WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

маркович алла анатольевна производные платины в химиотерапии рака желудка 14.00.14. – онкология автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук москва — 2008 работа ...


На правах рукописи





МАРКОВИЧ

Алла Анатольевна



ПРОИЗВОДНЫЕ ПЛАТИНЫ

В ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА



14.00.14. онкология






АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук










Москва 2008



Работа выполнена в отделении амбулаторных методов диагностики и лечения и отделении химиотерапии НИИ клинической онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна

Доктор медицинских наук, профессор Брюзгин Владимир Васильевич


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гарин Август Михайлович

Доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович

Ведущая организация:

ФГУ Российский научный центр рентгенрадиологии Росмедтехнологий




Защита диссертации состоится « 22 » _мая__ 2008 года

в 13 часов на заседании диссертационного cовета (Д.001.017.01) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.

Автореферат разослан « _21_ » ___апреля____ 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ



Актуальность темы



Проблема лечения злокачественных опухолей желудка остается весьма актуальной, так как общее число ежегодно заболевших остается значительным и в мировой структуре смертности рак желудка (РЖ) уступает свое лидирующее место только раку легкого. В последние три десятилетия в большинстве развитых стран отмечена тенденция к снижению заболеваемости, темпы которой весьма варьируют. Снижение частоты РЖ наиболее быстрое в США, Австралии, Канаде, в странах Западной Европы, медленное – в России, Японии, Китае, странах Восточной Европы и Южной Америки.

В структуре онкологической заболеваемости России РЖ занимает второе ранговое место и имеет устойчивую тенденцию к снижению во всех экономических районах. С 1990 по 2005 год отмечено снижение заболеваемости на 5,3% у мужчин и на 5,8% у женщин. Среди всех злокачественных заболеваний в 2005 году РЖ составил 11,3% у мужчин (второе место после рака легкого) и 7,5% у женщин (третье место после рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки). Средний возраст заболевших – 65,7, медиана – 66,8 лет. Наиболее часто данный вид злокачественных опухолей выявляется в возрасте старше 50 лет, основной пик заболеваемости приходится на возрастную группу 70-74 года, в которой РЖ у мужчин занимает второе место и составляет 13,1%, у женщин – третье место и составляет 10,3%.

В структуре смертности населения России от злокачественных заболеваний в 2005 году рак желудка составил 14,3% у мужчин (второе место после рака легкого) и 12,5% у женщин (третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки). Всего умерших 38429 человек.

Трагедией для большинства больных является бессимптомность раннего рака, отсутствие адекватных скрининговых программ, поздняя выявляемость, агрессивное течение заболевания и, как следствие, – невозможность радикального лечения. К моменту установления диагноза радикальная операция возможна лишь у 30-35% пациентов, но даже в этих случаях довольно высок процент рецидива заболевания. Пятилетняя выживаемость зависит от стадии и составляет 65% при I стадии рака желудка, 20% - при II стадии, 10% - при III стадии и менее 1% - при IV стадии.

Химиотерапию первой линии следует начинать как можно раньше после выявления нерезектабельного рака желудка или диссеминации процесса после первичного хирургического лечения, не ожидая появления клинических симптомов. Показано, что начало химиотерапии в ранние сроки еще до появления симптомов заболевания увеличивает медиану выживаемости больных с 6,5 месяцев до 10,5 месяцев. Общее состояние больного на момент начала химиотерапии, оцениваемое по шкале ВОЗ как 0-1, улучшает прогноз лечения. Наиболее частыми компонентами противоопухолевых схем при диссеминированном раке желудка является цисплатин (СDDР) – комплексное соединение платины I поколения и фторпроизводное 5-фторурацил (5-ФУ). К сожалению, использование стандартных комбинаций, включающих данные препараты, не приносит удовлетворения в связи с низкой частотой полных регрессий и короткой продолжительностью эффекта от лечения. Имеет значение и выраженная токсичность химиотерапии, которая сопровождается комплексом нежелательных симптомов, ухудшающих общее самочувствие больных, что предполагает длительное пребывание больных в условиях стационара и негативно влияет на качество жизни. Данные обстоятельства приводят к физической и психологической усталости пациентов и, в некоторых случаях, даже отказу от лечения.

Учитывая, что у больных диссеминированным раком желудка нет альтернативного лечения кроме системной химиотерапии, достаточно важным является разработка новых эффективных и хорошо переносимых комбинаций. За последнее десятилетие разработаны новые производные платины (оксалиплатин, циклоплатам), обладающие более низкой токсичностью и отсутствием перекрестной резистентности к цисплатину. Появились более удобные для использования формы фторпиримидинов (в частности, капецитабин). Созданы ингибиторы топоизомераз (КАМПТО), таксаны (доцетаксел, паклитаксел), которые показали высокую эффективность при различных видах злокачественных опухолей, в том числе и желудочно-кишечного тракта. Представляется чрезвычайно перспективным исследование эффективности и переносимости комбинаций цисплатина с капецитабином, доцетакселом, КАМПТО, а также оксалиплатина с фторпроизводными при диссеминированном раке желудка.

Актуальным является расширение возможностей амбулаторной химиотерапии путем создания малотоксичных режимов с включением пероральных форм препаратов, обеспечивающих безопасность, эффективность и комфортность терапии.



Цель работы


Улучшение результатов лечения диссеминированного рака желудка и обеспечение удовлетворительного качества жизни больных путем применения новых комбинированных схем химиотерапии.

