 86,3%.
При сравнении непосредственной эффективности лечения Таксотером и его комбинации с доксорубицином в зависимости от линии терапии статистически значимой разницы в объективном эффекте в большинстве случаев не получено. В группе больных, получавших комбинацию Таксотер с доксорубицином, число женщин с контролем роста опухоли было выше, чем в группе, получавших Таксотер в монорежиме (р=0,047).
Результаты сравнительного анализа непосредственной эффективности в зависимости от линии химиотерапии представлены в таблице 4.
Таблица №4.
Сравнительный анализ непосредственной эффективности лечения больных
диссеминированным РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином
в зависимости линии лечения.
| Линия лечения | Схема х/т | К-во больных | Объективный эффект (ПЭ+ЧР)* | Контроль роста опухоли (ПЭ+ЧР+Стаб.)* | ||
| 1-я линия | Таксотер | 47 | 30 (63,8+13,5%) | р=0,3 | 40 (85,1+9,1%) | р=0,047 |
| Таксотер +доксорубицин | 52 | 29 (55,8+13,9%) | 50 (96,2+5,2%) | |||
| 2-я линия | Таксотер | 68 | 37 (54,4+11,8%) | р=0,15 | 60 (88,2+7,6%) | р=0,7 |
| Таксотер +доксорубицин | 51 | 21 (41,2+13,5%) | 44 (86,3+9,4%) | |||
ПЭ – полный эффект, ЧР – частичная ремиссия, Стаб.- стабилизация.
2. Выживаемость без прогрессирования оценена у 194 больных (89,0%).
1-летняя выживаемость без прогрессирования составила – 52,0+3,64%, 3-х летняя – 11,5+2,7%, 5-ти летняя – 5,7+2,97%. Медиана времени без прогрессирования составила 13,0 месяцев при нижнем значении 3 месяца и верхнем 121 месяц. Выживаемость без дальнейшего прогрессирования заболевания до 1-го и 2-х лет при лечении комбинацией Таксотер+доксорубицин была выше, чем при использовании Таксотера в качестве монотерапии. Для группы Таксотер+доксорубицин она составляла 51,7+4,99% и 30,2+4,87% соответственно, для группы монотерапии Таксотером 41,5+4,71% и 18,0+3,79%. Однако в дальнейшем показатели выживаемости без прогрессирования выравнивались: до 3-х лет – при комбинации Таксотер+доксорубицин 10,0+4,07%, Таксотер в монорежиме 9,9+3,03%. Пятилетней выживаемости без прогрессирования не было.
3. Показатели общей выживаемости оценены у 218 больных (100%). На момент окончания исследования живы 74 женщины (33,9%). 1-летняя общая выживаемость составила – 82,0+2,6%, 2-х летняя – 54,9+3,6%, 5-ти летняя – 22,4+3,6%. Медиана времени общей выживаемости составила 27,3 месяцев при нижнем значении 3 месяца и верхнем 126 месяц. Более 2-х лет наблюдались 41 женщина (55,4%). Из них без признаков прогрессирования 19 женщин (46,3%), большинство (63,2%) с метастазами в кости.
Наилучшая 5-ти летняя выживаемость отмечена у больных, получавших лечение по схеме Таксотер+доксорубицин, она составила 30,1+6,26%, против 19,0+4,20% при терапии Таксотером (различия значимые). Однако в целом общая выживаемость больных в обеих группах была схожая, статистически значимых отличий не получено (таблица 5).
Таблица №5.
Общая выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения
Таксотером и комбинацией Таксотера с доксорубицином.
| Схема х/т: | 1 год | 2 года | 3 года | 5 лет |
| Таксотер | 82,0±3,64% | 54,7±4,81% | 32,9±4,69% | 19,0±4,20% |
| Таксотер +доксорубицин | 81,9±3,86% | 55,0±5,40% | 33,4±5,99% | 30,1±6,26% |
В нашем исследовании выживаемость больных тем выше, чем дольше безрецидивный период (р<0,05). Статистически значимой разницы в выживаемости в зависимости от схемы химиотерапии по продолжительности безрецидивного периода – не выявлено. Сравнительный анализ выживаемости при безрецидивном времени более 5-ти лет не проводился, в связи с малым объемом выборки в группах сравнения (3 больных – для Таксотера и 1 больной при его комбинации с доксорубицином).
