Клинико-эпидемиологические особенности и лечение первично-множественного рака кожи 14.0014 – онкология
На правах рукописи
Панова Анна Юрьевна
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННОГО РАКА КОЖИ
| 14.0014 – онкология 14.00.19 – лучевая диагностика и лучевая терапия |
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
Работа выполнена на кафедре онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.
| НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: | доктор медицинских наук, профессор Огнерубов Н. А. |
| ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: | доктор медицинских наук, профессор Подвязников С.О. доктор медицинских наук, профессор Ткачев С. И. |
| ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: | Государственный медицинский университет Росздрава академии РАМН |
Защита диссертации состоится «___»___________ 2008г. в «____» часов на заседании Диссертационного совета К.001.17.01 при ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.
Автореферат разослан « »_____2007г.
| Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор | Барсуков Ю.А. |
Актуальность исследования
В последние десятилетия в мире наблюдается значительный рост заболеваемости раком кожи. Как отмечают многие авторы [Снарская Е.С. и соавт., 2003, Christenson L.J. et al., 2005, Ohtsuka H., 2005], она приобретает эпидемический характер. В России базальноклеточный рак кожи по распространенности занимает у женщин 2-е место после рака молочной железы, а у мужчин — 3-е после опухолей легких и желудка [Молочков В. А. и соавт., 2004, Давыдова М.И. и соавт., 2006] и составляет 9,5 % у мужчин и 13,5 % у женщин. Прирост заболеваемости с 1994 г. по 2004 г. составил у 18 % мужчин и 27 % у женщин. Причем участились случаи первично – множественного рака кожи, встречающегося в 10 – 22 % случаев. [Сухова Т.Е., 2001, Гарманов А.А., 2003, Заболотская Е.Г., 2003]. По данным Чиссова В.И. (2000) на полинеоплазии кожи приходится до 30 % от всех первично-множественных опухолей. Среди эпителиальных опухолей кожи приходится примерно 80 % – 96,8 % на базальноклеточный рак [Ахмедов Б.П., 2002, Старинский В.В. и соавт., 2002, Снарская Е.С. и соавт., 2003]. Наиболее частой его локализацией является область головы и шеи, где он располагается в 75,9 – 97,9 % случаев [Снарская Е.С. и соавт., 2003, Конопацкова О.М., 2004].
На сегодняшний день для лечения рака кожи предложено много методов, таких как короткодистанционная рентгенотерапия, криотерапия, хирургическое лечение (включая микрографическую хирургию по Mohs), иммунотерапия, местная химиотерапия, лазеротерапия и фотодинамическая терапия. Несмотря на их разнообразие, ни один из методов не дает 100% излечения. Вероятность развития рецидивов в течение 3 лет по окончании лечения составляет от 8,4 до 48 % [Ежова М.Н., 1998, Сухова Т.Е., 2001]. Высокая частота рецидивирования связана с биологическими особенностями опухоли, заключающимися, прежде всего, в том, что реальные границы опухоли, превышают видимые. Именно этот факт не позволяет подобрать адекватную площадь для проведения локальной терапии. Наличие большого количества опухолевых очагов, безусловно, ограничивает возможности применения существующих методов лечения. Так, традиционно применяемая короткодистанционная рентгенотерапия приводит к формированию косметических недостатков в виде де – и гиперпигментированных рубцов, появлении телеангиоэктазий и атрофии дермы, что, безусловно, ухудшает качество жизни больных [Огнерубов Н.А. и соавт., 2004, Ветлова Е.Р., 2005]. При лечении первично-множественного рака кожи увеличивается лучевая нагрузка на организм, что повышает риск развития стохастических эффектов. Одним из проявлений которых является нестабильность генома, увеличивающая риск развития вторичных опухолей [Цыб А.Ф.и соавт., 2005]. Криотерапию не рекомендуется применять для лечения множественных инфильтративных, макронодулярных и склеродермоподобных опухолей [Ежова М.Н., 1998, Снарская Е.С. и соавт., 2003]. К недостаткам этого метода, также можно отнести болезненность, которая возрастает с увеличением площади замораживаемой поверхности, длительный период заживления ран от 25 дней до 3 месяцев и присоединение вторичной инфекции [Ганцев Ш.Х., 2004]. Хирургическое лечение также имеет ограниченное применение в косметически значимых областях и при множественном поражении. Побочные эффекты фотодинамической терапии проявляются в виде повышения фоточувствительности кожи, диктующей необходимость соблюдения светового режима и применения защитной одежды, а также боль и дискомфорт во время и после лечения, требующие адекватного обезболивания [Berman B., 2006]. Имеются немногочисленные сообщения о комбинации нескольких специфических методов лечения рака кожи [Закиа Я., 1991, Овчинников Д.В. 2002, Гарманов А.А., 2003, Дубенский В.В. и соавт., 2004].
Данная патология всегда считалась уделом пожилых людей, однако в последнее время значительно увеличивается количество заболевших трудоспособного возраста [Christenson L.J. et al., 2005, Ohtsuka H., 2005, Demers A.A. et al., 2005], для которых важно не только, излечение опухоли, но и косметический результат, который обеспечивает социальную реабилитацию пациентов.
Таким образом, постоянный рост заболеваемости раком кожи, увеличение доли первично-множественного рака и отсутствие универсальных высокоэффективных методов, обуславливает разработку новых методов терапии, позволяющих существенно снизить частоту развития местных рецидивов, одномоментно пролечить большее количество очагов, а также улучшить косметические результаты, что является важным этапом реабилитации больных. Предлагаемые комбинированные методы лечения первично-множественного базальноклеточного рака кожи обусловлены его биологическими особенностями и учитывают возможность синергического влияния разных компонентов терапевтического воздействия специальных методов. Это и легло в основу данной работы.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Разработать комбинированные методы лечения первично-множественного рака кожи с использованием короткодистанционной рентгенотерапии сниженными дозами в сочетании с аппликациями глицифоновой мази или интратуморальными введениями реаферона.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить заболеваемость первично-множественным раком кожи на территории Воронежской области.