Задачи исследования

  1. Оценить непосредственные результаты комбинированной химиотерапии препаратами платины в сочетании с фторпроизводными и таксанами при диссеминированном раке желудка.
  2. Проанализировать частоту, характер и степень тяжести побочных реакций и осложнений новых комбинированных режимов химиотерапии.
  3. Оценить общую и безрецидивную выживаемость больных.
  4. Проанализировать эффективность, токсичность и выживаемость при применении новых комбинированных режимов у пожилых пациентов (от 65 лет и старше).
  5. Изучить возможности амбулаторной химиотерапии с использованием новых схем лечения.
  6. Оценить возможности 2-ой и последующих линий химиотерапии у больных, чувствительных к терапии препаратами платины.

Научно-практическая значимость



В работе представлены современные возможности химиотерапии с использованием комбинированных режимов, включающих препараты платины, фторпроизводные и таксаны.

Предложены эффективные и малотоксичные схемы химиотерапии, которые дают возможность улучшить отдаленные результаты лечения диссеминированного и местнораспространенного рака желудка.

При анализе комбинированных схем химиотерапии определены режимы, оптимальные для лечения пожилых пациентов, в частности цисплатин + капецитабин, оксалиплатин + капецитабин.

Проанализированы возможности проведения амбулаторной химиотерапии.

Все это позволяет рекомендовать исследованные режимы для практического здравоохранения.

Научная новизна



На базе отделений амбулаторных методов диагностики и лечения и химиотерапии РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН оценено 4 комбинированных режима химиотерапии, включающих препараты платины. Разработан новый комбинированный режим химиотерапии с использованием цисплатина, доцетаксела и 5-фторурацила. Установлена эффективность и переносимость капецитабина, как альтернативы длительным внутривенным инфузиям 5-Фторурацила в комбинации с препаратами платины. Проведен сравнительный анализ переносимости и эффективности комбинированной химиотерапии с использованием препаратов платины у различных возрастных групп больных, в частности у лиц моложе и старше 65 лет. Полученные данные открывают новые возможности для дальнейшего изучения препаратов платины при опухолях желудка в неоадъювантных и адъювантных режимах в составе комбинированного и комплексного лечения.

База проведения научного исследования.



Отделение амбулаторных методов диагностики и лечения и отделение химиотерапии Российского Онкологического Научного Центра им. Н. Н. Блохина РАМН.

Апробация диссертации



Диссертация апробирована 2 октября 2007 года на совместной конференции отделений: амбулаторных методов диагностики и лечения, химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, изучения новых противоопухолевых лекарств, хирургического абдоминального, эндоскопии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем работы



Работа изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Диссертация содержит 78 таблиц, 4 рисунка. Список литературы представлен 13 отечественными и 153 зарубежными публикациями.

Общая характеристика Материала и методов


В исследование включено 123 больных диссеминированной и местнораспространенной формой рака желудка, находившихся на лечении в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н. Н. Блохина РАМН с 1998 по 2007 гг. В нашей работе объектом изучения были комбинированные режимы химиотерапии. Выделены 4 группы пациентов. В каждой группе больные получали комбинированную химиотерапию с включением препаратов платины: 1, 2, 3 группы – двухкомпонентные режимы, 4 группа – трехкомпонентный режим. В свою очередь, в 1, 3 и 4 группе были выделены подгруппы пациентов от 65 лет и старше для сравнительного анализа эффективности и токсичности лечения у различных возрастных групп больных. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика больных

Показатель Количество пациентов, (%)
Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
Схемы лечения Цисплатин+ кселода Цисплатин + 5-фторурацил Оксалиплатин+ кселода Цисплатин + 5-фторурацил + доцетаксел
Число больных 47 (100%) 12 (100%) 33 (100%) 31 (100%)
мужчин женщин 24 (51,1%) 23 (48,9%) 6 (50%) 6 (50%) 20(60,6%) 13(39,4%) 17(54,8%) 14 (45,2%)
Возраст: диапазон медиана (лет) 29 – 74 57 25 – 70 55,6 30 – 83 58 29 - 77 61,5
Статус ВОЗ: 0 1 2 3 22 (46,8%) 19 (40,4%) 6 (12,8 %) - 3 (25%) 9 (75%) - - 12 (36,4%) 15 (45,4%) 6 (18,2 %) - 2 (6,4%) 8 (25,8%) 14 (45,2%) 7 (22,6%)
Хирургическое лечение 28 (59,6%) 6 (50%) 23 (69,7%) 15(48,4%)
Поражено органов: 1 2 3 более 3 8 (17,0%) 14 (29,8%) 12 (25,5%) 13 (27,7%) - 6 (50%) 1 (8,3%) 5 (41,7%) 12 (36,4%) 7 (21,2%) 8 (24,2%) 6 (18,2%) 6 (19,4%) 12 (38,7%) 6 (19,4%) 7 (22,5%)

Характеристика больных от 65 лет и старше представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика пожилых больных

Показатель Количество пациентов, (%)
Группа 1 Группа 3 Группа 4
Схемы лечения Цисплатин+ кселода Оксалиплатин+ кселода Цисплатин+ 5-фторурацил +доцетаксел
Число больных 12 (100%) 11 (100%) 11 (100%)
Пол мужской женский 6 (50%) 6 (50%) 8(72,7%) 3(27,3%) 6 (54,6%) 5 (45,4%)
Возраст диапазон медиана (лет) 65 – 74 67 65 – 83 72 65-77 69
Статус ВОЗ: 0 1 2 3 3 (25%) 5 (41,7%) 4 (33,3%) - 2 (18,2%) 6 (54,5%) 3 (27,3%) - 1 (9,1%) 3 (27,3%) 4 (36,4%) 3 (27,3%)
Хирургическое лечение 6 (50%) 7 (63,6%) 5 (45,5%)
Поражено органов: 1 2 3 более 3 2 (16,7 %) 5 (41,7%) 1 (8,3%) 4 (33,3%) 3 (27,3 %) 3 (27,3 %) 3 (27,3 %) 2 (18,1%) 1 (9,1%) 5 (45,4%) 2 (18,2%) 3 (27,3%)


По распространенности процесса все пациенты были с диссеминированной формой заболевания. Диагноз верифицирован морфологически в 100% случаев.

