Клинически локализованный рак предстательной железы: ошибки стадирования, результаты лечения, факторы прогноза
На правах рукописи
Митин Алексей Андреевич
КЛИНИЧЕСКИ ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОШИБКИ СТАДИРОВАНИЯ, РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА
14.00.14 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена на кафедре онкологии Факультета Последипломного Образования (ФПДО) Государственного образовательного учреждения (ГОУ) Высшего профессионального образования (ВПО) «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет» Министерства Здравоохранения и Социального развития (МГМСУ) на базе урологического отделения Российского онкологического научного центра (РОНЦ) им. Н.Н. Блохина Российской Академии Медицинских наук (РАМН).
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор В.Б. Матвеев
доктор медицинских наук, профессор В.Ю. Сельчук
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор О.Б. Карякин
доктор медицинских наук, профессор Д.В. Комов
Ведущая организация:
ФГУ Московский Научный Исследовательский онкологический институт
им. П.А. Герцена
Защита состоится «18» сентября 2009 года на заседании диссертационного совета (Д.001.017.02) Российского онкологического научного центра
им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН
Автореферат разослан «08» июня 2009 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета, доктор медицинских наук,
профессор Ю.А. Барсуков 
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
После широкого внедрения оценки уровня простатического специфического антигена (ПСА), а также основанных на ней скрининговых программ в клиническую практику, во всем мире резко возросла частота выявления рака предстательной железы. В структуре онкологической заболеваемости мужчин в России данное новообразование занимает четвертое ранговое место, выйдя на первое место по величине прироста. Ранняя диагностика этого заболевания привела к миграции его стадии, то есть увеличению доли локализованных форм опухоли среди первично-выявленных случаев рака простаты, позволяющих применять радикальные методы лечения, такие как радикальная простатэктомия и лучевая терапия.
Важным клиническим аспектом является селекция больных для радикального лечения, традиционно основанная на таких факторах, как категории сТ и сN, предоперационный уровень ПСА и показатель Глисона. Клиническое стадирование рака простаты обычно базируется на данных пальцевого ректального исследования (ПРИ), трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), оценке уровня ПСА и результатах гистологического исследования биоптата. С целью определения состояния регионарных лимфоузлов, как правило, используются рентгеновская компьютерная (РКТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография.
Несмотря на использование самых современных диагностических методик, частота ошибок клинического стадирования рака простаты высока. Так, при морфологическом исследовании операционного материала в 30-50% случаев опухоли сТ2 расцениваются как рТ3, а 10-15% больных с категорией сТ3 имеют патологическую стадию рТ4. С целью повышения точности предоперационного стадирования рака предстательной железы, а также составления индивидуального прогноза заболевания многочисленными авторами предложено использование номограмм и искусственной нейронной сети (ANN), основанных на таких показателях как сумма баллов Глисона, категория сТ, ПСА, доля позитивных биопсийных столбцов, доля опухоли в биопсийных столбцах и прочие. Точность номограмм и ANN в отношении предсказания патологической стадии рака простаты колеблется от 72,4% до 88,3%.
До 1990-х годов основным методом лечения клинически локализованного рака простаты в России являлась лучевая терапия, позволяющая в большинстве случаев добиться удовлетворительных онкологических и функциональных результатов. В связи с поздним внедрением хирургического подхода к лечению клинически локализованного рака предстательной железы в нашей стране, работ посвященных данному вопросу в отечественной науке мало. В большинстве из них сроки наблюдения за пациентами недостаточны. Это затрудняет анализ отдаленных результатов хирургического лечения локализованного рака простаты, а также их сравнение с данными, касающимися лучевой терапии.
Многочисленными авторами предпринимались попытки создания прогностической модели, позволяющей определить прогноз больных клинически локализованным раком предстательной железы, в зависимости от категорий сТ/рТ, сN/рN, морфологических критериев (тип опухоли, степень дифференцировки опухоли, экстракапсулярная, периневральная и ангиолимфатическая инвазия, прорастание семенных пузырьков опухолью, наличие опухоли в лимфатических узлах) и вида лечения. Однако все эти модели имеют ограниченную чувствительность и специфичность.
Все вышеизложенное определяет актуальность проведения исследования, направленного на выделение наиболее распространенных ошибок стадирования раннего рака простаты, оценку результатов радикальных видов его лечения и выработку факторов прогноза для пациентов данной группы.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных клинически локализованным раком предстательной железы.
Задачи исследования
- Оценить частоту ошибок стадирования клинически локализованного рака предстательной железы.
- Оценить эффективность радикальной простатэктомии и дистанционной конформной лучевой терапии у больных клинически локализованным раком предстательной железы.
- Оценить частоту осложнений и летальность больных клинически локализованным раком предстательной железы после радикальной простатэктомии и дистанционной конформной лучевой терапии.
