Результаты использования иммуномодулятора галавит в лечении больных ii – iii стадией немелкоклеточного рака легкого
На правах рукописи
ПЛАТОНОВ ДМИТРИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ
РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ГАЛАВИТ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ II – III СТАДИЕЙ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
14.00.14. – онкология
14.00.36. – иммунология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
(ректор – доктор медицинских наук, профессор О.О. Янушевич)
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор Габуния З.Р.
доктор медицинских наук,
профессор Гришина Т.И.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Петерсон С.Б.
доктор медицинских наук,
профессор Славина Е.Г.
Ведущая организация:
ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава
Защита диссертации состоится «__» ____________ 2009г. в _____ часов
На заседании диссертационного совета _______________ при ГУ Российский
Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им.
Н.Н. Блохина по адресу: 115478, Москва, Каширское ш., д. 24.
Автореферат разослан «___» _______________ 2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Шишкин Ю.В.
Актуальность проблемы
В большинстве развитых стран рак легкого является наиболее распространенной формой опухоли у мужчин и остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем (Parkin D., Pisani P., Ferley I., 1999).
В России рак легкого занимает первое место в структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями (15%) и смертности от них (21%) (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2003).
В настоящее время единственным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого II – III стадии остается хирургический (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000).
Накопленные многочисленные данные свидетельствуют о том, что одним из важных факторов, определяющих высокий риск развития рака легкого, является иммуносупрессия (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000).
Важную роль в иммунном ответе играют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, высвобождающиеся медиаторы воспаления после контакта с микроорганизмами, что приводит к активации ряда гуморальных систем защиты и, в дальнейшем, к включению адаптивной реакции лимфоцитов, то есть к формированию специфического иммунного ответа на данный конкретный патоген, с присущим только ему набором антигенов.
Одним из направлений, повышающих эффективность этиопатогенетической терапии, в настоящее время является использование иммунотропных препаратов и разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии.
Непосредственным влиянием на иммунную систему через макрофагальное звено посредством изменения функциональной активности макрофагов обладает иммуномодулятор Галавит.
Препарат был зарегистрирован в 1997г. как противовоспалительное средство с иммуномодулирующими свойствами (регистрационный номер 97/91/3; сертификат соответствия 31-042-224) под названием «Галавит».
Он разработан под руководством профессора А.П. Хохлова в ММА им. И.М. Сеченова (Костюк В.Н., Гришина Т.И., Анютин Р.Г., Сускова В.С., Студеный М.Е., 1998) и ЗАО ЦСМ «Медикор», представляет собой натриевую соль аминофталазина, которая воздействует на иммунную систему преимущественно через макрофагальное звено.
Препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 (Абидов М.Т., Пак С.Г., Спесивцев Ю.А., Турьянов Н.Х., Хохлов А.П., Хашкулов М.М., 1999). При этом Галавит способен восстанавливать угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается и антиген-представляющая функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации (Гришина Т.И., Станулис А.И., 2003), восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы.
В экспериментальных исследованиях изучено действия Галавита на опухолевый рост и метастазирование мышиной меланомы В16 и карциномы Льюиса (Хохлов А.П., Калюжин О.В., Абидов М.Т., 1998). Исследована эффективность Галавита в сочетании с противоопухолевым препаратом циклофосфаном.
Проводилось исследование эффективности применения Галавита у больных с распространенными формами острого перитонита (Гришина Т.И., Станулис А.И., 2003). Клиническая апробация препарата наиболее широко проведена при кишечных инфекциях, фурункулезе, герпесе, постхирургических гнойно-септических осложнениях, бронхите, туберкулезе, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифического язвенного колита, в послеоперационной терапии у больных распространенными формами острого перитонита, при проведении химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, миоме матки, заболеваниях пародонта, лечении рассеянного склероза. Положительные результаты получены при использовании Галавита в качестве монотерапии у онкологических больных IV стадии в хосписе в Германии (Rauchfuss E., 2001).
Так как злокачественный опухолевый процесс, оперативное вмешательство и развивающиеся в послеоперационном периоде осложнения приводят к значительной иммуносупрессии, целью данной работы явилось исследование клинико-иммунологической эффективности применения иммуномодулятора Галавит у больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии.
Цель исследования
Изучить эффективность применения иммуномодулятора Галавит у больных со II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.
Задачи исследования
- Оценить иммунный статус у больных немелкоклеточным раком легкого.
- Разработать схему введения иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.
- Изучить влияние иммуномодулятора Галавит на иммунологические показатели крови больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.
- Исследовать влияние иммуномодулятора Галавит на гематологические показатели у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.
- Используя шкалу Карновского определить влияние иммуномодулятора Галавит на качество жизни больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого после радикального хирургического лечения.
Научная новизна исследования
Впервые изучена эффективность применения иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого:
- Влияние иммуномодулятора Галавит на динамику течения
послеоперационного периода.
- Состояние клеточного иммунитета.
- Состояние гуморального иммунитета.
- Изменение гематологических показателей.
5. Влияние иммуномодулятора Галавит на качество жизни.
Практическая значимость результатов работы
В результате проведенного исследования изучены иммунологические и гематологические изменения, происходящие при применении иммуномодулятора Галавит. Разработана методика применения иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в повседневную практическую работу онкологических и хирургических отделений ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» (база кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ) и онкологических отделений дорожных больниц ОАО «РЖД».