2. Разработать методики проведения и показания для применения комбинированного лечения первично-множественного рака кожи.
3. Изучить степень выраженности лучевых реакций при комбинированных методах лечения первично-множественного рака кожи.
4. Оценить косметические результаты комбинированного лечения.
5. Оценить эффективность комбинированных методов лечения.
6. Изучить экономическую эффективность разработанных методов лечения первично-множественного рака кожи.
7. Вычислить эффективные эквивалентные дозы и средние поглощенные дозы для различных органов и тканей и риск возникновения детерминированных и стохастических эффектов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
- Автором впервые на большом клиническом материале разработаны комбинированные методы лечения первично-множественного рака кожи с использованием сниженных доз короткодистанционной рентгенотерапии в различных комбинациях с глицифоновой мазью в неоадьювантном и адьювантном режимах или с местной иммунотерапией реафероном.
- Определена косметическая и экономическая эффективность новых методов лечения.
- Впервые вычислены эффективные эквивалентные дозы для радикального и комбинированного курсов короткодистанционной рентгенотерапии.
- Определена вероятность развития детерминированных и стохастических эффектов для различных органов и тканей организма при комбинированных методах лечения первично-множественного рака кожи.
- Разработаны упрощенные таблицы расчета поглощенных доз в зависимости от диаметра тубуса и напряжения генерирования при комбинированных методах лечения первично-множественного рака кожи.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Разработаны различные комбинированные варианты лечения первично-множественного рака кожи с использованием сниженных доз короткодистанционной рентгенотерапии в сочетании с аппликациями глицифоновой мази или интратуморальным введением реаферона. Применение этих методов достоверно снижает риск развития рецидивов относительно традиционной рентгенотерапии.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Предлагаемые варианты лечения первично-множественного рака кожи использовали в работе Воронежского областного клинического онкологического диспансера, онкологического диспансера №2 департамента здравоохранения Краснодарского края (г.Сочи). Материалы исследования и его результаты интегрированы в учебный процесс на кафедре онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной конференции «Основные направления развития современной лучевой терапии» г.Воронеж (2006), на внутрибольничной научно-практической конференции радиологов Воронежского областного онкологического диспансера (2007).
Диссертация апробирована 24 мая 2007 г. на совместной научно-практической конференции кафедр онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой, кафедры онкологии ИПМО, кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии ИПМО, кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии и сотрудников Воронежского областного клинического онкологического диспансера.
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ. Подана заявка на изобретение «Способ лечения рака кожи» ( №2006107509\14 (0008150)) от 10.03.2006, получена приоритетная справка.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 137страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы и приложения, включающим в себя таблицы для расчета поглощенных доз для короткодистанционной рентгенотерапии, таблицы средних поглощенных доз для различных органов и тканей и фотоальбом больных. Список литературы содержит 191 работу отечественных и 78 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 14 рисунками.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
- Лечение первично-множественного рака кожи должно быть комбинированным с использованием сниженных доз короткодистанционной рентгенотерапии в сочетании с аппликациями глицифоновой мази или интратуморальным введением реаферона.
- Показаниями к применению комбинированных методов лечения являются опухоли кожи без четких границ или с выраженным инфильтрационным валом, а также рецидивы опухоли и нерадикальное оперативное лечение.
- Применение разработанных методов лечения первично-множественного рака кожи достоверно уменьшает длительность и выраженность лучевых реакций, существенно улучшает косметические результаты, а также уменьшает побочные эффекты рентгенотерапии.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования.
Данная работа выполнена на основании результатов лечения и наблюдений за 200 больными с первично-множественным раком кожи, на базе Воронежского областного клинического онкологического диспансера с января 2004 по март 2006 г. Для терапии основной группы (100 больных, 152 очага) использовались комбинированные методы лечения, заключающиеся в последовательном применении местной химиотерапии глицифоновой мазью и сниженных доз короткодистанционной рентгенотерапии; интратуморальных введений реаферона с последующим облучением сниженными дозами. Пациенты контрольной группы (100 пациентов, 150 очагов), получали короткодистанционную рентгенотерапию в монорежиме до радикальных доз. Обе группы пациентов были репрезентативными по полу, возрасту, стадии, локализации и клинической форме, что делает корректным проведение сравнительной оценки полученных результатов.
Возраст больных колеблется от 35 до 85 лет, медиана -75 лет. У всех больных диагноз первично-множественного базальноклеточного рака кожи был подтвержден цитологически.
Согласно полученным данным нодулярная форма опухоли в обеих группах встречается наиболее часто, составляя 42 %. На втором месте по частоте была поверхностная форма – 30,9 % и 37,3 % соответственно у лиц основной и контрольной групп. Третье место по частоте занимает язвенная форма, выявленная в 23,7 % наблюдений в группе комбинированных методов лечения и в 20 % случаев у лиц, получающих короткодистанционную рентгенотерапию в самостоятельном варианте. Наиболее редко регистрировалась склеродермоподобная форма – 3,3 % и 0,7 % случаев соответственно в основной и контрольной группах (табл.1).