- Оценить функциональные результаты радикальной простатэктомии и дистанционной конформной лучевой терапии у больных клинически локализованным раком предстательной железы.
- Оценить и сравнить выживаемость больных клинически локализованным раком предстательной железы после радикальной простатэктомии и дистанционной конформной лучевой терапии.
- Выделить факторы прогноза, позволяющие предсказать течение заболевания у больных клинически локализованным раком предстательной железы, подвергнутых радикальным видам лечения.
Научная новизна
Впервые в отечественной литературе проведен сравнительный анализ результатов лучевых методов исследования (УЗКТ), данных дооперационной морфологической диагностики (биопсии предстательной железы), клинико-иммунологических данных (уровень ПСА) и послеоперационных морфологических данных. На основании полученных результатов произведена оценка чувствительности, специфичности и диагностической эффективности современных методов диагностики при оценке степени распространенности заболевания у больных клинически локализованным раком предстательной железы. Впервые на собственном материале проведен сравнительный анализ результатов радикальной простатэктомии и дистанционной лучевой терапии при раке простаты cT1-2N0M0. Выделены факторы прогноза при клинически локализованном раке предстательной железы.
Практическая значимость
В исследовании доказано, что ПСА10 нг/мл и биопсийный показатель Глисона7 являются факторами риска экстракапсулярного распространения опухоли и регионарного метастазирования при клинически локализованном раке простаты, что необходимо принимать во внимание при определении показаний к радикальным методам лечения. На основании анализа собственных данных выработаны рекомендации к использованию хирургических приемов, направленных на сохранение функционально-значимых зон, таких как шейка мочевого пузыря и сосудисто-нервные пучки, во время радикальной простатэктомии. Доказана необходимость использования высоких (более 70Гр) доз дистанционной конформной лучевой терапии с целью предотвращения рецидивов клинически локализованного рака предстательной железы.
Апробация работы
Основные положения работы изложены и обсуждены на заседаниях Московского Общества Онкоурологов 11 июня 2008 г., I Всероссийской видеоконференции «Заболевания органов малого таза - междисциплинарная проблема» 12 мая 2009 г., конференции Мужское Здоровье 25 мая 2007 г..
Работа апробирована 19 мая 2009 г. на совместной научной конференции с участием кафедры онкологии Факультета Последипломного Образования (ФПДО) Государственного образовательного учреждения (ГОУ) Высшего профессионального образования (ВПО) «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет» Министерства Здравоохранения и Социального развития (МГМСУ) и отделений урологического, радиологического, диагностики опухолей человека, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ Клинической Онкологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской Академии Медицинских Наук (НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ в отечественной печати, из них 3 в журналах рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 15 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов, дискуссии, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, охватывающего 149 названий работ отечественных и зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В исследование ретроспективно отобрано 177 больных клинически локализованным раком предстательной железы (сТ1-2N0M0), получавших лечение в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1997 по 2007 гг. Медиана возраста пациентов составила 61,3±7,27 (38-76) года.
Всем больным до начала лечения проводилось обследование, включавшее опрос, осмотр, определение уровня ПСА в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование, ТРУЗИ простаты, трансабдоминальное ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, рентгенографию органов грудной клетки, скенирование костей. Из 177 пациентов 167 (94,4%) выполнена трансректальная биопсия предстательной железы под контролем ТРУЗИ, в 6 (3,3%) случаях верификация диагноза получена во время исследовании материала, полученного при трансуретральной резекции простаты, в 4 (2,3%) - при трансвезикальной аденомэктомии.
Медиана концентрации ПСА до начала лечения 177 больных составила 15,5±15,1 нг/мл (ПСА<10 нг/мл – 44,9%, ПСА10 нг/мл – 55,1%). Категория сТ расценена как сТ1 у 42 (23,8%), сТ2 – у 135 (76,3%) пациентов. Регионарных и отдаленных метастазов не выявлено ни в одном случае. Во всех наблюдениях до начала лечения верифицирована аденокарцинома. Медиана исходного показателя Глисона - 2,6±0,7 + 3,2±0,6 = 5,7±1,1 (показатель Глисона <7 – 75,6%, показатель Глисона 7 – 24,4%).
Всем 177 больным проведено радикальное лечение: радикальная простатэктомия – 133 (75,4%), дистанционная конформная лучевая терапия – 44 (24,6%). Группы пациентов, получавших разные виды радикального лечения, сопоставимы по исходному уровню ПСА, категории Т и показателю Глисона (р>0,05). Медиана возраста облученных больных достоверно больше, чем у оперированных пациентов (р<0,0001) (таблица 1).
Таблица 1.
