Редкие формы рака молочной железы. лечение и прогноз.
- На правах рукописи
- МАРТЫНОВА ГАЛИНА ВИКТОРОВНА
Редкие формы рака молочной железы. Лечение и прогноз.
14.00.14 – онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2009
Работа выполнена на кафедре онкологии лечебного факультета Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова, на базе хирургического отделения опухолей молочных желез, отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ КО Учреждения Российской Академии медицинских наук Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.
Научные руководители: доктор медицинских наук,
профессор И.В. Высоцкая
кандидат медицинских наук,
В.Д.Ермилова
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор С.Б. Петерсон
доктор медицинских наук,
Р.А. Керимов
Ведущее учреждение: ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий
Защита диссертации состоится « » ___________ 2009 года в часов на заседании диссертационного совета (Д.001.017.02) Учреждения Российской Академии медицинских наук Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН
(115478, Москва, Каширское шоссе, 24)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии медицинских наук Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.
Автореферат разослан « »______________2009 года
Ученый секретарь диссертационного совета
- доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков
Общая характеристика работы.
Актуальность темы
Ежегодно в мире регистрируется 1,2 миллиона первичных случаев онкологических заболеваний и прогнозируется их неуклонный рост к 2015 году до 1,7 миллионов. Одной из ведущих проблем онкологии является рак молочной железы (РМЖ). На территории Российской Федерации и стран СНГ в 2006 году зарегистрировано 50 292 впервые выявленных случая рака этой локализации у женщин. Прирост заболеваемости в абсолютных числах составил 11,1%. Летальность от РМЖ составляет 17,1% (22 679 человек) и занимает первое место среди причин смерти женщин в возрасте 40-69 лет (М.И.Давыдов, Е.М. Аксель, 2008).
Проведённый анализ российских и зарубежных данных, позволил установить, что в наибольшей степени изучены часто встречающиеся морфологические формы РМЖ – инфильтрирующий протоковый и дольковый рак (И.В. Высоцкая, 1999; В.Ф. Семиглазов, 2004; W.F. Anderson et al. 2004).
Комплексная оценка, так называемых «редких» гистологических форм рака молочной железы (РФ РМЖ) предпринимались в работах: Крыловой М.О. – 253 и Абдылдаева Д.К. – 501 случай соответственно. В них использовались клинико-рентгенологические, биохимические и иммунобиохимические данные исследований, которые не потеряли актуальность и в настоящее время (М.О. Крылова, 1994; Д.К. Абдылдаев, 2002). Учитывая последнюю имеющуюся информацию о новых прогностических факторах и маркёрах, даже эти труды нуждаются в уточнении и дополнении.
В мировой практике за последние годы в различных научных и лечебных учреждениях Европы и Северной Америки проводился ряд исследований по РМЖ (http://seer.cancer.gov/icd-o-3/; R.W. Carlson, et al. NCCN, 1997; W. Eriman, et al., ECTO, 2004; M. Untch, et al., 2003). Спектр анализируемых показателей весьма широк и составляет большую линейку рецепторов и маркёров, однако, комплексность и объём выборки, по причине единичной встречаемости данной патологии, не позволяет получать репрезентативные результаты.
Учитывая эти факторы, в настоящем исследовании поставлен весьма актуальный вопрос о необходимой комбинации клинических, морфопрогностических и иммуногистохимических признаков, достоверно предсказывающих прогноз и влияющих на выбор наиболее эффективной тактики лечения РФ РМЖ.
Цель исследования
Определить клинические особенности течения опухолевого процесса, выявить наиболее значимые клинико-морфологические и биологические факторы прогноза (или их комбинацию), а так же установить оптимальный объём первичной терапии, позволяющий получить достоверно большую продолжительность жизни больных с различными гистологическими типами РФ РМЖ.
Задачи исследования
1) Выявить особенности клинического течения и биологических характеристик различных гистологических вариантов РФ РМЖ.
2) Оценить значимость таких общепринятых критериев как: морфологические факторы прогноза, статус опухоли по рецепторам эстрогенов и прогестерона, HER-2/neu – статус, уровень Ki-67 для исследуемых гистологических вариантов РМЖ и определить частоту выявления хромогранина-А для слизистых карцином молочной железы.
3) Выявить наиболее «благоприятные» и «неблагоприятные» в прогностическом плане РФ РМЖ.
4) На основании оценки критериев общей и безрецидивной продолжительности жизни больных установить наиболее эффективный вариант лечения исследуемых форм РМЖ.
Научная новизна
Впервые проанализирован большой клинический материал по редким формам РМЖ – 1033 клинических случая, проведена комплексная оценка клинико-морфологической картины, статуса рецепторов стероидных гормонов, HER-2/neu, уровня Ki-67 и хромогранина-А.
Проведён углублённый анализ особенностей клинической картины различных форм рака молочной железы, их морфологических и биологических особенностей. Определена значимость исследования стандартных прогностических факторов.
Впервые оценена частота качественного выявления хромогранина-А при исследовании слизистой формы карциномы, что может быть перспективно в плане дальнейших исследований, направленных на поиск новых маркёров для верификации этого гистологического типа рака и коррекции лечения больных.
Необходимо отметить, что в работе редкие гистологические варианты были изучены отдельно и группы дифференцированы в зависимости от морфологического типа рака: тубулярный, слизистый, медуллярный, папиллярный и метапластический.
Для каждой исследуемой формы РМЖ определены наиболее оптимальные варианты первичной терапии в зависимости от стадии опухолевого процесса и наиболее значимых прогностических факторов.
Практическая значимость
Установленная в работе значимость стандартных факторов прогноза позволит наиболее широко использовать их не только для оценки течения опухолевого процесса, но, прежде всего, для выбора наиболее оптимальной тактики первичной терапии РФ РМЖ.
