Возможности комбинации таксол/карбоплатин в терапии iib-iv стадии рака яичника
На правах рукописи
МАРТЫНОВА ЖАННА АЛЕКСАНДРОВНА
ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ/КАРБОПЛАТИН
В ТЕРАПИИ IIb-IV СТАДИИ РАКА ЯИЧНИКА
14.00.14 – Онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА – 2008
Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава и в ГУ Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук
Научный руководитель:
Член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. И. В. Поддубная
Официальные оппоненты:
Профессор, д.м.н. Н. И. Переводчикова
Профессор, д.м.н. Л. А. Ашрафян
Ведущая организация – ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена
Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Защита состоится «__» _________ 2008 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.001.017.02 при ГУ Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН
Автореферат разослан «___» _________ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Среди всех злокачественных новообразований женских половых органов рак яичника (РЯ) занимает третье место и составляет 29,8%. В Российской Федерации (РФ) доля рака яичника среди всех злокачественных новообразований колеблется - 7,8% в возрасте от 15 до 39 лет, 7,4% в возрасте 40-54 года и 4,9% в возрасте 55-69 лет. Ежегодно заболеваемость РЯ увеличивается на 1,5%. За последние 10 лет прирост составил более 12%. В 2007г. в РФ выявлено 12 600 больных раком яичника, из них 39,9% - в III стадии заболевания и 21,6% - в IV стадии. Всего в России в 2007г. находилось под наблюдением 89 900 больных РЯ, летальность на 1-м году после постановки диагноза – 27,4%. От рака яичника в России погибает 49-56% от всех онкогинекологических больных. Рак яичника является основной причиной смерти женщин от онкогинекологических заболеваний в России. В 2006г. в РФ от рака яичника умерли 7 600 больных (4,9% среди всех злокачественных новообразований), а в 2007г. на 100 вновь выявленных больных РЯ приходится 63 умершие женщины. От злокачественных опухолей яичника умирают больше женщин, чем от рака шейки матки и рака эндометрия вместе взятых.
По данным международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев РЯ, и более 100 тыс. женщин умирает от опухоли этой локализации.
Стандартное лечение больных распространенным раком яичника (РРЯ) включает в себя циторедуктивную операцию и комбинированную лекарственную терапию. Задача хирургического метода в лечении первичных больных РРЯ – это, прежде всего, проведение тщательной ревизии органов брюшной полости, биопсия опухоли с интраоперационным гистологическим исследованием и выполнение оптимальной циторедуктивной операции. С учетом заведомой нерадикальности оперативного лечения при распространенном раке яичника, к которому относятся IIb–IV стадии, лекарственная терапия является обязательным и стандартным методом комплексного лечения.
Рак яичника является высокочувствительной к химиотерапии опухолью. Появление таксанов и проведение большого числа рандомизированных исследований показало неоспоримые преимущества при использовании этих препаратов в комбинации с платиновыми производными перед традиционными схемами САР, СР и обусловило их включение в стандарты первой линии
лекарственной терапии при диссеминированном раке яичника.
В США и странах Западной Европы проведен ряд рандомизированных исследований, направленных на выработку оптимального режима противоопухолевой терапии РРЯ.
Первым сравнительным рандомизированным исследованием, доказавшим возможность повышения эффективности режима цисплатин/циклофосфан, было исследование GOG-111 (680 первичных больных раком яичника III – IV стадий), в котором проведено сравнение принятого ранее стандартного режима СР (цисплатин 75 мг/м / циклофосфан 750 мг/м ) с режимом ТР (таксол 135 мг/м 24ч/цисплатин 75 мг/м ).
Результаты показали преимущество схемы ТР как по непосредственным, так и по отдаленным результатам: общая эффективность оказалась на 13% выше (60 и 73%), частота полных ремиссий увеличилась на 20% (31 и 51%). Повышение непосредственной эффективности оказало положительное влияние и на отдаленные результаты: медиана выживаемости увеличилась более чем на год – с 24 месяцев при использовании режима СР до 38 месяцев при лечении по схеме ТР. Исследование OV10 подтвердило эти результаты.
Нефротоксичность цисплатина обусловила следующее направление исследований по совершенствованию противоопухолевой терапии рака яичника - сравнение комбинаций ТР и таксол/карбоплатин (TCb), осуществленное несколькими исследовательскими группами на большом клиническом материале: гинекологическая онкологическая группа (GOG) -158 – 840 больных, немецко-астрийская группа (AGO) – 798 больных, датско-голландская группа – 208 больных.
Несмотря на некоторые различия в дозах препаратов, результаты этих сравнительных рандомизированных исследований продемонстрировали равную эффективность комбинаций ТР и TCb, но отчетливо установили лучшую переносимость режима TCb: нейротоксичность II–III степени снизилась с 21% до 6,6% при лечении по схеме TCb.
Исследование GOG-158 не только установило высокую эффективность комбинации таксанов и платиновых производных, но и еще раз продемонстрировало важность выполнения на первом этапе лечения оптимальной циторедукции у больных с распространенным
РЯ, показав разницу в отдаленных результатах (выживаемости) при
выполнении операции разного объема: оптимальной и субоптимальной циторедукции.
Помимо улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения, уменьшения проявлений токсичности при использовании режима TCb по сравнению с режимами СР и ТР, D.Alberts (2001) показал фармакоэкономические преимущества режима TCb: более чем в 2 раза оказалась меньше общая стоимость 6 курсов лечения в режиме TCb по сравнению с ТР с учетом токсических эффектов и затрат на сопроводительную терапию.
Все эти данные обусловили тот факт, что в настоящее время в США и странах Западной Европы стандартом первой линии терапии больных раком яичника признан режим TCb: таксол 175 мг/м /карбоплатин AUG=5-7.