Характеристика 177 больных локализованным раком простаты, получавших разные виды радикального лечения.
| Фактор | Вид лечения | Р | |
| Радикальная простатэктомия (n 133) | Лучевая терапия (n 44) | ||
| Медиана возраста (годы) | 60,0±6,7 | 67,5±7,1 | 0,000 |
| ПСА<10 нг/мл ПСА10 нг/мл | 63 (47,4%) 70 (52,6%) | 17 (38,6%) 27 (61,4%) | 0,162 |
| сТ1 сТ2 | 35 (26,3%) 98 (73,7%) | 7 (15,1%) 37 (84,9%) | 0,068 |
| Показатель Глисона <7 Показатель Глисона7 | 104 (78,2%) 29 (21,8%) | 29 (65,9%) 15 (34,1%) | 0,112 |
ПСА – простатический специфический антиген
Все 133 позадилонных радикальных простатэктомии выполнены по стандартной методике. Сосудисто-нервные пучки сохранены 57 (42,9%) (с обеих сторон – 47 (35,3%), с одной – 10 (7,5%)), шейка мочевого пузыря – 66 (49,6%) оперированным больным. До хирургического вмешательства 33 (24,8%) пациента получали неоадъювантную гормонотерапию (агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) - 4 (3,0%), максимальная андрогенная блокада (МАБ) – 16 (12,0%), монотерапия нестероидными антиандрогенами – 13 (9,8%)). Медиана длительности неоадъювантной гормонотерапии – 6±3,4 (3-12) месяцев.
Дистанционную конформную лучевую терапию на область простаты получили 44 (24,6%) больных. Облучение проводили в разовой очаговой дозе (РОД) 2Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 60-76Гр (СОД<70Гр – 24 (54,5%), 70Гр – 20 (45,5%)). Лучевая терапия включала два этапа: первым этапом облучались предстательная железа и зоны возможного регионарного метастазирования до СОД 40-46 Гр, вторым этапом облучение подводилось конформно непосредственно на зону предстательной железы и семенных пузырьков до СОД 60-76Гр. Облучение проводили на аппаратах Primus фирмы Siemens. Неоадъювантная гормонотерапия назначалась 15 (8,5%), неоадъювантная, конкурентная и длительная адъювантная – 22 (12,4%) облученным пациентам (МАБ - 24 (13,6%), монотерапия антиандрогенами - 13 (7,3%)).
Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ “SPSS 13.0 for Windows”.
Результаты
Ошибки стадирования клинически локализованного рака предстательной железы
При гистологическом исследовании во всех 133 препаратах подтверждено наличие аденокарциномы. Медиана показателя Глисона – 2±0,7 + 3±0,8 = 6±1,1 (показатель Глисона <7 – 103 (77,4%), показатель Глисона 7 – 30 (22,6%). Категория рТ расценена как рТ2 – у 90 (67,7%), рТ3 – у 35 (26,3%), рТ4 – у 8 (6,0%) из 133 больных. Из 43 пациентов с опухолью, выходящей за пределы предстательной железы, фокальное прорастание капсулы выявлено в 11 (25,6%), протяженное – в 32 (74,4%) случаях. Врастание опухоли в семенные пузырьки диагностировано у 12 (9,0%), периневральная инвазия – у 56 (42,1%), ангиолимфатическая инвазия – у 53 (39,8%), категория рN+ - у 7 (5,3%), опухолевые клетки по краю разреза – у 9 (6,8%) из 133 больных.
При сравнительном анализе показателя Глисона, оцененного при морфологическом исследовании биопсийного и операционного материала (показатель Глисона <7 или 7), выявлено несоответствие результатов в 23 (17,3%) из 133 случаев (занижение истинного значения суммы Глисона – 12 (40,0%) из 30, завышение – 11 (10,7%) из 103). Чувствительность гистологического исследования биопсийного материала в отношении оценки истинного показателя Глисона (<7 или 7) составила 16,4%, специфичность – 83,6%, диагностическая эффективность – 82,7%, значимость положительного ответа (PPV) – 62,1%, значимость отрицательного ответа (NPV) – 88,5%, площадь под кривой (AUC) Receiving Operating Characteristics (ROC) – 0,805±0,049 (95% ДИ 0,708-0,901), p<0,0001.
Расхождение значений категорий сТ и рТ имеет место в 32,3% случаев, при этом, в абсолютном большинстве наблюдений стадия заболевания занижается. Клиническое обследование обладает крайне низкой диагностической эффективностью при оценке экстракапсулярной экстензии опухоли, соответствующей случайной установке диагноза. Факторами, позволяющими заподозрить категорию Т>Т2, в порядке убывания значимости являются показатель Глисона7, исходный ПСА10 нг/мл, а также их сочетание (таблица 2).
Таблица 2.