Результаты, полученные в настоящем исследовании, могут лечь в основу практических рекомендаций для онко-маммологов широкой лечебной сети при лечении пациенток с РФ РМЖ, а так же стать основой для методических рекомендаций в медицинских ВУЗах и кафедрах последипломного образования
Апробация работы состоялась 09 июня 2009 года на совместной научной конференции с участием кафедры онкологии Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова, хирургических отделений опухолей молочных желез, опухолей женской репродуктивной системы, диагностики опухолей, отделения радиохирургии, отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ КО Учреждения Российской Академии медицинских наук Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, а так же кафедр онкологии Российского Государственного Медицинского Университета, факультета последипломного образования Московского Государственного Медико-стоматологического Университета, факультета последипломного образования Российского Государственного Медицинского Университета.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 215 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Иллюстрирована 81 таблицей и 31 рисунком. Указатель литературы содержит 142 источника, из которых 36 отечественных и 106 зарубежных.
Материалы и методы
Общая характеристика больных, структуры и методов исследования
В основу диссертационной работы положен ретроспективный анализ 1033 историй болезни пациенток с РФ РМЖ, получавших лечение и наблюдавшихся в клиниках РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с 1985 по 2005 год включительно. Эти данные проанализированы, проведен их статистический обсчёт и систематизация по основным прогностическим признакам с учётом вклада каждого в продолжительность жизни больных.
Для проводимого исследования были выбраны только те редкие гистологические формы рака молочной железы, частота встречаемости которых по данным исследованной литературы превышала 0,5-1% от всех случаев этой патологии: тубулярный, слизистый, медуллярный, папиллярный и метапластический рак.
Из объёма общей базы работы была сформирована лабораторная выборка, в которую вошло 153 клинических случая (с 2000 по 2005 гг). В этих образцах определялись иммуногистохимические показатели: РЭ и РП, Her-2/neu и Ki-67. Только для группы слизистого рака дополнительно исследовалось содержание хромогранина-А в 21 образце с достаточной клеточностью.
За 20-летний период в клиниках РОНЦ им. Н.Н. Блохина получало лечение 22 303 больных РМЖ. Относительно этих данных доля исследуемых случаев РМЖ составляет 4,63% (р=0,05).
Средний возраст пациенток составил 54,44 года (р<0,005), что несколько выше, чем при типичных гистологических типах рака данной локализации. Самой молодой из заболевших было – 23 года, а пожилой – 89 лет (рис.1).
Рис.1. Распределение больных РФ РМЖ по возрасту (годы)
У 373 женщин (36,11%) циклическая менструально-овариальная функция была сохранена, 625 пациенток (60,5%) находились в состоянии её инволюции и 35 (3,39%) больных в анамнезе имели оперативное удаление яичников, не связанное с онкологическим заболеванием (р<0,001).
Чаще в исследовании фиксировались опухоли тубулярного строения – 362 (35%) случая. Самый редкий гистологический вариант – папиллярный рак – 124 (12%). Слизистый рак зарегистрирован у 225 (21,8%) пациенток, медуллярный у 187 (18,1%) и метапластическая карцинома у 135 (13,1%) женщин.
Все больные были распределены по степени распространенности процесса (табл.1).
Таблица 1.
Распределение больных РФ РМЖ по степени
распространённости процесса
| Форма рака | TNM стадия (%) | |||||||
| I | II-а | II-б | III-a | III-b | III-c | IV | условные стадии | |
| Тубулярный (n=362) | *43,4 (157) | 29,8 (108) | 13,3 (48) | 3,6 (13) | 7,5 (27) | 1,4 (5) | 0,5 (2) | 0,5 (2) |
| Слизистый (n=225) | 28,0 (63) | 44,9 (101) | 8,0 (18) | 4,0 (9) | 10,7 (24) | 0,4 (1) | 2,7 (6) | 1,3 (3) |
| Папиллярный (n=124) | *44,4 (55) | 34,7 (43) | 8,9 (11) | 4,0 (5) | 3,2 (4) | 1,6 (2) | 0,8 (1) | 2,4 (3) |
| Медуллярный (n=187) | 20,3 (38) | *52,4 (98) | 17,6 (33) | 5,4 (10) | 3,2 (6) | 1,1 (2) | 0 (0) | 0 (0) |
| Метапластический (n=135) | *13,3 (18) | 34,1 (46) | 16,3 (22) | 9,6 (13) | *20 (27) | 0,7 (1) | 4,5 (6) | 1,5 (2) |
| Всего (n=1033) | 32 (331) | 38,3 (396) | 12,8 (132) | 4,8 (50) | 8,5 (88) | 1,1 (11) | 1,5 (15) | 1,0 (10) |
n-число случаев; * по ТКФ различия между группами статистически значимы( p<0,001) «Условные стадии» – случаи, где лечение проводилось консервативно, либо в объёме секторальной резекции и морфология лимфатических узлов осталась неизвестной
Значимо чаще I стадия встречалась у больных группы тубулярного рака – 157 (43,4%) и папиллярной карциномы – 55 (44,4%) случаев. В группе медуллярного рака чаще регистрировалась II-a стадия у 98 (52,4%) больных (p<0,001), из них 45 (46%) пациенток имели метастатическое поражение 1-3 лимфатических узлов, а остальных относились к категории N0.
Достоверно реже частота встречаемости I стадии в группе метапластического рака – 18 (13,3%) случаев, в то же время, местнораспространённый процесс (III-b стадия) регистрировалась при этой форме рака значимо чаще – 27 (20%) (p<0,001).
Наличие неблагоприятных морфопрогностических признаков оценивалось во всех исследуемых группах редких форм рака молочной железы (табл. 2).
Таблица 2.