В России сегодня существуют реальные возможности широкого внедрения современных режимов лекарственного лечения рака яичника. Однако, российский опыт использования современных методов лечения рака яичника невелик. Это обусловлено, во-первых, отсутствием адекватного лекарственного обеспечения онкологических учреждений и, во-вторых, нет унифицированных программ терапии. Создание Региональной программы лечения IIb – IV стадий рака яичника и внедрение ее в практику отечественных онкологических учреждений позволило улучшить лечение больных этой группы, а проведение фармакоэкономического анализа будет способствовать рациональному использованию экономических ресурсов регионов.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить результаты лечения терапии рака яичника IIb – IV стадии с использованием комбинации таксол/карбоплатин в онкологических учреждениях практического здравоохранения РФ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Оценить непосредственную эффективность схемы
таксол/карбоплатин: общая эффективность, частота полных,
частичных ремиссий, стабилизация, прогрессирование.
2. Проанализировать отдаленные результаты применения схемы
таксол/карбоплатин при лечении больных раком яичника IIb – IV
стадии: безрецидивная, общая выживаемость.
3. Изучить переносимость комбинации таксол/карбоплатин:
токсический профиль, степень выраженности побочного
действия.
4. На основании анализа эффективности и переносимости
обосновать целесообразность и возможность внедрения
Региональной программы лечения РЯ IIb – IV стадии.
5. Осуществить фармакоэкономический анализ использования
режима TCb при лечении рака яичника IIb – IV стадии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Обоснование и внедрение в практику онкологических диспансеров России современного метода лекарственного лечения рака яичника (IIb - IV стадии) позволило повысить эффективность лечения и улучшить качество жизни больных.
Всестороннее изучение непосредственной и отдаленной эффективности схемы таксол/карбоплатин в сочетании с определением безопасности ее применения в регионарных онкологических учреждениях позволило рекомендовать наиболее эффективную комбинацию лечения рака яичника (IIb - IV стадии) в практической работе онкологов России.
Осуществление фармакоэкономического анализа использования схемы таксол/карбоплатин будет способствовать адекватному планированию лекарственного обеспечения онкологических диспансеров и рациональному использованию экономических ресурсов регионов.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация апробирована 17 июня 2008г. на совместной научной конференции кафедры онкологии РМАПО с участием гинекологического отделения, отделения амбулаторных методов исследования, кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения
клинической фармакологии и химиотерапии ГУ НИИ КО РОНЦ им.
Н. Н. Блохина РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, четыре главы собственных исследований, включая фармакоэкономический анализ, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 58 отечественных и 107 зарубежных источников. Диссертация содержит 46 таблиц и 4 рисунка.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Для решения поставленных задач в работу было включено 100 больных распространенным раком яичника, получавших лечение в 22 онкологических диспансерах России. В программе приняли участие следующие онкологические учреждения:
- Алтайский краевой онкологический диспансер, г. Барнаул
- Архангельский областной онкологический диспансер
- Вологодский областной онкологический диспансер
- Казанский городской онкологический диспансер
- Калининградский областной онкологический диспансер
- Кемеровский областной онкологический диспансер
- Кировский областной онкологический диспансер
- Краснодарский краевой онкологический диспансер
9. Коми Республиканский онкологический диспансер
10. Липецкий областной онкологический диспансер
11.Мурманский областной онкологический диспансер
12.Нижегородский областной онкологический диспансер
13. г. Новосибирск, муниципальная клиническая больница №1
14. Новокузнецкий городской онкологический диспансер
15. Пермский областной онкологический диспансер
16. Псковский областной онкологический диспансер
17. Саратовский областной онкологический диспансер
18. Свердловский областной онкологический диспансер
19. Смоленский областной онкологический диспансер
20. Ставропольский краевой онкологический диспансер
21. Тверской областной онкологический диспансер
22. Томский областной онкологический диспансер
В рамках Региональной программы по оптимизации лечения распространенного рака яичника в российских онкологических диспансерах все больные получали комбинацию таксола с карбоплатином в качестве противоопухолевой терапии первой линии.
Показанием к проведению химиотерапии было: морфологически подтвержденный диагноз; IIB – IV стадия рака яичника; отсутствие ранее проводившейся лекарственной или лучевой терапии по поводу РЯ; возраст старше 18 лет; общее состояние по шкале ECOG-ВОЗ – не более 2; ожидаемая продолжительность жизни – более 3 месяцев; сохранная функция костного мозга, печени, почек.
После стандартной премедикации (дексаметазон 20 мг перорально за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, дифенгидрамин 50 мг внутривенно за 30 минут до введения паклитаксела, ранитидин 50 мг внутривенно за 30 минут до введения паклитаксела) вводился таксол в дозе 175 мг/м, 3-часовая внутривенная инфузия. Далее – карбоплатин в дозе, необходимой для достижения AUC=5,0. Курсы повторяются каждый 21 день.
Характеристика всех больных включает возраст, стадии заболевания по классификации FIGO, морфологию и степень дифференцировки опухоли, общее состояние по шкале ECOG-ВОЗ, предшествующее хирургическое лечение. Средний возраст женщин составил 51 год (от 28 до 80 лет). Большинство пациенток были в возрасте от 45 до 59 лет – 57%. Вторая по численности возрастная группа 28 - 45 лет – 35% больных. Самой малочисленной была группа больных старше 74 лет – 3% и в возрасте от 60 до 74 – 5% пациенток. Из 100 первичных больных распространенным раком яичника у 16% была II стадия, из них IIB стадия – 14%, IIC стадия – 2%, у 63% женщин - III стадия, у 21% – IV стадия заболевания. Следовательно, у 84%, то есть более чем у 4/5 пациенток, были поздние стадии болезни. У 78% больных была обнаружена серозная цистаденокарцинома яичника, редкие морфологические формы опухоли встречались у 22% больных. Степень дифференцировки опухоли была определена у 80% больных: из них высокодифференцированная опухоль была только у 14% пациенток; наиболее часто встречалась умеренно дифференцированная опухоль - у 40%; реже - была низкая степень дифференцировки клеток опухоли - у 21%; недифференцированная опухоль - у 5%. У 20% больных в региональных онкологических учреждениях отсутствуют данные о степени дифференцировки опухоли. Общее состояние больных оценивалось до начала лечения, в процессе лечения и после его окончания по 4-х балльной системе ECOG – ВОЗ. Общее состояние больных до начала лечения по шкале ECOG-ВОЗ было не более 2 баллов и распределилось следующим образом: 0 баллов – 13%, 1 балл – 47%, 2 балла – 23%, нет данных – 17%.