Чувствительность, специфичность, эффективность, значимость ответов и площадь под кривыми ROC диагностических тестов и прогностических признаков при оценке опухолевой инвазии капсулы простаты у больных клинически локализованным раком предстательной железы.
| Тест | Чувствительность, % | Специфичность, % | Диагностическая эффективность, % | PPV, % | NPV,% | AUC± (95% ДИ) | Р* |
| ПРИ | 0 | 100 | 67,7 | 0 | 67,7 | 0,5±0,054 (0,395-0,605) | 1,000 |
| ТРУЗИ | 0 | 100 | 67,7 | 0 | 67,7 | 0,5±0,054 (0,395-0,605) | 1,000 |
| ПСА<или10 нг/мл | 79,1 | 57,5 | 60,2 | 43,6 | 83,6 | 0,651±0,050 (0,554-0,478) | 0,005 |
| ПСА<или15 нг/мл | 53,5 | 74,7 | 68,4 | 51,1 | 77,3 | 0,645±0,053 (0,542-0,748) | 0,007 |
| ПСА<или20 нг/мл | 27,9 | 86,4 | 86,4 | 66,2 | 71,0 | 0,562±0,055 (0,455-0,669) | 0,250 |
| Сумма Глисона< или 7 | 32,6 | 84,3 | 66,9 | 48,3 | 72,1 | 0,579±0,055 (0,473-0,686) | 0,052 |
| ПСА и сумма Глисона | 74,4 | 61,9 | 63,2 | 45,7 | 82,5 | 0,661±0,050 (0,563-0,759) | 0,003 |
* - различия с референтным значением
ПРИ – пальцевое ректальное исследование, ПСА – простатический специфический антиген, PPV – прогностическая ценность положительного результата, NPV – прогностическая ценность отрицательного результата, AUC – площадь под кривой, ДИ – доверительные интервалы.
Несоответствие категорий cN и pN выявляется в 5,3% случаев, при этом у больных с клинически негативными лимфоузлами диагностируются регионарные метастазы. Клиническое обследование обладает крайне низкой диагностической эффективностью при оценке категории N, соответствующей случайной установке диагноза. Значимым фактором, позволяющим заподозрить категорию N+, является исходный ПСА10 нг/мл (таблица 3).
Таблица 3.
Чувствительность, специфичность, эффективность, значимость ответов и площадь под кривыми ROC диагностических тестов и прогностических признаков при оценке категории N у больных клинически локализованным раком предстательной железы.
| Тест | Чувствительность, % | Специфичность, % | Диагностическая эффективность, % | PPV, % | NPV,% | AUC± (95% ДИ) | Р* |
| сN | 0 | 100 | 94,7 | 0 | 94,7 | 0,500±0,113 (0,279-0,721) | 1,000 |
| ПСА<или10 нг/мл | 10 | 90 | 52,6 | 10 | 100 | 0,750±0,062 (0,628-0,872) | 0,026 |
| ПСА<или15 нг/мл | 4,5 | 95,6 | 66,9 | 8,9 | 96,6 | 0,623±0,112 (0,404-0,842) | 0,276 |
| ПСА<или20 нг/мл | 3,7 | 97,2 | 81,2 | 15,4 | 97,2 | 0,628±0,114 (0,476-0,921) | 0,078 |
| Сумма Глисона< или 7 | 2,9 | 97,1 | 77,4 | 10,3 | 96,2 | 0,611±0,118 (0,380-0,842) | 0,323 |
* - различия с референтным значением
ПСА – простатический специфический антиген
Результаты лечения и факторы прогноза у больных клинически локализованным раком предстательной железы
Медиана длительности 133 радикальных простатэктомий - 180,0±42,9 (100-330) минут. Медиана кровопотери - 1300±831,9 (50-3900) мл. Острая массивная кровопотеря имела место у 10 (7,5%) из 133 пациентов. Операционные осложнения зарегистрированы в 16 (12,0%) из 133 случаев и потребовали выполнения повторного вмешательства у 2 больных (эвентрация), проведения консервативного лечения - у 14 пациентов (нагноение раны – 2, лимфоцеле – 4, тромбоз глубоких вен нижних конечностей – 2, тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА) – 3, инфаркт миокарда – 1, пневмония – 2). Летальность – 0,7% (1 больной), обусловлена ТЭЛА.
Через 1 месяц после операции в дневное время полностью удерживали мочу 104 (78,2%), в ночное – 112 (84,2%) пациентов. Случаев полного недержания мочи не зарегистрировано. Частично не удерживали мочу в дневное время 29 (21,8%) больных. Факторами неблагоприятного прогноза недержания мочи днем являлись возраст старше 70 лет (р=0,013), категория рТ>T2 (р=0,012), а также резекция шейки мочевого пузыря во время операции (р=0,051). Частично не удерживал мочу в ночное время 21 (15,8%) больной. Факторами неблагоприятного прогноза недержания мочи ночью являлись возраст старше 70 лет (р<0,0001) и резекция шейки мочевого пузыря во время операции (р=0,002).