Материал диссертационной работы используют в учебном процессе на кафедрах онкологии и лучевой терапии, клинической иммунологии, хирургии МГМСУ, в лекциях для врачей на курсах повышения квалификации.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVI конференции молодых ученых МГМСУ (Москва 2004), на научно-практической конференции, посвященной 90-летию ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «Российские железные дороги» (Москва, 2004), на XXIX конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007), а также обсуждены на совместном заседании кафедр онкологии и лучевой терапии, клинической иммунологии, онкологии ФПДО МГМСУ.
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертационной работы опубликовано 9 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 112 наименований, в том числе 35 иностранных авторов. Текст содержит 17 таблиц, 8 диаграмм, 1 фотографию, 1 иллюстрацию.
Материалы и методы исследования
В настоящей работе проведен анализ наблюдения и лечения 61 больного с первично-установленным до хирургического лечения диагнозом «немелкоклеточный рак легкого, стадия IА-IIIА, T1-3N0-2M0». Исследование проводилось на базе ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД».
У всех больных диагноз был подтвержден данными гистологических и цитологических исследований.
Работа проводилась на основе требований и стандартов международных клинических исследований лекарственных средств «Качественная Клиническая Практика – Good Clinical Practice/GCP», которая позволяет регулировать применение клинических испытаний, обеспечивая надежность полученных данных, а также защищая права, неприкосновенность и конфиденциальность испытуемых.
Исследование было спланировано и проведено методом рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования.
В исследование были включены больные с диагнозом «немелкоклеточный рак легкого», которым планировалось хирургическое лечение. Все больные подписывали информированное согласие.
Все больные методом рандомизации были разделены на две группы.
Рандомизация проводилась по году рождения: больные с четным годом рождения составляли первую группу и получали препарат серии №1, больные с нечетным годом рождения составляли вторую группу и получали препарат серии №2.
Первая инъекция производилась после завершения обследования, подтверждения возможности хирургического лечения, подписания информированного согласия включения в исследование. Препарат применяли в дозе 100мг внутримышечно в течение 3-х дней до хирургического вмешательства, включая день операции, в течение 2-х дней после операции и далее, каждые 3 дня до 51-х суток после операции. Дизайн исследования представлен в табл. 1.
Таблица 1
Дизайн двойного слепого плацебо-контролируемого исследования «Применение иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого»
| Препарат | День введения | ||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | |
| Галавит или плацебо | |||||||||||||||||
| 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | |
| Галавит или плацебо | |||||||||||||||||
| 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | |
| Галавит или плацебо | |||||||||||||||||
- день операции; – день введения Галавита или плацебо.
Как подразумевает методика двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, ни пациент, ни врачи не знали до окончания работы в какой из серий препарата находился Галавит, а в какой – плацебо. По окончанию исследования конверты с данными были открыты и оказалось, что Галавит серии №1 – это истинный препарат, а Галавит серии №2 – это плацебо. Таким образом, названные нами по номерам группы больных – группа №1 и группа №2 в дальнейшем будут называться группа Галавита (основная) и группа плацебо (контрольная) соответственно.
Статистически значимых различий в группах по возрасту не отмечено.
Распределение больных немелкоклеточным раком легкого по группам и возрасту представлено в табл. 2.
Таблица 2
Распределение больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии по группам, возрасту
| Основная группа | Контрольная группа | ||
| Общее количество пациентов | 31 | Общее количество пациентов | 30 |
| Мужчины | 26 | Мужчины | 25 |
| Женщины | 5 | Женщины | 5 |
| Средний возраст | 61,3±2,7 | Средний возраст | 59,8±3,1 |
Как следует из таблицы, средний возраст больных первой группы составил 61,3±2,7, а больных второй группы 59,8±3,1.
В зависимости от распространенности опухолевого процесса хирургическое лечение производилось в различных объемах (табл. 3.),однако частота применения разных видов операций в сравниваемых группах практически не различалась.
Таблица 3
Частота применения разных видов хирургического лечения в сравниваемых группах
| Основная группа | Контрольная группа | ||
| Общее количество пациентов | 31 | Общее количество пациентов | 30 |
| Пульмонэктомия | 21 | Пульмонэктомия | 18 |
| Лобэктомия | 10 | Лобэктомия | 12 |
Из таблицы следует, что в основной группе была выполнена 21 пульмонэктомия и 10 лобэктомий, в контрольной группе 18 пульмонэктомий и 12 лобэктомий.
Таким образом, представленные группы больных были примерно идентичны как по возрасту, так и по объему перенесенных хирургических вмешательств.
Для объективного суждения о тяжести состояния больных, их статус оценивался по шкале Карновского, а также использовали специальные опросники, разработанные EORTC (European Organization of Treatment for Cancer – Европейская организация по лечению рака), и рекомендованные к применению у онкологических больных Всемирной Организацией Здравоохранения, которые заполнялись больным и контролировались врачом перед операцией на 3-е и 51-е сутки после операции.
В нашем исследовании общее относительно удовлетворительное состояние больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого в предоперационном периоде, получавших Галавит, и соответствующее по шкале Карновского 80-100, составило 51,6% (16 пациентов). Состояние пациентов средней тяжести (по шкале Карновского 60-79), зарегистрировано у 48,4% больных (15 пациентов).
В группе больных, получавших плацебо, отмечены следующие показатели по шкале Карновского: 80-100 баллов составило 60% (18 пациентов), 60-79 у 40% больных (12 пациентов).
Следовательно, сравнивания пациентов двух групп, страдающих немелкоклеточным раком легкого II-III стадией рака легкого, следует отметить, что значимых различий по выраженности клинических проявлений в рандомизированных группах не было.