Данные по локализации опухолевого поражения представлены в таблице 3.

Таблица 3

Локализация опухолевого поражения

Локализация Количество пациентов, (%)
1 группа 2 группа 3 группа 4 группа
Первичная опухоль 24 (51,1 %) 7 (58,3 %) 16(48,5 %) 16(51,6%)
Регионарные л/у, из них забрюшинные 28 (59,6 %) 15 (31,9%) 5 (46,4 %) 3 (25%) 19(57,6 %) 14 (42,4%) 17(54,8%)
Периферические л/у 11 (23,4 %) 2 (16,7 %) 4 (12,1 %) 7(22,6%)
Большой сальник 9 (19,2 %) 3 (25 %) 2 (6,1 %) 6(19,4%)
Брюшина 11 (23,4 %) 3 (25%) 11(33,3 %) 8(25,8%)
Асцит 13 (27,7 %) 1 (8,3%) 11(33,3 %) 7(22,6%)
Печень 21 (44,7 %) 7 (58,3%) 15(45,5 %) 11(35,5%)
Поджелудочная ж-за 1 (2,1%) - - -
Органы малого таза 6 (12,8 %) 4 (33,3%) 2 (6,1 %) 4(12,9%)
Легкие 8 (17,0 %) 2 (16,7%) 3 (9,1 %) 4(12,9%)
Плеврит 3 (6,4 %) - 2 (6,1 %) 3(9,67%)
Кости 3 (6,4 %) 1 (8,3%) 2 (6,1 %) -
Мягкие ткани 2 (4,3%) - 1 (3,0 %) 3(9,7%)
Надпочечники 1 (2,1%) - - -
Селезенка 1 (2,1%) - - -


Основными критериями включения пациентов в группы химиотерапии являлись: морфологически доказанный рак желудка; наличие хотя бы одного измеряемого очага поражения; возраст старше 18 лет; общее состояние 3 по шкале ВОЗ; предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев; адекватная функция костного мозга; удовлетворительная функция печени и почек.

Оценка эффективности лечения производилась в соответствии с критериями ВОЗ после каждых двух курсов химиотерапии по результатам КТ, УЗТ, рентгенографии и ЭГДС. Полная и частичная регрессия требовали инструментального подтверждения через 4 недели.

Оценка токсичности химиотерапии проводилась согласно общим критериям токсичности (Common of Toxicity Criteria) предложенным National Cancer Institute (CTC-NCI) (версия 2) перед каждым курсом лечения.

Методики химиотерапии.

В таблице 4 представлены режимы химиотерапии и тактика ведения пациентов.

Таблица 4

Режимы химиотерапии и тактика ведения пациентов

Режим введения Причины прекра-щения лечения Дальнейшая тактика
1 гр. (n=47)
Цисплатин 80мг/м2 в/в в 1 день. Капецитабин внутрь 2г/м2/сутки, с вечера 1-го дня по утро 15 дня. Каждые 3 недели. Длительная стаби-лизация (после 4-6 курсов) или токсичность. Прогрессирование Отмена цисплатина и продолжение лечения капецитабином внутрь по 2г/м2/сутки с 1 по14 день, перерыв 1 неделя, либо симптоматическая терапия. II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия
2 гр. (n=12)
Цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1 день, 5-ФУ 1г/м2/сутки х 24-х часовая непре-рывная в/в инфузия в 1,2,3,4,5 дни. Повторение курса каждые 28 дней. До 6 курсов полихимиотерапии или токсичность. Прогрессирование Отмена цисплтина и продолжение лечения 5-ФУ 1г/м2/сутки х 24-х часовая непрерывная в/в инфузия в 1-5 дни, каждые 28 дней, до прогрес-сирования, либо симптоматическая терапия. II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия
3 гр. (n=33)
Оксалиплатин 85-120 мг/м2 в/в 2 часа, в 1 день. Капецитабин внутрь 2г/м2/сутки, с вечера 1-го дня по утро 15 дня. Каждые 3 недели. Длительная стаби-лизация (после 4-6 курсов) или токсичность. Прогрессирование Отмена оксалиплатина и продолжение лечения капецитабином внутрь по 2г/м2/сутки с1 по14 день, перерыв 1 неделя, либо симптоматическая терапия. II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия
4 гр. (n=31)
Таксотер 75мг/м2 в/в 1 час, затем цисплатин 75мг/м2 в/в - во 2-ой день. 5-ФУ по 500мг/м2 в/в 3 часа в 1,2,3 дни. Каждые 3 недели. Токсичность. Прогрессирование Симптоматическая терапия. II линия химиотерапии, либо симптоматическая терапия

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ



Эффективность химиотерапии

Данные по непосредственной эффективности химиотерапии представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эффективность комбинированной химиотерапии с включением препаратов платины

Режим лечения (число оцененных больных) Эффект (число больных, %)
Пол-ный Частич-ный Стабили-зация Прогрес-сирование
Цисплатин+капецитабин (n=47) 2 (4,3%) 21(44,7%) 17(36,2%) 7(14,9%)
Цисплатин+5-ФУ (n=12) - 5(41,7%) 5(41,7%) 2(16,7%)
Оксалиплатин+капецитабин (n=33) 1(3,0%) 15(45,5%) 15(45,5%) 2(6,1%)
Цисплатин+Таксотер+5-ФУ(n=27)* 1(3,7%) 12(44,4%) 7(25,9%) 7(25,9%)

* 4 пациентам из 31 был проведен только 1 курс лечения, в связи с чем они не были включены в число оцененных больных.