Всем больным на первом этапе лечения была выполнена циторедуктивная операция различного объема. Оптимальная циторедукция (отсутствие после хирургического вмешательства визуальных признаков остаточной опухоли в брюшной полости, малом тазу и забрюшинном пространстве) была произведена 16% больным, субоптимальная операция (наличие остаточной опухоли до 1,5-2см в наибольшем измерении) – 53% и неоптимальная (наличие остаточной опухоли более 2см) – 31% женщин. В основном, объем хирургического вмешательства был стандартным: стандартная операция выполнена у 71% больных, расширенная – у 14% женщин, комбинированная – у 4% пациенток. Операции нестандартного объема, ограничившиеся удалением опухолевоизмененных придатков, были выполнены у 11% больных.
На момент обнаружения опухоли менструальная функция у 48% женщин была регулярная. Из 58% пациенток, находящихся в репродуктивном периоде, у 10% выявлена дисфункция яичников.
Из 42% больных в менопаузе до 2 лет находились – 15% женщин, от 2 до 5 лет – 13% пациенток, от 5 до 10 лет – 6% больных и более 10 лет – 8%. Заболеваний яичников в анамнезе не выявлено у 53% женщин, у 27% пациенток были воспалительные процессы придатков. Доброкачественных опухолей яичников не было.
Из сопутствующей патологии у больных выявлены: заболевания желудочно-кишечного тракта – 30%, болезни желчевыводящих путей, печени – 23%, ожирение – 20%, заболевания сердечно-сосудистой системы – 17%. Кахексия отмечалась у 3% пациенток.
В изучаемой группе больных среднее время от момента появления первых признаков заболевания до обращения к онкологу и начала лечения составляло 3,5 месяца. В наблюдений диагноз был установлен в первые 3 месяца от момента появления первых клинических симптомов болезни. Однако, в 38% случаев срок до диагностики заболевания составил от 4 до 6 и более месяцев.
Общее состояние больных до начала терапии было различным, но у всех пациенток присутствовали выраженные клинические проявления болезни: слабость, утомляемость – 80%, снижение массы тела – 56%, одышка, обусловленная наличием плеврита и/или асцита, и/или сопутствующей патологии (заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной системы, ожирение) – у 34%, боли в брюшной полости – 59%, кровянистые выделения из половых путей, которые в большинстве случаев были связаны с нарушением функции яичников – 19%, дизурические расстройства – 58%, из них: учащение мочеиспускания 45%, боли при мочеиспускании – 13%, увеличение живота в объеме – у 63% женщин. Кроме того, были жалобы на кашель – 6% больных, симптомы “сдавления кишки” – 37% больных, из них частичная кишечная непроходимость – у 3% женщин, запоры - у 34% пациенток. Практически каждая четвертая женщина (24%) жаловалась на тошноту. Сочетание нескольких жалоб (тошнота, слабость, утомляемость, боли, увеличение живота в объеме) было у большинства больных – 67%.
Метастатический плеврит наблюдался в 19% случаев: чаще односторонний – 16%, двусторонний выявлен только в 3%. Асцитная форма рака была диагностирована у подавляющего числа больных - 80%. Наличие асцита в количестве до 1 литра выявлено только у 31% больных; у 49% пациенток объем асцитической жидкости был более 2-х литров: от 2 до 5 л – у 26% женщин, 5-10 л – у 23% пациенток. У большинства больных (60%) выявлен серозный характер асцита, геморрагический – у 12%, серозно-геморрагический – у 8% и у 20% пациенток - нет данных. Опухолевое поражение брюшины – у 32 % женщин. Метастатическое поражение печени, подтвержденное данными УЗТ или КТ, выявлено в 9% случаев. Функция печени у этих пациентов была сохранена (биохимические показатели крови в норме). Метастазы в забрюшинные лимфатические узлы отмечены у 16% пациенток, у 7% больных - метастазы в аппендикс. У больных (67%) первичная опухоль была больших размеров (более 5см). Таким образом, контингент больных в нашем исследовании был тяжелым.
Обследование и лечение, а также оценка результатов
проводились в соответствии с принятыми нормами и
международными критериями, согласно стандартам ВОЗ.
Оценка эффективности (непосредственных результатов лечения) и степени выраженности побочных проявлений лекарственного лечения осуществлялась в соответствии со стандартными международными критериями, рекомендованными ВОЗ:
1. полный эффект (полная ремиссия) (ПР) – исчезновение всех поражений на срок не менее 4 недель;
2. частичный эффект (частичная ремиссия) (ЧР) – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;
3. стабилизация (без изменений) – уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения;
4. прогрессирование – увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения.
Оценка степени токсичности лекарственной терапии проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ и согласно критериям CTC – NCIC (Clinical Trial Center National Cancer Institute Canada), в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов (шкала токсичности).
Оценка отдаленных результатов лечения включала определение показателей общей выживаемости и безрецидивной выживаемости. Длительность безрецидивного периода рассчитывалась с момента регистрации полной ремиссии до дня первичного определения прогрессирования заболевания или рецидива. Общая выживаемость рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больной. Все пациентки после окончания лечения находились под динамическим наблюдением.
При появлении признаков прогрессирования болезни после 2-х курсов лечения пациентки переводились на терапию второй линии по усмотрению врача регионального онкологического учреждения.