У всех пациентов с удаленными сосудисто-нервными пучками в послеоперационном периоде зарегистрирована импотенция. Потенция сохранена у 43 (75,4%) из 57 больных, подвергнутых нервосберегающей радикальной простатэктомии. Отмечено двукратное увеличение частоты импотенции у пациентов 70 лет и старше по сравнению с больными моложе 70 лет (р=0,193). Отмечена тенденция к увеличению вероятности развития данного осложнения при категории рТ>Т2 (р=0,07). Сохранение обоих нервных пучков ассоциировано с достоверным снижением риска импотенции по сравнению с односторонней нервосберегающей операцией (р=0,01).
Во всех 44 случаях клинический эффект лучевой терапии расценен как полный. Медиана минимального достигнутого значения (надира) ПСА в группе составила 0,32±1,9 нг/мл (<0,1 нг/мл – 17 (38,6%), 0,1-1 нг/мл – 15 (34,1%), >1 нг/мл – 12 (27,3%)).
Осложнения лучевой терапии развились у 41 (93,2%) из 44 больных (цистит – 41 (93,2%) (I-II степени – 36 (81,8%), III степени – 5 (11,4%)); ректит – 41 (93,2%) (I-II степени – 37 (84,1%), III степени – 4 (9,1%)); эпителиит – 37 (84,1%) (I-II степени – 36 (81,8%), III степени – 1 (2,3%))).
Полное удержание мочи после окончания лучевой терапии зарегистрировано у 43 (97,7%) пациентов. Один больной не удерживал мочу при физической нагрузке. Эректильная функция после лучевой терапии не изучалась.
Рецидивы диагностированы у 27 (15,3%) из 177 больных, в среднем, через 20,0±22,7 месяца после окончания лечения (ПСА-рецидив - 14 (7,9%), местный рецидив – 7 (4,0%), отдаленные метастазы – 6 (3,4%)). Частота рецидивирования после дистанционной конформной лучевой терапии (22,7%) несколько выше, чем после радикальной простатэктомии (12,8%) за счет более высокого риска появления отдаленных метастазов в группе (9,1% и 1,5% соответственно, р=0,034) (таблица 4).
Таблица 4.
Рецидивы клинически локализованного рака предстательной железы после радикальных видов лечения.
| Рецидив | Вид лечения | Р | |
| Радикальная простатэктомия (n 133) | Лучевая терапия (n 44) | ||
| ПСА-рецидив | 8 (6,0%) | 6 (13,6%) | 0,100 |
| Местный | 7 (5,3%) | 0 (0,0%) | 0,130 |
| Метастазы | 2 (1,5%) | 4 (9,1%) | 0,034 |
| Всего | 17 (12,8%) | 10 (22,7%) | 0,092 |
ПСА – простатический специфический антиген
Факторами риска рецидива после радикальной простатэктомии являлись ПСА10 нг/мл (р=0,008), показатель Глисона7 (р=0,003), экстракапсулярная (р=0,001), периневральная (р=0,040), ангиолимфатическая инвазия (р=0,025) и врастание опухоли в семенные пузырьки (р=0,001). Неблагоприятное прогностическое влияние на вероятность рецидивирования после лучевой терапии продемонстрировала суммарная доза облучения менее 70 Гр (р=0,011).
Семь пациентов с локальными рецидивами после радикальной простатэктомии, имеющих ПСА< 1,5 нг/мл, получали дистанционную лучевую терапию (СОД 68-70 Гр), с полным эффектом. Все пациенты живы без признаков дальнейшего прогрессирования при сроках наблюдения 8-24 месяца. Все 6 больных с метастазами и 8 пациентов с биохимическим рецидивом получали немедленную андрогенную депривацию агонистами ЛГРГ, 6 больных с ПСА-рецидивом – отсроченную гормонотерапию агонистами ЛГРГ, с эффектом. В 3 (1,8%) случаях отмечено прогрессирование с переходом заболевания в гормонорефрактерную форму, потребовавшим проведения химиотерапии таксанами, через 15, 14 и 18 месяцев после назначения гормонотерапии соответственно.
Из 177 больных, включенных в исследование, 172 (97,2%) живы (151 (85,3%) - без признаков болезни, 14 (7,9%) – с ПСА-рецидивом, 7 (4,0%) – с метастазами), 5 (2,8%) – умерли (2 (1,1%) - от рака, 2 (1,1%) – без признаков опухоли от других причин, 1 (0,7%) – от осложнений радикальной простатэктомии).
Пятилетняя общая выживаемость в группе 177 больных составила 95,0%, специфическая – 98,6%, выживаемость без ПСА-рецидива - 76,8%. Медиана общей и специфической выживаемости не достигнута, медиана выживаемости без ПСА-рецидива – 115,4±15,9 месяца.