Общая эффективность химиотерапии с платиновыми производными составила 47,9%, полные регрессии были достигнуты у 4 (3,3%) больных, частичные – у 53 (43,1%) больных.

Эффективность при лечении комбинированными режимами составила:

цисплатин+капецитабин – 48,9%, при медиане длительности эффекта 3,9 [1,6-19,9] месяцев;

цисплатин+5-фторурацил – 41,7%, при медиане длительности эффекта 7 [1,8-12] месяцев;

оксалиплатин+капецитабин – 48,5%, при медиане длительности эффекта 5,9 [1,5-30] месяцев;

цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил – 48,1%, при медиане длительности эффекта 4,5 [1,1-9,9]месяца.

Нами проведен статистический анализ эффективности в группах больных от 65 лет и старше. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Эффективность комбинированной химиотерапии у пожилых больных (n=32)

Режим лечения (число оцененных больных) Эффект (число больных, %)
Пол-ный Частич-ный Стабили-зация Прогрес-сирование
Цисплатин+капецитабин (n=12) 1(8,3%) 7(58,3%) 4(33,3%) 0
Оксалиплатин+капецитабин(n=11) 0 5 (45,5%) 5(45,5%) 1(9,0%)
Цисплатин+Таксотер+5-ФУ(n=9)* 0 5(55,6%) 3(33,3%) 1(11,1%)

* 2 пациента из 11 получили только 1 курс лечения, в связи с чем, они не были включены в число оцененных больных.

Общая эффективность химиотерапии с платиновыми производными у пожилых больных составила 56,3%, полная регрессия достигнута у 1 (3,1%) больного, частичная – у 17 (53,1%) больных.

Для больных моложе 65 лет эффективность комбинаций с производными платины достигла 45,3%.

Эффективность комбинированных режимов у пожилых больных составила:

цисплатин+капецитабин - 66,7%, при медиане длительности эффекта 4,9 [2,3-17,2] месяца;

оксалиплатин+капецитабин – 45,5%, при медиане длительности эффекта 4,1 [1,5-11,5] месяца;

цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил – 55,6%, при медиане длительности эффекта 3,1 [1,1-6,5] месяца.

Статистически достоверного различия по эффективности химиотерапии между группами до 65 лет и от 65 лет и старше не выявлено.

Отдаленные результаты комбинированной химиотерапии

Данные по выживаемости во всех возрастных группах и в группах пожилых больных представлены в таблицах 7 и 8.

Таблица 7

Выживаемость больных в зависимости от режима лечения

Режим лечения (число оцененных больных) Медиана выживаемости (месяцы)
Общая Без признаков прогрессирования
Цисплатин+капецитабин (n=47) 9,6 4,6
Цисплатин+5-ФУ (n=12) 5,9 4,7
Оксалиплатин+капецитабин (n=33) 11,7 6,4
Цисплатин+доцетаксел+5-ФУ (n=31) 11,5 5,5

Таблица 8

Выживаемость пожилых больных в зависимости от режима лечения

Режим лечения (число оцененных больных) Медиана выживаемости (месяцы)
Общая Без признаков прогрессирования
Цисплатин+капецитабин (n=12) 10,8 4,8
Оксалиплатин+капецитабин (n=11) 8,6 5,3
Цисплатин+доцетаксел+5-ФУ (n=11) 7,1 4,6

Достоверных различий по общей и безрецидивной выживаемости между группами пациентов до 65 лет и от 65 лет и старше не выявлено.

Данные по общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от эффекта представлены в таблице 9.

Таблица 9

Медиана продолжительности жизни в зависимости от режима лечения и достигнутого эффекта

Режим лечения (число оцененных больных) Медиана выживаемости (месяцы)
Общая Без прогрес- сирования
ОЭ СТ ПР ОЭ СТ ПР
Цисплатин+капецитабин (n=47) 10,9 6,4 4,6 6,7 3,6 1,5
Цисплатин+5-ФУ (n=12) 11,2 -* -* 9,2 -* -*
Оксалиплатин+капецитабин (n=33) 18,1 8,6 -* 8,3 4,8 -*
Цисплатин+доцетаксел+5-ФУ(n=31) 14,5 15,2 3,6 6,9 5,6 1,8

*медиана не вычисляется из-за малого числа больных.

ОЭ - общая эффективность. СТ - стабилизация. ПР – прогрессирование.

При анализе выживаемости в зависимости от эффекта мы получили достоверно лучший результат (р=0,04) у больных, лечившихся с эффектом, при использовании режима оксалиплатин+капецитабин по сравнению с режимом цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил (по общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования). Медиана общей выживаемости составила 18,1 месяц в группе с оксалиплатином против 14,5 месяцев в группе с доцетакселом. Медиана выживаемости без признаков прогрессирования - 8,3 месяца против 6,9 месяцев, соответственно.

Статистически значимо (р=0,04) различие по выживаемости без признаков прогрессирования больных, лечившихся с эффектом, в группах цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил и цисплатин+5-фторурацил (медианы 6,9 и 9,2 месяца, соответственно).

Прослеживается тенденция к достоверности (р=0,06) в различии по общей выживаемости у больных, лечившихся с эффектом, между группами оксалиплатин+капецитабин (медиана 18,1 месяцев) и цисплатин+капецитабин (медиана 10,9 месяцев).

У больных со стабилизацией процесса достоверно отличалась общая выживаемость в группах цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил (медиана 15,2 месяца) и цисплатин+капецитабин (медиана 6,4 месяца).

При неэффективности проводимой химиотерапии достоверных различий выживаемости не найдено.