Сравнительная оценка выживаемости в группе больных, получавших Таксотер в монорежиме, представлена в таблице 6, в комбинации с доксорубицином – в таблице 7.
Таблица №6.
Статистическая значимость различий в выживаемости больных
между группами в зависимости от результатов лечения Таксотером.
| Группы сравнения | 1.Общий эффект (n=67) - выжив. выше 2.Стабилизация (n=33) | 1.Общий эффект (n=67) -выжив. выше 2.Прогрес- сирование (n=15) | 1.Стабилизация (n=33) - выжив. выше 2.Прогрес- сирование (n=15) |
| Значение р (вероятность справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различий) | 0,019 | 0,007 | 0,151 |
Таблица №7.
Статистическая значимость различий в выживаемости больных между группами
в зависимости от результатов лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином.
| Группы сравнения | 1.Общий эффект (n=50) - выжив. выше 2.Стабилизация (n=44) | 1.Общий эффект (n=50) -выжив. выше 2.Прогрессирование (n=9) | 1.Стабилизация (n=44) - выжив. выше 2.Прогрессирование (n=9) |
| Значение р | 0,21 | 0,00076 | 0,005 |
В таблице 8 представлена 1-, 2-, 3- и 5-летняя выживаемость больных в зависимости от непосредственного эффекта лечения и схемы химиотерапии.
У больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер+доксорубицин показала лучшую 2-,3- и 5-летнюю выживаемость по сравнению с больными, в которой доксорубицин не использовался (р<0,05). При других непосредственных эффектах статистически значимой разницы не выявлено.
Таблица №8.
Выживаемость больных диссеминированным РМЖ в зависимости
от непосредственного эффекта лечения и схемы химиотерапии.
| 5-летняя | 26,2 +6,08% | 33,1 +8,70% | 9,7 +6,22% | 18,1 +9,01% | - | - |
| 3-летняя | 39,0 +6,37% | 38,6 +8,22% | 24,3 +8,05% | 36,3 +9,56% | 24,2 +12,04% | - |
| 2-летняя | 63,7 +6,06% | 60,6 +7,29% | 46,1 +8,94% | 58,7 +8,44% | 32,3 +13,12% | 13,9 +11,72% |
| 1-летняя | 92,4 +3,27% | 92,0 +3,84% | 71,9 +7,94% | 77,8 +6,54% | 56,6 +13,61% | 41,7 +17,29% |
| Медиана выжи-ваемости | 30,0 мес. | 32,0 мес. | 17,9 мес. | 27,4 мес. | 12,6 мес. | 7,4 мес. |
| Кол-во боль-ных | 67 | 50 | 33 | 44 | 15 | 9 |
| Схема химиотерапии | Таксотер | Таксотер +доксорубицин | Таксотер | Таксотер +доксорубицин | Таксотер | Таксотер +доксорубицин |
| Непосредственный эффект лечения | Объективный эффект (ПЭ+ЧР) | Стабилизация заболевания | Прогрессирование | |||
4. Дальнейшее лечение больных после терапии Таксотером или его комбинацией с доксорубицином (больные не ответившие на терапию таксанами, либо при прогрессирование заболевания после безрецидивного периода) прослежено у 191(87,6%) из 218 женщин.
Из них 80(41,9%) больных получали только симптоматическую терапию. Специфическое лечение в виде последующих курсов лекарственной терапии, а также лучевое и хирургическое лечение, получали 111(58,1%) больных.
В нашем исследовании выживаемость больных получавших последующие курсы химиотерапии, статистически значимо выше, чем в группе, которая не получала лекарственного лечения. В виду статистически значимого разнообразия групп больных по различным факторам, которые могут оказать влияние на выживаемость пациентов, раздельный анализ эффективности таксанов (Таксотера и Таксола) не производился. Однако, в целом выживаемость больных получавших повторно таксаны выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (р=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021).
5. Так как стадия опухоли по системе ТNМ на протяжении всего заболевания не меняется, а 76,6% анализируемых больных были с метастатическим РМЖ (на момент постановки диагноза отдаленных метастазов не было – М 0) наиболее важным представляется анализ выживаемости не от стадии заболевания, а от характера метастатического поражения. Локализация метастазов РМЖ является важнейшим показателем, во многом определяющим тактику дальнейшего лечения больного. Наиболее частые локализации метастатического опухолевого поражения – кости, лимфатические узлы и мягкие ткани, легкие, печень. Клиническое течение заболевания, чувствительность к различным схемам химиотерапии, а соответственно и выживаемость в зависимости от локализации метастазов существенно отличается.