Распределение больных по группам в зависимости от
морфопрогностических признаков
| Форма рака | Наличие признака | |||
| неблагоприятные | благоприятные | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Тубулярный (n=362) | 71 | 19,6 | 291 | 80,4 |
| Слизистый (n=225) | 35 | 15,6 | 190 | 84,4 |
| Папиллярный (n=124) | 18 | 14,5 | 106 | 85,5 |
| Медуллярный (n=187) | *15 | 8 | 172 | 92 |
| Метапластический (n=135) | *44 | 32,6 | 91 | 67,4 |
| Всего (n=1033) | 183 | 17,7 | 850 | 82,3 |
n-число случаев; * по ТКФ различия значимы p<0,001.
Достоверно большее число больных с наличием неблагоприятных морфопрогностических факторов зафиксировано в группе метапластического рака – 44 (32,6%), меньшее в группе медуллярной карциномы – 15 (8%) (p<0,001). Отдельно была выделена категория «рак в кисте», которая встречалась только в группе папиллярной карциномы (всего 124 человека), и составляла 15 (12,1%) случаев.
В исследовании оценивалось наличие характерных клинических симптомов (табл.3).
Таблица 3.
Распределение больных РФ РМЖ в зависимости от
клинических симптомов по группам
| Форма рака | Клинические симптомы | |||
| отсутствуют | присутствуют | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Тубулярный (n=362) | 219 | 60,5 | *143 | *39,5 |
| Слизистый (n=225) | 161 | 71,6 | 64 | 28,4 |
| Папиллярный (n=124) | *95 | *76,6 | 29 | 23,4 |
| Медуллярный (n=187) | *150 | *80,2 | 37 | 19,8 |
| Метапластический (n=135) | 84 | 62,2 | *51 | *37,8 |
| Всего (n=1033) | 709 | 68,6 | 324 | 31,4 |
n-число случаев; *по ТКФ различия значимы р<0,001
Среди характерных клинических признаков встречались: умбиликация, площадка, выделения из соска, морщинистость; изменения со стороны сосково-ареолярного комплекса; деформация контуров молочной железы; симптомы отёка и осложнённые формы. Набольшая частота встречаемости симптомов была отмечена в группах тубулярного – 143 (39,5%) и метапластического рака – 51 (37,8%) клинических случая (р<0,001).
Цитологическая верификация диагноза была не у всех больных. Так в группе слизистого рака её частота составляла – 194 (86,2%) случая, что значимо выше по сравнению с группой тубулярного рака, где данный показатель самый низкий из всех исследуемых форм – 228 (63%) (p<0,001) (табл. 4).
Таблица 4.
Распределение больных по группам от наличия
цитологической верификации диагноза
| Форма рака | Цитологическая верификация | |||
| клетки рака | без верификации | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Тубулярный (n=362) | *228 | 63 | 134 | 37 |
| Слизистый (n=225) | *194 | 86,2 | 31 | 13,8 |
| Папиллярный (n=124) | 81 | 65,3 | 43 | 34,7 |
| Медуллярный (n=187) | 139 | 74,3 | 48 | 25,7 |
| Метапластический (n=135) | 107 | 79,3 | 28 | 20,7 |
| Всего (n=1033) | 749 | 72,5 | 284 | 27,5 |
n-число случаев; по критерию Хи-Квадрат различия значимы *(p<0,001).
Рак левой молочной железы диагностировался у 529 (51,2%) больных, рак правой молочной железы у 504 (48,8%) пациенток.
Всего в исследовании 146 (14,1%) больных получали предоперационное лечение различных объёмов и комбинаций, с наибольшей частотой в группах слизистой карциномы – 59 (24,9%) и метапластического рака – 26 (19,3%).
Оперативное лечение проводилось в каждом исследуемом случае при медуллярном – 187 человек и метапластическом раке – 135 пациенток. Частота хирургического лечения при слизистом раке составляла – 218 (96,9%), тубулярном – 360 (99,4%) и папиллярном – 123 (99,2%) клинических случая. Оперативное лечение не проводилось в основном больным с тяжёлой сопутствующей соматической патологией или при отказе от лечения.
Наиболее часто больным выполнялась радикальная мастэктомия – 569 (55,1%), реже радикальная резекция – 278 (26,9%). Мастэктомия и секторальная резекция проводились в 30 (2,9%) и 9 (0,8%) случаев соответственно. Выбор данной тактики лечения определялся индивидуально в зависимости от возраста больных, сопутствующей патологии и стадии болезни. Радиохирургический вариант операции в различных объёмах выполнялся в 137 (13,3%) случаях.
Послеоперационное лечение проводилось 770 (74,5%) пациенткам, а 263 (25,5%) больные не получали дополнительного лечения. Объём послеоперационной терапии определялся по данным морфологического исследования о степени распространённости процесса (табл. 5).
Таблица 5.
Распределение больных РФ РМЖ по наличию
послеоперационной терапии
| Форма рака Лечение |
| |||
| не проводилось | проводилось | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Тубулярный рак (n=362) | 76 | 21 | 286 | 79 |
| Слизистый рак (n=225) | 65 | 28,9 | 160 | 71,1 |
| Папиллярный рак (n=124) | 40 | 32,3 | 84 | 67,7 |
| Медуллярный рак (n=187) | 53 | 28,3 | 134 | 71,7 |
| Метапластический рак (n=135) | 29 | 21,5 | 106 | 78,5 |
| Всего (n=1033) | 263 | 25,5 | 770 | 74,5 |
n-число случаев; по ТКФ различия между группами не значимы (р=0,038)
Наличие послеоперационной терапии чаще фиксировалось в группе больных тубулярным раком – 286 (79%) случаев, а минимальная её доля была при папиллярном раке – 84 (67,7%) пациентки.
Информация по гистологически подтверждённому лечебному патоморфозу имелась только для 117 (80%) из 146 (14,1%) человек, получавших предоперационное лечение.