Таким образом, наилучшие результаты по выживаемости больных при эффективном лечении были получены в группе оксалиплатин+капецитабин, а при стабилизации - в группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил.

Показатели общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования в группе больных, получавших комбинацию с доцетакселом, оказались примерно одинаковыми в случае объективного эффекта и стабилизации болезни: общая выживаемость – 14,5 и 15,2 месяцев, соответственно, выживаемость без признаков прогрессирования – 6,9 и 5,6 меcяцев, соответственно.

Данные свидетельствуют об оригинальном действии доцетаксела, как препарата с пролонгированным эффектом, схожим с механизмом действия таргетных препаратов.


Однолетняя выживаемость составила:

38% в группе цисплатин+капецитабин;

41,7% в группе цисплатин+5-фторурацил;

49% в группе оксалиплатин+капецитабин;

46,7% в группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил.



Переносимость химиотерапии


Одной из поставленных задач исследования было выявление и анализ частоты, характера, степени тяжести осложнений химиотерапии при применении комбинированных схем. Токсичность оценена у 123 больных, получивших 557 курсов химиотерапии. В таблицах 10 и 11 представлены данные по гематологической токсичности III- IV степени, полученные при различных схемах химиотерапии.

Таблица 10

Гематологическая токсичность химиотерапии в зависимости от числа больных

Вид и степень токсичности Число пациентов, (%)
ЦК (n=47) ЦФ (n=12) ОК (n=33) ЦДФ (n=31)
Лейкопения III 4 (8,5%) 0 0 9 (29%)
IV 0 0 0 1 (3,23%)
Нейтропения III 6 (12,8%) 3 (25%) 1 (3,0%) 7 (22,6%)
IV 1 (2,1%) 0 0 11 (35,5%)
Тромбоцито-пения III 1 (2,1%) 0 2 (6,1%) -*
IV 0 0 0 -*

ЦК - цисплатин+капецитабин.

ЦФ - цисплатин+5-фторурацил.

ОК - оксалиплатин+капецитабин.

ЦДФ - цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил

n - число пациентов в группе.

* - не оценивалась

Таблица 11

Гематологическая токсичность химиотерапии в зависимости от числа курсов

Вид и степень токсичности Число курсов, (%)
ЦК (n=210) ЦФ (n=74) ОК (n=153) ЦДФ (n=138)
Лейкопения III 7 (3,3%) 0 0 12 (8,7%)
IV 0 0 0 2 (1,5%)
Нейтропения III 9 (4,3%) 3 (4,1%) 1 (0,7%) 26 (18,8%)
IV 1 (0,5%) 0 0 15 (10,9%)
Тромбоцито пения III 1 (0,5%) 0 2 (1,3%) -*
IV 0 0 0 -*

n - число курсов, проведенных в группе.

*- не оценивалась.

При использовании двухкомпонентных режимов токсическое воздействие на кроветворение было незначительным и контролируемым. В основном наблюдалась токсичность I-II степени, которая не требовала какой-либо коррекции и увеличения интервалов между курсами терапии для восстановления показателей крови.

Химиотерапия цисплатином+капецитабином вызвала нейтропению III степени у 6 (12,8%) больных на 9 (4,3%) курсах лечения. У четырех (8,5%) пациентов после 5 (2,4%) курсов лечения нейтропения III степени была причиной отсрочки очередного курса. Одному (2,1%) пациенту понадобилась редукция доз препаратов. Отмечены эпизоды нейтропении IV степени и тромбоцитопении III степени на фоне прогрессирования опухолевого процесса, дальнейшее специфическое лечение данным пациентам было прекращено.

В группе оксалиплатин+капецитабин 2 (6,1%) пациентам проведена редукция доз препаратов в связи нейтропенией III степени и тромбоцитопенией III степени. Отложено 4 (2,6%) курса лечения до восстановления показателей крови. Одному (3,0%) пациенту прекращено лечение по причине тромбоцитопении III степени. При сравнительном анализе гематологической токсичности схем с капецитабином имеется достоверное различие по лейкопении II степени - 19,2% в группе с цисплатином против 3,0% в группе с элоксатином (р=0,003).

В группе цисплатин+5-фторурацил III степень нейтропении зафиксирована у 3 (25%) пациентов на 3 (4,1%) курсах лечения, показатели нормализовались в установленные сроки (до начала очередного курса). Фебрильной нейтропении ни в одной из вышеперечисленных групп не отмечено.

При лечении трехкомпонентной схемой ЦДФ гематологическая токсичность, в частности нейтропения, явилась дозолимитирующим видом токсичности. Нейтропения III-IV степени была у 18 (58,1%) больных на 41 (29,7%) курсе химиотерапии. Фебрильная нейтропения зафиксирована на 5 (3,6%) курсах химиотерапии у 3 (9,7%) больных, что потребовало дополнительной симптоматической терапии и отсрочки очередного курса. Редукция доз цитостатиков вследствие гематологической токсичности произведена у 4 (12,9%) больных: 3 случая фебрильной нейтропении и 1 случай нейтропении IV степени, продолжающейся более 7 дней.

При использовании у пожилых больных двухкомпонентных режимов, включающих препараты платины и капецитабин, гематологическая токсичность не превышала I–II степени и не влияла на ход лечения. В группе ЦК нейтропения III степени была у 2 (12,7%) пожилых пациентов на 2 (3,2%) курсах химиотерапии; в связи с чем, одному (2,1%) пациенту проведена редукция доз препаратов и однократно отложен очередной курс. В группе ОК токсичности III-IV степени не выявлено.