Оценка результатов исследования производилась по следующим показателям:
- Влияние Галавита/плацебо на течение послеоперационного периода, частоту возникновения и тяжесть течения послеоперационных осложнений. Сравнивалась частота возникновения пневмонии, как наиболее частого осложнения в послеоперационном периоде на фоне приема Галавита/плацебо.
- Влияние Галавита/плацебо на гематологические показатели оценивали по показателям периферической крови (уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, абсолютное число нейтрофилов, СОЭ).
- Влияние Галавита/плацебо на иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии оценивали по результатам иммунологического исследования, включающего исследование клеточного и гуморального иммунитета (абсолютное и относительное содержание CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, HLA-DR- лимфоцитов, а также содержание IgA, IgM, IgG- иммуноглобулинов).
- Оценку качества жизни проводили с помощью шкалы Карновского, а также использовали специальные опросники, разработанных EORTC (European Organization of Treatment for Cancer – Европейская организация по лечению рака), и рекомендованные к применению у онкологических больных Всемирной Организацией Здравоохранения, которые заполнялись больным и контролировались врачом перед операцией на 3-е и 51-е сутки после операции.
Исследовались следующие параметры:
- На каждого больного заполняли индивидуальную регистрационную карту, в которой указывали идентификационные данные пациента, анамнез заболевания и лечения, объем хирургического вмешательства, дозировка исследуемого препарата, длительность курса лечения, переносимость лечения, частота возникновения послеоперационных осложнений, данные лабораторных методов исследования.
- До начала исследования – в 0 день, на 1-й день поле операции и 51-й день после операции проводили:
- клинический осмотр
- клиническое исследование крови
- Иммунологическое исследование крови проводили перед началом введения Галавита/плацебо в предоперационном периоде, на 1-й день после операции и 51-й день после операции.
- Клиническое обследование, включающие все необходимые инструментальные методы проводилось также до начала введения Галавита/плацебо в предоперационном периоде, на 1-й день после операции и 51-й день после операции.
- Уровень качества жизни оценивали перед началом лечения и на 51 сутки после операции, на основе анализа анкет, разработанных Европейской организации по лечению рака и рекомендованных к применению Всемирной организацией Здравоохранения. Опросный лист отражал три основные сферы человеческой жизнедеятельности и включал вопросы, касающиеся физической, психической и социальной сторон жизни.
- Оценку эффективности лечения проводили на 51 сутки после операции. При отсутствии признаков прогрессирования опухолевого процесса больные проходили обследование каждые 3 месяца. В случае прогрессирования опухолевого процесса больные исключались из исследования.
В процессе исследования все выявленные побочные эффекты регистрировались в специальном листе побочных эффектов, входящем в индивидуальную регистрационную карту больного.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 5.1» (Statsoft, США), Microsoft Word 2002, Excel 2002. Описание изучаемых параметров в группах проводили путем расчета средних величин (М), стандартной ошибки средней величины (m), вероятности (p). Достоверность различий исследуемых параметров оценивали методом проверки гипотезы о равенстве средних с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверным считали различие более 95% (p<0,05).
Работа выполнялась в следующих учреждениях:
- Кафедра онкологии и лучевой терапии Московского Государственного Медико-стоматологического Университета. Заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор Вельшер Л.З. Кафедра расположена на базе Центральной клинической больницы №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД». Работа проводилась в хирургическом торакальном отделении. Заведующий отделением кандидат медицинских наук Аргун В.М.
- Кафедра клинической иммунологии Московского Государственного Медико-стоматологического Университета. Заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор Гришина Т.И.
- Лаборатория клинической иммунологии ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина Российской Академии Медицинских наук. Заведующая лабораторией доктор медицинских наук Кадагидзе З.Г.
Результаты исследования
- 1.1. Влияние Галавита на течение послеоперационного периода
Оперативное вмешательство по поводу рака легкого – тяжелая травма с повреждением жизненно важных органов и структур в грудной клетке. Опухолевый процесс и сопутствующие хронические заболевания значительно снижают адаптивные и функциональные возможности организма больного к операционной травме.
Процессы адаптации, либо дезадаптации к хирургическому вмешательству и наркозу происходят на всех уровнях – органном, клеточном и субклеточном. Вторичный иммунодефицит различной степени выраженности со снижением всех звеньев противоинфекционного иммунитета выявляется у большей части больных раком легкого.
Большинство оперируемых больных имеют многочисленную сопутствующую патологию, в частности, сердечно-сосудистой и дыхательной систем (ИБС, гипертоническая болезнь, хронические неспецифические заболевания легких).
Послеоперационный период у больных раком легкого представляет большую сложность.
К наиболее частым осложнениям при проведении хирургического лечения у больных немелкоклеточным раком легкого относятся пневмонии.
Основными причинами их развития являются нарушения дренажной функции бронхов, травматические повреждения и нарушения васкуляризации оставляемой части легочной ткани, неразрешившиеся ателектазы, а предрасполагающими моментами – хронические воспалительные заболевания легких, эмфизема, бронхит (Трахтенберг А.Х., Чисов В.И., 2000).
По данным В.П. Харченко и И.В. Кузьмина (1994) частота возникновения пневмонии после пульмонэктомии у больных старше 60 лет встречается в 8,4% случаев, а в возрастной группой моложе 60 лет в 1,6% случаев. Летальность при этом осложнении составляет до 66,7% (Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994).
Данные о частоте осложнений после хирургического лечения в нашем исследовании представлены в табл. 4.