Из них – 30 (25,7%) больных имели умеренный, выраженный и полный лечебный патоморфоз в первичной опухоли, а у 87 (74,3%) пациенток вовсе не отмечено лечебных изменений или же степень их выраженности минимальна. С максимальной частотой изменения в опухолевой ткани (2-4 степени) наблюдалась при метапластическом раке – 11 (44%) случаев, а минимальное число таковых было в группе медуллярного рака – всего у 1 (5,3%) больной.
Иммуногистохимическое лабораторное исследование проводилось на послеоперационном биологическом материале 153 больных (5 групп, по 29-31 человеку, в соответствие с гистологической формой РМЖ). Были использованы расходные материалы, антитела и реактивы фирмы Novocastra. Регистрационный номер ФС №2006/1991 «Реагенты in vitro для иммуногистохимических исследований». Система визуализации RE 7150-K на 500 тестов (NovoLink Polymer Detection Kit).
На первом этапе проводилось гистологическое исследование операционного биологического материала больных. На втором этапе на срезах с парафиновых блоков опухолей определялись рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), человеческого рецептора эпидермального фактора роста (HER-2/neu), маркёра пролиферативной активности (Ki-67) и хромогранина-А.
Для рецепторов стероидных гормонов проводилась качественная оценка: «–» при значении до 50 баллов и «+» при значении более 51 балла. HER-2/neu статус оценивался от «-» до «+++», при этом гиперэкспрессией данного белка считалось показание «++» и «+++». Уровень хромогранина оценивался как «-» - при отрицательных значениях, «+» при наличии его в препарате и «+/-» при пограничных значениях. Уровень Ki-67 оценивался количественно в процентах. В работе шкалой его оценки выбраны процентили в связи с экспоненциальным распределением значений маркёра в выборке.
Опухоли, не содержащие рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) выявлены у 63 (41,2%) больных, а карциномы, содержащие оба типа рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/РП+) у 60 (39,2%) (р=0,05).
В большинстве образцов лабораторной группы гиперэкспрессии белка HER-2/neu не было выявлено – 144 (94%) и только у – 9 (6%) больных были высокие значения исследуемого маркёра, при этом большая часть этих случаев (6 образцов) относилась к метапластической карциноме (р<0,002).
Средний уровень Ki-67 по исследованию составил – 19%. Наименьшие средние значения этого маркёра были характерны для группы тубулярного рака – 6,31%, а наибольшие – для медуллярной карциномы – 38,97% (р<0,001).
Уровень секреции хромогранина определялся только в группе слизистого рака на образцах с достаточной клеточностью (n=21). Все случаи распределились следующим образом: нет секреции (-) – 10 (47,6%), есть и неявно (+ и +/-) – 11 (52,4%).
Статистическая обработка результатов исследования
Обработка качественных данных: таблицы сопряженности (Cross Tables), оценка взаимосвязи осуществлялась с помощью критерия Хи-Квадрат Пирсона, при малых значениях – точный критерий Фишера (ТКФ) и его обобщение – таблицы сопряженности (Exact Test пакета SPSS). Интервальные оценки для доли строились на основе биноминального распределения.
Обработка количественных данных: медианы, процентили, средние величины и гистограммы. Для сравнения центральных тенденций по количественному (или порядковому) признаку – U-критерий Манна Уитни. При числе групп более 2 использовался H-критерий Краскала-Уоллиса, как не параметрический аналог дисперсионного анализа.
Для анализа выживаемости использовался метод Каплана-Мейера. Значимость различий оценивалась по критерию Breslow generalized Wilcoxon. Стандартная ошибка рассчитывалась по формуле Гринвуда (С.Г.Аптон,1982; С.Гланц,1982; Д.Р.Кокс,1988; О.Ю.Реброва,2002; А.Бююль,2005).
Расчеты производились на базе пакета SPSS версии 16.0.1
Результаты исследования и обсуждение
По результатам проведённого исследования выявлены следующие особенности РФ РМЖ. Частота встречаемости их в популяции низка и составляет всего – 4,4% - 5% от всех РМЖ (р=0,05) (табл.6).
Таблица 6.
Частота встречаемости РФ РМЖ
| Количество больных | Частота встречаемости РФ РМЖ к общему числу больных РМЖ с 1985-2005 гг. |
| Тубулярный | 362 | 1,6% (1,5-1,8%) |
| Слизистый | 225 | 1% (0,9-1,2%) |
| Папиллярный | 124 | 0,6% (0,5-0,7%) |
| Медуллярный | 187 | 0,8% (0,7-1%) |
| Метапластический | 135 | 0,6% (0,5-0,7%) |
| Всего | 1033 | 4,6% (4,4-5%) |
по ТКФ уровень значимости р=0,005
Гистологическая форма рака – основная прогностическая характеристика, влияющая на особенности клинического течения и продолжительность жизни больных (р<0,001) (табл.7).
Таблица 7.
Выживаемость больных РФ РМЖ в зависимости от морфологии карциномы
| Форма рака Выживаемость(%) | общая | безрецидивная | ||
| 5-летняя | 10-летняя | 5-летняя | 10-летняя | |
| Тубулярный (n=362) | 92,9±1,6 | 86,5± 2,6 | 88,7±1,9 | 77,9±3,4 |
| Слизистый (n=225) | 90,7±2,3 | 86,5±3,0 | 87,9±2,4 | 84,9±2,9 |
| Папиллярный (n=124) | 92,3±3,1 | 89,9±3,8 | 91,5±3 | 91,5±3 |
| Медуллярный (n=187) | 89,4±2,5 | 85,8±3,2 | 88,3±2,5 | 85±3,1 |
| Метапластический (n=135) | 65,5±4,7 | 53,3±6,1 | 70±4,4 | 60±7,6 |
по Хи-квадрат Пирсона различия значимы (р<0,001)
Показатели выживаемости в группах тубулярного, слизистого и папиллярного рака статистически значимо не различаются, однако, в группе метапластической карциномы значения достоверно ниже (р<0,001) при этом, вид метаплазии на выживаемость влияния не оказывает (p=0,799).