Таблица 1
Распределение очагов в зависимости от клинической формы опухоли и вида лечения
| Вид лечения Форма опухоли | комбинированное лечение | КДР терапия | ||
| абс. | (%) | абс. | (%) | |
| Нодулярная | 64 | 42,1 | 63 | 42 |
| Поверхностная | 47 | 30,9 | 56 | 37,3 |
| Язвенная | 36 | 23,7 | 30 | 20 |
| Склеродермоподобная | 5 | 3,3 | 1 | 0,7 |
| Итого | 152 | 100 | 150 | 100 |
В наше исследование включены больные с I и II стадиями. Распределение опухолевых очагов по стадиям проводилось в соответствии с классификацией ВОЗ. В подавляющем количестве случаев диагностирована I стадия (T1N0M0) – 94,1 % в исследуемой и 95,3 % в контрольной группах. На долю II стадии приходилось 5,9 % и 4,7 % соответственно.
Анатомическое распределение очагов в основной группе было следующим: на коже носа – в 46 (30,3 %) случаях, кожа лба поражалась в 19 (12,5 %) наблюдениях, по 18 (11,9 %) очагов приходилось на кожу щеки и височной области, 9 (5,9 %) опухолевых образований находилось на коже спины, 7 (4,6 %) - на коже околоушной области, шея страдала в 6 (4 %) случаях, по 5 (3,3 %) очагов приходилось на кожу нижнего века и верхней губы, по 4 (2,6 %) случая на кожу волосистой части головы и ушных раковин, в 3(2 %) наблюдениях опухоль локализовалась в области верхних конечностей, по 2 (1,3 %) поражения выявлено в области подбородка, грудной клетки, внутреннего угла глаз и заушной области.
В контрольной группе очаги локализовались следующим образом: на коже носа 35 (23,3 %) очагов, лба – 24 (16 %) очага, область щек 19 (12,7 %) поражений, височных областей – 15 (10 %) очагов, на коже околоушной области и области нижних век диагностировали по 6 (4 %) очагов, внутренний угол глаз, волосистая часть головы и спина поражалась в 5 (по 3,3 %) случаях, верхняя губа и область верхних конечностей - в 4 (по 2,7 %) случаях каждый, заушная область была поражена в 8 (5,3 %) случаях, в 9 (6 %) случаях очаги находились на шее, 3 (2 %) очага находились на коже ушных раковин, 1 (0,7 %)случай поражения кожи подбородка, столько же приходилось на поражения грудной клетки.
Для лечения пациентов контрольной группы применялась короткодистанционная рентгенотерапия в режиме традиционного фракционирования на рентгенотерапевтических аппаратах РУМ-7 и ТА-2. Оценка предполагаемого лучевого эффекта проводилась по модифицированному значению ВДФ с использованием формулы для учета малых размеров поля и расчета реального биологического фактора ВДФ (Огнерубов Н.А., Ветлова Е.Р., 2003).
| ВДФS = ВДФтабл. Кs, |
где Кs- коэффициент расчета площади облучения.
Расчет доз проводился по формуле:
| Dочаг.= Dэкспозиц. | D%пов..+D%1-2мм+D%глуб.  300 % | 0.01 ОБЭ |
где Dочаг – разовая очаговая доза,
Dэкспозиц – экспозиционная доза в воздухе,
D% – процентная доза на поверхности, середине и на планируемой глубине опухолевого очага (+1 мм от дна опухоли) определенная по таблицам процентных глубинных доз в зависимости от условий облучения;
– коэффициент перехода от единицы экспозиционной дозы (рентген) к единице поглощенной дозы (рад);
0,01 – переход к системе единиц грей (Гр);
ОБЭ – относительная биологическая эффективность низкоэнергетического излучения, равная 1,22. (Поскольку таблицы фактора ВДФ разработаны для более высокоэнергетического облучения (60Co), то для перехода к более низкоэнергетическому облучению необходим данный коэффициент).
Для упрощения расчетов, составлены таблицы очаговых доз с глубиной залегания от 0,2 до 0,5 мм для каждого тубуса.
При лечении данной группы больных мы использовали от 71 до 104 Ед ВДФ. При этом 86 % очагов соответствовало от 79 до 85 Ед фактора ВДФ, а разовые очаговые дозы колебались от 4,1 до 5,8 Гр. Разовые дозы от 360 до 700 р. Суммарные очаговые дозы находились в диапазоне от 49 до 87 Гр, суммарные дозы от 4300 до 7400 р.
Пациенты, получающие комбинированные методы лечения были разделены на 3 подгруппы. Во всех подгруппах доза при короткодистанционной рентгенотерапии была снижена почти в 2 раза. Полная резорбция опухоли достигалась применением местной химиотерапии глицифоновой мазью или иммунотерапией путем интратуморальных инъекций реаферона в сочетании со сниженными дозами короткодистанционной рентгенотерапии. В первой и второй подгруппах результат достигался двумя схемами последовательного применения глицифоновой мази и короткодистанционной рентгенотерапии сниженными дозами. Комбинация компонентов лечения зависела от четкости выраженности границ опухоли.
У лиц первой подгруппы при отсутствии явных контуров опухоли, лечение начинали с нанесения тонкого слоя глицифоновой мази 1 раз в день до появления четких границ (7-10 аппликаций) с последующей короткодистанционной рентгенотерапией сниженными дозами. Расчет доз проводился по выше представленной схеме.
У пациентов второй подгруппы при выраженном инфильтрационном вале, когда толщина краев значительно превышает толщину опухоли в центре, лечение начинали с короткодистанционной рентгенотерапии сниженными дозами с последующими аппликациями глицифоновой мазью ежедневно, 1 раз в день (8-10 аппликаций).
В тех случаях, когда у пациентов наблюдались рецидивирующие опухоли или были выполнены нерадикальные оперативные вмешательства, им назначалась третья схема комбинированного лечения. Она включала в себя иммунотерапию, путем интратуморального введения реаферона по 3 000 000 МЕ, разведенного в 1 мл воды для инъекций 1 раз в день, каждые 5 дней, курсом, состоящим из 5 инъекций с последующей короткодистанционной рентгенотерапией сниженными дозами.