Таблица 4
Частота осложнений в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии
| Осложнения после хирургического лечения | Основная группа | Контрольная группа | ||
| Число случаев | (%) | Число случаев | (%) | |
| Пневмония | 6 | 19,4 | 15 | 50 |
| Острая дыхательная недостаточность | 4 | 12,9 | 2 | 6,7 |
| Сердечная недостаточность | - | - | 1 | 3,3 |
Как видно из представленной таблицы, у пациентов основной группы развитие пневмонии в послеоперационном периоде отмечали у 6 пациентов (19,4%), дыхательной недостаточности у 4-х пациентов (12,9%), сердечной недостаточности не было отмечено ни у одного пациента. У пациентов контрольной группы развитие пневмонии в послеоперационном периоде отмечали у 15 пациентов (50%), дыхательной недостаточности у 2-х пациентов (6,7%), сердечной недостаточности у 1-го пациента.
Причинами возникновения острой дыхательной недостаточности являются аспирация мокроты и нарушение дренажной функции бронхов, альвеолярно-респираторная недостаточность в связи с несостоятельностью оставшейся части легкого, пневмонии, нарушение биомеханики дыхания вследствие остаточного действия релаксантов, угнетение дыхательного центра анальгетиками ((Трахтенберг А.Х., Чисов В.И., 2000).
Таким образом, в группе больных, получавших Галавит, пневмония, являющаяся одним из грозных осложнений хирургического лечения рака легкого, была констатирована только у 19,4% пациентов, т.е. наблюдалась в 2,5 раза реже и купировалась в среднем за 5-7 дней (в два раза быстрее) на фоне антибактериальной терапии. В группе больных получавших плацебо, пневмония возникала в 68,9% случаев, причем её длительность в среднем составила 10-12 дней на фоне аналогичной антибактериальной терапии.
1.2. Влияние Галавита на показатели периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии
Хирургические вмешательства на легких связаны с внутриплевральной крово- и плазмопотерей, особенно в первые дни после операции.
По данным различных литературных источников, средние цифры колеблются в пределах 1-2 литров, причем основная потеря идет именно в первые 48 часов (Гаджиев С.А., Воронов А.А., 1970; Стручков В.И. Скрипниченко Д.Ф., 1957). В каждом случае величина её варьирует от 200 мл до 2 л и зависит, в первую очередь, от выраженности спаечного процесса в плевральной полости.
В нашем исследовании мы оценивали изменения показателей периферической крови у пациентов в обеих группах до начала введения Галавита/плацебо, на 1-е и 51-е сутки после операции. Сравнительному анализу подвергались абсолютное и относительное содержание гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов и СОЭ.
Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии при применении Галавита и без него представлены в табл. 5 и 6.
Таблица 5
Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии, получавших Галавит
| Показатель | Динамика изменения показателей периферической крови | ||
| До операции | 1-е сутки после операции | 51-е сутки после операции | |
| Гемоглобин (г/л) | 114±3,7 | 104±3,3 | 116± 2,4 |
| Лейкоциты (абс. х 109/л) | 5,3±0,3 | 10,3±2,5 | 4,3±0,3 |
| Лимфоциты, % | 25±1,6 | 26±1,2 | 25±1,8 |
| СОЭ, мм/ч | 14±1,2 | 21.6±2,1 | 15±2,2* |
*- различия достоверны, р < 0,05
Таблица 6
Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии, получавших плацебо
| Показатель | Динамика изменения показателей периферической крови | ||
| До операции | 1-е сутки после операции | 51-е сутки после операции | |
| Гемоглобин (г/л) | 111±3,3 | 101±2,3 | 111± 2,7 |
| Лейкоциты (абс. х 109/л) | 5,3±0,3 | 12,4±2,3 | 5,3±0,5 |
| Лимфоциты, % | 26±1,8 | 31,1±1,8 | 29,3±2,3 |
| СОЭ, мм/ч | 16±2 | 23.4±3,1 | 21,6±1,7 |
Средний уровень гемоглобина до лечения у больных обеих групп был приблизительно одинаков и составлял 114±3,7 г/л в основной группе и 111±3,3 г/л в контрольной группе, что является нормой. В первые сутки после хирургического вмешательства отмечалось снижение гемоглобина в обеих группах: до 104±3,3 г/л в основной и до 101±2,3 г/л в контрольной группе. На 51-е сутки после операции уровень гемоглобина в группе больных получавших Галавит возрастал до 116± 2,4 г/л и оставался на прежнем уровне в группе плацебо (111± 2,7 г/л).
Средний уровень лейкоцитов до хирургического лечения в обеих группах составлял 5,3±0,3 х 109/л. В первые сутки после операции отмечалось повышение содержания лейкоцитов в основной группе до 10,3±2,5 х 109/л, причем за счет повышения абсолютного количества гранулоцитов (в среднем на 60%), в контрольной группе повышение содержания лейкоцитов до 12,4±2,3 х 109/л происходило за счет повышения содержания как гранулоцитов (в среднем на 44%), так и лимфоцитов (в среднем на 20%) и моноцитов (в среднем на 62%).
При анализе динамики содержания лимфоцитов в группе больных, получавших Галавит на 51-е сутки после операции, количество лимфоцитов достигало исходного уровня (26±1,2% до операции и 25±1,8% на 51-е сутки после), тогда как в группе получавших плацебо отмечалась тенденция к повышению их уровня на 1-е и 51-е сутки после операции до 31,1±1,8% и 29,3±2,3% соответственно,
Таким образом, лейкоцитарная реакция крови на оперативное вмешательство в основной группе реализовывалась за счет повышения содержания нейтрофильных гранулоцитов, что является отражением физиологической реакции организма на воздействие повреждающего фактора, в то время как в контрольной группе – преимущественно за счет моноцитарной реакции, что свидетельствует об активации провоспалительных механизмов гуморального ответа. Косвенным подтверждением этому является выявленная в группе сравнения тенденция к увеличению концентрации фибриногена (в среднем на 20%), который является маркером воспалительного процесса.