Статистическая обработка полученных данных производилась на основе использования стандартных математических программ, используемых в медико-биологической статистике. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента и таблицам вероятности. Для расширения представлений о кинетике выживаемости использовалась медиана выживаемости. Медиана определялась, как показатель времени, в течение которого умирает половина больных исследуемой группы. При проведении многофакторного анализа данные индивидуальных карт пациентов были занесены в реляционную базу данных программ Microsoft Excel. Вычисление и сравнение достоверности различий средних величин проводилось с помощью пакета статистических программ, включая «STATISTICA» (версия 6.0). Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95% (р<0,05).
ОЦЕНКА НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ
ИСПОЛЬЗОВАНИИ СХЕМЫ ТАКСОЛ/КАРБОПЛАТИН
Объем проведенной лекарственной терапии достаточен для осуществления достоверной оценки результатов лечения.
Всего проведено 633 курса химиотерапии по схеме TCb: индукционная терапия - 84 больным, которые получили 537 курсов (в основном, по 6 курсов - 51% больных). После оптимальной циторедуктивной операции 16 пациенткам проведено по 6 курсов, что составило 96 курсов - у этих больных нами оценена только длительность безрецидивного периода.
Результаты индукционной химиотерапии оценены у 84 больных с учетом эффекта на все проявления болезни (плеврит, асцит, поражение брюшины, метастазы в печени, метастазы в забрюшинные лимфатические узлы), включая остаточную опухоль в малом тазу и брюшной полости. Объективный эффект у больных с остаточной опухолью составил 83%: полная регрессия опухоли выявлена у 53 (63%) женщин, частичная регрессия отмечена у 17 (20%) больных. Стабилизация процесса была у 9(11%) женщин (табл. 1). Для достижения максимального эффекта (расчет произведен с момента начала лечения до впервые зарегистрированной полной регрессии опухоли) требуется в среднем 5 месяцев – это 6-7 курсов лекарственной терапии. Оценка эффективности проводилась после 6 курсов, оценка токсичности после каждого курса противоопухолевой терапии. Причиной прекращения лечения явилось раннее (после 2-го курса химиотерапии) прогрессирование заболевания только у 5 (6%) больных (всем пациенткам проведена противоопухолевая терапия второй линии по усмотрению врача регионального онкологического учреждения).
Таблица 1
Эффективность противоопухолевой терапии рака яичника
| Число больных с остаточной опухолью (%) | Общий эффект | Полная ремиссия | Частичная ремиссия | Стабили- зация | Прогресси- рование |
| 84 (100%) | 70 (83%) | 53 (63%) | 17 (20%) | 9 (11%) | 5 (6%) |
Результаты противоопухолевой терапии отчетливо коррелировали с распространенностью процесса (табл. 2). Так, при II стадии у всех пациенток отмечен высокий результат: общая эффективность составила 100% (11 женщин), причем в 91% случаев зафиксирована полная ремиссия. Ни у одной больной не было стабилизации или прогрессирования процесса к окончанию терапии. При III стадии заболевания общая эффективность лечения равна 83% - у 30(58%) пациенток была полная ремиссия, у 13(25%) – частичная. При IV стадии объективный эффект терапии также высок - 76%, при этом обращает на себя внимание высокая частота полных ремиссий, которая достигнута у 13(62%) женщин, и возможность достижения частичной ремиссия – у 3(14%) пациенток. Стабилизация, прогрессирование заболевания отмечены только при III и IV стадии болезни: при этом, стабилизация зафиксирована практически с одинаковой частотой при III (13%) и IV (10%) стадиях, а прогрессирование наступало отчетливо чаще при IV стадии (14% по сравнению с 4% при III стадии). Различия между показателями статистически достоверны (р<0,05).
Таблица 2
Результаты лечения в зависимости от стадии заболевания
| Стадия ( FIGO) | Число больных | Общий эффект | Полная ремиссия | Частичн. ремиссия | Стаби- лизац. | Прогрес-сирован. |
| II | 11(100%) | 11(100%) | 10(91%) | 1(9%) | - | - |
| III | 52(100%) | 43(83%) | 30(58%) | 13(25%) | 7(13%) | 2(4%) |
| IV | 21(100%) | 16(76%) | 13(62%) | 3(14%) | 2(10%) | 3(14%) |
| Всего | 84(100%) | 70(83%) | 53(63%) | 17(20%) | 9(11%) | 5(6%) |
Анализ зависимости эффективности лечения от размеров оставшейся после циторедуктивной операции опухоли показал, что чем меньше остаточная опухоль, тем лучше эффект последующей химиотерапии. Так, общая эффективность при наличии остаточной опухоли до 2см составила 92% по сравнению с 71% у больных с остаточной опухолью более 2см; при этом ПР достигнута у 71% больных с меньшим размером остаточной опухоли по сравнению с 52% при остаточной опухоли более 2см. Частичная ремиссия в обоих случаях была примерно одинаковой: 21% при остаточной опухоли до 2см и 19% при больших размерах. Прогрессирование при минимальных размерах остаточной опухоли выявлено только у 2% больных по сравнению с 13% при остаточной опухоли более 2см.
При гистологически доказанной серозной цистаденокарциноме (у 78 пациенток) общего эффекта удалось достичь у 94% больных, из которых ПР отмечена у 76%, ЧР – у 18% женщин. Стабилизация процесса выявлена у 6% больных, прогрессирования не было. Другие морфологические варианты опухоли встречались реже: при эндометриоидной цистаденокарциноме общий эффект лечения отмечен у 1 из 2 больных; при муцинозной общий эффект – у 4 из 5 больных; при смешанной цистаденокарциноме – у 2 из 5 больных.
Анализ результатов лечения в зависимости от числа проведенных курсов химиотерапии показал, что с увеличением их количества возрастает эффективность терапии. Общая эффективность после 2 курса химиотерапии составила 49%, после 4 курса - 67%, после 6 курса - 89%. Полная ремиссия отмечена после 2 курса только у 20% больных, после 4 курса – у 43%, после 6 курса – у 67%.