Большинство опухолевых очагов (92,7 %) в группе комбинированного лечения получили от 40 до 50 ЕД. фактора ВДФ, большие значения данного фактора связаны с тем, что для дозы 40 Гр тубусами больших диаметров необходимы большие значения фактора ВДФ (т.е. коэффициент площади облучения прямо пропорционален табличному значению фактора ВДФ). В 4 % случаев значение фактора ВДФ составляло от 51 до 60 ЕД и в 3,3 % значение ВДФ превышало 60 ЕД фактора ВДФ.
Материал обработан с помощью пакета статистических программ EXEL и ACCESS из пакета MICROSOFT OFFICE XP.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПЕРВИЧНО - МНОЖЕСТВЕННОГО РАКА КОЖИ В ВОРОНЕЖСКОЙ ОБЛАСТИ
В данной главе изучена первичная, накопленная заболеваемость раком кожи и заболеваемость первично-множественным раком кожи.
Полученные результаты по изучению первичной заболеваемости раком кожи в Воронежской области за последние годы свидетельствуют о стабилизации числа выявленных больных за период с 2004 по 2006 годы, которая составила 40,52 0/0000 и 40,61 0/0000 соответственно.
На фоне относительно стабильной первичной заболеваемости отмечается значительный рост накопленной заболеваемости раком кожи на территории Воронежской области, которая учитывает случаи рака кожи не только у впервые обратившихся пациентов, но и у тех, которые находятся под наблюдением онкодиспансера по поводу другого злокачественного заболевания или уже имеющих первично-множественный рак кожи. Так, за последние пять лет, накопленная заболеваемость по области увеличилась в 1,8 раз, составляя 48,75 на 100000 населения в 2002 г. и 87,35 на 100000 в 2006 г. В то же время наблюдается неуклонный рост заболеваемости первично-множественным раком кожи во всех районах области за период с 2002 по 2006 годы. В ряде районов заболеваемость увеличилась в 6–7 раз (Петропавловском, Верхнее-Мамонском и Рамонском районах) приобретая эпидемический характер.
Можно предположить, что такой бурный рост заболеваемости обусловлен не только агрессивным воздействием ультрафиолетового излучения и антропогенным прессингом, но и мутагенным действием лучевой терапии, применяемой для лечения одиночных опухолей кожи и химиотерапии используемой для лечения предыдущих метахронных злокачественных опухолей.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Непосредственные эффекты комбинированных методов лечения
В данной работе оценен непосредственный эффект комбинированных методов лечения. В процессе лечения было отмечено, что в зависимости от комбинации компонентов лечения наблюдались различные клинические эффекты. Так при отсутствии четких границ опухоли на первом этапе использовалась глицифоновая мазь. В результате чего во всех случаях выявлялись истинные границы опухоли, которые превышали изначально видимые на 0,5-1 см, что позволило в дальнейшем правильно подобрать площадь облучаемой поверхности. Для четкой визуализации опухолевых краев достаточно 10 аппликаций, причем в 73 % (38 очагов) границы были хорошо видны уже после 7-8 наложения глицифоновой мази.
Основанием для применения сниженных доз короткодистанционной рентгенотерапии, как первого этапа комбинированного лечения явилось наличие опухолей с четкими границами и выраженным инфильтрационным валом. Вследствие воздействия короткодистанционной рентгенотерапии приподнятые края опухоли уплощались, за счет уменьшения инфильтрации подлежащих тканей. По окончании лучевой терапии на остаточную опухоль наносили глицифоновую мазь. После аппликаций глицифоновой мази (8-10 аппликаций) происходила дальнейшая регрессия опухоли. Она выражалась, в эрозировании опухолевой поверхности. У 2 пациентов эрозирование опухолевой поверхности начиналось со 2 аппликации (4%), в 10 случаях (20%) – после третьего нанесения мази, после четвертой аппликации эрозирование опухолевой поверхности диагностировалось у 16 (32 %) больных и еще в 10 случаях (20%) после пятой процедуры местной химиотерапии. Таким образом, после пяти нанесений глицифоновой мази у 38 пациентов (76%) происходило эрозирование поверхности опухоли, а у 12 больных (24%) начало эрозирования отмечалось после 6 – 9 аппликации. Для комбинированной терапии с использованием интратуморальных инъекций реаферона и короткодистанционной рентгенотерапии характерна более медленная регрессия опухоли. После введения реаферона происходит регрессия опухоли с образованием на ее поверхности тонких светлых корочек, которые слущиваются без образования эрозий. В (10 %) наблюдений частичная регрессия опухоли наступала уже после первой инъекции реаферона (корочки образовывались через 5 дней от начала лечения). В (32 %) случаев данное явление возникало после двух инъекций, максимальное количество регрессий (46 %) наблюдалось после третьего интратуморального введения и еще (12 %) после 4 инъекции. Таким образом, к последней, пятой инъекции, у всех больных данной группы констатировалась частичная регрессия опухоли.
Согласно полученным данным, при комбинированных методах лечения полная регрессия опухолей сразу по окончании терапии регистрировалась в 60,5 % наблюдений, а при короткодистанционной рентгенотерапии в самостоятельном варианте в 70,7 % случаев. Частичная регрессия была констатирована в 39,5 % и 29,3 % наблюдений соответственно. Для оценки статистического соответствия полученных данных использовался критерий согласия Пирсона для определения 2. Однако, различия этих групп оказались статистически не достоверные (2 = 3,43).
Окончательная непосредственная эффективность оценивалась через месяц после лечения. Согласно полученным данным по истечении месяца у всех больных обеих групп, независимо от метода лечения получена полная регрессия опухоли.