Недостаточное количество смертей при медиане наблюдения 36,2 месяца не позволило выявить признаков, влияющих на общую и специфическую выживаемость. По данным однофакторного и многофакторного анализа, факторами благоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у больных клинически локализованным раком простаты, подвернутых радикальному лечению, являются радикальная простатэктомия (р=0,003 и р=0,019 соответственно) (рисунок 1) и биопсийный показатель Глисона<7 (p=0,012 и 0,045 соответственно) (таблица 5).
Таблица 5.
Выживаемость без ПСА-рецидива в зависимости от исходных характеристик опухоли и основного вида лечения больных клинически локализованным раком простаты.
| Фактор | Выживаемость без ПСА-рецидива | Р | ||
| 5 лет (%) | Медиана ± (месяцы) | ОФ | МФ | |
| ПСА <10 нг/мл ПСА10 нг/мл | 80,3 74,5 | Не достигнута 109,9±26,9 | 0,187 | 0,478 |
| Показатель Глисона<7 Показатель Глисона7 | 81,2 18,3 | 115,4±56,4 83,7±29,9 | 0,012 | 0,045 |
| cТ1 сТ2 | 86,6 76,0 | 109,9±0,0 115,4±23,0 | 0,489 | 0,840 |
| Радикальная простатэктомия Лучевая терапия | 85,4 53,3 | 115,4±4,1 75,0±0,1 | 0,003 | 0,019 |
ОФ – однофакторный анализ, МФ – многофакторный анализ, ПСА – простатический специфический антиген.
Рисунок 1.
Выживаемость без ПСА-рецидива больных клинически локализованным раком простаты в зависимости от основного вида лечения.
При сравнении результатов разных видов лечения выявлено, что преимущество выживаемости без ПСА-рецидива у оперированных пациентов по сравнению с облученными сохраняет свою значимость при ПСА<10 нг/мл (р=0,051), показателе Глисона <7 (р=0,015), а также в группах хорошего (р=0,031) и промежуточного (р=0,024) прогноза по критериям D`Amico (таблица 6). Однако следует отметить малый размер выборки группы плохого прогноза, что могло повлиять на результаты анализа в данной когорте больных.
Таблица 6.
Выживаемость без ПСА-рецидива у больных клинически локализованным раком простаты в зависимости от вида лечения, ПСА и показателя Глисона.
| Группа | 5-летняя выживаемость без ПСА-рецидива (%) | Р | ||
| Радикальная простатэктомия | Лучевая терапия | ОФ | МФ | |
| ПСА <10 нг/мл | 88,9 | 56,3 | 0,026 | 0,051 |
| ПСА10 нг/мл | 81,7 | 52,3 | 0,048 | 0,065 |
| Показатель Глисона<7 | 90,5 | 54,0 | 0,006 | 0,015 |
| Показатель Глисона7 | 69,3 | 64,3 | 0,486 | - |
| ПСА<10 нг/мл, сумма Глисона<7* | 81,3 | 34,6 | 0,006 | 0,031 |
| ПСА<10 нг/мл, сумма Глисона7 или ПСА10 нг/мл, сумма Глисона<7 ** | 88,8 | 60,8 | 0,012 | 0,024 |
| ПСА10 нг/мл, сумма Глисона7*** | 83,3 | 100,0 | 0,683 | - |
* - группа хорошего прогноза, ** - группа промежуточного прогноза, *** - группа плохого прогноза (критерии D`Amico)
ОФ – однофакторный анализ, МФ – многофакторный анализ, ПСА – простатический специфический антиген
Пятилетняя общая выживаемость в группе 133 оперированных больных составила 97,4%, специфическая – 98,2%, выживаемость без ПСА-рецидива – 85,4%. Медиана общей и специфической выживаемости не достигнута, медиана выживаемости без ПСА-рецидива – 115,4±4,1 месяца. По данным однофакторного анализа, на выживаемость без ПСА-рецидива после радикальной простатэктомии благоприятно влияют дооперационный и послеоперационный показатели Глисона<7 (р=0,003 и р=0,001 соответственно), отсутствие инвазии в семенные пузырьки (р=0,004) и периневрального роста опухоли (р=0,039). Отмечена тенденция к увеличению выживаемости без биохимического рецидива при отсутствии прорастания опухолью капсулы органа (р=0,061), при этом протяженность капсулярного поражения прогностического значения не имела (р=0,790). Неоадъювантная гормонотерапия влияния на выживаемость без биохимического рецидива не оказывала. Сохранение функционально значимых зон (нервных пучков и шейки мочевого пузыря) не ухудшало результатов хирургического лечения. В многофакторном анализе подтверждена только прогностическая значимость дооперационного и послеоперационного показателя Глисона (р=0,026 и р=0,003 соответственно) (таблица 7, рисунок 2).