В таблице 9 приведены данные общей выживаемости больных при различных локализациях метастатического поражения.
Таблица №9.
Общая выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения
Таксотером и его комбинацией с доксорубицином
при различных локализациях метастазов.
| Локали- зация метас- тазов | Число больных / % | Медиана выжи- ваемости | 1-летн. выжи- ваемость | 2-летн. выжи- ваемость | 5-летн. выжи- ваемость |
| Кости + др. проявления | 119(54,6%) | 27,0 мес. | 83,2+3,5% | 55,6+5,0% | 19,0+5,5% |
| Печень + др. проявления | 74 (33,9%) | 23,0 мес. | 75,0+5,0% | 45,4+6,0% | 13,6+4,6% |
| Легкие + др. проявления | 86 (39,4%) | 23,5 мес. | 76,4+4,6% | 44,7+5,8% | 27,0+5,9% |
| Л\у + др. проявления | 89 (40,8%) | 30,0 мес. | 82,7+4,0% | 54,9+5,6% | 27,8+5,7% |
| Мягкие ткани + др. проявления | 27 (12,4%) | 19,0 мес. | 77,4+8,1% | 38,9+10,1% | 13,6+8,4% |
Наилучшая выживаемость по всем периодам наблюдения отмечена при метастатическом поражении костей и отдаленных лимфатических узлов. Наихудшие показатели 5-ти летней выживаемости отмечены при метастатическом поражении печени и мягких тканей – 13,6+4,6% и 13,6+8,4% соответственно.
Достаточно часто статистическое сравнение выживаемости групп больных в зависимости от локализации метастатического поражения является не корректным, так как 65,7% больных женщин, включенных в анализ, имеют множественные метастазы.
В таблице 10 приведены данные о выживаемости больных, когда определенная локализация метастазов является единственным проявлением заболевания.
Таблица №10.
Общая выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером
и его комбинацией с доксорубицином при различных локализациях метастазов
(единственная локализация).
| Локализация метастазов (единственная) | Число больных / % | Медиана выжи- ваемости | 1-летн. выжи- ваемость | 2-летн. выжи- ваемость | 5-летн. выжи- ваемость |
| Кости | 24(11,0%) | 35,7 мес. | 95,2+4,6% | 89,6+7,0% | 51,1+14,1% |
| Печень | 14 (6,4%) | 21,4 мес. | 84,6+10,0% | 52,7+14,1% | 17,6+11,2% |
| Легкие | 18 (8,3%) | 25,0 мес. | 72,2+10,6% | 54,5+12,0% | 28,0+12,7% |
| Л\у + мягкие тк. | 23 (10,6%) | 33,0 мес. | 87,0+7,0% | 60,9+10,2% | 31,0+11,2% |
Как видно из таблицы, наилучшие показатели выживаемости отмечены в случаях, когда единственным проявлением опухолевого поражения были метастазы в кости – 95,2+4,6% однолетняя выживаемость, 89,6+7,0% двухлетняя и 51,1+14,1% пятилетняя. Наихудшая выживаемость отмечена у больных, у которых единственным проявлением заболевания являлось поражение легких и печени: медиана выживаемости составила 25,0 и 21,4 месяца соответственно.
5а. Из 115 женщин, которым проводилось лечение Таксотером, у 55 (47,8%) имелись метастазы в кости, а у 5 (4,3%) – эта локализация метастазов была единственным проявлением заболевания. В группе больных, получавших лечение по схеме Таксотер+доксорубицин, метастазы в костях были у 64 (62,1%) женщин, а единственным проявлением заболевания – у 14 (13,6%) больных.
Непосредственная эффективность лечения больных РМЖ с метастатическим поражением костей в зависимости от схемы представлена в таблице 11.
Таблица №11.