Особенности течения лучевых реакций при комбинированных методах лечения
Изучена длительность и выраженность лучевых реакций при комбинированных методах лечения. Исследование показало, что достоверно (p<0,01) снижается длительность проявления лучевой эритемы, которая при различных вариантах комбинированного лечения составляла от 10 до 16±2,4 дней, а при комбинированных методах 24,6±6,3 соответственно (рис.1).
Рис.1. Длительность лучевых реакций при различных методах лечения первично-множественного базальноклеточного рака кожи (дни).
Нами, клинически, изучалась степень выраженности эпидермита на первой и второй неделях после лечения. Вторая неделя по окончании лечения соответствует пику развития лучевых реакций при традиционной короткодистанционной рентгенотерапии. Согласно полученным данным, при комбинированных методах лечения явления лучевого эпителиита были менее выражены и реакции купировались быстрее, чем при короткодистанционной рентгенотерапии в самостоятельном варианте (табл. 2).
Таблица 2
Степень выраженности эпидермита в зависимости от времени и вида лечения (%)
| Эпидермит Вид лечения | 1-я неделя | 2-я неделя | ||||
| влажный | сухой | отсутств. | влажный | сухой | отсутств. | |
| Глиц+ КДР | 11,1 | 19,1 | 4 | 0,7 | 24,4 | 9,2 |
| КДР+глиц | 13,2 | 17,7 | 2 | 1,3 | 23 | 8,5 |
| Р+КДР | 2,0 | 20,4 | 10,5 | 1,3 | 25 | 6,6 |
| Всего при комбинир. лечении | 26,3 | 57,2 | 16,5 | 3,3 | 72,4 | 24,3 |
| КДР | 5,3 | 94,7 | 0 | 70,7 | 29,3 | 0 |
Степень выраженности лучевой эритемы оценивалась следующим образом: слабая - незначительная гиперемия кожных покровов, светло - розового цвета; умеренная - кожа гиперемирована от интенсивно - розового до алого цвета; выраженная эритема - от алого до темно – вишневого цветов.
В группе комбинированного лечения через 1 неделю после окончания процедур выраженная лучевая эритема констатирована в 0,7 % наблюдений, умеренная – в 27 %, а слабая – в 63 % случаев. В 1,3 % наблюдений она отсутствовала. Причем выраженная лучевая эритема достоверно чаще встречалась при применении короткодистанционной рентгенотерапии в монорежиме (р < 0,01).
Через две недели по окончании лечения частота умеренной лучевой эритемы как при комбинированном лечении, так и при короткодистанционной рентгенотерапии была практически одинаковой – 6,6 % и 5,3 % соответственно. Однако наблюдались достоверные различия (р < 0,01) наличия выраженной лучевой эритемы, которая констатирована в (3,9 %) при комбинированной терапии и (94,7 %) случаях при короткодистанционной рентгенотерапии. Наличие слабой лучевой эритемы или ее отсутствия при короткодистанционной рентгенотерапии не было, а при комбинированных методах слабая эритема и её отсутствие констатировано в 55,3 % и 34,2 % наблюдений соответственно.
Таблица 3
Степень проявления лучевой эритемы в зависимости от времени и вида лечения первично-множественного рака кожи
| Вид лечения Эритема | КДР | Комбинированное | |||
| абс. | % | абс. | % | ||
| ч-з 1 нед. после лечения | выраженная | 86 | 57,3 | 1 | 0,7 |
| умеренная | 64 | 42,7 | 41 | 27 | |
| слабая | 0 | 0 | 108 | 71 | |
| отсутствует | 0 | 0 | 2 | 1,3 | |
| ч-з 2 нед. после лечения | выраженная | 142 | 94,7 | 6 | 3,9 |
| умеренная | 8 | 5,3 | 10 | 6,6 | |
| слабая | 0 | 0 | 84 | 55,3 | |
| отсутствует | 0 | 0 | 52 | 34,2 | |
| ч-з 1мес. после лечения | выраженная | 0 | 0 | 0 | 0 |
| умеренная | 5 | 3,3 | 0 | 0 | |
| слабая | 114 | 76 | 55 | 36,2 | |
| отсутствует | 31 | 20,7 | 97 | 63,8 | |
Через 1 месяц по окончании лечения слабая лучевая эритема сохранялась в 2,1 раз чаще при короткодистанционной рентгенотерапии,чем при комбинированной терапии (р < 0,05). В этой же группе пациентов в 3,3 % наблюдалась умеренная лучевая эритема (табл. 3).
Косметические результаты комбинированных методов лечения
Для оценки косметического эффекта нами использовалась классификация постлучевых рубцов, разработанная Огнерубовым Н.А., Ветловой Е.Р. (2004). Данная классификация учитывает состояние структуры кожи, пигментацию и состояние сосудистой сети в области облучения.
Согласно данной классификации рубец считается хорошим если: сохранена структура кожи и зона облучения практически не отличается от окружающих нормальных тканей, нет признаков атрофии, сосудистый рисунок не изменен. Удовлетворительный – кожа в зоне облучения истончена, структура и пигментация ее частично потеряна, сосудистый рисунок отсутствует. Неудовлетворительный – структура кожи потеряна, произошла деформация кожи за счет атрофии дермы и возникновения телеангиоэктазий.
Косметический эффект оценивался ежемесячно на протяжении 6 – 8 месяцев после окончания лечения. По истечении данного времени регистрировался конечный результат (рис.2).
Рис. 2. Косметическая оценка постлучевых рубцов в зависимости от вида лечения.