При анализе динамики скорости оседания эритроцитов нами получена статистически значимая разница нормализации этого показателя в основной группе с 1-го по 51-й день после хирургического вмешательства - с 21.6±2,1 мм/ч до 15±2,2 мм/ч, в то время как в контрольной группе этот показатель оставался практически неизменным (23.4±3,1мм/ч и 21,6±1,7мм/ч).
Таким образом, применение препарата Галавит в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии приводит к небольшому повышению уровня гемоглобина и сохранению уровня лейкоцитов и лимфоцитов.
В контрольной группе уровень гемоглобина не изменился, незначительно повышалось содержание лимфоцитов.
Статистически значимая разница наблюдалась лишь в нормализации показателя скорости оседания эритроцитов в основной группе, что соответствует данным литературы по другим клиническим исследованиям данного препарата.
- Влияние Галавита на иммунологический статус больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии
Иммунная система онкологических больных представляет собой сложную картину, отдельные её звенья находятся в дисбалансе (Камнова-Полевая Е.Б., 1989).
При хирургическом вмешательстве разнообразные стресс-агенты, метаболиты и анестетики вызывают снижение количества циркулирующих активных лимфоцитов, а также их гипофункцию. При таком состоянии массивной лимфопении развивается вторичный иммунодефицит, относящийся по механизмам взаимодействия к гуморальному вторичному иммунодефициту (Гришина Т.И., 2000; Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1990; Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994).
В данном исследовании иммунный статус пациентов в обеих группах оценивался до начала введения препаратов, на 1-е и 51-е сутки после операции. Сравнительному анализу подвергались абсолютное и относительное содержание CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, HLA-DR-лимфоцитов, а также содержание IgA, IgM, IgG-иммуноглобулинов.
При сравнительном анализе результатов иммунологического исследования у всех пациентов непосредственно перед началом лечения выявляли значительное снижение относительного содержания CD3, CD8, CD20 – лимфоцитов, CD16 клеток и HLA-DR – лимфоцитов.
В основной группе пациентов, получавших Галавит, непосредственно перед операцией, абсолютное содержание лимфоцитов в среднем составило 2400 ± 190 кл/мкл крови, что не отличалось от средних значений показателей больных контрольной группы (2100 ± 180 кл/мкл крови). Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов представлено в табл. 7.
Таблица 7
Изменения субпопуляции лимфоцитов у пациентов основной группы, получавших Галавит, в разные сроки лечения
| CD3 | CD4 | CD8 | CD16 | CD20 | HLA-DR | |
| Норма | 60-75 | 35-46 | 25-30 | 10-20 | 5-15 | 7-15 |
| До лечения | 50,4±4,1 | 41,2±3,5 | 14,5±3,9 | 6,5±3,8 | 2,9±3,8 | 5,4±3,7 |
| 1-й день после операции | 51,2±3,7 | 38,7±3,8 | 13,1±3,7 | 7,7±3,7 | 3,4±3,7 | 5,1±3,9 |
| 51-й день после операции | 61,3±3,9 | 36,7±3,8 | 18,7±4,0 | 12,3±4,0 | 5,7±3,3 | 10,1±3,3 |
(р <0,05) различия с результатами до лечения
На первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов основной группы, получавших Галавит, как и в группе получавших плацебо, наблюдали отсутствие существенных изменений в соотношении фенотипов клеток по сравнению с исходными данными.
При последующем исследовании иммунного статуса на 51-е сутки после оперативного вмешательства, были выявлены существенные изменения. Так, зарегистрировано значительное увеличение относительного и абсолютного содержания NK-клеток (CD16) и нормализация других субпопуляций лимфоцитов в среднем по группе (табл.9). При этом нормализация показателей отмечена у большинства больных данной группы: CD3 у 28 больных (90,3%); CD4 у 25 больных (80,6%); CD8 у 17 больных (54,8%); CD16 у 14 больных (45,2%); CD20 у 19 больных (61,3%); HLA-DR у 20 больных (64,5%).
При оценке уровня сывороточных иммуноглобулинов до операции у пациентов основной группы при применении Галавита выявлено увеличение содержания IgA, содержание же IgM и IgG было снижено (табл. 8). На первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов основной группы, получавших Галавит, содержание IgA оставалось повышенным и составляло 5,54 ± 0,17, содержание IgM и IgG продолжало оставаться ниже нормы: 1,03 ± 0,11 и 10,99 ± 0,96 соответственно.
Таблица 8
Изменения концентрации иммуноглобулинов у пациентов основной группы, получавших Галавит, в разные сроки лечения
| IgA | IgM | IgG | |
| Норма | 2,05±0,11 | 1,33±0,06 | 12,8±0,62 |
| До лечения | 5,68±0,2 | 1,37±0,12 | 11,68±1,05 |
| 1-й день после операции | 5,54±0,17 | 1,03±0,11 | 10,99±0,96 |
| 51-й день после операции | 2,02±0,2 | 1,19±0,13 | 12,47±1,3 |
(р <0,05) различия с результатами до лечения
В дальнейшем, на 51-е сутки после хирургического лечения, отмечали нормализацию содержания всех трех классов сывороточных иммуноглобулинов: IgA у 25 больных (80,6%); IgM у 28 больных (90,3%); IgG у 26 больных (83,9%).