Средний возраст больных для всех исследуемых РФ РМЖ составил – 54,4 года. Для каждого гистологического типа характерен определённый возрастной пик заболеваемости. Возраст больных в группе медуллярной карциномы – 48±1,39 лет, что значимо ниже (р<0,001), чем в группах тубулярного, слизистого и папиллярного рака. Возраст больных метапластическим раком – 51±0,74 год, что также значимо ниже, чем возраст больных в группах тубулярного (р<0,008), слизистого (р<0,003) и папиллярного (р<0,001) рака. Значимых различий в возрасте больных медуллярным и метапластическим раком не обнаружено (р=0,62). Так же не выявлено значимых различий по возрастному составу больных в группах тубулярного – 54±1,04 и слизистого рака – 56±0,26 лет (р<0,368). Однако, эти значения значимо выше возраста больных в группах медуллярной и метапластической карцином, и значимо ниже возраста больных в группе папиллярного рака.
Возраст является статистически достоверной прогностической характеристикой для слизистого (р=0,042) и папиллярного рака (р=0,03). С увеличением возраста растут значения общей и безрецидивной выживаемости. Так при слизистой карциноме в группе больных до 45 лет показатели общей 5-летней выживаемости – 84,3±5,1%, а 10-летней – 80,8±6%. С увеличением возраста пациентов (группа старше 61 года) этот показатель увеличивается до значений общей 5-летней выживаемости – 94,8±3% и 10-летней – 92±4% (р=0,042). Те же тенденции наблюдаются в группе папиллярного рака: до 45 лет общая 5-летняя выживаемость – 83,3±10,8%, 10-летняя – 71,4±14,4%, а старше 61 года эти показатели растут: 5- и 10-летняя общая выживаемость равна – 96±3,9% (р=0,03).
Схожие тенденции определяются и в группе тубулярного и медуллярного рака (р=0,369-0,969). В группе больных метапластической карциномой возраст больных не является определяющей прогностической характеристикой (р=0,296-0,888).
Больные с сохранной циклической менструально-овариальной функцией, а так же пациентки у которых период её инволюции не превышает 10 лет, живут достоверно меньше, чем при более длительном периоде постменопаузы (10 лет и более) или же после оперативных вмешательств по удалению яичников (не связанное с онкологическим заболеванием). У первых общая 5-летняя выживаемость составляет – 86±2,9%, а 10-летняя – 80±3,6% (р=0,028); у вторых показатели значимо выше: общая 5-летняя выживаемость – 92,7±3%, а 10-летняя – 86,4±5,2% (р=0,028). Тенденция к увеличению продолжительности жизни при длительном отсутствии циклической менструально-овариальной функции сохраняется и для безрецидивной выживаемости (р=0,185).
РФ РМЖ отличаются высокой частотой клинического обнаружения при пальпации – 1007 (97,5%) случаев. Наибольший процент трудностей при пальпаторном выявлении опухолевого процесса наблюдается в группе папиллярного рака – 10 (8,1%) (р<0,001). Скорее всего, это связано с высокой частотой обнаружения данного вида карцином в пристеночных разрастаниях кист 15 (12,1%), что весьма затрудняет клиническое обследование больной.
Мультицентричный характер роста в целом не характерен для РФ РМЖ, он отмечен только у 86 (8,3%) пациенток. Значимо реже этот фактор встречается в группах тубулярного – 20 (5,5%) и медуллярного рака – 6 (3,2%) клинических случаев (p<0,001).
Локализация опухоли в различных отделах молочной железы при редких гистологических вариантах РМЖ равновероятна.
Частота цитологической верификации для РФ РМЖ составляет – 749 (72,5%) случаев, что несколько реже, чем при классических формах рака. Цитологическое подтверждение диагноза достоверно чаще удавалось получить в группе пациенток со слизистым раком – 194 (86,2%), реже в группе тубулярного рака – у 228 (63%) больных (р<0,001).
Характерные клинические симптомы фиксировалась у – 324 (31,4%) больных, чаще в группах тубулярного – 143 (39,5%) и метапластического рака – 51 (37,8%) (р<0,001). При этом патогномоничными симптомами являются: для тубулярной карциномы – деформация контура молочной железы и ретракция соска; для метапластического рака клинические проявления наиболее разнообразны – изъязвление кожи над опухолью, отек молочной железы с опухолевым узлом, ретракция соска, фиксация соска и гиперемия кожи над опухолью. Самая «бессимптомная» форма – медуллярный рак, характерные изменения зарегистрированы всего у 37 (19,8%) пациенток (р<0,001), чаще это были симптомы площадки и умбиликации.
По степени распространённости процесса при РФ РМЖ I стадия заболевания составляет до 331 (32%), II-a стадия – 396 (38,3%), II-b стадия – 132 (12,8%), III-a стадия – 50 (4,8%), III-b стадия – 88 (8,5%), III-c стадия – 11 (1,1%), IV-стадия – 15 (1,5%) случаев.
Максимальная частота ранних стадий (I и II-а) регистрируется в группе тубулярного рака – 265 (73,2%) (р<0,001). Общая 5-летняя выживаемость при них выше и составляет в среднем – 95,3±2,3%, 10-летняя – 89,8±3,8%; безрецидивная 5-летняя – 89,4±3%, 10-летняя – 77,9±5,8%. Уже при II-b стадии показатели выживаемости снижаются до значений общей 5-летней – 94,7±3,7% и 10-летней – 75,5±9,1% (р=0,033); безрецидивной 5-летней – 84,4±5,9% и 10-летней – 65±9,9% (р=0,026).