Нейтропения III–IV степени у пожилых больных была отмечена только при использовании цисплатина с доцетакселом и 5-фторурацилом. Зафиксирована у 4 (36,4%) пожилых пациентов на 11 (20,4%) курсах химиотерапии, в частности фебрильная нейтропения, у одного (9,1%) больного на 1 (1,9%) курсе лечения, что потребовало редукции доз препаратов.

Достоверных различий по степени и количеству эпизодов гематологической токсичности между различными возрастными группами не выявлено.

В нашем исследовании из проявлений гематологической токсичности отдельным пунктом выделена анемия. Учитывая, что лечение проводили пациентам с обширной диссеминацией процесса и наличием у части больных первичного очага, многие больные имели анемию не ниже III степени без признаков кровотечения. В связи с этим степень токсичности в отношении эритропоэза являлась не абсолютным показателем, а скорее параметром, отражающим колебания уровня гемоглобина в процессе химиотерапии в зависимости от воздействия химиопрепаратов на костный мозг или имеющимся объективным эффектом. У 36-42% больных в различных группах до начала лечения отмечалась анемия I-III степени, причем наибольшее число больных с анемией II степени, 12 (25,5%), было в группе цисплатин+капецитабин. В процессе химиотерапии колебания значений уровня гемоглобина от I до III степени анемии отмечены:

у 74,5% больных на 57,1% курсах в группе ЦК;

у 91,7% больных на 52,7% курсах в группе ЦФ;

у 45,5% больных на 28,1% курсах в группе ОК;

у 77,4% больных на 67,4% курсах в группе ЦДФ.

Причем по развитию анемии III степени лидирует схема цисплатин+капецитабин: 12 (25,5%) больных на 18 (8,6%) курсах, а по анемии II степени – схема цисплатин+5-фторурацил: 5 (41,7%) больных на 20 (27,0%) курсах лечения, что, скорее всего, связано с высокой дозой цисплатина.

Наименее токсичным показал себя режим оксалиплатин +капецитабин, где токсичности III степени не было, а II степень анемии отмечена всего у 5 (15,2%) больных на 13 (8,5%) курсах. Единичный случай анемии IV степени был связан с прогрессированием процесса. Редукция доз химиопрепаратов по уровню гемоглобина проведена 2 (4,3%) пациентам в группе ЦК и одному (2,1%) пациенту в этой же группе потребовалась задержка очередного курса. В основном данный вид токсичности корректировался препаратами железа.

Более половины пациентов, включенных в протокол с изначальной анемией, на фоне лечения имели положительную динамику изменений уровня гемоглобина (при 32 курсах химиотерапии).

Основным фактором, влияющим на ход лечения, явилась негематологическая токсичность, в частности нейротоксичность, ладонно-подошвенный синдром, нефротоксичность, диарея и общая астенизация больных.

В таблице 12 собраны данные по значимой негематологической токсичности I–IV степени.

Таблица 12

Негематологическая токсичность в зависимости от режима лечения

Вид и степень токсичности Количество пациентов, % Число курсов, %
ЦК (n=47) (n=210) ЦФ (n=12) (n=74) ОК (n=33) (n=153) ЦД (n=31) (n=138)
Тошнота II 9 (19,2%) 14 (6,7%) 6 (50%) 13 (17,6%) 5 (5,2%) 9 (5,9%) 9 (29,0%) 14 (10,1%)
III 8 (17,0%) 8 (3,8%) 0 0 0
Рвота II 5 (10,6%) 8 (3,8%) 2 (16,7%) 7 (9,5%) 0 5 (16,1%) 10 (7,3%)
III 0 0 0 1 (3,2%) 1 (0,7%)
Стоматит II 0 1 (8,3%) 1 (1,4%) 1 (3,0%) 1 (0,7%) 3 (9,7%) 3 (2,2%)
Эзофагит IV 0 0 0 1 (3,2%) 1 (0,7%)
Диарея II 3 (6,4%) 3 (1,4%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 2 (6,1%) 3 (2,0%) 3 (9,7%) 3 (2,2%)
IV 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 0 0
Слабость III 7 (14,9%) 7 (3,3%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 1 (3,0%) 1 (0,7%) 1 (3,2%) 1 (0,7%)
Гепатотоксичность II 7 (14,9%) 8 (3,8%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 5 (15,2%) 11 (7,2%) 0
III 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 2 (6,1%) 3 (2,0%) 0
Нефротоксичность I 6 (12,8%) 6 (2,9%) 4 (33,3%) 16 (21,3%) 0 4 (12,9%) 12 (8,7%)
II 0 2 (16,7%) 2 (2,7%) 0 1 (3,2%) 3 (2,1%)
III 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 0 0
Нейротоксичность II 4 (8,5%) 6 (2,9%) 1 (8,3%) 1 (1,4%) 3 (9,1%) 3 (2,0%) 5 (16,1%) 9 (6,5%)
III 1 (2,1%) 1 (0,5%) 0 0 0
Ладонно-подошвенный синдром II 4 (8,5%) 6 (2,9%) 0 2 (6,1%) 2 (1,3%) 0
III 2 (4,3%) 2 (1,0%) 0 0 0

В группе цсплатин+кпецитабин редукции доз препаратов по негематологической токсичности проведены 17 (36,2%) пациентам. Причины редукции: 3 (6,4%) больных - тошнота III степени; 2 (4,3%) - диарея II степени; 2 (4,3%) - гепатотоксичность II-III степени; 5(10,6%) - нефротоксичность I степени и снижение клиренса креатинина; 4 (8,5%) - ладонно-подошвенный синдром II-III степени; один (2,1%) больной – слабость III степени. Прекращено лечение вследствие токсичности у 5 (10,6%) пациентов по причине: диареи IV степени, нефротоксичности III степени, нейротоксичности III степени, ладонно-подошвенного синдрома III степени, ототоксичности III степени.