Косметически хорошие рубцы были получены в 70,1 % наблюдений в группе с применением комбинированного лечения и в 26,3 % случаев при использовании только лучевой терапии. Удовлетворительные постлучевые рубцы отмечались в 23,8 % случаев при различных вариантах комбинированного лечения, и в 38% наблюдений при короткодистанционной рентгенотерапии в самостоятельном варианте (р < 0,05). Неудовлетворительные рубцы достоверно чаще (в 5,9 раз) формировались при короткодистанционной рентгенотерапии в монорежиме (р < 0,01).
Отдаленные результаты комбинированных методов лечения.
Наличие или отсутствие признаков местного возврата заболевания при раке кожи после проведения специальных методов лечения является наиболее важным критерием для оценки эффективности терапии. В группе комбинированного лечения рецидив заболевания выявлен у 5 больных (3,3 %), а при традиционной короткодистанционной рентгенотерапии у 13 пациентов (8,7 %) (р < 0,05). Полученные отдаленные результаты лечения первично-множественного рака кожи с помощью различных вариантов комбинированного лечения свидетельствуют о низкой частоте развития рецидивов – (3,3%). Причем относительный риск развития рецидивов при этом в 2,8 раза ниже, чем при традиционной короткодистанционной рентгенотерапии.
Средняя поглощенная доза в органах и тканях при комбинированных методах лечения первично-множественного рака кожи.
Традиционно сложилось мнение, что при применении короткодистанционной рентгенотерапии излучение оказывает существенное влияние только на поверхностные структуры.. Однако, Ставицкий В.В. (1994) в своей работе вычислил средние поглощенные дозы при короткодистанционной рентгенотерапии для различных критических органов. Из этого следует, что при данном виде лечения есть вероятность развития детерминированных и стохастических эффектов. Для детерминированных эффектов характерен порог дозовой зависимости. То есть как вероятность возникновения, так и степень тяжести изменяются с дозой. Стохастическими (вероятностными) считаются эффекты, для которых только вероятность их возникновения, а не их тяжесть зависит от дозы. В данной работе вычислена вероятность развития детерминированных и стохастических эффектов.
Нами произведено вычисление доз, попадающих на красный костный мозг. При этом учитывалось место нахождения очага, диаметр облучаемой поверхности и жесткость облучения. Полученные данные позволяют сделать вывод, что детерминированные эффекты (проявляющиеся лейкопенией) возможны у 1 – 5 % пациентов с первично-множественным раком кожи (табл.4).
Таблица 4
Средние дозы поглощенные активным костном мозгом при короткодистанционной рентгенотерапии и при комбинированном способе лечения с учетом диаметра тубуса.
| Диаметр тубуса | 15 мм | 25 мм | 35 мм | |||
| Способ лечения Область облучения | КДР (мГр) | Комб. методы (мГр) | КДР (мГр) | Комб. методы (мГр) | КДР (мГр) | Комб. методы (мГр) |
| Щека (фильтр 0,9 мм AI) | 1111,5 | 648 | 994,5 | 600 | 828 | 514,5 |
| Щека (фильтр 1,2 мм AI) | 1111,5 | 648 | 994,5 | 600 | 828 | 514,5 |
| Шея сзади (фильтр 0,9 мм AI) | 25,9 | 15,1 | 86,2 | 52 | 993,6 | 617,4 |
| Шея сзади (фильтр 1,2 мм AI) | 45,4 | 26,8 | 139,2 | 84 | 1269,6 | 788,9 |
Риск развития данных эффектов при проведении короткодистанционной рентгенотерапии в самостоятельном варианте возрастет в 1,6 – 1,7 раз, по сравнению с разработанным нами комбинированными методами, поскольку с увеличением дозы повышается вероятность развития эффекта.
Для учета роли поражения облучаемой ткани в развитии стохастических эффектов используется эффективная эквивалентная доза (HE), которая представляет собой сумму взвешенных средних доз в основных радиочувствительных органах (измеряется в Зв).
HE= HT wт
HT- эквивалентная доза в органе Т, wT
wт—взвешивающий фактор для органа Т, который учитывает относительный риск возникновения в нем стохастических эффектов облучения. Он представляет собой численное значение отношения стохастического риска для данного органа к суммарному риску при равномерном облучении всего тела.
Полученные данные свидетельствуют о том, что при применении разработанного нами комбинированного метода лечения первично-множественного рак кожи эффективные эквивалентные дозы и дозы поглощенные различными органами и тканями ниже в 1,6-1,7 раз, чем при традиционно использующейся рентгенотерапии в самостоятельном варианте. В связи с чем, и риск развития стохастических эффектов облучения при комбинированном методе также снижается в 1,6-1,7 раз.
С увеличением диаметра тубуса и жесткости излучения увеличивается вероятность развития стохастических эффектов. Учитывая множественный характер поражения у пациентов с первично-множественным раком кожи можно говорить о суммации поглощенных доз при лечении нескольких очагов, что так же безусловно увеличивает риск развития стохастических эффектов.
Экономическая эффективность.
Для оценки экономической эффективности выбран анализ стоимости затрат, который позволяет сравнить стоимость альтернативных методов лечения с одной стороны и качества жизни, как показателя результата лечения с другой. Для оценки «Стоимость-полезность» была выбрана и адаптирована к комбинированным методам следующая формула:
Кполезн.=(С cp.комб / Эфф.комб. леч )-(С cp.КДР / Эфф.КДР)
где С cp.комб затраты на проведение комбинированного лечения;
С cp.КДР – затраты при проведении короткодистанционной рентгенотерапии в самостоятельном варианте.
С cp.гл = стоимость койко-дня число койко-дней + стоимость глицифоновой мази + стоимость врачебного осмотра + стоимость сеанса короткодистанционной рентгенотерапии количество сеансов среднее количество очагов + средняя заработная плата за один день среднее количество дней нетрудоспособности % больных трудоспособного возраста.