При слизистом раке ранние стадии фиксируются с частотой – 164 (72,9%) случая, так же высока частота II-b и III-b стадий – 18 (8%) и 24 (10,7%) соответственно. Общая 5-летняя сводная выживаемость при ранних стадиях выше и составляет – 98,3±1,8%, 10-летняя – 93,7±4%, а безрецидивная 5-летняя – 92,6±3,5% и 10-летняя – 88±4,9%. Уже при III-а стадии её значения заметно снижаются и общая 5-летняя выживаемость составляет – 72,9±16,5%, а 10-летняя – 72,9±16,5%(р=0,001); безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость – 75±15,3% (р=0,002).
При медуллярной карциноме частота ранних стадий составляет – 136 (72,7%) случаев, так же высока частота II-b стадии – 33 (17,6%). Общая 5-летняя выживаемость при ранних стадиях составляет – 92,15±4%, 10-летняя – 87,8±5,7%; безрецидивная 5-летняя выживаемость при ранних стадиях – 91,7±3,85%, 10-летняя – 87,5±5,5%. При III-a стадии эти показатели достоверно ниже – общая 5- и 10-летняя выживаемость составляет – 62,2±17,8% (р=0,007); безрецидивная 5- и 10-летняя – 60±15,5% (р<0,001).
Ранние формы при папиллярном раке фиксируются у – 98 (79,1%) больных, II-b стадия у – 11 (8,9%) пациенток, что достоверно выше, чем при прочих РФ РМЖ (р<0,001). Степень распространённости процесса имеет достоверную прогностическую значимость (р<0,001) при папиллярной карциноме только для безрецидивной 5- и 10-летней продолжительности жизни больных. На ранних стадиях 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость – 90,5±8%; при II-b стадии безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость значительно ниже – 50±11,7%.
Для группы больных метапластическим раком более характерна значительная распространённость процесса: II-b стадия составляет – 22 (16,3%), III-a и III-b стадии – 13 (9,6%) и 27 (20%) соответственно, что имеет достоверную прогностическую значимость для общей 5- и 10-летней продолжительности жизни больных. При ранних стадиях общая 5-летняя выживаемость составляет – 72,7±1%, 10-летняя 52,5±14,6%. При III-a стадии она достоверно снижается: 5-летняя 42,2±15,7%, а 10-летняя – 21,1±16,9% (р=0,002).
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов при РФ РМЖ отмечено у 305 (30,2%) больных. При этом поражение 1-3 лимфоузлов фиксируется у 238 (78%) пациенток, 4–9 лимфоузлов – у 62 (20,3%), а 10 и более – лишь у 5 (1,6%) прооперированных женщин.
Данный критерий при РФ РМЖ, так же как и при типичных гистологических формах РМЖ достоверно влияет на продолжительность жизни больных. При отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов общая 5-летняя выживаемость составляет – 93,6±1,1%, а 10-летняя – 89,1±1,6%; безрецидивная 5-летняя – 91,6±1,2%, 10-летняя – 84,9±2% (р<0,001).
При поражении «от 1 до 3» лимфатических узлов общая и безрецидивная продолжительность жизни уже значимо снижается, составляя: общая 5-летняя выживаемость – 84,3±2,7% и 10-летняя – 75,3±3,8%, а безрецидивная 5-летняя – 79,9±2,9% и 10-летняя 74,2±3,5% (р<0,001). В группе с поражением 4 и более лимфоузлов, отмечается ещё более существенное снижение общей 5-летней – 57,2±7,8% и 10-летней – 50±8,3% выживаемости; безрецидивной 5-летней – 55,7±7,1% и 10-летней – 49,1±8,2% выживаемости (р<0,001).
Частота местных рецидивов при РФ РМЖ составляет – 24 (2,6%), причём достоверно чаще они фиксируются в группе метапластической карциномы – 6 (4,9%) (p<0,005). Минимальным сроком реализации локальных рецидивов является год с момента окончания первичной терапии, максимальным – 13 лет.
Частота появления отдалённых метастатических поражений при РФ РМЖ составляет – 140 (16%) случаев, достоверно чаще в группе метапластического рака – 35 (33%) (p<0,005). Средний срок появления метастазов при РФ РМЖ – 2,89 лет, минимальный – менее года, максимальный – 16 лет. При этом группа больных тубулярным раком характеризуется наибольшим интервалом до их возникновения – 4,35 лет (p<0,001).
Метастатическое поражение костей скелета – характерная черта прогрессирования при тубулярном, слизистом, папиллярном и медуллярном раке, а при метапластической карциноме наиболее часто поражаются лёгкие.
В процессе проведённого исследования были выявлены следующие особенности биологических характеристик РФ РМЖ.
Статус РЭ+/РП+ значимо чаще фиксируется в группах больных тубулярным – 21 (65,6%) и папиллярным раком – 22 (71%), а отрицательный по обоим типам рецепторов статус характерен для медуллярной – 26 (83,9%) и метапластической карциномы – 23 (76,9%) (p<0,05). При слизистом раке чаще встречается статус РЭ+/РП+ - 15 (51,7%), чем РЭ-/РП- - 6 (20,7%) (р>0,05).
Для РФ РМЖ в целом не характерна гиперэкспрессия белка HER-2/neu. В группах тубулярного, слизистого и медуллярного рака частота встречаемости HER-2/neu положительных опухолей составляет всего по 1 (3%) клиническому случаю. В группе папиллярного рака опухолей с гиперэкспрессией HER-2/neu не выявлено, а достоверно выше частота гиперэкспрессии этого белка (++/+++) в группе метапластического рака – 6 (20%) (р<0,002).
Основываясь на анализе медианы и квартилей, наибольший средний уровень Ki-67 наблюдался при медуллярном – 38,97% и метапластическом – 27,37% раке. Минимальные значения признака зарегистрированы при тубулярном – 6,31% и слизистом раке – 7,97%. Говоря о группе папиллярного рака, следует отметить, что средний уровень Ki-67 по группе – 13,03%, т.е. в отношении параметра Ki-67 – это «промежуточная» форма карциномы. Для каждой из исследуемых форм рака были выявлены характерные иммуногистотипы (табл.8).