Проведенный анализ эффективности лечения при метастазах в забрюшинные лимфатические узлы выявил высокую чувствительность этих клинических проявлений к химиотерапии по схеме TCb: общая эффективность составила 81% (13 из 16 больных), при этом полная ремиссия достигнута у 56% пациенток, частичная ремиссия отмечена у 25% женщин. Стабилизация наблюдалась только у 6% больной. Прогрессирование выявлено у 13% женщин.
Среди больных IV стадией с наличием метастазов в печени, в целом, общая эффективность составила 44% (у 4 из 9 женщин), из которых полная и частичная ремиссия достигнуты равнозначно – у 2(22%) пациенток, прогрессирования не было. При наличии одностороннего плеврита эффективность выявлена у 12 из 16 больных, составив 75%, при этом отмечена высокая частота полной ремиссии – у 9 из 12 женщин (56%), прогрессирование выявлено только у 1(6%) больной. Полученные данные свидетельствуют о хорошем эффекте при наличии отдаленных метастазов, то есть такие прогностически неблагоприятные клинические проявления, как метастазы в печени и плеврит оказались чувствительными к терапии по схеме таксол/карбоплатин. Кроме того, стойкая стабилизация на фоне лечения больных при IV стадии процесса демонстрирует возможность контроля метастазирования.
Химиотерапия, проведенная у 16 больных после оптимальной циторедуктивной операции при отсутствии макроскопически определяемой опухоли, позволяет констатировать сохранение ремиссии у всех пациенток: за период наблюдения 30 месяцев рецидивов болезни не выявлено.
ТОКСИЧНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ/КАРБОПЛАТИН
Отмены лекарственного лечения, отсрочки химиотерапии или снижения дозы препаратов из-за токсичности не было ни у одной больной. В целом, токсичность схемы таксол/карбоплатин приемлемая, побочные эффекты - умеренные по выраженности и кратковременные по продолжительности.
Гематологическая токсичность комбинации таксол/карбоплатин была умеренной, преимущественно I-II степени и проявлялась, в основном, лейкопенией – у половины больных - 51%, нейтропенией – более чем у трети пациенток - 35% и анемией – у 32% женщин. Лейкопения I степени зарегистрирована у 23% женщин на 6,2% оцененных курсах, II степени выявлена у 21% пациенток на 4,6% курсах, а лейкопения III степени отмечена намного реже - только у 7% больных на 1,4% курсах химиотерапии. Лейкопении IV степени не было. Нейтропения I степени была у 18% женщин на 4,1% курсах, нейтропения II степени имела место у 12% пациенток на 3% курсах, нейтропения III степени – только у 5% больных на 1,1% курсах противоопухолевой терапии, нейтропении IV степени не было. Ни в одном случае не зарегистрировано развитие фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений. Снижение гемоглобина было преимущественно I или II степени у 11% и 17% больных соответственно, на 2,8% и 3,9% курсах, анемия III степени отмечена лишь у 4% пациенток на 0,9% курсах лечения, анемии IV степени не было. Тромбоцитопения выявлена лишь у 9% больных, при этом была незначительной: I степени у 6% больных на 1,4% курсах, II степени – у 2% женщин на 0,3% курсах, III степени – только у одной пациентки - 1% на 0,2% курсе химиотерапии. Анализ гематологической токсичности схемы TCb в перерасчете на количество проведенных 633 курсов показал, что токсичность I степени составила 14,5%, II степени равна 11,8%, III степени – 3,6%. Гематологической токсичности IV степени не было.
Желудочно-кишечная токсичность в виде тошноты и рвоты отмечалась у 46% и 27% больных соответственно, была умеренной – I и II степени и проявлялась на фоне проведения 152 курсов из 633, что составило 24%. Тошнота I степени отмечена у 33% больных на 10,6% курсах, II степени – у 13% на 4,6% курсах. Рвота I степени выявлена у 17% пациенток на 5,8% курсах, II степени – у 10% на 3% курсах. Диарея выявлена только I степени у 6% больных на 2,1% курсах. Анорексия встречалась у каждой второй больной - 50% на 15,8% курсах противоопухолевой терапии, но была только I и II степени: I степени – у 36% женщин на 11,7% курсах, II степени – у 14% на 4,1% курсах. Гастрит I степени обнаружен у 9% больных на 2,7% курсах, II степени - у 5% на 1,4% курсах. Выраженной гастроинтестинальной токсичности (III-IV степень) не было.
В процессе лечения не было отмечено значительного повышения биохимических показателей в сыворотке крови. Повышение уровня билирубина, трансаминаз и щелочной фосфатазы было I степени и выявлено у 5% больных на 1,7% курсах, у 4% пациенток на 2% курсах и у 3% женщин на 1,1% курсе противоопухолевой терапии соответственно.
Нефротоксичность также была только I и II степени: I - у 19% больных на 5,8 % курсах, II - у 3% на 0,9% курсах лечения.
Нейротоксичность выражалась в виде периферической сенсорной полинейропатии и развилась у 12% больных на 3,6% курсах. Угрожающих жизни и необратимых проявлений (IV степень) не было. Периферическая сенсорная полинейропатия III степени
отмечена только у 1(1%) женщины на 1(0,2%) курсе лечения.
Аллергические реакции III степени отмечены у одной (1%) пациентки на 1(0,2%) курсе, IV степени не было.
Алопеция явилась самым частым побочным эффектом данного режима противоопухолевой терапии, была всех степеней токсичности и, в общем, составила 75%: алопеция III степени выявлена у 15% больных на 7,3% курсах, IV степени – у 4% на 1,1% курсах лечения.
Учитывая хорошую переносимость схемы таксол/карбоплатин лечение можно проводить в амбулаторных условиях, что удобно для пациенток и экономически выгодно для страны.