С cp.реаф. = стоимость койко-дня число койко-дней + стоимость реаферона + стоимость инъекции реаферона количество введений+ стоимость врачебного осмотра + стоимость сеанса короткодистанционной рентгенотерапии количество сеансов среднее количество очагов + средняя заработная плата за один день среднее количество дней нетрудоспособности % больных трудоспособного возраста.
С cp.гл + С cp.реаф
С cp.комб = ------------------------------
2
С cp.КДР = стоимость койко-дня число койко-дней + стоимость врачебного осмотра + стоимость сеанса короткодистанционной рентгенотерапии количество сеансов среднее количество очагов + средняя заработная плата за один день среднее количество дней нетрудоспособности % больных трудоспособного возраста.
Затраты разделяются на прямые и косвенные. В соответствии с приказом МЗ РФ от 22.12.1198 №374 прямые учитывают расходы на содержание больного в стационаре, стоимость процедур, проведение стандартных исследований, оказание простых (например инъекции) и сложных услуг (врачебный осмотр). Косвенные - учитывающие расходы на оплату больничных листов части больных трудоспособного возраста.
Прямые затраты на оказание медицинской помощи определялись исходя из инструкции по расчету стоимости медицинских услуг от 10.11.1999 г. № 01-23/4-10 и расценок предлагаемых страховыми компаниями на оплату содержания и лечения пациента в стационаре Воронежского областного клинического онкологического диспансера на 2006 год. По предоставленным данным, стоимость одного койко-дня в стационаре составляет 409 рублей. Стоимость одного сеанса лучевой терапии – 48 рублей, а стоимость приема пациента составляет 126 рублей. Себестоимость одной интратуморальной инъекции 10,8 рубля.
Непрямые затраты – это расходы, связанные с временной потерей трудоспособности. Для определения суммы выплаты пособий по временной нетрудоспособности проводились расчеты, учитывающие среднемесячную заработную плату по Воронежской области, которая составляет 5706 рублей в месяц. Затем вычислялась средняя стоимость одного дня отсутствия пациента на рабочем месте. Средняя стоимость одного рабочего дня равна отношению средней заработной платы к среднему количеству рабочих дней в месяце (20,5 дня), и составляет 5706/20,5 = 278,34 рубля. Нами вычислено время нетрудоспособности, в которое включено лечение и период стихания лучевых реакций. При короткодистанционной рентгенотерапии временная нетрудоспособность составляет 37,6 дня, а для комбинированных методов с использованием глицифоновой мази 27 дней при комбинации мазевого лечения с короткодистанционной рентгенотерапией, а для реаферонотерапии 21,4 дня.
Временная нетрудоспособность пациентов сокращается в среднем на 10 дней при комбинациях КДР+Г и Г+КДР и на 16,2 дня при реаферонотерапии с последующей короткодистанционной рентгенотерапией.
Пациенты трудоспособного возраста составили 15% в группе комбинированных методов и 10% в контрольной группе.
Для оценки эффективности лечения взяты такие показатели как косметическая оценка рубца после проведенной терапии и наличие или отсутствие рецидивов. Средняя эффективность для комбинированного лечения с использованием глицифоновой мази и короткодистанционной рентгенотерапии составила 0,87, для комбинации реаферона и короткодистанционной рентгенотерапии КДР – 0,9. Суммарная средняя эффективность для комбинированных способов лечения 0,88, а для традиционного метода короткодистанционной рентгенотерапии средняя эффективность была 0,64.
С cp.гл = 40911+220+126+4881,5+(278,34270,08) = 6022,2 рублей
Сcp.реаф.=40911+700+126+10,85+4881,5+(278,3421,40,07)=6371,9рублей
С cp.комб.= 6197,05 рублей
С cp.КДР = 40917+126+48131,5+(278,3437,60,1)=9010,5 рублей
Кполезн г. = (6022,2/ 0,87) – ( 9010,5 /0,64)= 6922 – 14078,9= – 7157 рублей
К полезн р = (6197,05 / 0,9) – ( 9010,5/0,64) = 6885,6 – 14078,9 = – 7193 рубля
К полезн ср = – 7175 рублей
Таким образом, проведенный анализ эффективности использования схем комбинированного лечения первично-множественного базальноклеточного рака кожи показал, что полезность для общества разработанных схем составляет 7157 рублей при применении глицифоновой мази в комбинации с КДР и 7193 рубля при использовании комбинации с реафероном. Используя предложенные схемы, в среднем экономится 7175 рублей при лечении одного пациента в стационарных условиях о чем говорит отрицательное значение результата.
ВЫВОДЫ
- Заболеваемость первично-множественным раком кожи в Воронежской области за последние пять лет возросла в 5 раз и составила 50,1 на 100000 населения.
- Разработанные методы комбинированного лечения с использованием сниженных доз короткодистанционной рентгенотерапии в сочетании с аппликациями глицифоновой мази или интратуморальными введениями реаферона могут быть рекомендованы для терапии первично-множественного базальноклеточного рака кожи.
- Показаниями к комбинированному лечению являются опухоли кожи без четких границ, наличие выраженного инфильтрационного вала, а также рецидивы опухоли и нерадикальные оперативные вмешательства.
- Применение комбинированных методов лечения достоверно уменьшает длительность и степень выраженности лучевых реакций (р<0,01). Так, через две недели по окончании лечения выраженная лучевая эритема и влажный эпидермит при комбинированных методах встречались в 3,9 % и 3,3 %, а при короткодистанционной рентгенотерапии в 94,7 % и 94 % соответственно.