Таблица 8.
Характерные иммуногистохимические комбинации рецепторов и маркёров для исследуемых РФ РМЖ
| Форма рака | Иммуногистотип | % | Абс. |
| Тубулярный | РЭ+/РП+, Her-2/neu (-)/(+), Ki-67 от 0 до 10 | 56,2 | 18 |
| Слизистый | РЭ+/РП+, Her-2/neu (-)/(+), Ki-67 от 0 до 10 | 41,4 | 12 |
| Папиллярный | РЭ+/РП+, Her-2/neu (-)/(+), Ki-67 от 6 до 29 | 51,6 | 16 |
| Медуллярный | РЭ-/РП-, Her-2/neu (-)/(+), Ki-67 от 30 и выше | 64,5 | 20 |
| Метапластический | РЭ-/РП-, Her-2/neu (-)/(+), Ki-67 от 11 и выше | 46,7 | 14 |
При этом всего в 2(6,7%) случаях метапластической карциномы встречался тип опухоли отрицательный по рецепторам к эстрогенам и прогестерону, с низкой пролиферативной активностью (Ki-67 от 0 до 5%), но с гиперэкспрессией Her-2/neu, что является особенностью этого гистотипа рака.
Анализ влияния ключевых прогностических факторов на продолжительность жизни больных РФ РМЖ позволил определить следующие закономерности.
Наличие неблагоприятных морфологических признаков значимо снижает общую продолжительность жизни больных тубулярным, слизистым, медуллярным и метапластическим раком (табл.9).
Таблица 9.
Общая выживаемость в зависимости от наличия благоприятных и неблагоприятных морфологических факторов
| Морфопрогностические признаки | 5-летняя (%) | 10-летняя (%) | p |
| Тубулярный | неблагоприятные (n=71) | 86,8±5,2 | 72,6±9,2 | 0,017 |
| благоприятные (n=291) | 94,2±1,7 | 89,1±2,6 | ||
| Слизистый | неблагоприятные (n=35) | 72,7±9,9 | 72,7±9,9 | 0,003 |
| благоприятные (n=190) | 92,5±2,1 | 88,8±3,1 | ||
| Папиллярный | неблагоприятные (n=18) | 83,3±15,2 | 83,3±15,2 | 0,953 |
| благоприятные (n=106) | 92,9±3,1 | 90,5±3,8 | ||
| Медуллярный | неблагоприятные (n=15) | 76,2±12,1 | 60,9±16,7 | 0,014 |
| благоприятные (n=172) | 90,5±2,5 | 87,9±3,1 | ||
| Метапластический | неблагоприятные (n=44) | 51,4±9,2 | 46,3±9,6 | 0,043 |
| благоприятные (n=91) | 71,6±5,4 | 57,8±7,2 |
Курсивом выделены статистически достоверные значения
В группе папиллярной карциномы прогностической значимости данного признака не выявлено (р=0,953), отмечается лишь тенденция к снижению отдалённых результатов. Для безрецидивной выживаемости при РФ РМЖ характерны те же тенденции.
Достаточное количество событий (рецидивов и смертей) для подсчёта данных по продолжительности жизни больных в зависимости от статуса рецепторов стероидных гормонов за 5-летний период наблюдения было зафиксировано только в группе метапластического рака. При этом отмечается явная тенденция к росту общей 5-летней выживаемости при наличии хотя бы одного вида рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/РП- или РЭ-/РП+) – 83,3±15,2%, по сравнению с полным их отсутствием – 60,5±12,1%, а безрецидивная выживаемость увеличивается практически в два раза – с 56,9±13,2% при РЭ-/РП- до 100% при прочих статусах (р=0,632).
Гиперэкспрессия HER-2/neu является фактором, снижающим продолжительность жизни больных РФ РМЖ. При его наличии общая 5-летняя выживаемость составляет – 68,6±18,6%, в отсутствии – 90,4±3,2% (р=0,084); а безрецидивная 5-летняя выживаемость – 71,4±17,1% и 87,3±3,4% соответственно (р=0,124).
Высокая пролиферативная активность так же является признаком неблагоприятного прогноза. При уровне Ki-67 более 10% общая 5-летняя выживаемость составляет – 85,7±5,4%, а при значениях маркёра менее 10% – 92,2±3,8% (р=0,18). Аналогична тенденция для безрецидивной 5-летней выживаемости: при Ki-67 более 10% она составляет – 85,2±5,3%, а менее 10% – 87,3±4,3% (р=0,58).
Хромогранин-А – мономерный белок, синтезирующийся в 52,4% слизистых карцином в проведённом исследовании (11 образцов из 21), с одной стороны может являться маркёром несколько иной морфологической единицы РМЖ, с другой – коррелирует с определённым статусом рецепторов стероидных гормонов. При наличии в опухоли рецепторов к прогестерону качественная реакция на данный фактор отмечалась в 100% случаев. При отрицательном РП- статусе, лишь треть опухолей в исследовании имела положительные показатели синтеза хромогранина-А. Достоверных корреляций с рецепторами к эстрогенам установлено не было. Однако необходимо отметить, что размер группы наблюдения (21 человек), позволяет определить лишь тенденции и требует дальнейшего расширенного поиска.
При наличии всех неблагоприятных факторов, достоверно влияющих на продолжительность жизни больных, выживаемость при РФ РМЖ существенно снижается: тубулярный рак – общая 5-летняя выживаемость – 68,27±5%, а 10-летняя – 63,3±5%; слизистая карцинома – общая 5-летняя выживаемость – 69,37±5%, а 10-летняя – 66,53±5%; папиллярный рак – общая 5-летняя выживаемость – 68,72±5%, а 10-летняя – 68,08±5%; медуллярный рак – общая 5-летняя выживаемость – 65,74±5%, а 10-летняя – 61,36±5%; метапластическая карцинома – общая 5-летняя выживаемость – 56,43±5%, а 10-летняя – 49,22±5%.