У пациентов контрольной группы, получавших плацебо, непосредственно перед операцией абсолютное содержание лимфоцитов составило 2100 ± 180 кл /мкл крови. Относительное содержание CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, HLA-DR лимфоцитов в крови представлены в табл. 9.
Таблица 9
Изменения субпопуляции лимфоцитов у пациентов контрольной группы, получавших плацебо, в разные сроки лечения
| CD3 | CD4 | CD8 | CD16 | CD20 | HLA-DR | |
| Норма | 60-75 | 35-46 | 25-30 | 10-20 | 5-15 | 7-15 |
| До лечения | 51,3±3,7 | 40,8±3,4 | 14,1±3,8 | 5,4±3,6 | 2,8±3,7 | 5,2±3,5 |
| 1-й день после операции | 50,5±4,0 | 39,9±4,0 | 12,3±4,1 | 5,2±3,5 | 2,9±3,8 | 4,8±4,0 |
| 51-й день после операции | 55,6±3,8 | 32,1±3,5 | 14,5±3,9 | 8,2±3,7 | 4,1±4,0 | 8,1±3,5 |
(р <0,05) различия с результатами до лечения
В первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов контрольной группы, получавших плацебо, как и основной группы, получавших Галавит, наблюдали увеличение дефицита относительного содержания HLA-DR и CD20, CD4 лимфоцитов. При сравнении полученных данных с показателями иммунограмм, полученных на 51-е сутки после хирургического лечения, достоверных различий средних величин значений абсолютного и относительного содержания субпопуляций лимфоцитов у больных контрольной группы по сравнению с результатами первых суток выявлено не было, что отражено в представленных данных табл. 9. При проведении индивидуального анализа результатов больных отмечена нормализация показателей лишь у части больных данной группы: CD3 у 6 больных (20%); CD4 у 9 больных (30%); CD8 у 9 больных (30%); CD16 у 7 больных (23,3%); CD20 у 11 больных (36,6%); HLA-DR у 18 больных (60%). При анализе содержания сывороточных иммуноглобулинов до операции у пациентов контрольной группы, получавших плацебо, также как и в основной группе, получавшей Галавит, отмечено значительное увеличение IgA, незначительное увеличение IgG и снижение IgM по отношению к норме (табл. 10).
Таблица 10
Изменения концентрации иммуноглобулинов у пациентов контрольной группы, получавших плацебо в разные сроки лечения
| IgA | IgM | IgG | |
| Норма | 2,05±0,11 | 1,33±0,06 | 12,8±0,62 |
| До лечения | 5,89±0,18 | 1,09±0,1 | 13,25±1,3 |
| 1-й день после операции | 5,44±0,5 | 0,97±0,1 | 13,86±1,22 |
| 51-й день после операции | 4,06±0,2 | 1,03±0,12 | 12,38±1,22 |
(р <0,05) различия с результатами до лечения
При анализе изменения содержания сывороточных иммуноглобулинов в первые сутки после оперативного вмешательства, достоверных различий выявлено не было, по сравнению с предыдущим наблюдением в данной группе пациентов.
На 51-е сутки после хирургического лечения, отмечено достоверное снижение среднегрупповых показателей IgA до 4,06 ± 0,2 (р0,05), содержание же IgM по сравнению с предыдущей иммунограммой, равно как и содержание IgG достоверно не изменилось. Однако у небольшого числа пациентов отмечена нормализация показателей: IgA у 3-х больных (10%); IgM у 6 больных (20%); IgG у 18 больных (60%).
Сравнение изменений показателей иммунного статуса у больных разных групп на 51 день после операции, представлено в табл. 11.
Таблица 11
Число случаев нормализации показателей иммунного статуса на 51 день после операции
| Основная группа | Контрольная группа | |||
| Число случаев | % | Число случаев | % | |
| СD3 | 28 | 90,3 | 6 | 20 |
| CD4 | 25 | 80,6 | 9 | 30 |
| CD8 | 17 | 54,8 | 9 | 30 |
| CD16 | 14 | 45,2 | 7 | 23,3 |
| CD20 | 19 | 61,3 | 11 | 36,6 |
| HLA- DR | 20 | 64,5 | 18 | 60 |
| IgA | 25 | 80,6 | 3 | 10 |
| IgM | 28 | 90,3 | 6 | 20 |
| IgG | 26 | 83,9 | 18 | 60 |
Таким образом, в основной группе, на 51 сутки после операции, отмечена нормализация показателей CD3, CD4, IgA, IgM, IgG у более чем 80% больных, нормализация показателей CD8, CD20, HLA-DR у более чем 50% больных. Нормализация показателей CD16 отмечена у 45,2% больных. В контрольной группе, на 51 сутки после операции, у 60% больных отмечена нормализация IgG и HLA-DR, по остальным сравниваемым показателям нормализация отмечена менее чем у 50% больных.
- Влияние Галавита на качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии
Уровень качества жизни считается одним из ключевых параметров при изучении результатов лечения.
Таблица 12
Средние значения индекса Карновского у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии
| Среднее значение индекса Карновского, % | Основная группа | Контрольная группа |
| До лечения | 65 | 61 |
| 51-е сутки после операции | 75 | 62 |
Как видно из табл. 12., среднее значение индекса Карновского до лечения у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии было примерно одинаковым: 65%, в основной группе и 61% в контрольной группе. На 51-е сутки после операции качество жизни было оценено повторно, и оказалось, что в основной группе состояние больных улучшилось, среднее значение индекса составило 75%, тогда как у пациентов контрольной группы состояние практически не изменилось, и средняя величина индекса Карновского равнялась 62%.