В группе оксалиплатин+капецитабин редуцированные дозы получили 2 (6,1%) больных: один (3%) пациент имел нейро-токсичность и ладонно-подошвенный синдром II степени, один (3%) пациент – слабость III степени. Прекращено лечение одному (3%) пациенту в связи с диареей II степени и слабостью II степени.

При сравнении негематологической токсичности всех степеней в схемах с капецитабином достоверные различия получены по нефротоксичности (у 15% больных в группе с цисплатином при отсутствии в группе с оксалиплатином, р=0,02); по наличию тошноты (84,5% больных в группе с цисплатином и 36,4% в группе с оксалиплатином р=0,0007); по наличию рвоты (38,3% против 9,1% соответственно, р=0,003).

Редукция доз препаратов в группе цисплатин+5-фторурацил проведена 3 (25%) больным: 2 (16,7%) пациентам в связи с нефротоксичностью I-II степени, одному (8,3%) больному из-за стоматита II степени.

При лечении цисплатином, доцетакселом и 5-фторурацилом редукция доз препаратов, вследствие возникшей нефротоксичности, проведена у 2 (6,5%), а нейротоксичности - у одного (3,2%) больного. Двум (6,5%) пожилым больным в процессе лечения была произведена повторная редукция доз: одному (3,2%) - вследствие повторяющейся неконтролируемой диареи II степени, потребовавшей в конечном итоге отмены 5-фторурацила, и одному (3,2%) - вследствие нейротоксичности. Одному (3,2%) больному понадобилась повторная редукция доз и изменение режима введения препаратов из-за нарастающего по тяжести эзофагита и повторной фебрильной нейтропении, потребовавшей поддержки КСФ. Именно у этого пациента была достигнута полная ремиссия.

По всем видам токсичности наибольшее число редукций доз препаратов (у 42% больных) проведено в группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил, наименьшее (у 21,2% больных) – в группе оксалиплатин+капецитабин. Следует отметить, что редукции доз препаратов чаще проводились пожилым пациентам на трехкомпонентной схеме (63,6% против 30% у больных младше 65 лет, р=0,07) и на схеме цисплатин+капецитабин (50% у пожилых больных против 37,1% у больных младше 65 лет), однако, эти различия, как и различия по интенсивности дозы и средней курсовой дозе, в данных группах недостоверны. Достоверно ниже (р=0,04) у пожилых пациентов оказалась средняя курсовая доза оксалиплатина, потому, что, ориентируясь на сниженный уровень креатинина, им исходно проводили снижение дозы препарата. При этом мы предполагали, что эффективная доза у людей старшего возраста практически не страдала, так как низкий уровень клиренса креатинина обеспечивал увеличение времени экспозиции лекарственного вещества.

При анализе доз вводимых препаратов обращает на себя внимание, что медианы средних курсовых доз лекарственных веществ соответствуют дозам стандартным. Это означает, что более половины пациентов полностью получили запланированное лечение.

Позитивным моментом для больных является возможность амбулаторного лечения, когда, благодаря управляемой токсичности, кардинально не страдает привычный образ жизни. В нашем исследовании при использовании схемы цисплатин+капецитабин амбулаторно проведено 143 (67,1%) курса, причем у пожилых пациентов - 45 (72,6%) курсов; при использовании схемы цисплатин+5-фторурацил амбулаторно проведено 22 (29,7%) курса; при использовании схемы элоксатин+капецитабин амбулаторно проведено 105 (68,6%) курсов, у пожилых пациентов – 33 (63,5%) курса. Нам известно, что 18 (38,3%) пациентов из группы цисплатин+капецитабин и 9 (27,3%) из группы элоксатин+ капецитабин продолжали работать на фоне лечения.

Большой процент больных получили амбулаторно 2-ю и последующие линии лечения. В нашем исследовании нам удалось провести 2-ю линию химиотерапии 44,6% больных (40 из 92 пациентов), 3-ю линию химиотерапии – 14,1% больных (12 из 92 пациентов). Приводятся данные без учета группы с трехкомпонентной схемой, для которой последующие линии не прослежены. Всего проведено 103 курса химиотерапии во 2-ю линию лечения и 26 курсов в 3-ю линию лечения. Данные по схемам лечения представлены в таблице 15.

Таблица 15

Схемы лечения, применяемые во вторую и третью линию химиотерапии

2 линия 3линия
Схема лечения n* Схема лечения n*
Митомицин+ доксорубицин 11 Митомицин+ доксорубицин 5
С включением паклитаксела 9 С включением таксанов 2
С включением доцетаксела 6 Элоксатин+ капецитабин 1
Элоксатин+ капецитабин 5 Томудекс+ тенипозид 1
ЕLF 1 ЕLF 2
Капецитабин в монорежиме 9 5-фторурацил+ лейковорин 1

n - число пациентов.

При использовании в первой линии химиотерапии цисплатина во второй предпочтительней назначение таксанов или элоксатина с фторпроизводными либо доксорубицином. Перспективной является разработка и применение схемы, состоящей из таксанов + элоксатин ± 5-фторурацил. При использовании в первой линии элоксатина в резерве остается трехкомпонентная схема лечения, состоящая из таксанов (паклитаксел или доцетаксел)+цисплатин+5-фторурацил. При вышеизложенных последовательностях в 3-й линии лечения оправдано использование митомицина, доксорубицина, этопозида, томудекса.

Медиана выживаемости пациентов, получивших одну линию химиотерапии, составила 8,3 месяцев: 1 год пережили 36% больных, 2 года пережили 9% больных, 3 года не пережил никто. Медиана выживаемости пациентов, получивших две или три линии химиотерапии, составила 13,3 месяцев (достоверно выше, чем у использовавших только одну линию лечения, р=0,01): 1 год пережили 55% больных, 2 года пережили 16% больных, 3 года пережили 3% больных.