Таблица 3
Все виды токсичности (суммарно)
| Вид токсичности | Число больных (%) | Число курсов (%) |
| Всего | Всего | |
| Лейкопения | 51 (51%) | 77 (12,2%) |
| Нейтропения | 35 (35%) | 52 (8,2%) |
| Анемия | 32 (32%) | 49 (7,6%) |
| Тромбоцитопения | 9 (9%) | 12 (1,9%) |
| Тошнота | 46 (46%) | 96(15,2%) |
| Рвота | 27 (27%) | 56 (8,8%) |
| Диарея | 6 (6%) | 28 (4,4%) |
| Запоры | 4 (4%) | 8 (1,3%) |
| Стоматит | 3 (3%) | 6 (0,9%) |
| Анорексия | 50 (50%) | 100 (15,8%) |
| Гастрит | 14 (14%) | 26 (4,1%) |
| Периферическая сенсорная полинейропатия | 12 (12%) | 23 (3,6%) |
| Легочная | 3 (3%) | 6 (0,9%) |
| Нефротоксичность | 22 (22%) | 43 (6,8%) |
| Печеночная токсичность | 12 (12%) | 31 (4,9%) |
| Астенический синдром | 18 (18%) | 43 (6,8%) |
| Аллергические реакции | 7 (7%) | 12 (1,9%) |
| Миалгии/ Артралгии | 14 (14%) | 23 (3,6%) |
| Задержка жидкости | 21 (21%) | 46 (7,3%) |
| АД во время введения (Т) | 2 (2%) | 3 (0,5%) |
| Кожная токсичность | 6 (6%) | 15 (2,4%) |
| Алопеция | 75 (75%) | 167 (26%) |
ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ
Использование комбинации TCb в терапии IIb-IV стадии рака яичника оказалось высокоэффективным. Достигнутые результаты индукционной терапии не только значимы, но и достаточно продолжительны (рис. 1). За период наблюдения до 41 месяца медиана общей выживаемости больных не достигнута (р<0,01). Трехлетняя общая выживаемость составила 65%. Более 2-х лет живы 75% женщин.
Рисунок 1
Средняя продолжительность жизни больных всей группы составила 33 ± 1,3 месяца. Средняя продолжительность жизни для больных с полным эффектом – 38,7 ± 1,5 мес.
Анализ безрецидивной выживаемости показал, что при эффективном лечении медиана безрецидивного периода составила 28 месяцев.
Среднее время до прогрессирования у всей группы больных – 23,7 ± 1,5 месяца, медиана составила 17,5 мес (р<0,05)..
Среднее время до прогрессирования для пациенток с полным эффектом – 29,7 ± 1,5 мес., с частичным – 25,4 ± 1,5 месяца (рис. 2).
Рисунок 2
Химиотерапия, проведенная у 16 больных после оптимальной циторедуктивной операции, позволяет констатировать, что за период наблюдения в 30 месяцев живы все (100%) женщин этой группы.
Положительное влияние эффективности проведенной химиотерапии на дальнейший прогноз заболевания не вызывает сомнений. У всех 9 больных со стабилизацией процесса выявлен рецидив заболевания. В группе больных с полной и частичной ремиссией частота рецидива составила 28% и 41% соответственно (р=0,03). При достижении ПР увеличиваются шансы на более длительный безрецидивный период и сохраняется возможность повторного использования препаратов, применявшихся в первой линии химиотерапии. Рецидив РЯ в течение года (повторное развитие болезни после объективной клинической ремиссии) возник только у 28% больных. Ранний рецидив РЯ (ремиссия менее 6 месяцев) выявлен у 6(11%) больных, поздний рецидив (ремиссия более 6 месяцев) развился у 9(17%) пациенток.
Выявлена достоверная взаимосвязь между частотой возникновения рецидива заболевания и радикальностью выполненной на первом этапе лечения операции. Наилучшие результаты достигнуты у 16 пациенток без остаточной опухоли после оптимальной циторедуктивной операции: у всех больных рецидива болезни не выявлено. За тот же период (30 месяцев) при выполнении субоптимальных и неоптимальных циторедуктивных операций рецидивы выявлены в 16% и 27% случаев, соответственно (р=0,04).
Таким образом, комбинация TCb высокоэффективна при IIb-IV стадии рака яичника. Значительные результаты отмечены даже при клинически выраженной распространенности и наличии отдаленных метастазов. Приемлемая токсичность позволяет рекомендовать более широкое использование схемы в учреждениях практического здравоохранения России и в амбулаторных условиях.
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЖИМА TCb
Для обоснованной рекомендации применения комбинации TCb в практике с акцентом на экономический аспект нами осуществлена сравнительная фармакоэкономическая оценка основных схем химиотерапии, используемых при распространенном раке яичника.
Проведен сравнительный фармакоэкономический анализ следующих комбинаций: 1) таксол/карбоплатин и паклитаксел/цисплатин и 2) таксол/карбоплатин и цисплатин/циклофосфан как альтернативных режимов противоопухолевой терапии распространенного рака яичника.
Схемы оценены с использованием метода стоимость-эффективность, определен коэффициент эффективности прибавочных (дополнительных) затрат. В качестве эффективности использованы показатели общей эффективности противоопухолевой терапии и безрецидивной выживаемости больных.
Прямые медицинские затраты включали в себя стоимость
используемых противоопухолевых препаратов и сопутствующей
терапии: обезболивающих, противорвотных препаратов и др. Также
при проведении фармакоэкономического анализа были учтены
затраты на все диагностические и лабораторные исследования,
длительность госпитализации, занятость медицинского персонала, лечение сопутствующих заболеваний. В стоимость прямых медицинских затрат входили лекарства, которые использовались для лечения токсичности терапии: обезболивающие, растворы для проведения дезинтоксикации (раствор 5% глюкозы, реополиглюкин, гемодез, витамины, мочегонные, стимуляторы гемопоэза, сосудистые препараты, препараты для лечения нейротоксичности).