При рассмотрении общего состояния больных не по средним величинам, а внутри каждой группы индивидуально по больным, выяснилось, что в основной группе, получавших Галавит, клиническое улучшение общего состояния наблюдалось у 16 человек, ухудшение состояния отмечено у 1 больного (увеличение одышки при физической нагрузке), а у 14 пациентов индекс Карновского оставался неизменным, т.е. на том же уровне, что и до лечения.
В контрольной группе, получавших плацебо, наблюдалась иная картина. Улучшение общего состояния отмечено у 7 человек, что в 2,3 раза меньше, чем в первой группе. Ухудшение состояния зарегистрировано у 4 пациентов. Индекс Карновского остался неизменным у 19 пациентов. Данные представлены в табл. 13.
Таблица 13
Динамика изменения статуса Карновского у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии в процессе лечения
| Основная группа | Контрольная группа | |||
| Число случаев | % | Число случаев | % | |
| Увеличение индекса | 16 | 51,6 | 7 | 23,3 |
| Уменьшение индекса | 1 | 3,2 | 4 | 13,3 |
| Индекс не изменился | 14 | 45 | 19 | 63,3 |
Известно, что больные онкологическими заболеваниями не всегда адекватно оценивают свое состояние и уровень качества жизни (Гнездилов А.В., 2001).
Для изучения самооценки уровня качества жизни больных нами использовались специальные анкеты качества жизни, разработанные EORTC (European Organization of Treatment for Cancer – Европейская организация по лечению рака) и рекомендованные для применения в онкологической клинике Всемирной организации здравоохранения. Эти анкеты заполнялись больными и анализировались врачом перед началом лечения и в конце лечения. Опросный лист отражал три основные сферы человеческой жизнедеятельности и включал вопросы, касающиеся физической, психической и социальной сторон жизни.
При анализе анкет оказалось, что подавляющее большинство больных адекватно оценивали свое физическое состояние, испытывая боль, слабость и другие симптомы заболевания, т.е. оценивали состояние как тяжелое или средней степени тяжести. При этом больные испытывали подавленность, растерянность и другие симптомы психической дезадаптации разной степени выраженности. При анализе ответов, касающихся социальной стороны жизни нами было установлено относительное благополучие в этой сфере, что, по-видимому, следует трактовать, как то, что вопросы социальной адаптации в обществе не волнуют пациентов так же сильно, как симптомы физического или психического страдания.
При проведении сравнительной оценки по группам, выяснилось, что до лечения больные обеих групп примерно одинаково оценивали свое состояние как удовлетворительное или средней тяжести, при наличии симптомов психической дезадаптации и относительном благополучии в социальной сфере. Так, 30,6% больных основной группы и 29,4% больных контрольной группы оценивали свое состояние как средней тяжести/тяжелое. Однако после лечения оказалось, что 90,3% больных основной группы считают свое состояние улучшившимся. Оценивая свое психическое состояние при помощи таких понятий, как наличие подавленности, растерянности, страха, 90,3% больных этой группы также отметили уменьшение этих симптомов. Отвечая на вопрос об изменении своего здоровья и качества жизни в процессе лечения, больные, получавшие Галавит, отмечали изменения в лучшую сторону – 32,3% больных считали свое здоровье улучшившимся и 42% больных считали улучшившимся качество своей жизни. В социальной сфере, по мнению больных, изменений не произошло.
Больные контрольной группы, оценивая свое состояние и уровень качества жизни после лечения, почти не отметили изменений в лучшую сторону, отмечая ухудшение физического (30,3% больных) и/или психического состояния (22,2%), или считали свое состояние не изменившимся – 47,5% больных не отмечали каких-либо изменений. В социальной сфере больные данной группы также не отметили изменений.
Таким образом, при проведении хирургического лечения у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии на фоне применения Галавита нами отмечено клиническое улучшение состояния пациентов, что отражает их опросный лист, а также оценка качества жизни по шкале Карновского, которая увеличилась с 65% до 75%.
У пациентов контрольной группы, получавших плацебо, на фоне стандартной терапии состояние практически не менялось и соответствовало 61% и 62% по шкале Карновского.
Большое значение в лечении рака легкого имеет длительность реабилитационного периода – время от момента оперативного вмешательства до выписки из стационара (табл. 14.).
Таблица 14
Средние сроки реабилитационного периода
| Группы пациентов | Количество пациентов | Средние сроки реабилитационного периода (M±m) |
| Основная группа | 31 | 20,7±4,1 |
| Контрольная группа | 30 | 28,3±3,9 |
(р <0,05) различия с результатами до лечения
Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что включение в комплексное лечение больных в послеоперационном периоде препарата Галавит позволяет достоверно (р <0,05) сократить длительность реабилитационного периода.
1.5. Влияние Галавита на эффективность хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии
При оценке хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии нами оценивалось наличие рецидивов рака и отдаленных метастазов, выявляемых при контрольных обследованиях.
Согласно дизайну нашего исследования, проводилось полное обследование больных до лечения, далее через каждые 3 месяца с момента выписки больного из стационара проводились плановые контрольные обследования.
Данные обследования в двух разных группах представлены в табл. 15.