Непосредственная эффективность лечения больных с метастазами РМЖ
в кости в зависимости от схемы лечения.
| Схема лечения | Кол-во больных | Полный эффект | Частичный эффект | Стабили- зация | Прогресс- сирование |
| Таксотер | 55 | 0(0%) | 29 (52,7%) | 18 (32,7%) | 8 (14,5%) |
| Таксотер+доксорубицин | 64 | 0(0%) | 29 (45,3%) | 31 (48,4%) | 4 (6,25%) |
В таблице 12 представлены показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости больных с метастазами в кости в зависимости от схемы лечения.
Таблица №12.
Выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости в зависимости от схемы лечения.
| Схема х/т: | 1 год | 2 года | 3 года | 5 лет |
| Таксотер | 81,4+5,12% | 49,7+7,0% | 25,5+6,37% | 10,7+5,90% |
| Таксотер +доксорубицин | 84,9+4,63% | 64,0+6,77% | 38,5+7,43% | 30,8+9,64% |
Таким образом, показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости выше в группе больных РМЖ с метастазами в кости, у которых проводилась химиотерапия с включением в схему доксорубицина. Показатели общей выживаемости были выше в группе больных РМЖ с метастазами в кости, у которых проводилась терапия комбинацией Таксотер+доксорубицин, как при объективном непосредственном эффекте лечения (частичной ремиссии), так и при стабилизации заболевания.
Сравнительный анализ выживаемости больных РМЖ с метастазами в кости, в случаях, когда они были единственным проявлением заболевания, в зависимости от схемы лечения не проводился, так как группы сравнения статистически несопоставимы, в связи с малым количеством наблюдений (при использовании комбинации Таксотер+доксорубицин – 14 больных, Таксотер в монорежиме – 5 больных).
5б. Метастатическое поражение печени при диссеминации РМЖ встречается реже чем поражение костей, лимфатических узлов и легких, однако известно, что эти больные имеют худший прогноз как в показателях общей выживаемости, так и в непосредственной эффективности лечения. В большом количестве научных исследований Таксотер демонстрирует высокую непосредственную эффективность, а также высокую выживаемость без прогрессирования при лечении больных с РМЖ железы с метастазами в печени. Вопрос о необходимости включения в схему лечения с Таксотером доксорубицина при метастазах РМЖ в печень окончательно не решен.
Из 115 женщин, которым проводилось лечение Таксотером, у 46 (40,0%) имелись метастазы в печени, а у 13 (11,3%) эта локализация метастазов была единственным проявлением заболевания. В группе больных, у которых использовали схему Таксотер+доксорубицин, метастазы в печени были у 28 (27,2%) женщин, а единственным проявлением заболевания – у 1 (0,97%) больного.
Непосредственная эффективность лечения больных РМЖ с метастазами в печень в зависимости от схемы представлена в таблице 13.
Таблица №13.
Непосредственная эффективность лечения больных с метастазами РМЖ
в печень в зависимости от схемы лечения.
| Схема лечения | Кол-во больных | Полный эффект | Частичный эффект | Стабили- зация | Прогрессирование |
| Таксотер | 46 | 3 (6,5%) | 25 (54,3%) | 11 (23,9%) | 7 (15,2%) |
| Таксотер+ доксорубицин | 28 | 1 (3,6%) | 18 (64,3%) | 5 (17,9%) | 4 (14,3%) |
В таблице 14 представлены показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости больных с метастазами в печень в зависимости от схемы лечения.
Таблица №14.
Выживаемость больных РМЖ с метастазами в печень в зависимости от схемы лечения.
| Схема х/т: | 1 год | 2 года | 3 года | 5 лет |
| Таксотер | 77,5+6,27% | 52,4+7,53% | 27,4+6,73% | 16,0+5,94% |
| Таксотер +доксорубицин | 71,3+8,59% | 32,0+9,68% | 7,6+6,87% | - |
Показатели 1-, 2-, 3- и 5-летней выживаемости выше в группе больных РМЖ с метастазами в печень, у которых проводилась лечение Таксотером без доксорубицина. Однако, учитывая статистическую не значимость (р=0,2) преимущества монотерапии Таксотером в общей выживаемости, необходимость включения доксорубицина, с учетом его токсичности, является недоказанной.
Учитывая вышеизложенное, мы надеемся, что полученные данные по терапии диссеминированного РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином, позволят более дифференцированно относится к выбору лечебной схемы для этой группы больных, с учетом одного из основных критериев эффективности терапии – выживаемости после лечения.