Исходя из выше приведённых данных, наиболее «благоприятными» в прогностическом плане являются тубулярный, слизистый и папиллярный рак, а «неблагоприятной» формой следует признать метапластическую карциному.
Для сравнения эффективности схем предоперационного лечения проведён анализ патоморфологических изменений и установлено, что в 25 (83,1%) случаев при проведении химиотерапии достигается 2-4 степень патоморфоза в опухолевой ткани. Использование лучевой терапии позволяет получить аналогичные изменения только у 15 (50%) пациенток (р<0,001).
Возможность проведения оперативного лечения является определяющим фактором, достоверно увеличивающим общую и безрецидивную выживаемость больных (р<0,001). При радикальной мастэктомии общая 5-летняя выживаемость составляет – 87±1,6%, 10-летняя – 81,5±2,2%, а безрецидивная 5-летняя выживаемость – 85,4±1,7% и 10-летняя 80,8±2,2%. Отсутствие оперативного лечения ведет к значимому снижению общей 5- и 10-летней выживаемости до показателей – 63,7±11,9%, а так же безрецидивной 5-летней выживаемости – 63,2±11,1% и 10-летней 47,4±16% (р<0,001).
Для сравнительной оценки эффективности хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения был проведён анализ продолжительности жизни больных в зависимости от вариантов первичной терапии. Комбинированное и комплексное лечение имеет положительные тенденции в формировании большей общей и безрецидивной выживаемости в группе больных метапластическим раком (р=0,1-0,9). Комбинированное лечение даёт положительные тенденции в группе слизистого рака в плане общей выживаемости (р=0,057), а хирургическое и комбинированное в плане безрецидивной (р=0,022). Общая и безрецидивная продолжительность жизни больных медуллярным раком одинаково высока при хирургическом и комбинированном лечении, при комплексной терапии зарегистрированы достоверно меньшие значения выживаемости (р=0,002-0,026). В группах тубулярного и папиллярного рака, выживаемость при различных типах лечения одинаково высока, статистически достоверных приоритетов нет, однако наибольшая общая и безрецидивная продолжительность жизни фиксируется при хирургическом и комплексном лечении (р=0,2-0,9).
Выводы
- Редкие формы рака молочной железы характеризуются единичной частотой встречаемости – 4,6% (р=0,005), низким средним значением возраста пациенток – 54,4 года (р<0,001), малой частотой цитологической верификации диагноза – 72,5% (p<0,001), редкостью местных рецидивов – 2,6% (p<0,001) и отдалённого метастазирования – 16% (p<0,001) с превалирующей частотой поражения костей скелета. Исключение составляет метапластический рак, где чаще фиксируется поражение лёгких.
- Положительный статус опухоли по рецепторам стероидных гомонов (РЭ+/РП+) характеризует тубулярный (p<0,05), слизистый (p>0,05) и папиллярный (p<0,05) рак, отрицательный (РЭ-/РП-) – медуллярную (p<0,05) и метапластическую карциному (p<0,05), при этом для последней в 20% случаев отмечается гиперэкспрессия HER-2/neu (р<0,002).
- Высокий уровень пролиферативной активности (Ki-67) характерен для метапластического – 27,37% и медуллярного – 38,97% рака; промежуточный для папиллярной карциномы – 13,03%, а низкий для тубулярного – 6,31% и слизистого – 7,97% рака (p<0,001), причём в клетках последнего зарегистрирована высокая частота синтеза хромогранина-А – 52,4% (p>0,05).
- Продолжительность жизни больных снижают: неблагоприятные морфопрогностические факторы при тубулярном (р=0,017), слизистом (р=0,003), медуллярном (р=0,014), папиллярном (р=0,953) и метапластическом раке (р=0,043); отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона при метапластической карциноме (p=0,632); гиперэкспрессия HER-2/neu (p=0,084) и уровень Ki-67 более 10% (p=0,18) при всех РФ РМЖ.
- Наиболее «благоприятными» формами являются тубулярный, слизистый и папиллярный рак – более 85% больных при них будут жить 10 лет и более; «неблагоприятная» форма – метапластическая карцинома, только 50% пациентов проживут тот же период (p<0,001).
- Хирургическое, комбинированное, либо комплексное лечение с учётом стадии процесса при тубулярном и папиллярном раке одинаково эффективно по показателям общей и безрецидивной выживаемости больных (р=0,242-0,825). Для метапластического рака, напротив, рост исходно низкой выживаемости больных с различной степенью распространённости процесса наблюдается при увеличении объёма первичной терапии (р=0,132-0,941).
- Применение хирургического и комбинированного метода лечения с учётом стадии процесса при медуллярном и слизистом раке одинаково эффективно в формировании общей и безрецидивной выживаемости больных (р=0,075-0,705).
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Г.В. Мартынова, В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, Е.М. Погодина. «Клинический случай: рак молочной железы с хондроидной метаплазией» // Маммология №2 2006 г. стр.70-72.
- Г.В. Мартынова, В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, В.Д. Ермилова. Клинический случай: сочетание 3-х редких гистологических вариантов первично-множественного рака молочной железы у одной пациентки // Маммология №4- 2007 г. – С. 29-33.
- Г.В. Мартынова, И.В. Высоцкая, В.П. Летягин, В.Д. Ермилова, Е.А. Ким. Особенности клинической картины и биологических характеристик редких форм рака молочной железы. //Опухоли женской репродуктивной системы №3- 2008 г. – С. 14-19.
- Г.В. Мартынова, И.В. Высоцкая, В.Д. Ермилова. Клинический случай: сочетание 3-х редких гистологических вариантов эпителиальной карциномы молочной железы у одной пациентки. // Материалы VII Студенческого научного семинара по онкологии (СНСО), Москва, 2009 г., с.31-32.