При сравнении эффективности схемы паклитаксел/цисплатин с режимом таксол/карбоплатин разница в объективном эффекте составила 6% (83% и 89% соответственно). Кроме того, очевидна разница в отдаленных результатах лечения: продолжительность полной ремиссии при использовании схемы таксол/карбоплатин составила 25 месяцев по сравнению с 8 месяцами при терапии по схеме паклитаксел/цисплатин. Помимо анализа клинической эффективности двух схем химиотерапии проведена оценка токсичности противоопухолевых препаратов, так как токсичность у определенного числа пациенток требовала дополнительного обследования и лечения, что также влияло на стоимость прямых медицинских затрат. При токсичности III и IV степени требовалось назначение дополнительных методов обследования и препаратов сопроводительной терапии, а значит и привлечение дополнительных средств. Токсичность I и II степени применения дополнительных затрат не требует. При использовании комбинации таксол/карбоплатин отмены лекарственного лечения, снижения дозы препаратов, отсрочки проводимой противоопухолевой терапии из-за токсичности не было ни у одной больной (не было тяжелых степеней токсичности) по сравнению с тем, что при терапии по схеме паклитаксел/цисплатин у 4 больных лечение было отложено на 1 неделю из-за нейтропении продолжительностью более 7 дней и были случаи токсичности III и IV степени, такие как, нейтропения, анемия, тошнота, рвота (нейтропения 3 и 4 степени выявлена у 83% больных на 40% курсах и у 44% пациенток на 16% курсах соответственно; развитие анемии 3 степени зарегистрировано у 28% больных на 10% курсах; рвота 3 степени была у 17% больных на 5% курсах; тошнота + рвота 3-4 степени были у 17% пациенток на 6% курсах). Расчет прибавочных затрат на госпитализацию и диагностические процедуры показывает преимущества лечения больных по схеме таксол/карбоплатин. Общее число дней госпитализаций больных этой группы составило 460 по сравнению с группой, получившей лечение по схеме паклитаксел/цисплатин (946 койко-дней). Это означает, что разница составила 486 койко-дней, следовательно, лечение становится дороже на 826200 рублей. Учитывая, что лечение по схеме TCb может проводиться в амбулаторных условиях, прибавочных затрат на госпитализацию можно избежать (в данном случае лечение будет выгоднее на 782000 рублей). Прямые медицинские затраты на лечение больных по схеме TCb составили 4473192 рублей, а на лечение больных по схеме ТР - 6490168 рублей. Таким образом, прямые медицинские затраты на лечение больных по схеме ТР были на 2016976 рублей больше (в 1,5 раза), чем в группе больных (режим TCb).
При определении коэффициента эффективности прибавочных затрат (К) мы вычислили разницу стоимости лечения пациенток по схемам ТР и TCb (С1-С2) с последующим отношением полученного результата к разнице эффектов (Е1-Е2) – величине общей эффективности (%). К=С1-С2/Е1-Е2. К= 4473192 – 6490168 руб./83%-89% = - 2016976 руб./ - 6% = -336163 руб./%. Отрицательное значение коэффициента означает, что осуществление лечения по схеме TCb обеспечит увеличение продолжительности жизни при сохранении расходов. А применение схемы ТР экономически нецелесообразно, так как характеризуется меньшей эффективностью и большими затратами на единицу эффекта. Поэтому, несмотря на высокую эффективность схемы паклитаксел/цисплатин (83%), эффективность режима таксол/карбоплатин (89%) не только больше на 6%, но и обходится дешевле на 2016976, а каждый процент понижения эффективности лечения еще и стоит дополнительно 336163 рублей для группы при лечении по схеме ТР. А с учетом и существенной разницы в отдаленных результатах терапии (медиана безрецидивной выживаемости в 1 группе больных составила 20 мес., а во 2 группе - 9 мес.) лечение по схеме ТР обходится еще дороже, учитывая минус 11 месяцев потерянного здоровья и/или жизни.
Таким образом, режим TCb при лечении распространенного РЯ не только более эффективный по непосредственным и отдаленным результатам и менее токсичный, но и фармакоэкономически более выгодный: в нашем исследовании показаны фармакоэкономические преимущества схемы TCb (в 1,5 раза меньше общая стоимость 6 курсов лечения в режиме TCb по сравнению с комбинацией ТР с учетом эффективности, токсических эффектов, затрат на сопроводительную терапию и расходов, связанных со всем процессом лечения).
Аналогично проведен фармакоэкономический анализ режима цисплатин/циклофосфан в сравнении с комбинацией таксол/карбоплатин. Разница в эффективности при использовании схемы цисплатин/циклофосфан по сравнению с комбинацией таксол/карбоплатин составила 28 % (61% и 89% соответственно). Медиана безрецидивной выживаемости в группе больных при лечении по схеме TCb составила 20 мес, против 13,3 мес. при терапии по схеме СР. В результате проведенного анализа установлено, что прямые медицинские затраты (суммируются все затраты) на лечение больных по схеме TCb составили 4473192 рублей, а на лечение больных по схеме СР - 3598590 рублей. Коэффициент эффективности прибавочных затрат составил 31236 руб/%. Это значит, что несмотря на высокую эффективность схемы химиотерапии TCb, каждый процент повышения эффективности лечения стоит дополнительно 31236 руб. для 18 пациенток. Разница в стоимости лечения больных составит 874602 руб., а разница в выживаемости была 6,7 месяцев. Следовательно, при лечении больных распространенным раком яичника по схеме TCb дополнительные вложения всего в 7252 руб. в месяц позволяют увеличить безрецидивную выживаемость до 20 мес. против 13,3 мес. при использовании режима СР.