ВЫВОДЫ
1. Таксотер и его комбинация с доксорубицином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.
В 1-ой лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 63,8%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация)- 85,1%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 55,8%, контроль роста опухоли 96,2% (статистически значимое преимущество в группе с контролем роста опухоли р=0,044).
2. Медиана общей выживаемости была одинаково высока как при 1-ой, так и при 2-ой линии лечения.
Медиана продолжительности жизни при лечении Таксотером в качестве 1-ой линии составила 28,7 мес. (от 13,4 до 53,0 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 25,2 мес. (от 14,4 до 43,1 мес. при 95% ДИ).
Медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином в качестве 1-ой линии составила 27,9 месяцев (от 14,9 до 45,2 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 23,8 месяцев (от 14,6 до 69,0 мес. при 95% ДИ).
3. При лечении диссеминированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме.
У больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер с доксорубицином показала лучшую 2-, 3-, 5-летнюю выживаемость по сравнению с группой больных, у которых доксорубицин не использовался (р<0,05).
4. При достижении стабилизации заболевания при терапии диссеминированного РМЖ Таксотером рекомендовано добавление доксорубицина. Статистически значимой разницы в выживаемости при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином с общим эффектом и стабилизацией заболевания (в отличии от монорежима Таксотером) – не получено.
5. Повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером в аспекте выживаемости может быть эффективным.
Выживаемость больных, получавших повторно таксаны, выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (p=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021).
6. При наличии метастазов РМЖ в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином.
Комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое преимущество в непосредственной эффективности, а также в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в кости.
Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 32,0 мес. (от 17,1 до 57,8 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина – 24,0 мес. (от 14,3 до 36,5 мес. при 95% ДИ).
7. При наличии метастазов РМЖ в печень препаратом выбора может быть Таксотер. Комбинация Таксотер с доксорубицином не показала статистически значимое преимущество в выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в печень.
Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 22,0 мес. (от 9,0 до 27,5 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина – 25,0 мес. (от 13,0 до 38,8 мес. при 95% ДИ).
8. Выживаемость больных диссеминированным РМЖ с метастазами в печень статистически значимо выше при лучшем непосредственном эффекте от лечения.
Медиана выживаемости больных в группе с полным и частичным ответом, получавших лечение Таксотером составила 29,0 мес. (для комбинации с доксорубицином – 23,0 мес.), со стабилизацией заболевания – 14,0 мес. (для комбинации с доксорубицином – 10,0 мес.).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1). Одним из основных критериев эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатель продолжительности жизни. На показатели общей выживаемости субъективный компонент (как например при оценке качества жизни: особенности личности, тип высшей нервной деятельности, медицинская информированность, социальные обстоятельства, воспитание) оказывает минимальное влияние.
При лечении диссеминированного РМЖ выбор химиотерапевтической схемы следует производить, опираясь на информацию об отдаленных результатах лечения этой схемой.
2). Таксотер и его комбинация с доксорубицином остаются достаточно эффективными (в аспекте отдаленных результатов) схемами в лечении диссеминированных форм РМЖ.
3). При достижении стабилизации заболевания при терапии диссеминированного РМЖ Таксотером рекомендуется добавление доксорубицина, так как при лечении диссеминированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином, достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме.
4). Повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером, в аспекте выживаемости, является эффективным.
5). При наличии метастазов РМЖ в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином, а женщин с эффектом на лечение в виде стабилизации заболевания - следует рассматривать, как больных ответивших на лечение.
6). При наличии метастазов РМЖ в печень препаратом выбора может быть Таксотер. Преимущество комбинации его с доксорубицином – не доказана (р=0,5), а, учитывая токсичность доксорубицина – сомнительна.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Горбунова В.А., Самойленко В.М., Юрашко К.В. Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. – №1. – 2008. – С.41-44.
2. Самойленко В.М., Юрашко К.В. Химиотерапия метастатического рака молочной железы // Врач. – №2. – 2007. – С.45-48.
3. Самойленко В.М., Горбунова В.А., Кошелев М.Н., Юрашко К.В. Опыт применения Таксотера в комбинации с доксорубицином в качестве химиотерапии 1-й линии у больных метастатическим раком молочной желез // Современная онкология. – №1. – Т. 8. – 2006. – С.67-72.