- При применении комбинированных методов лечения хороший косметический эффект достигается в 2,7 раз чаще, чем при короткодистанционной рентгенотерапии в самостоятельном варианте, а неудовлетворительный косметический результат при этом снижается в 5,8 раза.
- Применение комбинированных методов лечения первично-множественного рака кожи достоверно (p<0,05) снижет частоту местных рецидивов. Относительный риск развития рецидивов при этом в 2,8 раза ниже, чем при традиционной короткодистанционной рентгенотерапии.
- Комбинированные методы лечения экономически более выгодны, поскольку они существенно повышают эффективность лечения, сокращают продолжительность стационарного лечения на пять дней и сокращают временную нетрудоспособность пациентов на 10 дней.
- Показана зависимость эффективной эквивалентной дозы ( равно как и возможности развития стохастических эффектов) от площади облучения (диаметра тубуса), места расположения очага и напряжения генерирования на трубке. При применении комбинированных методов лечения первично-множественного рака кожи эффективные эквивалентные дозы, а также риск развития стохастических эффектов облучения в 1,6-1,7 раз ниже, чем при традиционной короткодистанционной рентгенотерапии.
- Риск развития детерминированных эффектов для красного костного мозга при применении комбинированных методов, в 1,6-1,7 раза ниже, чем при короткодистанционной рентгенотерапии в самостоятельном варианте.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Методы комбинированной терапии с использованием сниженных доз короткодистанционной рентгенотерапии в сочетании с аппликациями глицифоновой мази или интратуморальным введением реаферона, могут быть рекомендованы для широкого применения в клинической практике при лечении первично-множественного рака кожи.
Методика их применения следующая:
При отсутствии четких границ опухоли, лечение начинают с нанесения тонкого слоя глицифоновой мази 1 раз в день до появления четких границ (7-10 аппликаций) с последующей короткодистанционной рентгенотерапией сниженными дозами.
При выраженном инфильтрационном вале, когда толщина краев значительно превышает толщину опухоли в центре, лечение начинают с короткодистанционной рентгенотерапии сниженными дозами с последующими аппликациями глицифоновой мазью ежедневно (8-10 аппликаций).
При наличии у пациентов рецидивирующей опухоли или после нерадикального оперативного лечения, применяется иммунотерапия, путем интратуморального введения реаферона по 3 000 000 МЕ, разведенного в 1 мл воды для инъекций 1 раз в день, каждые 5 дней, курсом, состоящим из 5 инъекций, с последующей короткодистанционной рентгенотерапией сниженными дозами.
Суммарные очаговые дозы при короткодистанционной рентгенотерапии находились в интервале от 29,1 до 47 Гр, суммарные дозы от 2472 до 5500 р. ВДФ составил от 40 до 50 Ед.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Применение глицифоновой мази в комбинированном лечении первично-множественного рака кожи // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. – Ростов, 2005. – С. 387. (Соавт. Н.А. Огнерубов).
2. Применение реаферона в комбинированном лечении первично-множественного рака кожи // Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005». – М., 2005. – С. 19. (Соавт. Н.А. Огнерубов, Т.П. Родина)
3. Лечение первично-множественного рака кожи // Материалы IX Российского онкологического конгресса. – М., – 2005. – С. 157. (Соавт. Н.А. Огнерубов).
4. Комбинированное лечение первично-множественного рака кожи // «Актуальные вопросы онкологии (управление, новые медицинские технологии, результативность)» сб.науч. тр. – Воронеж, 2006. – С. 171-175. (Соавт. Н.А. Огнерубов).
5. Лучевые реакции при комбинированном лечении рака кожи с применением реаферона // «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии». Обнинск, 2006. – С.–111-112. (Соавт. Н.А. Огнерубов, Т.А. Новицкая).
6. Оценка эффективности лечения первично-множественного рака кожи // «Фундаментальные исследования» (Материалы V научной конференции «Практикующий врач». г.Римини (Италия), 2006, (http://www.congressinform.ru/articles/start.php)) – 2006. – №6, – С. 39. (Соавт. Н.А. Огнерубов).
7. Комбинированное лечение первично-множественного рака кожи у пожилых пациентов // Материалы XI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни». М., 2006. – С.60-61. (Соавт. Н.А. Огнерубов).
8. Оценка косметических эффектов при применении комбинированного лечения первично-множественного рака кожи // Материалы X Российского онкологического конгресса. М., 2006. – С.189. (Соавт. Н.А. Огнерубов).
9. Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения первично-множественного рака кожи // Материалы X Российского онкологического конгресса. М., 2006. – С. 189.
10. Оценка вероятности развития детерминированного эффекта при применении комбинированного метода лечения первично-множественного рака кожи // Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2007». М., 2007. – С. 256-266. (Соавт. Н.А. Огнерубов, Черкасова И.И ).
11. Современные подходы к лечению первично-множественного рака кожи //Российский биотерапевтический журнал. –2007. – Т.4. № 6. – С.73-78. (Соавт. Н.А. Огнерубов).
Заявка на изобретение «Способ лечения рака кожи»( №2006107509\14 (0008150) от 10.03.2006.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
КДР – короткодистанционная рентгенотерапия
Г+КДР – местная химиотерапия глицифоновой мазью с последующей короткодистанционной рентгенотерапией сниженными дозами.
КДР+Г – короткодистанционная рентгенотерапия сниженными дозами с последующей местной химиотерапией глицифоновой мазью.
Р+КДР – местная иммунотерапия путем интратуморального введения реаферона с последующей короткодистанционной рентгенотерапией сниженными дозами.
РОД – разовая очаговая доза (Гр).
РД – разовая экспозиционная доза (р).
СОД – суммарная очаговая доза (Гр).
СД – суммарная экспозиционная доза (р).
ВДФ – фактор «время – доза – фракционирование»