Рисунок 2.
Выживаемость без биохимического рецидива у больных клинически локализованным раком простаты, подвергнутых радикальной простатэктомии, в зависимости от операционного показателя Глисона.
Пятилетняя общая выживаемость в группе 44 облученных больных составила 88,4%, специфическая – 100%, выживаемость без ПСА-рецидива –53,3%. Медиана общей и специфической выживаемости не достигнута, выживаемости без ПСА-рецидива – 70,9±1,3 месяца. Не выявлено значимого влияния на выживаемость без ПСА-рецидива ПСА, показателя Глисона, категории сТ и СОД лучевой терапии (р>0,05), что может быть связано с недостаточным объемом выборки. Значимым фактором неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являлся надир ПСА>1 нг/мл (однофакторный анализ: р=0,032, многофакторный анализ: р=0,066) (рисунок 3). Гормонотерапия, ее длительность и вид использованных препаратов не являлись факторами прогноза облученных больных клинически локализованным раком простаты (р>0,05) (таблица 8). Также не отмечено зависимости выживаемости без биохимического рецидива от проведения гормонотерапии при различных уровнях ПСА и разных значениях показателя Глисона (р>0,05).
Таблица 7.
Факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у оперированных больных клинически локализованным раком простаты.
| Фактор | Выживаемость без ПСА-рецидива | Р | ||
| 5 лет (%) | Медиана (месяцы) | ОФ | МФ | |
| ПСА <10 нг/мл ПСА10 нг/мл | 88,9 81,7 | 115,4±14,8 115,4±4,2 | 0,103 | 0,332 |
| Биопсийный показатель Глисона<7 Биопсийный показатель Глисона7 | 90,5 69,3 | 115,4±0,0 83,7±38,6 | 0,003 | 0,026 |
| cТ1 сТ2 | 84,2 85,3 | 109,9±0,0 115,4±22,8 | 0,881 | 0,988 |
| Неоадъювантная гормонотерапия Нет | 81,2 95,0 | 115,4±4,2 Не достигнута | 0,235 | 0,793 |
| Сохранение шейки Нет | 85,5 84,7 | 115,4±4,2 Не достигнута | 0,529 | 0,249 |
| Сохранение нервных пучков Нет | 89,6 80,5 | Не достигнута 115,4±4,1 | 0,789 | 0,257 |
| Операционный показатель Глисона<7 Операционный показатель Глисона7 | 92,6 62,9 | 115,4±22,7 109,9±0,0 | 0,001 | 0,003 |
| Прорастание капсулы Нет | 81,8 87,8 | Не достигнута 109,9±19,6 | 0,061 | 0,174 |
| Фокальное прорастание капсулы Протяженное прорастание | 90,9 83,3 | 83,7±41,2 Не достигнута | 0,322 | 0,790 |
| Периневральная инвазия Нет | 78,5 89,9 | Не достигнута 109,9±19,3 | 0,039 | 0,611 |
| Инвазия в семенные пузырьки Нет | 50,0 89,1 | 19,1±28,4 115,4±22,6 | 0,004 | 0,698 |
| Ангиолимфатическая инвазия Нет | 82,8 87,6 | Не достигнута 109,9±19,6 | 0,163 | 0,672 |
| рN0 рN+ | 84,3 50,0 | 115,4±4,1 83,7±0,0 | 0,987 | 0,804 |
| Наличие опухоли по краю резекции Нет | 84,9 100 | - - | 0,389 | 0,989 |
ОФ – однофакторный анализ, МФ – многофакторный анализ, ПСА – простатический специфический антиген
Рисунок 3.
Выживаемость без биохимического рецидива у больных клинически локализованным раком простаты, подвергнутых лучевой терапии, в зависимости от надира ПСА.
Таблица 8.
Факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у облученных больных клинически локализованным раком простаты.
| Фактор | Выживаемость без ПСА-рецидива | Р | ||
| 5 лет (%) | Медиана (месяцы) | ОФА | МФА | |
| ПСА <10 нг/мл ПСА10 нг/мл | 56,3 52,3 | 75,0±0,0 75,0±0,0 | 0,953 | - |
| Показатель Глисона<7 Показатель Глисона7 | 54,0 64,3 | 75,0±0,0 75,0±0,0 | 0,976 | - |
| cТ1 сТ2 | 100 50,0 | - - | 0,236 | - |
| СОД 70Гр СОД>70Гр | 43,6 90,0 | 36,0±3,2 Не достигнута | 0,264 | - |
| Гормонотерапия Нет | 56,1 0,0 | 30,0±0,0 75,0±0,0 | 0,491 | - |
| Неоадъювантная гормонотерапия Длительная гормонотерапия | 43,8 61,1 | 36,0±12,4 Не достигнута | 0,548 | - |
| Медикаментозная кастрация Монотерапия антиандрогенами | 33,3 62,8 | 36,0±18,3 75,0±0,0 | 0,443 | - |
| Надир ПСА<1 нг/мл >1 нг/мл | 64,8 50,0 | 75,0±0,0 30,0±0,0 | 0,032 | 0,066 |
ПСА – простатический специфический антиген, СОД – суммарная очаговая доза
Выводы
- Расхождение категорий сТ и рТ регистрируется у 32,3% (занижение – 100%), сN и pN – у 5,6% (занижение – 100%), биопсийного и операционного показателей Глисона – у 17,3% (занижение – 9,0%) больных клинически локализованным раком простаты.