Суммируя данные исследования, мы получили, что эффективность лечения комбинированными режимами, включающими препараты платины, составила 47,9%.

Контроль роста опухоли наблюдался у 84,9% больных. Отдельно анализируя данные по эффективности лечения и продолжительности жизни пожилых больных, достоверных различий по сравнению с пациентами до 65 лет не выявлено.

Полученные результаты сопоставимы с данными литературы и намечают положительные тенденции в лечении резистентной категории опухолей, к которым до последнего времени принадлежал и рак желудка.

В свете современного состояния химиотерапии, когда на первое место все чаще выходит проблема качества жизни больных, схемы цисплатин+капецитабин и оксалиплатин+капецитабин, как равноэффективные комбинации, могут быть рекомендованы для широкого применения в практическом здравоохранении в амбулаторных условиях, учитывая их управляемую токсичность.

Высокая эффективность схемы оксалиплатин+капецитабин в сочетании с низкой токсичностью, удобство и безопасность применения в амбулаторных условиях позволяют нам в первую очередь рекомендовать ее для ослабленных и пожилых пациентов.

Высокоэффективный режим цисплатин+доцетаксел+5-фтор-урацил может с успехом использоваться в стационарной практике для лечения диссеминированных больных всех возрастных категорий.








Выводы

1. Комбинированные режимы с производными платины показали высокую эффективность при распространенном раке желудка. Средняя эффективность лечения составила 47,9%. Контроль роста опухоли - 84,9%.

2. Режим цисплатин+капецитабин эффективен у 48,9% больных, с контролем роста опухоли у 85,1% больных и медианой выживаемости 9,6 месяцев.

3. Режим оксалиплатин+капецитабин эффективен у 48,5% больных с контролем роста опухоли у 93,5% больных и медианой выживаемости 11,7 месяцев.

4. Режим цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил эффективен у 48,1% больных с контролем роста опухоли у 74% больных и медианой выживаемости 11,5 месяцев.

В группе цисплатин+доцетаксел+5-фторурацил медиана продол-жительности жизни больных, лечившихся со стабилизацией процесса, оказалась достоверно выше, чем при прогрессировании, и составила 15,2 месяца.

5. Наилучшие результаты по выживаемости больных при эффективном лечении были получены при использовании режима оксалиплатин+капецитабин. Медиана общей выживаемости составила 18,1 месяцев, медиана выживаемости без признаков прогрессирования – 8,3 месяца.

6. Непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также переносимость химиотерапии у пациентов до 65 лет и от 65 лет и старше одинаковы.

7. Медиана выживаемости пациентов, получивших 2 или 3 линии химиотерапии, достоверно выше, чем у больных, использовавших только одну линию лечения: 13,3 мес. по сравнению с 8,3 мес. (р=0,01).

8. Режимы цисплатин+капецитабин и элоксатин+капецитабин могут быть рекомендованы для применения в амбулаторной практике.




СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ


  1. Cisplatin in Combined Chemotherapy of Advanced Gastric Cancer / V. Gorbounova, V. Bruzgin, L. Manziyuk, N. Orеl, N. Besova, T. Borisova, A. Markovich // 16th International Congress on Anti-Cancer Treatment.-France.-Paris.-2005.- Poster session.-p.238.
  2. Применение комбинации препаратов паклитаксела, цисплатина и фторурацила в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей / Л.В. Платинский, В.В. Брюзгин, А.А. Маркович // Академический журнал Западной Сибири.-2005.- №2. -стр. 4-7.
  3. Capecitabine with platinum-compоunds in first-line chemotherapy of advanced gastric cancer (preliminary results) / A. Markovich, V. Gorbounova, N. Orel, N. Besova, V. Bruzgin // Annals of Oncology.-Vol. 17 (suppl. 6), abstr. Р-083, s.10.1093 Abstracts of the 2006 World Congress on Gastrointestinal Cancer. 28 June-July 1, 2006: Barcelona, Spain.
  4. Изучение эффективности и токсичности нового комбинированного режима: таксотер + 5-фторурацил при диссеминированном и местнораспространенном раке желудка. Сравнительный анализ переносимости и эффективности у лиц моложе и старше 65 лет / Н.С. Бесова, Н.Ф. Орел, Т.А. Борисова, А.А. Маркович, Н.Н. Загузина, В.А. Горбунова // Успехи геронтологии. - 2006. - выпуск 18. - С.76-85.
  5. Клинические перспективы капецитабина / А.А. Маркович, В.А. Горбунова // Русский медицинский журнал. - 2006.-том 14, №14 (266). - С.1016-1019.
  6. Химиотерапия диссеминированного рака желудка. / А.А. Маркович, Н.С. Бесова, В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, В.В. Брюзгин, Л.В. Платинский // Эффективная Фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии.- 2006. - №3. - С.12-18
  7. Platinum-compоunds in combination with capecitabine in first-line chemotherapy of advanced gastric cancer / A. Markovich, V. Gorbounova, V. Bruzgin, N. Orel, N. Besova // Annals of Oncology.-Vol. 18, (suppl. 7), abstr. Р-0091, s.10.1093 Abstracts of the 2007 World Congress on Gastrointestinal Cancer. 28 June-July 1, 2007: Barcelona, Spain.
  8. Лечение диссеминированного рака желудка у пожилых больных / А.А. Маркович, Н.С. Бесова, Н.Н. Загузина, Н.Ф. Орел, В.А. Горбунова, В.В. Брюзгин // Эффективная Фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии.-2007.-№3. - С. 12-20.


 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.