При вложении средств в дорогостоящие лекарственные препараты экономия происходит за счет дополнительных затрат на сопроводительную терапию, обследование, стационарное лечение больных. Кроме того доказано, что при высокой эффективности схемы химиотерапии, то есть при наступлении ремиссии, происходит так называемый возврат вложенных средств.
Таким образом, результаты проспективного нерандомизированного многоцентрового исследования доказывают несомненную эффективность схемы таксол/карбоплатин в качестве I линии химиотерапии распространенного рака яичника: высокой результативностью обладает как индукционная химиотерапия, так и противоопухолевая терапия, проведенная пациенткам без макроскопически определяемой остаточной опухоли после оптимальной циторедуктивной операции. Режим таксол/карбоплатин переносится больными хорошо - токсичность приемлемая, побочные эффекты - умеренные по выраженности и кратковременные по продолжительности. Это позволяет обоснованно рекомендовать схему таксол/карбоплатин для дальнейшего внедрения и более широкого применения в практическом здравоохранении нашей страны. Из всего вышесказанного следует, что Региональная программа по оптимизации лечения распространенного рака яичника была разработана своевременно и в настоящее время целесообразно более широкое использование; начало внедрения программы продемонстрировало улучшение результатов лечения больных раком яичника IIb-IV стадии в онкологических учреждениях России.
Высокая эффективность, хорошая переносимость, достаточно стойкие продолжительные результаты и фармакоэкономические преимущества схемы таксол/карбоплатин оправдывают ее применение в качестве противоопухолевой терапии первой линии у больных распространенным раком яичника, несмотря на высокую стоимость лечения.
ВЫВОДЫ
1. Комбинация таксол/карбоплатин высокоэффективна в качестве первой линии химиотерапии IIb-IV стадии рака яичника: объективный эффект при проведении индукционной химиотерапии равен 83%, частота полной ремиссии – 63%. Эффективность лечения возрастает с увеличением количества проведенных курсов: максимальный эффект достигается после 6-го курса химиотерапии.
2. Результаты противоопухолевой терапии отчетливо коррелируют с распространенностью процесса: максимальная эффективность выявлена при II стадии (100%). Однако и при III-IV стадиях лечение эффективно: общая эффективность равна 83% при III стадии и 76% при IV стадии. Причиной прекращения лечения явилось раннее (после 2-го курса химиотерапии) прогрессирование заболевания только у 5(6%) больных.
3. Выявлена прямая зависимость между размером остаточной опухоли после циторедуктивной операции и эффективностью лечения: общая эффективность при остаточной опухоли до 2см составила 92% по сравнению с 71% при остаточной опухоли > 2см.
4. Отдаленные результаты терапии коррелируют с эффективностью:
трехлетняя общая выживаемость составила 65%. Медиана безрецидивного периода равна 28 месяцам. Среднее время до прогрессирования у всей группы больных равно 23,7 месяцам.
5. На отдаленные результаты лечения распространенного рака яичника, на частоту развития рецидива достоверное влияние оказывает радикальность выполненного хирургического вмешательства: после оптимальной циторедуктивной операции и проведенной химиотерапии по схеме TCb за период наблюдения 30 мес. рецидива болезни не выявлено; при выполнении субоптимальных и неоптимальных циторедуктивных операций рецидивы констатированы в 16% и 27% соответственно.
6. Схема таксол/карбоплатин обладает приемлемой токсичностью, побочные эффекты - умеренные по выраженности, кратковременны и отмечаются преимущественно I и II степени проявления всех видов токсичности, не потребовали снижения дозы вводимых препаратов, отсрочки проводимой терапии и не явились причиной прекращения лечения. Режим удобен для амбулаторного применения.
7. Использование режима таксол/карбоплатин при лечении распространенного рака яичника фармакоэкономически выгодно: общая стоимость 6 курсов в 1,5 раза меньше по сравнению с комбинацией ТР (таксол/цисплатин) с учетом эффективности, токсических эффектов, затрат на сопроводительную терапию и расходов, связанных со всем процессом лечения.
8. При лечении больных распространенным раком яичника по схеме таксол/карбоплатин незначительные ежемесячные дополнительные вложения (7252 руб). позволяют увеличить на 7 мес. безрецидивную выживаемость (20 мес. против 13,3 мес.) по сравнению с использованием режима циклофосфан/цисплатин.
9. На основании анализа эффективности и переносимости была подтверждена обоснованность и необходимость разработки, а также целесообразность и возможность внедрения Региональной программы лечения IIb-IV стадии РЯ в практику онкологических диспансеров России: это позволило повысить эффективность лечения и улучшить качество жизни больных. Осуществление фармакоэкономического анализа применения схемы TCb будет способствовать адекватному планированию лекарственного обеспечения онкологических учреждений РФ и рациональному
использованию экономических ресурсов регионов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Непосредственная эффективность схемы таксол/карбоплатин в терапии IIB – IV стадии рака яичников (первый многоцентровый российский опыт – предварительные результаты) /И.В. Поддубная, Т.В. Харитонова, Ж.А. Мартынова // IV съезд онкологов и радиологов СНГ, материалы съезда. – Баку, 2006. – С. 302
2. Кто должен лечить больных раком яичников? /В.В. Кузнецов, А.Г. Кедрова, В.В. Брюзгин, Т.А. Максименко, О.Н. Стрельцова, Ж.А. Завольская, Ж.А. Мартынова // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2006. – С. 291-292.
3. Возможности комбинации таксол/карбоплатин в терапии больных раком яичника IIB-IV стадий (первый многоцентровой российский опыт) / Ж.А. Мартынова, И.В. Поддубная // Опухоли женской репродуктивной системы. – М., 2008. – № 2. – С. 70-72.
4. Оптимизация лечения распространенного рака яичников /
Ж.А. Мартынова, Т.В. Харитонова, И.И. Бокин, И.А. Горелова, И.В. Поддубная // Врач. – М., 2008. – №8. – С. 35-36.