- Радикальная простатэктомия и дистанционная конформная лучевая терапия позволяют добиться полного клинического эффекта у 100% больных клинически локализованным раком простаты.
- Радикальная простатэктомия и дистанционная конформная лучевая терапия ассоциированы с приемлемой частотой клинически значимых осложнений (12% и 11,4% соответственно) и минимальной летальностью (0,7% и 0,0% соответственно) больных клинически локализованным раком простаты.
- Радикальные методы лечения позволяют добиться удовлетворительного качества жизни у больных клинически локализованным раком простаты. После радикальной простатэктомии контроль мочеиспускания днем сохраняется в 78,2%, ночью – в 84,2%, потенция (при использовании нервосберегающей методики) – в 75,4% наблюдениях. После дистанционной лучевой терапии контроль мочеиспускания сохраняется в 97,7% случаев.
- После радикальных видов лечения клинически локализованного рака простаты 5-летняя общая, специфическая выживаемость и выживаемость без ПСА-рецидива составляют 95,0%, 98,6% и 76,8% соответственно. Радикальная простатэктомия предоставляет достоверное преимущество выживаемости без ПСА-рецидива по сравнению с дистанционной конформной лучевой терапией при ПСА<10 нг/мл, показателе Глисона <7, в группах хорошего и промежуточного прогноза D`Amico. Преимущество выживаемости без ПСА-рецидива не транслируются в различия специфической и общей выживаемости.
- У больных клинически локализованным раком простаты, подвергнутых радикальной простатэктомии, фактором благоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива является показатель Глисона<7, после дистанционной конформной лучевой терапии – надир ПСА<1 нг/мл.
Практические рекомендации
- ПСА10 нг/мл и биопсийный показатель Глисона7 являются факторами риска экстракапсулярного распространения опухоли и регионарного метастазирования при клинически локализованном раке простаты, что необходимо принимать во внимание при определении показаний к радикальным методам лечения.
- С целью снижения риска недержания мочи после радикальной простатэктомии у больных клинически локализованным раком простаты, имеющим низкий риск экстракапсулярной инвазии, рекомендовано сохранение шейки мочевого пузыря.
- С целью сохранения потенции после радикальной простатэктомии у больных клинически локализованным раком простаты, имеющим низкий риск экстракапсулярной инвазии, рекомендовано сохранение сосудисто-нервных пучков с обеих сторон.
- Использование суммарной очаговой дозы дистанционной конформной лучевой терапии более 70Гр позволяет снизить риск рецидивов клинически локализованного рака простаты.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Лечение клинически локализованного рака предстательной железы.// АБВ-пресс, Москва, Ж.Онкоурология.-2008.-№4. -С.38-44.
(соавт. Матвеев В.Б., Ткачев С.И, Волкова М.И., Шелепова В.М).
- Результаты оперативного и лучевого лечения рака простаты T1-4N0-1M0. //Из-во Медицина, Москва, Ж.Урология. -2009. -№3. -С. 33-39.
(соавт. Матвеев В.Б., Ткачев С.И, Волкова М.И., Калинин С.А., Шелепова В.М).
- Прогностическая ценность дооперационной диагностики клинически локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы.// Из-во Медицина, Москва, Ж.Урология. -2009. -№2. -С.37-42.
(соавт. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Калинин С.А.).
- Качество дооперационной диагностики клинически локализованного и местно-распространенного рака простаты //Онкоурология. Материалы III конгресса Российского общества онкоурологов. Москва 2008, – стр. 54.
(соавт. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Калинин С.А.).
- Результаты хирургического и лучевого лечения рака простаты T1-4N0-1M0. Онкоурология. Материалы III конгресса Российского общества онкоурологов. Москва 2008, – стр. 55. (соавт. Матвеев В.Б., Ткачев С.И., Волкова М.И., Калинин С.А.).
- Позадилонная нервосберегающая простатэктомия.// Материалы I Всероссийской видеоконференции «Заболевания органов малого таза - междисциплинарная проблема». Москва 2009. -стр.48. (соавт. Матвеев В.Б).