Таблица 15
Влияние Галавита на эффективность хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии
| Основная группа | Контрольная группа | |||||||||
| 3 мес. | 6 мес. | 9 мес. | 12 мес. | 2 года | 3 мес. | 6 мес. | 9 мес. | 12 мес. | 2 года | |
| Рецидив рака в культе бронха | 1 | |||||||||
| Метастазы в лимфатические узлы средостения | 1 | 1 | 1 | |||||||
| Отдаленные метастазы | 2 | 3 | ||||||||
| Всего | 3 | 6 | ||||||||
Как следует из таблицы, прогрессирование опухолевого процесса в основной группе больных, получавших Галавит, было отмечено у 3-х пациентов (9,7%), из них у одного больного при плановом контрольном обследовании через 9 месяцев после операции были выявлены метастазы в лимфатические узлы средостения. У 2-х пациентов при плановом контрольном обследовании в среднем через 2 года после операции были выявлены отдаленные метастазы (в печень и кости скелета).
В контрольной группе больных, получавших плацебо, прогрессирование опухолевого процесса было отмечено у 6-и пациентов (20%) – у одного рецидив рака в области культи бронха, у 2-х метастазы в лимфатические узлы средостения и у 3-х пациентов отдаленные метастазы (в печень, головной мозг и кости скелета). У пациентов данной группы прогрессирование опухолевого процесса отмечалось в течение 1-го года после хирургического лечения.
Таким образом, анализируя эффективность хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии на фоне применения Галавита и плацебо, было отмечено снижение частоты возникновения отдаленных метастазов и рецидивов рака в позднем послеоперационном периоде у пациентов основной группы.
Выводы
- Разработанная схема введения иммуномодулятора и противовоспалительного препарата Галавит в до- и послеоперационном периоде у больных II-III стадией рака легкого является эффективным дополнением к стандартной терапии.
- Применение Галавита улучшает гематологические показатели (уровень гемоглобина, уровень лейкоцитов), и достоверно снижает исходно повышенный уровень скорости оседания эритроцитов с 21,6±2,1 мм/ч до 15±2,2 мм/ч (р < 0,05).
- В послеоперационном периоде у больных основной группы более чем вдвое уменьшается вероятность возникновения и тяжесть течения осложнений (в частности пневмонии).
- Применение иммуномодулятора Галавит сопровождается некоторой коррекцией иммунного статуса у большинства обследованных пациентов к концу курса лечения (увеличение относительного содержания NK-клеток (CD16) и других показателей иммунитета).
- На фоне лечения отмечалось улучшение качества жизни больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадией рака легкого: возрастает индекс активности по шкале Карновского на 10%, фиксируется улучшение физического и психологического состояния.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Иммуномодулятор с противовоспалительными свойствами Галавит рекомендуется применять в качестве дополнительной сопутствующей терапии больным немелкоклеточным раком легкого II-III стадии в дозе 100мг внутримышечно в течение 3-х дней до хирургического вмешательства, включая день операции, в течение 2-х дней после операции и далее, каждые 3 дня до 51-х суток после операции. Препарат хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов, не токсичен.
Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации
- Новые аспекты применения иммуномодулятора Галавит у онкологических и хирургических больных // Материалы научно-практической конференции посв. 90-летию ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», Москва 12 окт. 2004. «Современные достижения и проблемы патогенеза диагностики и лечения важнейших заболеваний». С. 704-719. (соавт. Вельшер Л.З., Гришина Т.И., Германов АБ., Бяхов М.Ю., Станулис А.И., Коробкова Л.И., Генс Г.П., Щепеляев Д.О.)
- Изменения показателей иммунитета у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадией в послеоперационном периоде при применении иммуномодулятора Галавит // Сб. науч. трудов.: Актуальные проблемы неотложной помощи в практическом здравоохранении, Мытищи, 2006, т. XII, С. 22-25. (соавт. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Коробкова Л.И., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Генс Г.П.)
- Клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулятора Галавит у больных немелкоклеточным раком легкого // Эффективная фармакотерапия в онкологии, радиологии и гематологии. – 2006. №1, С. 28-30. (соавт. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов АБ., Коробкова Л.И., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Щепеляев Д.О., Генс Г.П.).
- Влияние иммуномодулятора Галавит на показатели периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадией в послеоперационном периоде // Сб. науч. трудов.: XXIX итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007, т. XII, С. 22-25. (соавт. Фонин Е.Ю.)
- Влияние иммуномодулятора Галавит на качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии // Эффективная фармакотерапия в онкологии, радиологии и гематологии. – 2007. №4, С. 22-25. (соавт. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Коробкова Л.И., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Генс Г.П.)
- Влияние иммуномодулятора Галавит на иммунологический статус больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии // Современная онкология – 2007. №4, том 9. С. 69-71. (соавт. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Коробкова Л.И., Аргун В.М., Генс Г.П.)
- Немелкоклеточный рак легкого II-III стадии, влияние иммуномодулятора Галавит на иммунологические показатели больных // Сб. науч. трудов.: Достижения в диагностике, лечении и профилактике важнейших гематологических и онкологических заболеваний» (к 110 летию со дня рождения академика АМН СССР И.А. Кассирского) Москва, 2008, С. 86-87. (соавт. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Коробкова Л.И., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Бубненков А.Г., Генс Г.П., Чочуа Г.А.)
- Изменения иммунологических показателей у больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии при применении иммуномодулятора Галавит // Вопросы онкологии – 2009. №1, том 55. С. 55-56. (соавт. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Бяхов М.Ю., Коробкова Л.И., Аргун В.М., Бубненков А.Г., Генс Г.П.)
- Оценка иммунологического статуса больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии при применении иммуномодулятора Галавит // Вестник Российского Университета дружбы народов. Серия медицина. – 2009. №1. С. 49-54. (соавт. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Бяхов М.Ю., Коробкова Л.И., Аргун В.М., Бубненков А.Г., Генс Г.П)
